HU195795B - Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one - Google Patents

Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one Download PDF

Info

Publication number
HU195795B
HU195795B HU854264A HU426485A HU195795B HU 195795 B HU195795 B HU 195795B HU 854264 A HU854264 A HU 854264A HU 426485 A HU426485 A HU 426485A HU 195795 B HU195795 B HU 195795B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydrochloride
compound
formula
dimethylamino
benzothiazepin
Prior art date
Application number
HU854264A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT42767A (en
Inventor
Tibor Gizur
Kalman Harsanyi
Janosne Aracs
Jozsef Felmeri
Katalin Berki
Laszlone Demeter
Zsuzsanna Vincze
Ferenc Trischler
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU854264A priority Critical patent/HU195795B/hu
Priority to AT0294786A priority patent/AT393837B/de
Priority to BE0/217372A priority patent/BE905704A/fr
Priority to CA000522187A priority patent/CA1309714C/en
Priority to ES8602911A priority patent/ES2001146A6/es
Priority to JP61263630A priority patent/JPS62108872A/ja
Publication of HUT42767A publication Critical patent/HUT42767A/hu
Publication of HU195795B publication Critical patent/HU195795B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű diltiazem (kémiai nevén: (2S,3S)-3-acetoxi-5-[2(N,N-dimetil-amino)-etil]-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on) hidrokloridjának előállítására. Az (I) képletű vegyület diltiazem néven ismert, kalcium-antagoniata hatású szívgyógyszer.
A diltiazem előállítására az irodalomból ismert eljárások egy részének közös vonása, hogy a 2-amino-tiofenol és a transz-3-(4-metoxi-fenil)-oxirén-2-karbonsav-metilészter reakciójából több lépésben előállított (II) képletű (2S,3S )-3-( 2-amino-f enil-tio)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat illetve a belőle készült (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t alkalmazzák kiindulási anyagként.
Az (I) képletű vegyület előállítására szolgáló eljárások egy része, így a 159.671 számú magyar szabadalmi leírásban és a Yakugaku Zasshi, 93, 729 (1973) valamint a Hel. Chim. Acta 67, 916 (1984) közleményekben ismertetett eljárások szerint a (III) képletű vegyület cisz, illetve treo racemátját illetve 2S,3S antipódját először alkálifém-hidriddel, előnyösen nótrium-hidriddel a megfelelő sóvá alakították, majd a kapott sót 2-{dímetil-amino)-etil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal alkilezték, és a kapott (IV) képletű 5-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t mely ebben az esetben szintén cisz, illetve treo racemát, illetve 2S,3S antipód - ecetsav-anhidriddel acetilezték. A példák szerint az alkilezési lépés kitermelése tág határok között (12,4-84%) változott, végrehajtása pedig több szempontból is komplikált volt. A (III) képletű vegyület anionjának kifejlesztéséhez illetve a klorid-ion megkötéséhez a nátrium-hidridből ekvimoláris mennyiség szükséges. A nátrium-hidridet - tűzveszélyessége miatt - ásványolaj (40-50%) alatt tárolják, amely a ι reagensek összemérésekor vele együtt bekerül a reakcióelegybe. Az olajnyomoktól csak úgy lehet megszabadulni, hogy a feldolgozás során a kapott 2S,3S-5-[2-(dimetil-amino)etil]-3-hidroxó-2{4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t illetve racemátját eóképzéssel vizee fázisba viszik. A reakció további hátránya, hogy az alkilezési lépésben 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot igényel, melyet a nátriumhidrid miatt vízmentes szerves oldószeres oldatban kell adagolni. E reagensről közismert, hogy fej-farok-reakció során önkvaternerezést szenved, ami nagyobb mennyiségek esetén problémát jelent, mert az éteres vagy más inért oldószerrel készült oldatból a kvaternerezési reakció terméke kiválik, és ez elvonja a reagenst a reakcióból (a melléktermék keletkezése irányába tolja el a reakciót). A (IV) képletű vegyület átalakítása a kívánt (I) képletű termékké - mint már említettük - mindhárom idézett irodalmi hely szerint ecetsav-anhidriddel, 90-100 °C-on történik. Bár ez a lépés problémamentesnek tűnik, az elért, csupán 80-84%-os termelés, valamint a fölöslegben oldószerként is alkalmazott reagens regenerálásával kapcsolatos problémák, melyek megoldását a reagens ecetsav-tartalma is nehezíti, azt mutatják, hogy ez a lépés sem elégíti ki teljesen a fejlett ipari eljárással szemben támasztott igényeket.
Szintén a (III) képletű vegyületet alkalmazták kiindulási anyagként a 81.234 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés szerzői. Első lépésben a (III) képletű vegyületet piridinben acetil-kloriddal reagéltatták. A reakcióidő hosszú volt (egy éjszaka), és az (V) képletű 3-acetoxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 71%-os hozammal keletkezett. A kívánt végtermékhez az utóbbi vegyület 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloriddal kálium-karbonát jelenlétében, acetonban vágrehajtott alkilezésével jutottak. Az eljárás hátránya, hogy az acilezésnél mérgező, kellemetlen tulajdonságú és drága piridint alkalmazza oldószerként, és hosszú a reakcióidő. . További hátrány a rendkívül higroszkópos 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid használata, amely bemérési pontatlanság forrása lehet.
A (II) képletű propionsav-származékot, illetve piridinnel, tercier aminokkal, alkálifémekkel vagy alkáli-földfémekkel képzett sóit használták kiindulási anyagként a 185.725 számú magyar szabadalmi leírás szerzői. Közelebbről, a fentemlített sók valamelyikét dimetil-formamidban ecetsav-anhidriddel acetilezve az (V) képletű acetil-szarmazékká alakították, melyet kromatográfis úton tisztítottak. Az (V) képletű intermedierből a végterméket a már alapjaiban ismert, dimetil-szulfoxidban, nátrium-hidrid és szilikagél jelenlétében 2-(dimetil-amino)-etil-klorid éteres oldatával végzett reakcióval állították elő, 77%-os kitermeléssel. Az eljárée alapvető hátránya, a kromatográfiás tisztítási módon kívül, a veszélyes anyagok (piridin, dimetil-szulfoxid, nátrium-hidrid) és keverékoldószerek alkalmazása.
Találmányunk célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása, mellyel az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxi-5-(N,N-dimetil-amino-etil)-2- (4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on sósavaB sója az idézett, irodalomból ismert eljárások hátrányaitól mentesen, egyszerűen előállítható anyagok felhasználáséval, veszélytelenebb reagensek alkalmazásával jó hozammal állítható elő.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a (III) képletű vegyület alkilezése egyszerűen, a korábban ismert alkilezési lépések hátrányaitól mentesen, jó hozammal végrehajtható, ha 2-(dimetil-annno)-etanol-mezilát-hidro-kloridot használunk alkilezőszerként. A vegyület a könnyen hozzáférhető 2-(dimetil-amino)- etanolból metán-szulfonsav-kloriddal egyszerűbben és biztonságosabban előállítható, mint a 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklo3 rid az irodalomból ismert úton, tionil-kloriddal [lásd. Org. Synt. 31, 37 (151)]. A dimelil-amino-elanol-mezilát-hidrokloridot az irodalomban leírt [J. Med. Chem. 9, 344 (1966)] módon, de éter-jellegű oldószerben (például dietil-éterben, diizopropil-éterben vagy tetrahidrofuránban) készítjük, mert így nagyobb tisztaságban jutunk hozzá. Előnye, hogy nem higroezkópos, így tárolása és bemérése előnyösebb, mint a korábbi irodalmak szerint alkalmazott alkilezőszeré.
Megjegyezzük, hogy a 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilátot már korábban is használták N-alkilezésre (lásd például C. A. 86, 43570 irodalmi helyet), azonban gyakran N-kvaternerezéssel ónium-vegyületek keletkeztek. Esetünkben viszont kvaterner bázie biztosan nem szabadul fel.
Azt találtuk továbbá, hogy az eddig ismert acetilezési reakciók hátrányai is kiküszöbölhetők, ha acetilezőszerként izopropenil-acetátot alkalmazunk, savas katalizátor jelenlétében. E reagens alkalmazáséval igen rövid idő alatt, gyakorlatilag kvantitativen előállítható mind a (III) képletű, mind a (IV) képletű vegyületből a megfelelő acetil-származók.
A reakcióban az izopropenil-acetát ilyen eredményes használata egyáltalán nem volt előre várható! Ismert ugyanis, hogy az adott szintézisben a korábbi irodalmak a moláris mennyiséget sokszorosan meghaladó ecetsavanhidridet használtak. Ekkor pedig a szekunder alkoholos hidroxil a vízelvonó-hatású anhidrid vagy savklorid hatására vizet veszíthet, igy -C=C-kötés alakulhat ki (bizonyíthatóan ez játszódik le például a (III) képletű vegyület borostyánkősavanhidriddel való reakciójakor!).
A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxí-5-[2-(N,N-dimetil-amino-etil]-2-(metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidrokloridjának előállítására a (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on alkilezése és acetilezése útján, olymódon, hogy az alkilezési 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal végezzük ás az acelilezést izopropenil-acetáttal hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás előnyös változata az az eset, amikor úgy állítjuk elő az (I) képletű vegyület sósavas sóját a (III) képletű vegyületből kiindulva, hogy az alkilezési lépésben 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloridot használunk alkilezőszerként és az acelilezést savas katalizátor jelenlétében, izopropenil-acetáttal hajtjuk végre. Ezen belül, eljárhatunk úgy, hogy előbb végezzük az alkilezési az említeti reagenssel, majd az így kapott vegyületet acetilezzük izopropenil-acetáttal. Savas katalizátorként például szulfonsavakat, előnyösen metán-szulfoneavat vagy p-toluol-szulfonsavat használunk.
A találmány alapja az a felismerés, hogy az O-acetilezés izopropenil-acetáttal - ami az aceton enol-acetátja - gyorsan, jó termeléssel és egyszerű reakciókörülmények között végrehajtható, anélkül, hogy a reakcióban keletkezeti acetont a reakció során fokozatosan eltavolítanánk. A találmányt eredményező másik felismerés pedig az, hogy a 2-(N,N-dimelil-amino)-elil-c8oporl a könnyen előállítható, és kellemetlen tulajdonságoktól mentes 2- (dimetil-amino) -etanol-me zilá t-hi d roklor i d dal egyszerűen és jó hozammal kialakítható.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módja szerint 1 mól (III) képletű vegyületet 1,2-2 mól 2—(di— metil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezünk, acetonban, visszafolyatás mellett, kálium-karbonát jelenlétében, majd a szervetlen anyagokat és az acetont eltávolitva, a kapott (IV) képletű vegyületet sósavas sója formájában klórozott szénhidrogén-oldatban, előnyösen diklói—etános oldatban acetilezzük, 2-3,2 mól izopropenil-acetáttal, meténszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, előnyösen az utóbbi vegyületet mól-ekvivalensnyi mennyiségben használva. A terméket sósavas só formájában izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnyei a következők:
-nem igényel különleges berendezéseket, -egyszerű módszerrel és reagensek alkalmazásával jó hozammal tiszta anyaghoz jutunk, -az eljárás során ném alkalmazunk veszélyes, kellemetlen tulajdonságú oldószereket, illetve reagenseket.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa
A. ) 4,5 g (0,015 mól) (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t feloldunk 80 cm3 acetonban és hozzáadunk 4,58 g (0,0225 mól) 2-{dimetil- amino)-etanol-mezilál-hidrokloridot, valamint 6,25 g (0,045 mól) kálium-karbonátot. A szuszpenziót 12 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűlés után a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és feloldjuk 25 cm3 kloroformban, majd számított mennyiségű sósavas etil-alkohollal savanyítjuk. Bepárlás után a maradékot 20 cm3 i-propanolból kristályosítjuk. A (2S,3S)-5-[2- (dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid kristályokat kiszűrjük, szárítjuk.
Termelés: 5,25 g (85,68%) Op.: 225-227 °C [oc]d20 - +176,5° (c=0,7; kloroform)
B. ) 4,08 g (O.Olmól) (2S,3S)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2-(4-meloxi-fenil)-37
-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-on sósavas sót feloldunk 60 cm3 kloroformban, majd hozzáadunk 3,0 g (3,3 cm3; 0,3 mól) izopropenil-acetátot ée 2,88 g (1,97 cm3; 0,03 mól) raetán-Bzulfoneavat. Az oldatot 45 percig fór- 5 raljuk. Lehűlés után extraháljuk 31 cm3 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist szárítjuk, majd számított mennyiségű sósavas etil-alkohol hozzáadása után bepároljuk. A maradókot 20 cm3 i-propil-alkoholból krietályositjuk. A kivált diltiazem-hidroklorid-kriBtályokat kiszűrjük, szárítjuk.
Termelés: 4,0 g (88,8%) Op.: 206-207 ’C [<x]íoo = +96° (c=0,5; metanol)
2, példa
3,0 g (0,01 mól) (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t feloldunk 80 cm3 acetonban, majd hozzáadunk 3,05, g (0,015 mól) 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hídrokloridot és 4,17 g (0,03 mól) kálium-karbonátot. A szuszpenziót 12 órán át visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk, Lehűlés után az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék-olajat feloldjuk 30 cm3 diklór-etánban és hozzáadunk 2,2 g (2,42 cm3, 0,022 mól) izopropenil-acetátot, valamint 2,11 g (1,42 cm3, 0,022 mól) metánüszulfonsavat. Az oldatot 45 percig forraljuk, majd lehűlés után 22 cm3 IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítás után számított mennyiségű sósavas etilalkohollal savanyít juki, majd bepároljuk, a maradékot 20 cm3 izopropil-alkoholból kristályosítjuk. A kivált diltiazem-hidroklorid-kristályokat kiszűrjük, szárítjuk.
Termelés: 3,21 g (71,3%) Op.: 210-211 ’C [oc]d30 = +95,81’ (c=0,4; metanol)
3. példa
A felhasznált reagens, a 2-dimetil-ami no-etanol-mezilát-hidroklorid előállítása
8,9 g (10,2 cm3; 0,1 mól) 2-(dimetil-amino)-etanolt oldunk 100 cm3 diizopropil-éterben, majd U-ο ’C között, keverés közben hozzácsepegtetünk 12,68 g 8 cm3; 0,11 mól) metánszulfonsav-kloridot. Tíz perces utókeverés utón a terméket kiszűrjük. A még nedves anyagot 25 cm3 etil-alkoholból átkristályosítjuk. Szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Termelés: 14,5 g (72,74%) Op.: 126-127 ’C

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxi-5-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidroklorid jónak előállítására a (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dibidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on alkilezésével és acetilezésével, azzal jellemezve, hogy az alkilezést 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal végezzük és az acetilezést izopropenil-acetáttal hajtjuk végre.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet 2-(dimetil-amino)-elanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezzük, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját izpropenilacetáttal reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezzük, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját savas katalizátor jelenlétében acetilezzük az izopropenil-acetáttal.
  4. 4. Az 1-3- igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) képletű vegyületet 1,2-2 mól 2-(dimetil-aminc)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezünk, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját 2-3,2 mól izopropenil-acetáttal acetilezzük, savas katalizátor, előnyösen metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében.
HU854264A 1985-11-06 1985-11-06 Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one HU195795B (en)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854264A HU195795B (en) 1985-11-06 1985-11-06 Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one
AT0294786A AT393837B (de) 1985-11-06 1986-11-05 Verfahren zur herstellung des hydrochlorids von (2s,3s)-3-acetoxy-5-(2-(n,n-dimethylaminoethyl) -2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiaz pin-4(5h)-on
BE0/217372A BE905704A (fr) 1985-11-06 1986-11-05 Procede de preparation de (2s,3s) - 3 - acetoxy - 5 - (n,n' - dimethylaminoethyl) - 2 - (4 - methoxyphenyl) - 2,3 - dihydro -1,5 - benzothiazepin - 4(5h) - one.
CA000522187A CA1309714C (en) 1985-11-06 1986-11-05 Process for the preparation of (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n, n-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5h)-one
ES8602911A ES2001146A6 (es) 1985-11-06 1986-11-05 Procedimiento de preparar derivados benzotiacepin-4(5h)-onicos
JP61263630A JPS62108872A (ja) 1985-11-06 1986-11-05 ジルチアゼムの製造方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU854264A HU195795B (en) 1985-11-06 1985-11-06 Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT42767A HUT42767A (en) 1987-08-28
HU195795B true HU195795B (en) 1988-07-28

Family

ID=10967486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU854264A HU195795B (en) 1985-11-06 1985-11-06 Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one

Country Status (6)

Country Link
JP (1) JPS62108872A (hu)
AT (1) AT393837B (hu)
BE (1) BE905704A (hu)
CA (1) CA1309714C (hu)
ES (1) ES2001146A6 (hu)
HU (1) HU195795B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6450872A (en) * 1987-08-21 1989-02-27 Tanabe Seiyaku Co Production of 1,5-benzothiazepine derivative
IT1226301B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2001146A6 (es) 1988-04-16
BE905704A (fr) 1987-03-02
JPH0354939B2 (hu) 1991-08-21
AT393837B (de) 1991-12-27
JPS62108872A (ja) 1987-05-20
HUT42767A (en) 1987-08-28
CA1309714C (en) 1992-11-03
ATA294786A (de) 1991-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI79705C (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat.
IE930475A1 (en) Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof
SU574154A3 (ru) Способ получени производных дибензоциклогептана или их солей
HU209723B (en) Process for producing of piperazine derivatives
FI87195C (fi) Kvaternaera ammoniumsalter anvaenda saosom fasoeverfoeringskatalysatorer
HU195795B (en) Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one
HU186539B (en) Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine
JPH0357895B2 (hu)
SU617007A3 (ru) Способ получени аминов или их солей
RU2141957C1 (ru) Способ получения 3-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-4-(метоксифенил)-1,5-бенз отиазепин-4(5н)-она, способ получения производных бензотиазепина, способ получения цис-(+)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил )-1,5-бензотиазепин-4(5н)-она
WO2005120498A2 (en) Method for synthesis of lonidamine and related indazole derivatives
US4200761A (en) Process for preparing N-cyano-N&#39;methyl-N&#34;-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl} guanidine
JP7394995B2 (ja) １－（４－ベンジルオキシ－ベンジル）－３－メチル－チオ尿素の新規結晶形の製造方法
HU209543B (en) New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives
EP0620208B1 (en) Production of dobutamine compounds
JP2004277386A (ja) ２−（ジクロロフェニル）−４−メチル−５−フェニルイミダゾール化合物
FI57593C (fi) Saosom kemiska mellanprodukter vid framstaellning av tiazoler anvaendbara 4-hydroxitiazolinderivat
IE42384B1 (en) Process for the preparation of a-oxothiodimethylamides
US5442120A (en) Production of dobutamine compounds
JPS6345675B2 (hu)
US8115019B2 (en) Cis-2, 6-disubstituted tetrahydropyran derivatives and preparation method thereof
EP1955998A1 (en) New addition salt of N-amino-N&#39;-pentylguanidine, the process for its preparation and use thereof for obtaining tegaserod
JP2001097947A (ja) 核置換アニリン化合物の製造方法
HU225505B1 (en) Process for the preparation of r-(-)-tamsulosin hydrochloride and novel intermediates
HU187145B (en) Process for preparing 2-/3,4-dimethoxy-phenyl/-2-isopropyl-acetonitrile

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A., IT

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee