SK286860B6

SK286860B6 - Spôsob prípravy substituovaných fenylacetonitrilov

Info

Publication number: SK286860B6
Application number: SK353-2003A
Authority: SK
Inventors: Vadiraj S. Ekkundi; Vilas N. Mumbaikar; Niranjan Paingankar; Der Schaaf Paul Adriaan Van
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 2000-08-30
Filing date: 2001-08-21
Publication date: 2009-06-05
Also published as: HUP0300856A2; CA2418040C; HRP20030233A2; TR200300251T2; WO2002018325A3; AU2001291785B2; US6620960B2; CN1608049A; DE60106946D1; WO2002018325A2; ES2231551T3; PL201731B1; IL154220A0; CN1276913C; PL359712A1; JP4230220B2; HU228031B1; AR030505A1; HRPK20030233B3; MXPA03001800A

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom R1 znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (2) podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) v prítomnosti vodnej zásady a katalyzátora fázového prenosu.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy substituovaných fenylacetonitrilov, ktorý sa uskutočňuje reakciou alkoxyfenylacetonitrilov s cyklohexanónom v prítomnosti vodnej zásady a katalyzátora fázového prenosu.

Doterajší stav techniky

O substituovaných fenylacetonitriloch všeobecného vzorca (1) je známe, že sú použiteľné najmä ako medziprodukty syntézy na prípravu farmaceutický účinných látok, ktoré sú antidepresívami centrálneho nervového systému. Dôležitou látkou je Venlafaxine (pozri Merck Index Twelfth Edition 1996, č. 10079). Príprava tejto zlúčeniny je opísaná v US-A-4 535 186.

Podľa US-A-4 535 186, príklad 1, sa medziprodukty všeobecného vzorca (1) pripravia reakciou p-metoxyfenylacetonitrilu a cyklohexanónu v prítomnosti n-butyllitia a organického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán a cyklohexán. Celkový výťažok tohto procesu je nízky a neprekračuje 50 %. Použitie //-butyllítia a organických rozpúšťadiel ďalej predstavuje nevýhodu vo vzťahu k životnému prostrediu, a tiež tak ekonomickú nevýhodu, a vedie k spôsobu, v priebehu ktorého sa musia reakčné podmienky obozretne regulovať.

Preto je predmetom predloženého vynálezu poskytnúť spôsob prípravy substituovaných fenylacetonitrilov s lepším výťažkom, ktorý tiež spĺňa ekologické, a tiež tak ekonomické požiadavky, a pri ktorom je možné reakčné podmienky ľahko kontrolovať.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

CN

v ktorom

R¹ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, zahŕňajúceho reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (2)

(2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (3)

O

(3) v prítomnosti vodnej zásady a katalyzátora fázového prenosu.

Výhodne R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 10 uhlíkových atómov, najmä alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy; príkladom substituenta alkylovej skupiny R¹ je fenylová skupina. Príkladmi R¹ sú metylová skupina, etylová skupina, n- alebo izopropylová skupina, n-, izo-, sec- alebo terc-butylová skupina a benzylová skupina. Najvýhodnejšie R¹ znamená metylovú skupinu.

Použité množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (3) predstavuje výhodne 0,9 až 1,8, výhodne asi 1 až 1,6 molámych ekvivalentov relatívne k molárnemu množstvu zlúčeniny všeobecného vzorca (2).

Vodnou zásadou je výhodne vodný roztok alkalického hydroxidu, najmä vodný roztok hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, najvýhodnejšie hydroxidu sodného.

Použité množstvo zásady výhodne predstavuje 0,05 až 4, výhodne 0,1 až 2 a najvýhodnejšie 0,25 až 1,5 molámych ekvivalentov relatívne k molárnemu množstvu zlúčeniny všeobecného vzorca (2).

Vodný roztok zásady obvykle obsahuje 1 až 70 %, výhodne 1 až 60 % hmotn. zásady, vztiahnuté na celkovú hmotnosť vody a zásady. Minimálne množstvo zásady výhodne predstavuje 3 %, najmä 5 % hmotnost ných. Maximálne množstvo zásady predstavuje výhodne 50 %, najvýhodnejšie 25 %.

Príklady katalyzátorov fázového prenosu sú opísané v dokumente WO-A-97/20810, str. 6, riadok 13, až str. 7, riadok 5, ktorý je tu týmto zahrnutý ako odkaz.

Ako katalyzátory fázového prenosu sú výhodné kvartéme amóniové soli, kvartéme fosfóniové soli alebo crown étery.

Najvýhodnejšie je katalyzátorom fázového prenosu zlúčenina všeobecného vzorca (4a) alebo (4b)

N(R²)/Haľ (4a) alebo P(R³)₄ ⁺Har (4b), kde každý zo symbolov R² a R³ nezávisle od druhých substituentov R² a R³ znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, a Haľ znamená halogenidový anión.

R² a R³ výhodne znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 16 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, najmä alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu. Najvýhodnejšie R² a R³ znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo benzylovú skupinu, najmä alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy. Vysoko výhodne R² a R³ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 4 uhlíkové atómy, najmä butylovú skupinu.

Príkladmi symbolu Haľ sú fluoridový, chloridový, bromidový a jodidový ión. Výhodne Haľ znamená fluoridový, chloridový alebo bromidový ión, najvýhodnejšie chloridový alebo bromidový ión. Vysoko výhodný je bromidový ión.

Výhodné sú katalyzátory fázového prenosu všeobecného vzorca (4a). Vysoko výhodnými katalyzátormi fázového prenosu sú tetrabutylamóniumchlorid alebo bromid, najmä tetrabutylamónium bromid.

Samozrejme sa môžu použiť tiež katalyzátory fázového prenosu.

Množstvo katalyzátora fázového prenosu sa spravidla pohybuje v rozsahu od 0,0001 do 0,1, najmä 0,0005 až 0,05 molámych ekvivalentov relatívne k molámemu množstvu zlúčeniny všeobecného vzorca (2). Minimálne množstvo katalyzátora fázového prenosu výhodne predstavuje 0,001.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) sa uskutočňuje pri teplote 0 až 60 °C, najmä 0 až 40 °C. Výhodné je reakciu uskutočňovať pri teplote 15 až 35 °C, najmä pri izbovej teplote.

V prípade reakcie nie je nutné pridávať akékoľvek organické rozpúšťadlo. To znamená, že reakcia obvykle prebieha pridaním reaktantov, vodného roztoku zásady a katalyzátora fázového prenosu.

Podľa výhodného uskutočnenia prebieha reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) v prítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného alebo draselného, najmä hydroxidu sodného, a v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu všeobecného vzorca (4a), v ktorom R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, najmä butylovú skupinu, a Haľ znamená chloridový ión alebo bromidový ión.

Potom, ako je reakcia ukončená, sa môže požadovaný produkt separovať, napríklad filtráciou. Ak sa to žiada, môže sa produkt premyť a následne vysušiť.

Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (5) ch₃

v ktorom

R¹ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, zahŕňajúcu reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (2)

CN

so zlúčeninou všeobecného vzorca (3)

(3) v prítomnosti vodnej zásady a katalyzátora fázového prenosu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca

(D, v ktorom R¹ nadobúda významy definované skôr, a konverziu zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na zlúčeninu všeobecného vzorca (5).

Ako sa uviedlo skôr, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1) vhodnými medziproduktmi na prípravu Venlafaxinu, ktorý predstavuje všeobecný vzorec (5).

Ak ide o symbol R¹, platia skôr uvedené definície a preferencie. Najvýhodnejšie znamená R¹ metylovú skupinu.

Konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca (1) na zlúčeninu všeobecného vzorca (5) sa môže uskutočňovať známymi spôsobmi. Taká konverzia a použité reakčné podmienky sú opísané v US-A-4 535 186 (pozri najmä príklady 2 a 3).

Všeobecne zahŕňa taký spôsob konverzie nasledujúce stupne:

redukcia

A)

N-metylácia

B)

(7)

Stupeň A) sa môže uskutočňovať katalytickou hydrogenáciou (napríklad ródiom na oxide hlinitom).

Stupeň B) je možné uskutočňovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (6) s formaldehydom, kyselinou mravčou vo veľkom nadbytku vody.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu podľa vynálezu získať vo vysokých výťažkoch. Je možné sa tak zaobísť bez použitia organických rozpúšťadiel a tiež nákladných zásad. Ďalej je možné reakciu ľahko kontrolovať.

Nasledujúce príklady vynálezu ilustrujú predložený vynález.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady 1 až 8

Zmiešajú sa (4-metoxyfenyl)acetonitril a cyklohexanón a zohrejú/ochladia sa na požadovanú teplotu uvedenú v nasledujúcej tabuľke. Za intenzívneho miešania sa pridá katalyzátor fázového prenosu (PTC) a vodný roztok zásady. Výsledná zmes sa mieša určitý čas, ktorý je uvedený v nasledujúcej tabuľke, a následne sa filtruje. Pevný produkt sa premyje vodou a suší vo vákuu.

Reakčné podmienky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. Ekvivalenty uvedené v tabuľke sú moláme ekvivalenty relatívne k molámemu množstvu (4-metoxyfenyl)acetonitrilu.

Tabuľka

Experimentálne podmienky

Pr.	Vodný roztok zásady	ekvivalenty zásady	PTC	ekvivalenty cyklohexanónu	Čas	Teplota (°C)	Výťažok
1	10 % NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol %	1,3	8h	27	90%
2	10% NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol %	1,35	8h	27	90%
3	10% NaOH	1	TBAB 0,2 mol %	1,4	2h	27	95%
4	10% NaOH	0,46	TBAB 0,1 mol %	1,1	2h	27	92%
5	10% NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol %	1,4	6h	18	91 %
6	10 % NaOH	0,46	TBAB 0,2 mol %	1,35	6h	18	91 %
7	10%KOH	0,46	TBAB 0,2 mol %	1,4	6h	18	91 %
8	10% NaOH	0,46	TBAC1 0,2 mol %	1,4	6h	18	95%

TBAB = tetrabutylamóniumbromid

TBAC1 = tetrabutylamóniumchlorid

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (1) (1), v ktorom

R¹ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (2) (2) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (3)

O (3) v prítomnosti vodnej zásady a katalyzátora fázového prenosu.
2. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že R¹ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, vyznačuj nu.
4. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, dou je vodný roztok alkalického hydroxidu.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, dou je vodný roztok hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, výhodne hydroxidu sodného.
6. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom fázového prenosu je kvartéma amóniová soľ, kvartéma fosfóniová soľ alebo crown éter.
7. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, vyznačujúci že R¹ znamená metylovú skupit ý m , že vodnou zásatým, že vodnou zásaže katalyzátorom fázového prenosu je zlúčenina všeobecného vzorca (4a) alebo (4b)

N(R²)₄ ⁺Haľ (4a) alebo (4b), kde každý zo symbolov R² a R³ nezávisle od druhých substituentov R² a R³ znamená fenylovú skupinu alebo alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná fenylovou skupinou, a Haľ znamená halogenidový anión.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že R² a R³ znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 16 uhlíkových atómov, benzylovú skupinu alebo fenylovú skupinu.
9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom fázového prenosu je zlúčenina všeobecného vzorca (4a) a R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, najmä butylovú skupinu.
10. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 7 až 9, vyznačujúci sa tým, že Haľ znamená fluoridový, chloridový alebo bromidový ión, výhodne chloridový alebo bromidový ión.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) uskutočňuje pri teplote 0 až 60 °C.
12. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov lažll, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) uskutočňuje v prítomnosti vodného roztoku hydroxidu sodného alebo draselného, a v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu všeobecného vzorca (4a), v ktorom R² znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, najmä butylovú skupinu, a Haľ znamená chloridový ión alebo bromidový ión.
13. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (5)

9^H3 v ktorom

R¹ znamená nesubstituovanú alebo substituovanú alkylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (2) nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) v prítomnosti vodnej zásady a katalyzátora fázového prenosu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (1)

CN v ktorom R¹ nadobúda významy definované skôr, a zlúčenina všeobecného vzorca (1) sa prevedie na zlúčeninu všeobecného vzorca (5).
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že R¹ znamená metylovú skupinu.