JPS62108872A - ジルチアゼムの製造方法 - Google Patents
ジルチアゼムの製造方法Info
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- JPS62108872A JPS62108872A JP61263630A JP26363086A JPS62108872A JP S62108872 A JPS62108872 A JP S62108872A JP 61263630 A JP61263630 A JP 61263630A JP 26363086 A JP26363086 A JP 26363086A JP S62108872 A JPS62108872 A JP S62108872A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式（■）
の（２Ｓ、３３）−３〜７レトＶシー５−（Ｎ。
Ｎ−ジメチルアミノーエプル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−２，３−ジヒド［１−１，５−ベンゾヂアロ
ピン−４（５Ｈ）−Ｊンおよびその酸付加塩の新しい製
造方法に関する。その一般名ジルチアピム（ｄｉｌｔｉ
ａｚｅｎ ）による式＜Ｉ）の化合＊＋よ刀ルシウム拮
抗活性を有する心臓薬である。
ェニル）−２，３−ジヒド［１−１，５−ベンゾヂアロ
ピン−４（５Ｈ）−Ｊンおよびその酸付加塩の新しい製
造方法に関する。その一般名ジルチアピム（ｄｉｌｔｉ
ａｚｅｎ ）による式＜Ｉ）の化合＊＋よ刀ルシウム拮
抗活性を有する心臓薬である。
当業界に既知の、多くのジルチアゼムの製造方法におい
て、２−７ミノーチＡフエノールおよびトランスメチル
３−（４−メトキシフェニル）−Ａキシラン−２−カル
ボトシレートの反応ににり一層多くの反応１稈【こおい
て製造された式＜ＩＩ）の（２８，３３）−３−（２−
アミノフェニル−チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−プロピＡン酸またはこれから￥Ｊ
）告された式（Ｉ［［） ％式％（ −ペンゾヂアげビン−４（５ＬＩ）−オンが出発物質と
して用いられる。
て、２−７ミノーチＡフエノールおよびトランスメチル
３−（４−メトキシフェニル）−Ａキシラン−２−カル
ボトシレートの反応ににり一層多くの反応１稈【こおい
て製造された式＜ＩＩ）の（２８，３３）−３−（２−
アミノフェニル−チオ）−２−ヒドロキシ−３−（４−
メトキシフェニル）−プロピＡン酸またはこれから￥Ｊ
）告された式（Ｉ［［） ％式％（ −ペンゾヂアげビン−４（５ＬＩ）−オンが出発物質と
して用いられる。
式（ｉ）の化合物の成る製造方法によれば、例えばハン
ガリー特訂第１５９６７１目明１１１書くベルギー特許
第７２３．０３５号明細書） ６３よび刊行物桑学雑誌
史旦、７２９（１９７３）ＪＪよびヘルベテイ力・シミ
力・アクタ（１ｌｅｌｖ、 Ｃｈｉｎ、 Ａｃｔａ）昼
ユ、９１６（１９８４）において、式（Ｉ［［）の化合
物のラセミ化合物をまずアルカリ金属水素化物、好まし
くは水素化ナトリウムで相当する塩に変換し、得られた
塩をハロゲン化２−ジメヂルアミノエチル、好ましくは
塩化２−ジメチル−アミノエチルでアルキル化し、次い
でラセミ化合物と（ＩＶ） の５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒトｒ二１
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒド
１コー１．５−ベンゾチアＵビン−４（５日）−オンを
力（（氷酢酸でアレチル化した。例ににれば、アルキル
化工程の収率は、広範囲（１２，４％〜８４％）内で変
わりそしてその技術的実現化には多くの困難を伴った。
ガリー特訂第１５９６７１目明１１１書くベルギー特許
第７２３．０３５号明細書） ６３よび刊行物桑学雑誌
史旦、７２９（１９７３）ＪＪよびヘルベテイ力・シミ
力・アクタ（１ｌｅｌｖ、 Ｃｈｉｎ、 Ａｃｔａ）昼
ユ、９１６（１９８４）において、式（Ｉ［［）の化合
物のラセミ化合物をまずアルカリ金属水素化物、好まし
くは水素化ナトリウムで相当する塩に変換し、得られた
塩をハロゲン化２−ジメヂルアミノエチル、好ましくは
塩化２−ジメチル−アミノエチルでアルキル化し、次い
でラセミ化合物と（ＩＶ） の５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒトｒ二１
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒド
１コー１．５−ベンゾチアＵビン−４（５日）−オンを
力（（氷酢酸でアレチル化した。例ににれば、アルキル
化工程の収率は、広範囲（１２，４％〜８４％）内で変
わりそしてその技術的実現化には多くの困難を伴った。
式（ＩＩＩ）の化合物を７二Ａン形にし、かつ塩化物イ
オンを結合ざ「るために、水素化す［−リウムの等モル
電が必要である。水素化ナトリウムは、その引火ＩＩｌ
の故に鉱油（４０％−５０％）下に貯蔵する。従って、
反応温合物に鉱油の痕跡量の存在は避りられない。油の
痕跡グは、得られた５−（２−ジメヂルアミノエチル）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ペンシブアゼピン−４（５１
−１）−Ｚンを、（の塩の形で水性相に導入することに
よってのみ除くことがでさる。反応の他の欠点は、アル
１−ル化工程にＪ３いて、塩化２〜ジメチルアミノエチ
ルを用い、この水素化すトリウムの前記の性質の政に無
水有機溶液に加えることである。塩化２−ジメチルアミ
ノエチルエチルは、（「頭−尾１反応の途中で）自己四
級化しやすいことが既知であり、これは大規模において
困難な問題を生じる。なぜならば、四級化反応の生成物
はエーテル溶液または他の不活性溶媒をもって製造され
た溶液から沈殿し、これによって反応は副生物゛形成の
方向に移る。
オンを結合ざ「るために、水素化す［−リウムの等モル
電が必要である。水素化ナトリウムは、その引火ＩＩｌ
の故に鉱油（４０％−５０％）下に貯蔵する。従って、
反応温合物に鉱油の痕跡量の存在は避りられない。油の
痕跡グは、得られた５−（２−ジメヂルアミノエチル）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２
，３−ジヒドロ−１，５−ペンシブアゼピン−４（５１
−１）−Ｚンを、（の塩の形で水性相に導入することに
よってのみ除くことがでさる。反応の他の欠点は、アル
１−ル化工程にＪ３いて、塩化２〜ジメチルアミノエチ
ルを用い、この水素化すトリウムの前記の性質の政に無
水有機溶液に加えることである。塩化２−ジメチルアミ
ノエチルエチルは、（「頭−尾１反応の途中で）自己四
級化しやすいことが既知であり、これは大規模において
困難な問題を生じる。なぜならば、四級化反応の生成物
はエーテル溶液または他の不活性溶媒をもって製造され
た溶液から沈殿し、これによって反応は副生物゛形成の
方向に移る。
前記のように、前記の引例により、式（ＩＶ ）の化合
物は、９０°〜１００℃において無水酢酸によって式（
Ｉ）の最終生成物に変換される。この工程は何ら困難が
４にいように思われるが、１５？られる収率がわずかに
８０％〜８４％であり、しかも過剰に用いた反応体の再
生に関し、酢酸の存在によって一層困難になる問題から
、この工程さえ６１４１発された工業的に応用できる操
作の必要条件を完全に満たさないことが分かる。
物は、９０°〜１００℃において無水酢酸によって式（
Ｉ）の最終生成物に変換される。この工程は何ら困難が
４にいように思われるが、１５？られる収率がわずかに
８０％〜８４％であり、しかも過剰に用いた反応体の再
生に関し、酢酸の存在によって一層困難になる問題から
、この工程さえ６１４１発された工業的に応用できる操
作の必要条件を完全に満たさないことが分かる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、またＥｌ −Ｌｌｌツバ特出
出願第８１２３４号明細占においても出発物質として用
いられる。第１工程において、式（ＩＩＩ）の化合物を
、ピリジン中で塩化アセチルと反応させた。
出願第８１２３４号明細占においても出発物質として用
いられる。第１工程において、式（ＩＩＩ）の化合物を
、ピリジン中で塩化アセチルと反応させた。
反応＋１．’１間は長く（１夜）、シかも式（Ｖ）の３
−アピトキシー２（４−メトヤシフェニル）＝２．３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｎ）−オ
ンが収率７１％で形成された。
−アピトキシー２（４−メトヤシフェニル）＝２．３−
ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｎ）−オ
ンが収率７１％で形成された。
次いで望まれる最終生成物は、後右の化合物を炭酸カリ
ウムの存在下にアセトン中で塩化２−ジメチルアミノ１
デル塩酸塩でアルキル化することによって製造された。
ウムの存在下にアセトン中で塩化２−ジメチルアミノ１
デル塩酸塩でアルキル化することによって製造された。
この操作の欠点は、アセデル化が高価な毒性溶媒である
ピリジン中で行われ、しかも反応時間がやや長いことで
ある。さらに高吸湿性の塩化２−ジメチルアミノ１デル
塩酸塩の使用は、反応体の秤量の不正確のにうな多くの
技術的問題の原因となろう。
ピリジン中で行われ、しかも反応時間がやや長いことで
ある。さらに高吸湿性の塩化２−ジメチルアミノ１デル
塩酸塩の使用は、反応体の秤量の不正確のにうな多くの
技術的問題の原因となろう。
式（ＩＩ）のプロピオン酸誘導体またはピリジン、第三
アミン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を６つて
形成されたその塩は、公告された日本の持前５７１３６
５−８１月明細ｉ！：に開示された方法において出発原
料として用いられた。ざらに詳しく番ユ、前記塩の何れ
かをジメチルホルムアミド中で無水酢酸でアセチル化す
ることにＪ、って、式（Ｖ）のアレチル誘導体が１ｕら
れ、このアセデル誘導体を次いでクロマトグラフィーに
よって精製した。次に、式（Ｖ）の中間体を、水素化プ
トリウムおよびシリカゲルの存在下にジメチルスルホキ
シド中で塩化２−ジメチルアミノエチルのＪ−チル溶液
によって式（ＩＩＩ）の最終生成物に収率７７％で変換
された。クロマトグラフィー精製に加えて、この方法の
これ以上の欠点は、危険な物質（ピリジン、ジメチルス
ル小キシド、水素化ナトリウム〉および溶媒混合物の使
用である。
アミン、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を６つて
形成されたその塩は、公告された日本の持前５７１３６
５−８１月明細ｉ！：に開示された方法において出発原
料として用いられた。ざらに詳しく番ユ、前記塩の何れ
かをジメチルホルムアミド中で無水酢酸でアセチル化す
ることにＪ、って、式（Ｖ）のアレチル誘導体が１ｕら
れ、このアセデル誘導体を次いでクロマトグラフィーに
よって精製した。次に、式（Ｖ）の中間体を、水素化プ
トリウムおよびシリカゲルの存在下にジメチルスルホキ
シド中で塩化２−ジメチルアミノエチルのＪ−チル溶液
によって式（ＩＩＩ）の最終生成物に収率７７％で変換
された。クロマトグラフィー精製に加えて、この方法の
これ以上の欠点は、危険な物質（ピリジン、ジメチルス
ル小キシド、水素化ナトリウム〉および溶媒混合物の使
用である。
本発明の目的は、＜２８．３８）−３−アセトギシー５
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メト
キシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンおよびその酸付加塩、好
ましくはその塩！’ｉ！！塩の新しい製造方法を提供す
ることであり、この製造方法にＪ：す、これらの化合物
は、当業Ｗで既知の操作に関してｊホべた問題なく一層
良収率で容易に１９られる材料、一層危険でない反応体
を用いて製造できる。
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）−２−（４−メト
キシ−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンおよびその酸付加塩、好
ましくはその塩！’ｉ！！塩の新しい製造方法を提供す
ることであり、この製造方法にＪ：す、これらの化合物
は、当業Ｗで既知の操作に関してｊホべた問題なく一層
良収率で容易に１９られる材料、一層危険でない反応体
を用いて製造できる。
本発明者らは、式（ＩＩＩ）の化合物および式（Ｖ）の
化合物の両名が単に２−ジメチルアミノエタノールメシ
レート塩Ｒ塩をアルキル化剤として用いることにＪこつ
て、従来既知のアル４−ル化操作に関する前記の困難な
く、優れた収率でアルキル化できることを実験的に見い
だした。この化合物は、その製造についで当業界におい
て既知の操作に従い、塩化２−ジメチルアミノエチル塩
１’ｌ１２塩よりし一層容易にしかし安全に容易に入手
できる２−ジメヂルアミノーエタノールからメタンスル
ホン酸塩化物を用いて、製造でさる［オーガニック・シ
ンセシーズ［Ｏｒｏ、５ｙｎｔｉ３１ ３７（１５１）
を参照されたい］。ジメチルアミノエタノールメシレー
ト塩酸塩は、当業界に既知の方法において製造されるし
ジャープル・Ａブ・メデイシプル・ケミスト’） −（
Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｃｍ、 ９．３４４ （１９６６
）］、が、しかしエーテル型溶媒、例えばジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中で￥Ｊ造される。なｔ！″ならば、この方法におい
ではジメチルアミンエタノールメシレー１へ塩酸塩が一
層高純度で得られるからである。これ以上の利点は、こ
のジメチルアミノ玉タノールメシレ−１・塩ＦＩ！塩が
、吸湿性でなく、従ってその貯蔵お」；び取り扱いが、
当業界に既知のアルキル化剤の場合よりし一層容易なこ
とである。
化合物の両名が単に２−ジメチルアミノエタノールメシ
レート塩Ｒ塩をアルキル化剤として用いることにＪこつ
て、従来既知のアル４−ル化操作に関する前記の困難な
く、優れた収率でアルキル化できることを実験的に見い
だした。この化合物は、その製造についで当業界におい
て既知の操作に従い、塩化２−ジメチルアミノエチル塩
１’ｌ１２塩よりし一層容易にしかし安全に容易に入手
できる２−ジメヂルアミノーエタノールからメタンスル
ホン酸塩化物を用いて、製造でさる［オーガニック・シ
ンセシーズ［Ｏｒｏ、５ｙｎｔｉ３１ ３７（１５１）
を参照されたい］。ジメチルアミノエタノールメシレー
ト塩酸塩は、当業界に既知の方法において製造されるし
ジャープル・Ａブ・メデイシプル・ケミスト’） −（
Ｊ、 Ｈｅｄ、 Ｃｈｃｍ、 ９．３４４ （１９６６
）］、が、しかしエーテル型溶媒、例えばジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテルまたはテトラヒドロフラ
ン中で￥Ｊ造される。なｔ！″ならば、この方法におい
ではジメチルアミンエタノールメシレー１へ塩酸塩が一
層高純度で得られるからである。これ以上の利点は、こ
のジメチルアミノ玉タノールメシレ−１・塩ＦＩ！塩が
、吸湿性でなく、従ってその貯蔵お」；び取り扱いが、
当業界に既知のアルキル化剤の場合よりし一層容易なこ
とである。
さらに、本発明者らは、従来既知のアセチル化反応に関
する欠点は、酸触媒の存在下に酢酸イソプロペニルをア
セデル化剤として用いることによって回避できることを
児いだした。この反応体を用いることににって、相当す
るアレデル誘導体は、式（ＩＩＩ）の化合物Ｊ３よび式
（ＩＶ ）の化合物の両名から非゛帛に’）、Ｕ ＋＋
。１間にＵＳ実」−足場的に製造できる。
する欠点は、酸触媒の存在下に酢酸イソプロペニルをア
セデル化剤として用いることによって回避できることを
児いだした。この反応体を用いることににって、相当す
るアレデル誘導体は、式（ＩＩＩ）の化合物Ｊ３よび式
（ＩＶ ）の化合物の両名から非゛帛に’）、Ｕ ＋＋
。１間にＵＳ実」−足場的に製造できる。
従って、本発明は、下記フルキル化を２−ジメチルアミ
ノエタノールメシレート塩酸塩で行いおよびくまたは〉
下記アゼチル化をＭｌイソブブ１ベニルで行うことを１
！ｆ徴とづる、 ａ）、任意の順序で、式（［） ％式％（４ −ペンゾチアピビンー４＜５Ｈ）−オンをアルキル化お
よびアセチル化し、あるいは ｂ）式（ｖ） ０３−アセトキシ−２−（４−メｌ−キシ−フェニル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアピビン−４（
５Ｈ）−オンをアルキル化し、ぞして所望ならば、１８
られた式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換すること
による、式（１）％式％（ ゾチアピピンー４ （５Ｈ）−オンおよびその酸付加塩
の新しい製造方法に関する。
ノエタノールメシレート塩酸塩で行いおよびくまたは〉
下記アゼチル化をＭｌイソブブ１ベニルで行うことを１
！ｆ徴とづる、 ａ）、任意の順序で、式（［） ％式％（４ −ペンゾチアピビンー４＜５Ｈ）−オンをアルキル化お
よびアセチル化し、あるいは ｂ）式（ｖ） ０３−アセトキシ−２−（４−メｌ−キシ−フェニル）
−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアピビン−４（
５Ｈ）−オンをアルキル化し、ぞして所望ならば、１８
られた式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩に変換すること
による、式（１）％式％（ ゾチアピピンー４ （５Ｈ）−オンおよびその酸付加塩
の新しい製造方法に関する。
本発明の方法の好ましい態様によれば、式（Ｉ）の化合
物は、式（ＩＩＩ）の化合物から出発して製造され、そ
してアルキル化工程において、２−ジメチルアミノエタ
ノールメシレート塩ＭＷをアルキル化剤としてＩｌｌい
るが、一方ではアレチル化は酸触媒の存在下に酢酸イソ
プロペニルで行われる。
物は、式（ＩＩＩ）の化合物から出発して製造され、そ
してアルキル化工程において、２−ジメチルアミノエタ
ノールメシレート塩ＭＷをアルキル化剤としてＩｌｌい
るが、一方ではアレチル化は酸触媒の存在下に酢酸イソ
プロペニルで行われる。
第１工程におけるこの操作の変形によれば、アルキル化
は、前記の反応体をもって行われ、そのＦ２１！Ｊられ
た化合物を酢酸イソプロペニルでアセチル化するか、あ
るいは酸触媒の存在１；に式（ＩＩ）の化合物をまず１
ＭＭイソプロペニルでアレチル化し、次いで得られた化
合物をざらに２−ジメチルアミノエタノールメシレート
Ｊｐ Ｍ Ｉ？ｕと反応させる。
は、前記の反応体をもって行われ、そのＦ２１！Ｊられ
た化合物を酢酸イソプロペニルでアセチル化するか、あ
るいは酸触媒の存在１；に式（ＩＩ）の化合物をまず１
ＭＭイソプロペニルでアレチル化し、次いで得られた化
合物をざらに２−ジメチルアミノエタノールメシレート
Ｊｐ Ｍ Ｉ？ｕと反応させる。
酸触媒として、例えばスルホン酸、好ましくはメタンス
ルホン酸またはｐ−ｔ−ルエンースル小ン酸を（史１月
できる。
ルホン酸またはｐ−ｔ−ルエンースル小ン酸を（史１月
できる。
本発明は、簡単な反応条件下に反応中に形成されたアセ
トンの連続脱離なく迅速に好収率−ＱＯ−アＸ！プル化
が、Ｆｌｌイソプロペニル、りなわちアセトンのエノー
ルアレブー１−を用いて実施ぐきるという発見に基づい
ている。さらに、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル基は、
製造が容易でしかち何ら不快な性質のｈい２−ジメチル
アミノエタノールメシレート塩酸塩にＪ：って容易に形
成できることが分かった。反応の収率は高い。
トンの連続脱離なく迅速に好収率−ＱＯ−アＸ！プル化
が、Ｆｌｌイソプロペニル、りなわちアセトンのエノー
ルアレブー１−を用いて実施ぐきるという発見に基づい
ている。さらに、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル基は、
製造が容易でしかち何ら不快な性質のｈい２−ジメチル
アミノエタノールメシレート塩酸塩にＪ：って容易に形
成できることが分かった。反応の収率は高い。
反応の特に好ましい態様によれば、アセトン中、炭酸カ
リウムの存在下、還流下に式（ＩＩＩ）の化合物１モル
が２−ジメヂルーアミノエタノールメシレート塩酸塩１
．２モル〜２モルでアルキル化される。その後、無機物
質およびアセトンを除き、そしてメタンスルホン酸また
はｐ−トルエン−スルホン酸の存在下に、好ましくは後
者の化合物を１モル当量で用いて、塩素化炭化水素、好
ましくはジクロ］］エタンで製造された溶液中で１ｕら
れた式（［Ｖ ）の化合物を、吊酸イソプロペニル２モ
ル〜３．２モルで、アレチル化Ｊる。イ１成物を、その
塩Ｍ塩としてｑ１離する。
リウムの存在下、還流下に式（ＩＩＩ）の化合物１モル
が２−ジメヂルーアミノエタノールメシレート塩酸塩１
．２モル〜２モルでアルキル化される。その後、無機物
質およびアセトンを除き、そしてメタンスルホン酸また
はｐ−トルエン−スルホン酸の存在下に、好ましくは後
者の化合物を１モル当量で用いて、塩素化炭化水素、好
ましくはジクロ］］エタンで製造された溶液中で１ｕら
れた式（［Ｖ ）の化合物を、吊酸イソプロペニル２モ
ル〜３．２モルで、アレチル化Ｊる。イ１成物を、その
塩Ｍ塩としてｑ１離する。
本発明による方法の他の特に好ましい態様によれば、不
活性溶媒中で、ｐ−トルエン−スルボン酸またはメタン
−スルホンＭ１Ｔニル当吊未満の存在下に式（ＩＩＩ）
の化合物１モルを酢酸イソプロペニル２’［Ｅル・〜２
．２モルぐアレチル化する。
活性溶媒中で、ｐ−トルエン−スルボン酸またはメタン
−スルホンＭ１Ｔニル当吊未満の存在下に式（ＩＩＩ）
の化合物１モルを酢酸イソプロペニル２’［Ｅル・〜２
．２モルぐアレチル化する。
溶媒を除き、次いｒ Ｉ’Ｊられた生成物を濃水酸化ア
ンモニウムで処理する。得られた畏（Ｖｌの化合物を次
に前記のＪ：うにして２−ジメチルアミンエタノールメ
シレー１〜塩酸塩１．２モル〜２モルでアルキル化する
。生成物を、その塩酸塩の形で単１ｍｌする。
ンモニウムで処理する。得られた畏（Ｖｌの化合物を次
に前記のＪ：うにして２−ジメチルアミンエタノールメ
シレー１〜塩酸塩１．２モル〜２モルでアルキル化する
。生成物を、その塩酸塩の形で単１ｍｌする。
本発明による方法の最も重要な利点は、下記のとおりで
あるニ ー特別の装置を要しない。
あるニ ー特別の装置を要しない。
一最終生成物は簡単な技術および容易に入手できる反応
体を用いて、良好な収率とともに高純度で得られる。
体を用いて、良好な収率とともに高純度で得られる。
一中固体を反応中に甲離する必要がない。
−反応を実施する場合、不快な性質をｊ’ｉ ’Ｊる危
険な反応体または溶媒を使用しない。
険な反応体または溶媒を使用しない。
本発明による方法のこれ以上の詳細は、下記の非限定例
によって具体的に説明される。
によって具体的に説明される。
λユ
（２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン１．５！Ｊ＜０．００５モル）
を５００ｍ３丸底フラスコに秤取し、次いでジＪ−Ｆ
’Ｊ−ン１５Ｃｍ３に溶解し、そ９後ｐｌ−ルエンース
ルホンＭＯ，１５ＳＪおよび酢酸イソプロペニル１．１
ＬＪ（１，２ｃｍ 、０．０１１モル）を溶液に加える
。反応混合物を、撹拌しながら、１時間遠流し、真空中
で蒸発し、次いで残留物を濃水酸化アンモニウム水溶液
５ｃｊ１３で粉砕する。得られた（２Ｓ、３３）−３−
アｔ７１〜キシ−２−（４−メトキシフェニル）−２゜
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オ゛ンをろ別し、中性まで水洗し、次いで乾燥する。
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン１．５！Ｊ＜０．００５モル）
を５００ｍ３丸底フラスコに秤取し、次いでジＪ−Ｆ
’Ｊ−ン１５Ｃｍ３に溶解し、そ９後ｐｌ−ルエンース
ルホンＭＯ，１５ＳＪおよび酢酸イソプロペニル１．１
ＬＪ（１，２ｃｍ 、０．０１１モル）を溶液に加える
。反応混合物を、撹拌しながら、１時間遠流し、真空中
で蒸発し、次いで残留物を濃水酸化アンモニウム水溶液
５ｃｊ１３で粉砕する。得られた（２Ｓ、３３）−３−
アｔ７１〜キシ−２−（４−メトキシフェニル）−２゜
３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）
−オ゛ンをろ別し、中性まで水洗し、次いで乾燥する。
収量：１．７１ｇ（９９％）
融点：１５０℃〜１５２℃
靴ユ
（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセトキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｎ）−オン１．７０９ （０，００５モル
）をアセトン５００屓３に溶解し、そして２−ジメチル
アミノエタノールメシレー１〜塩Ｍｊ！；１．５２ｙ
（０，００７５′１１−ル）および炭酸カリウム２．０
８ｙ （０，０１５Ｌ−ル）を溶液に加える・１ワられ
た懸濁液を撹ｆｆ Ｌ／ ’、’ｃから１２時間還流す
る。冷却の際に反応混合物から分離した不溶性塩をろ別
し、次いでろ液を蒸発する。
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｎ）−オン１．７０９ （０，００５モル
）をアセトン５００屓３に溶解し、そして２−ジメチル
アミノエタノールメシレー１〜塩Ｍｊ！；１．５２ｙ
（０，００７５′１１−ル）および炭酸カリウム２．０
８ｙ （０，０１５Ｌ−ル）を溶液に加える・１ワられ
た懸濁液を撹ｆｆ Ｌ／ ’、’ｃから１２時間還流す
る。冷却の際に反応混合物から分離した不溶性塩をろ別
し、次いでろ液を蒸発する。
残留物をクロロホルム２０ ｃｒｔｒ ”に溶解し、ぞ
してエタノール中の塩酸の計算量を溶液に加える。溶液
を真空中で蒸発し、そしＣ残留物をイソ１０パノール１
５ｃｍ３から結晶化する。結晶ジルデアＵム塩Ｖ塩をろ
別し、次いで乾燥ザる。
してエタノール中の塩酸の計算量を溶液に加える。溶液
を真空中で蒸発し、そしＣ残留物をイソ１０パノール１
５ｃｍ３から結晶化する。結晶ジルデアＵム塩Ｖ塩をろ
別し、次いで乾燥ザる。
収量： １．８９ （７９，９２％）
融点：２０６℃〜２０７℃
匠ユ
（２３．３３＞−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアビ
ビンー／ｌ（５＋１）−：、４ン４．５９（０，０１５
モル）をアセｌ−ン８０ｃｍ３に溶解し。
フェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアビ
ビンー／ｌ（５＋１）−：、４ン４．５９（０，０１５
モル）をアセｌ−ン８０ｃｍ３に溶解し。
そして２−ジメチルアミノ１クノールメシレー１〜塩ａ
Ｆ ４ 、５８ ”ｊ （０、０２２５’ｅ ）Ｌｉ
） ４３ にび炭酸カリウム６．２５ｇ（０，０４５
モル）を溶液に加える。懸濁液を撹拌しながら１２時開
運流し、室温に冷却し、そして不溶性物質をろ別する。
Ｆ ４ 、５８ ”ｊ （０、０２２５’ｅ ）Ｌｉ
） ４３ にび炭酸カリウム６．２５ｇ（０，０４５
モル）を溶液に加える。懸濁液を撹拌しながら１２時開
運流し、室温に冷却し、そして不溶性物質をろ別する。
ろ液を蒸発し、残留物をクロロホルム２５ｃｔｔｒ３に
溶解し、モして溶液をエタノール中塩酸溶液の計の（品
で酸性にする。蒸発（股、残留物をイソブ［−１パノー
ル２０ｃ１１３から結晶化して、結晶形の（２Ｓ。
溶解し、モして溶液をエタノール中塩酸溶液の計の（品
で酸性にする。蒸発（股、残留物をイソブ［−１パノー
ル２０ｃ１１３から結晶化して、結晶形の（２Ｓ。
３Ｓ）−５−（２−ジメチルアミノエチル）−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１−（）−オ
ン塩酸塩を生じる。その歪、結晶をろ過し、次いで乾燥
する。
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１−（）−オ
ン塩酸塩を生じる。その歪、結晶をろ過し、次いで乾燥
する。
収量：５．２５シ（８５，６８％）
融点：２２５℃〜２２７℃
［α］。−−＋−１７６，５° （ｃ＝ｏ、７：クロロ
ホルム） （２３．３８）−５−（２−ジメチル−アミンエチル）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メＩ〜しジフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
１−１）−オン塩酸塩４．０８！Ｊ（０，０１モル）を
クロロホルム６０ ｃｍ ”に溶解し、その後耐酸イソ
プロペニル３．０ｙ （３．３Ｃ履”、０．３モル）
Ｊ３よびメタンスルホン酸２．８８９ （１，９７ｃｍ
３．０．０３モル）を溶液に加える。次にこの溶液を４
５分還流し、室温に冷却し、そしで１ｎ水酸化す１〜リ
ウム水溶液３１ｃＩＩ＋３で抽出ツる。有機相を乾燥し
、エタノール中塩酸溶液の詰算吊を加え、そして混合物
を蒸発する。残留物をイソプロパツール２０ｃＩ１１３
から結晶化する。沈殿したジルデアゼム塩Ｍ塩結晶をろ
過し、そして乾燥する。
ホルム） （２３．３８）−５−（２−ジメチル−アミンエチル）
−３−ヒドロキシ−２−（４−メＩ〜しジフェニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
１−１）−オン塩酸塩４．０８！Ｊ（０，０１モル）を
クロロホルム６０ ｃｍ ”に溶解し、その後耐酸イソ
プロペニル３．０ｙ （３．３Ｃ履”、０．３モル）
Ｊ３よびメタンスルホン酸２．８８９ （１，９７ｃｍ
３．０．０３モル）を溶液に加える。次にこの溶液を４
５分還流し、室温に冷却し、そしで１ｎ水酸化す１〜リ
ウム水溶液３１ｃＩＩ＋３で抽出ツる。有機相を乾燥し
、エタノール中塩酸溶液の詰算吊を加え、そして混合物
を蒸発する。残留物をイソプロパツール２０ｃＩ１１３
から結晶化する。沈殿したジルデアゼム塩Ｍ塩結晶をろ
過し、そして乾燥する。
収量：／１．０Ｌｊ（８８，８％）
融点：２０６°Ｃ〜２０７℃
［ｆｆ１Ｏ＝＋９６° （ｃｍ０．５、メタ／ −／Ｌ
／ ＞例５ （２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ１〜キ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾヂア
ゼピン−４（５日）−オン３．０！Ｊ（０，０１モル）
をア廿トン８０ｃ＃＋３に溶解し、その後、２〜ジメヂ
ルアミノエタノールメシレーｌ−塩！１！２塩３．０５
ｇ（０，０１５−Ｅル）および炭酸カリウム４．１７ｇ
（０，０３ヒル）を溶、夜に加える。得られた懸濁液を
撹拌しながら１２時間遠流する。冷ｌＪｌ後、不溶性物
質をろ別し、次にろ液を真空中で蒸発する。残留油をジ
クロロエタン３０ｃＩＩ＋３に溶解し、そして酢酸イソ
プＩ」ベニル２．２ｇ（２，／Ｉ ２ｃｍ３．０．０２
２’Ｔｈル） Ｊｊ にびメタンスルホンＲ２，１１９
（１，４２ｃｕｔ３．０．０２２Ｅル）を溶液に加える
。溶液を４５分ＰＭＩＢ！させ、冷部し、そして１ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２２ｃ１１１３で抽出する。有機
相を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をイソプロパツー
ル２０ｃｍ３から結晶化する。沈殿したジルデアゼム塩
酸塩結品をろ過し、次いで乾燥する。
／ ＞例５ （２Ｓ、３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メ１〜キ
シフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾヂア
ゼピン−４（５日）−オン３．０！Ｊ（０，０１モル）
をア廿トン８０ｃ＃＋３に溶解し、その後、２〜ジメヂ
ルアミノエタノールメシレーｌ−塩！１！２塩３．０５
ｇ（０，０１５−Ｅル）および炭酸カリウム４．１７ｇ
（０，０３ヒル）を溶、夜に加える。得られた懸濁液を
撹拌しながら１２時間遠流する。冷ｌＪｌ後、不溶性物
質をろ別し、次にろ液を真空中で蒸発する。残留油をジ
クロロエタン３０ｃＩＩ＋３に溶解し、そして酢酸イソ
プＩ」ベニル２．２ｇ（２，／Ｉ ２ｃｍ３．０．０２
２’Ｔｈル） Ｊｊ にびメタンスルホンＲ２，１１９
（１，４２ｃｕｔ３．０．０２２Ｅル）を溶液に加える
。溶液を４５分ＰＭＩＢ！させ、冷部し、そして１ｎ水
酸化ナトリウム水溶液２２ｃ１１１３で抽出する。有機
相を乾燥し、蒸発させ、そして残留物をイソプロパツー
ル２０ｃｍ３から結晶化する。沈殿したジルデアゼム塩
酸塩結品をろ過し、次いで乾燥する。
収ｆｆｉ：３．２１（Ｊ（７１，３％）融点：２１０℃
〜２１１℃ ［α］Ｄ−＋９５．８１° （Ｃ＝０．４、メタノール
） 鰺１ ２−ジメチルアミンエタノールメシレート塩酸塩の製造 ２−ジメチルアミノエタノール８．９ＸＪじ０．２ｃｍ
、０．１モル）をジイソプロピルＴ−チル１００Ｃ
ＩＩＩ３に溶解し、その侵撹１￥−しなｈ（ら、温度Ｏ
℃・〜５ ’Ｃにおいてメタンスルホン酸塩化物１２．
６８９ （８ｃｍ 、０． １１ モル）を溶液に滴
加する。さらに１０分撹拌後、生成物をろ別する。湿ａ
’ａｖＩＩ質をエタノール２５ｃｍ３から再結晶化し、
そして室温において乾燥する。
〜２１１℃ ［α］Ｄ−＋９５．８１° （Ｃ＝０．４、メタノール
） 鰺１ ２−ジメチルアミンエタノールメシレート塩酸塩の製造 ２−ジメチルアミノエタノール８．９ＸＪじ０．２ｃｍ
、０．１モル）をジイソプロピルＴ−チル１００Ｃ
ＩＩＩ３に溶解し、その侵撹１￥−しなｈ（ら、温度Ｏ
℃・〜５ ’Ｃにおいてメタンスルホン酸塩化物１２．
６８９ （８ｃｍ 、０． １１ モル）を溶液に滴
加する。さらに１０分撹拌後、生成物をろ別する。湿ａ
’ａｖＩＩ質をエタノール２５ｃｍ３から再結晶化し、
そして室温において乾燥する。
収量：１４．５ｆｆ （７２，７４％）融点＝１２６℃
〜１２７℃
〜１２７℃
Claims (9)
- （１）下記アルキル化を２−ジメチルアミノ−エタノー
ルメシレート塩酸塩で行い、および（または）下記アセ
チル化を酢酸イソプロペニルで行うことを特徴とする、 ａ）任意の順序で式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフエニル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ−チ
アゼピン−４（５Ｈ）−オンをアルキル化およびアセチ
ル化し、あるいは ｂ）式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の３−アセトキシ−２−（４−メトキシ−フエニル）−
２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オンをアルキル化し、 そして所望ならば得られた式（ I ）の化合物をその酸
付加塩に変換することによる、式（ I ）▲数式、化学
式、表等があります▼（ I ）の（２Ｓ，３Ｓ）−３−
アセトキシ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−
２−（４−メトキシ−フエニル）−２，３−ジヒドロ−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンおよびそ
の酸付加塩の製造方法。 - （２）式（III）の化合物を２−ジメチルアミノエタノ
ールメシレート塩酸塩でアルキル化し、そして得られた
式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物をアセチル化剤と反応させることを特徴とする
、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - （３）式（III）の化合物を２−ジメチルアミノエタノ
ールの反応性誘導体でアルキル化し、そして酸触媒の存
在下に、得られた式（IV）の化合物を酢酸イソプロペニ
ルでアセチル化することを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載の方法。 - （４）式（III）の化合物をアセチル化剤と反応させ、
そして得られた式（Ｖ）の化合物を２−ジメチルアミノ
エタノールメシレート塩酸塩でアルキル化することを特
徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - （５）酸触媒の存在下に式（III）の化合物を酢酸イソ
プロペニルでアセチル化し、次いで得られた式（Ｖ）の
化合物を２−ジメチルアミノ−エタノールの反応性誘導
体でアルキル化することを特徴とする、特許請求の範囲
１第１項に記載の方法。 - （６）式（III）の化合物を２−ジメチルアミノエタノ
ールメシレート塩酸塩でアルキル化しそして酸触媒の存
在下に得られた式（IV）の化合物を酢酸イソプロペニル
でアセチル化することを特徴とする、特許請求の範囲第
１項に記載の方法。 - （７）酸触媒の存在下に、式（III）の化合物を酢酸イ
ソプロペニルでアセチル化し、次いで得られた式（Ｖ）
の化合物を２−ジメチルアミノエタノールメシレート塩
酸塩でアルキル化することを特徴とする、特許請求の範
囲第７項に記載の方法。 - （８）式（III）の化合物１モルを２−ジメチルアミノ
エタノールメシレート塩酸塩１．２モル〜２モルでアル
キル化し、そして酸触媒、好ましくはメタン−スルホン
酸またはｐ−トルエン−スルホン酸の存在下に、得られ
た式（IV）の化合物を酢酸イソプロペニル２モル〜３．
２モルでアセチル化することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項または第６項に記載の方法。 - （９）酸触媒、好ましくはメタン−スルホン酸またはｐ
−トルエン−スルホン酸の存在下に式（III）の化合物
１モルを酢酸イソプロペニル２モル〜２．２モルでアセ
チル化し、次いで得られた式（Ｖ）の化合物を２−ジメ
チルアミノ−エタノールメシレート塩酸塩１．２モル〜
２モルでアルキル化することを特徴とする、特許請求の
範囲第１項または第５項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU854264A HU195795B (en) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one |
| HU2251-4264/85 | 1985-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62108872A true JPS62108872A (ja) | 1987-05-20 |
| JPH0354939B2 JPH0354939B2 (ja) | 1991-08-21 |
Family
ID=10967486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61263630A Granted JPS62108872A (ja) | 1985-11-06 | 1986-11-05 | ジルチアゼムの製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62108872A (ja) |
| AT (1) | AT393837B (ja) |
| BE (1) | BE905704A (ja) |
| CA (1) | CA1309714C (ja) |
| ES (1) | ES2001146A6 (ja) |
| HU (1) | HU195795B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
-
1985
- 1985-11-06 HU HU854264A patent/HU195795B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-05 JP JP61263630A patent/JPS62108872A/ja active Granted
- 1986-11-05 AT AT0294786A patent/AT393837B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 CA CA000522187A patent/CA1309714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-05 BE BE0/217372A patent/BE905704A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 ES ES8602911A patent/ES2001146A6/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT42767A (en) | 1987-08-28 |
| ATA294786A (de) | 1991-06-15 |
| CA1309714C (en) | 1992-11-03 |
| ES2001146A6 (es) | 1988-04-16 |
| BE905704A (fr) | 1987-03-02 |
| HU195795B (en) | 1988-07-28 |
| AT393837B (de) | 1991-12-27 |
| JPH0354939B2 (ja) | 1991-08-21 |
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