HU195795B - Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one - Google Patents
Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one Download PDFInfo
- Publication number
- HU195795B HU195795B HU854264A HU426485A HU195795B HU 195795 B HU195795 B HU 195795B HU 854264 A HU854264 A HU 854264A HU 426485 A HU426485 A HU 426485A HU 195795 B HU195795 B HU 195795B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrochloride
- compound
- formula
- dimethylamino
- benzothiazepin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás az (I) képletű diltiazem (kémiai nevén: (2S,3S)-3-acetoxi-5-[2(N,N-dimetil-amino)-etil]-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on) hidrokloridjának előállítására. Az (I) képletű vegyület diltiazem néven ismert, kalcium-antagoniata hatású szívgyógyszer.
A diltiazem előállítására az irodalomból ismert eljárások egy részének közös vonása, hogy a 2-amino-tiofenol és a transz-3-(4-metoxi-fenil)-oxirén-2-karbonsav-metilészter reakciójából több lépésben előállított (II) képletű (2S,3S )-3-( 2-amino-f enil-tio)-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsavat illetve a belőle készült (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t alkalmazzák kiindulási anyagként.
Az (I) képletű vegyület előállítására szolgáló eljárások egy része, így a 159.671 számú magyar szabadalmi leírásban és a Yakugaku Zasshi, 93, 729 (1973) valamint a Hel. Chim. Acta 67, 916 (1984) közleményekben ismertetett eljárások szerint a (III) képletű vegyület cisz, illetve treo racemátját illetve 2S,3S antipódját először alkálifém-hidriddel, előnyösen nótrium-hidriddel a megfelelő sóvá alakították, majd a kapott sót 2-{dímetil-amino)-etil-halogeniddel, előnyösen -kloriddal alkilezték, és a kapott (IV) képletű 5-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t mely ebben az esetben szintén cisz, illetve treo racemát, illetve 2S,3S antipód - ecetsav-anhidriddel acetilezték. A példák szerint az alkilezési lépés kitermelése tág határok között (12,4-84%) változott, végrehajtása pedig több szempontból is komplikált volt. A (III) képletű vegyület anionjának kifejlesztéséhez illetve a klorid-ion megkötéséhez a nátrium-hidridből ekvimoláris mennyiség szükséges. A nátrium-hidridet - tűzveszélyessége miatt - ásványolaj (40-50%) alatt tárolják, amely a ι reagensek összemérésekor vele együtt bekerül a reakcióelegybe. Az olajnyomoktól csak úgy lehet megszabadulni, hogy a feldolgozás során a kapott 2S,3S-5-[2-(dimetil-amino)etil]-3-hidroxó-2{4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t illetve racemátját eóképzéssel vizee fázisba viszik. A reakció további hátránya, hogy az alkilezési lépésben 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot igényel, melyet a nátriumhidrid miatt vízmentes szerves oldószeres oldatban kell adagolni. E reagensről közismert, hogy fej-farok-reakció során önkvaternerezést szenved, ami nagyobb mennyiségek esetén problémát jelent, mert az éteres vagy más inért oldószerrel készült oldatból a kvaternerezési reakció terméke kiválik, és ez elvonja a reagenst a reakcióból (a melléktermék keletkezése irányába tolja el a reakciót). A (IV) képletű vegyület átalakítása a kívánt (I) képletű termékké - mint már említettük - mindhárom idézett irodalmi hely szerint ecetsav-anhidriddel, 90-100 °C-on történik. Bár ez a lépés problémamentesnek tűnik, az elért, csupán 80-84%-os termelés, valamint a fölöslegben oldószerként is alkalmazott reagens regenerálásával kapcsolatos problémák, melyek megoldását a reagens ecetsav-tartalma is nehezíti, azt mutatják, hogy ez a lépés sem elégíti ki teljesen a fejlett ipari eljárással szemben támasztott igényeket.
Szintén a (III) képletű vegyületet alkalmazták kiindulási anyagként a 81.234 számon közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés szerzői. Első lépésben a (III) képletű vegyületet piridinben acetil-kloriddal reagéltatták. A reakcióidő hosszú volt (egy éjszaka), és az (V) képletű 3-acetoxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 71%-os hozammal keletkezett. A kívánt végtermékhez az utóbbi vegyület 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloriddal kálium-karbonát jelenlétében, acetonban vágrehajtott alkilezésével jutottak. Az eljárás hátránya, hogy az acilezésnél mérgező, kellemetlen tulajdonságú és drága piridint alkalmazza oldószerként, és hosszú a reakcióidő. . További hátrány a rendkívül higroszkópos 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklorid használata, amely bemérési pontatlanság forrása lehet.
A (II) képletű propionsav-származékot, illetve piridinnel, tercier aminokkal, alkálifémekkel vagy alkáli-földfémekkel képzett sóit használták kiindulási anyagként a 185.725 számú magyar szabadalmi leírás szerzői. Közelebbről, a fentemlített sók valamelyikét dimetil-formamidban ecetsav-anhidriddel acetilezve az (V) képletű acetil-szarmazékká alakították, melyet kromatográfis úton tisztítottak. Az (V) képletű intermedierből a végterméket a már alapjaiban ismert, dimetil-szulfoxidban, nátrium-hidrid és szilikagél jelenlétében 2-(dimetil-amino)-etil-klorid éteres oldatával végzett reakcióval állították elő, 77%-os kitermeléssel. Az eljárée alapvető hátránya, a kromatográfiás tisztítási módon kívül, a veszélyes anyagok (piridin, dimetil-szulfoxid, nátrium-hidrid) és keverékoldószerek alkalmazása.
Találmányunk célkitűzése olyan új eljárás kidolgozása, mellyel az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxi-5-(N,N-dimetil-amino-etil)-2- (4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on sósavaB sója az idézett, irodalomból ismert eljárások hátrányaitól mentesen, egyszerűen előállítható anyagok felhasználáséval, veszélytelenebb reagensek alkalmazásával jó hozammal állítható elő.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy a (III) képletű vegyület alkilezése egyszerűen, a korábban ismert alkilezési lépések hátrányaitól mentesen, jó hozammal végrehajtható, ha 2-(dimetil-annno)-etanol-mezilát-hidro-kloridot használunk alkilezőszerként. A vegyület a könnyen hozzáférhető 2-(dimetil-amino)- etanolból metán-szulfonsav-kloriddal egyszerűbben és biztonságosabban előállítható, mint a 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidroklo3 rid az irodalomból ismert úton, tionil-kloriddal [lásd. Org. Synt. 31, 37 (151)]. A dimelil-amino-elanol-mezilát-hidrokloridot az irodalomban leírt [J. Med. Chem. 9, 344 (1966)] módon, de éter-jellegű oldószerben (például dietil-éterben, diizopropil-éterben vagy tetrahidrofuránban) készítjük, mert így nagyobb tisztaságban jutunk hozzá. Előnye, hogy nem higroezkópos, így tárolása és bemérése előnyösebb, mint a korábbi irodalmak szerint alkalmazott alkilezőszeré.
Megjegyezzük, hogy a 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilátot már korábban is használták N-alkilezésre (lásd például C. A. 86, 43570 irodalmi helyet), azonban gyakran N-kvaternerezéssel ónium-vegyületek keletkeztek. Esetünkben viszont kvaterner bázie biztosan nem szabadul fel.
Azt találtuk továbbá, hogy az eddig ismert acetilezési reakciók hátrányai is kiküszöbölhetők, ha acetilezőszerként izopropenil-acetátot alkalmazunk, savas katalizátor jelenlétében. E reagens alkalmazáséval igen rövid idő alatt, gyakorlatilag kvantitativen előállítható mind a (III) képletű, mind a (IV) képletű vegyületből a megfelelő acetil-származók.
A reakcióban az izopropenil-acetát ilyen eredményes használata egyáltalán nem volt előre várható! Ismert ugyanis, hogy az adott szintézisben a korábbi irodalmak a moláris mennyiséget sokszorosan meghaladó ecetsavanhidridet használtak. Ekkor pedig a szekunder alkoholos hidroxil a vízelvonó-hatású anhidrid vagy savklorid hatására vizet veszíthet, igy -C=C-kötés alakulhat ki (bizonyíthatóan ez játszódik le például a (III) képletű vegyület borostyánkősavanhidriddel való reakciójakor!).
A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxí-5-[2-(N,N-dimetil-amino-etil]-2-(metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidrokloridjának előállítására a (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on alkilezése és acetilezése útján, olymódon, hogy az alkilezési 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal végezzük ás az acelilezést izopropenil-acetáttal hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárás előnyös változata az az eset, amikor úgy állítjuk elő az (I) képletű vegyület sósavas sóját a (III) képletű vegyületből kiindulva, hogy az alkilezési lépésben 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloridot használunk alkilezőszerként és az acelilezést savas katalizátor jelenlétében, izopropenil-acetáttal hajtjuk végre. Ezen belül, eljárhatunk úgy, hogy előbb végezzük az alkilezési az említeti reagenssel, majd az így kapott vegyületet acetilezzük izopropenil-acetáttal. Savas katalizátorként például szulfonsavakat, előnyösen metán-szulfoneavat vagy p-toluol-szulfonsavat használunk.
A találmány alapja az a felismerés, hogy az O-acetilezés izopropenil-acetáttal - ami az aceton enol-acetátja - gyorsan, jó termeléssel és egyszerű reakciókörülmények között végrehajtható, anélkül, hogy a reakcióban keletkezeti acetont a reakció során fokozatosan eltavolítanánk. A találmányt eredményező másik felismerés pedig az, hogy a 2-(N,N-dimelil-amino)-elil-c8oporl a könnyen előállítható, és kellemetlen tulajdonságoktól mentes 2- (dimetil-amino) -etanol-me zilá t-hi d roklor i d dal egyszerűen és jó hozammal kialakítható.
A találmány szerinti eljárás egy különösen előnyös megvalósítási módja szerint 1 mól (III) képletű vegyületet 1,2-2 mól 2—(di— metil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezünk, acetonban, visszafolyatás mellett, kálium-karbonát jelenlétében, majd a szervetlen anyagokat és az acetont eltávolitva, a kapott (IV) képletű vegyületet sósavas sója formájában klórozott szénhidrogén-oldatban, előnyösen diklói—etános oldatban acetilezzük, 2-3,2 mól izopropenil-acetáttal, meténszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében, előnyösen az utóbbi vegyületet mól-ekvivalensnyi mennyiségben használva. A terméket sósavas só formájában izoláljuk.
A találmány szerinti eljárás legfontosabb előnyei a következők:
-nem igényel különleges berendezéseket, -egyszerű módszerrel és reagensek alkalmazásával jó hozammal tiszta anyaghoz jutunk, -az eljárás során ném alkalmazunk veszélyes, kellemetlen tulajdonságú oldószereket, illetve reagenseket.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa
A. ) 4,5 g (0,015 mól) (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t feloldunk 80 cm3 acetonban és hozzáadunk 4,58 g (0,0225 mól) 2-{dimetil- amino)-etanol-mezilál-hidrokloridot, valamint 6,25 g (0,045 mól) kálium-karbonátot. A szuszpenziót 12 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűlés után a szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk és feloldjuk 25 cm3 kloroformban, majd számított mennyiségű sósavas etil-alkohollal savanyítjuk. Bepárlás után a maradékot 20 cm3 i-propanolból kristályosítjuk. A (2S,3S)-5-[2- (dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2- (4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidroklorid kristályokat kiszűrjük, szárítjuk.
Termelés: 5,25 g (85,68%) Op.: 225-227 °C [oc]d20 - +176,5° (c=0,7; kloroform)
B. ) 4,08 g (O.Olmól) (2S,3S)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-hidroxi-2-(4-meloxi-fenil)-37
-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4 (5H)-on sósavas sót feloldunk 60 cm3 kloroformban, majd hozzáadunk 3,0 g (3,3 cm3; 0,3 mól) izopropenil-acetátot ée 2,88 g (1,97 cm3; 0,03 mól) raetán-Bzulfoneavat. Az oldatot 45 percig fór- 5 raljuk. Lehűlés után extraháljuk 31 cm3 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal. A szerves fázist szárítjuk, majd számított mennyiségű sósavas etil-alkohol hozzáadása után bepároljuk. A maradókot 20 cm3 i-propil-alkoholból krietályositjuk. A kivált diltiazem-hidroklorid-kriBtályokat kiszűrjük, szárítjuk.
Termelés: 4,0 g (88,8%) Op.: 206-207 ’C [<x]íoo = +96° (c=0,5; metanol)
2, példa
3,0 g (0,01 mól) (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-t feloldunk 80 cm3 acetonban, majd hozzáadunk 3,05, g (0,015 mól) 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hídrokloridot és 4,17 g (0,03 mól) kálium-karbonátot. A szuszpenziót 12 órán át visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk, Lehűlés után az oldhatatlan részt kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék-olajat feloldjuk 30 cm3 diklór-etánban és hozzáadunk 2,2 g (2,42 cm3, 0,022 mól) izopropenil-acetátot, valamint 2,11 g (1,42 cm3, 0,022 mól) metánüszulfonsavat. Az oldatot 45 percig forraljuk, majd lehűlés után 22 cm3 IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A szerves fázist szárítás után számított mennyiségű sósavas etilalkohollal savanyít juki, majd bepároljuk, a maradékot 20 cm3 izopropil-alkoholból kristályosítjuk. A kivált diltiazem-hidroklorid-kristályokat kiszűrjük, szárítjuk.
Termelés: 3,21 g (71,3%) Op.: 210-211 ’C [oc]d30 = +95,81’ (c=0,4; metanol)
3. példa
A felhasznált reagens, a 2-dimetil-ami no-etanol-mezilát-hidroklorid előállítása
8,9 g (10,2 cm3; 0,1 mól) 2-(dimetil-amino)-etanolt oldunk 100 cm3 diizopropil-éterben, majd U-ο ’C között, keverés közben hozzácsepegtetünk 12,68 g 8 cm3; 0,11 mól) metánszulfonsav-kloridot. Tíz perces utókeverés utón a terméket kiszűrjük. A még nedves anyagot 25 cm3 etil-alkoholból átkristályosítjuk. Szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Termelés: 14,5 g (72,74%) Op.: 126-127 ’C
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) képletű (2S,3S)-3-acetoxi-5-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on hidroklorid jónak előállítására a (III) képletű (2S,3S)-3-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-2,3-dibidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on alkilezésével és acetilezésével, azzal jellemezve, hogy az alkilezést 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal végezzük és az acetilezést izopropenil-acetáttal hajtjuk végre.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet 2-(dimetil-amino)-elanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezzük, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját izpropenilacetáttal reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) képletű vegyületet 2-(dimetil-amino)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezzük, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját savas katalizátor jelenlétében acetilezzük az izopropenil-acetáttal.
- 4. Az 1-3- igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1 mól (III) képletű vegyületet 1,2-2 mól 2-(dimetil-aminc)-etanol-mezilát-hidrokloriddal alkilezünk, majd a kapott (IV) képletű vegyület hidrokloridját 2-3,2 mól izopropenil-acetáttal acetilezzük, savas katalizátor, előnyösen metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU854264A HU195795B (en) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one |
AT0294786A AT393837B (de) | 1985-11-06 | 1986-11-05 | Verfahren zur herstellung des hydrochlorids von (2s,3s)-3-acetoxy-5-(2-(n,n-dimethylaminoethyl) -2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiaz pin-4(5h)-on |
BE0/217372A BE905704A (fr) | 1985-11-06 | 1986-11-05 | Procede de preparation de (2s,3s) - 3 - acetoxy - 5 - (n,n' - dimethylaminoethyl) - 2 - (4 - methoxyphenyl) - 2,3 - dihydro -1,5 - benzothiazepin - 4(5h) - one. |
CA000522187A CA1309714C (en) | 1985-11-06 | 1986-11-05 | Process for the preparation of (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n, n-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5h)-one |
ES8602911A ES2001146A6 (es) | 1985-11-06 | 1986-11-05 | Procedimiento de preparar derivados benzotiacepin-4(5h)-onicos |
JP61263630A JPS62108872A (ja) | 1985-11-06 | 1986-11-05 | ジルチアゼムの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU854264A HU195795B (en) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUT42767A HUT42767A (en) | 1987-08-28 |
HU195795B true HU195795B (en) | 1988-07-28 |
Family
ID=10967486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU854264A HU195795B (en) | 1985-11-06 | 1985-11-06 | Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62108872A (hu) |
AT (1) | AT393837B (hu) |
BE (1) | BE905704A (hu) |
CA (1) | CA1309714C (hu) |
ES (1) | ES2001146A6 (hu) |
HU (1) | HU195795B (hu) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
-
1985
- 1985-11-06 HU HU854264A patent/HU195795B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-11-05 AT AT0294786A patent/AT393837B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 BE BE0/217372A patent/BE905704A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-05 CA CA000522187A patent/CA1309714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-11-05 ES ES8602911A patent/ES2001146A6/es not_active Expired
- 1986-11-05 JP JP61263630A patent/JPS62108872A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2001146A6 (es) | 1988-04-16 |
BE905704A (fr) | 1987-03-02 |
JPH0354939B2 (hu) | 1991-08-21 |
AT393837B (de) | 1991-12-27 |
JPS62108872A (ja) | 1987-05-20 |
HUT42767A (en) | 1987-08-28 |
CA1309714C (en) | 1992-11-03 |
ATA294786A (de) | 1991-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI79705C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. | |
IE930475A1 (en) | Process for the preparation of¹N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propylamine¹and acid addition salts thereof | |
SU574154A3 (ru) | Способ получени производных дибензоциклогептана или их солей | |
HU209723B (en) | Process for producing of piperazine derivatives | |
FI87195C (fi) | Kvaternaera ammoniumsalter anvaenda saosom fasoeverfoeringskatalysatorer | |
HU195795B (en) | Process for preparing (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n,n-dimethyl-amino-ethyl)-2-(h-methoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-h(5h)-one | |
HU186539B (en) | Process for producing 1-bracket-1-cyclohexenyl-methyl-bracket closed-2-bracket-2-chloroethyl-bracket closed-pyrrolidine | |
JPH0357895B2 (hu) | ||
SU617007A3 (ru) | Способ получени аминов или их солей | |
RU2141957C1 (ru) | Способ получения 3-гидрокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-4-(метоксифенил)-1,5-бенз отиазепин-4(5н)-она, способ получения производных бензотиазепина, способ получения цис-(+)-3-ацетокси-5-[2-(диметиламино)-этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил )-1,5-бензотиазепин-4(5н)-она | |
WO2005120498A2 (en) | Method for synthesis of lonidamine and related indazole derivatives | |
US4200761A (en) | Process for preparing N-cyano-N'methyl-N"-{2-[(4-methyl-5-imidazolyl)-methylthio]-ethyl} guanidine | |
JP7394995B2 (ja) | 1-(4-ベンジルオキシ-ベンジル)-3-メチル-チオ尿素の新規結晶形の製造方法 | |
HU209543B (en) | New method for production of alkanesulfonanilide-derivatives | |
EP0620208B1 (en) | Production of dobutamine compounds | |
JP2004277386A (ja) | 2−(ジクロロフェニル)−4−メチル−5−フェニルイミダゾール化合物 | |
FI57593C (fi) | Saosom kemiska mellanprodukter vid framstaellning av tiazoler anvaendbara 4-hydroxitiazolinderivat | |
IE42384B1 (en) | Process for the preparation of a-oxothiodimethylamides | |
US5442120A (en) | Production of dobutamine compounds | |
JPS6345675B2 (hu) | ||
US8115019B2 (en) | Cis-2, 6-disubstituted tetrahydropyran derivatives and preparation method thereof | |
EP1955998A1 (en) | New addition salt of N-amino-N'-pentylguanidine, the process for its preparation and use thereof for obtaining tegaserod | |
JP2001097947A (ja) | 核置換アニリン化合物の製造方法 | |
HU225505B1 (en) | Process for the preparation of r-(-)-tamsulosin hydrochloride and novel intermediates | |
HU187145B (en) | Process for preparing 2-/3,4-dimethoxy-phenyl/-2-isopropyl-acetonitrile |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZAMBON GROUP S.P.A., IT |
|
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |