FI79705C - Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. - Google Patents
Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79705C FI79705C FI824165A FI824165A FI79705C FI 79705 C FI79705 C FI 79705C FI 824165 A FI824165 A FI 824165A FI 824165 A FI824165 A FI 824165A FI 79705 C FI79705 C FI 79705C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acetone
- mixture
- water
- lower alkyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 title abstract description 12
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 title description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 84
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 66
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- -1 ethyl halide Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 24
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 19
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- FVWDBVACVTXVJN-UHFFFAOYSA-L dipotassium;propan-2-one;carbonate Chemical compound [K+].[K+].CC(C)=O.[O-]C([O-])=O FVWDBVACVTXVJN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910018954 NaNH2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- XNQWAVFYFJXSHD-VOMIJIAVSA-N (2s,3s)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 XNQWAVFYFJXSHD-VOMIJIAVSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHBHZALHFIQJGJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(O)C(=O)NC2=CC=CC=C2S1 LHBHZALHFIQJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 79705
Bentsotiatsepiinijohdosten uusi valmistusmenetelmä - Nytt förfarande för framställning av benzotiazepinderivat Tämän keksinnön kohteena on bentsotiatsepiinijohdosten uusi valmistusmenetelmä. Tarkemmin sanoen sen kohteena on menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia bentsotiatsepiinijohdoksia s /(3~0CH3 oc£ I o CH2CH2N(CH3)2 jossa R on vety tai asetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
Bentsotiatsepiinijohdos (I), jossa R on asetyyli, erityisesti cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-5-[2-(dimetyyliamino)-etyyli]-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni, on hyödyllinen koronaarivasodilaattorina. Toisaalta bentsotiatsepiini-johdos (I), jossa R on vety, erityisesti cis-(+)-2-(4-metoksi-fenyyli)-3-hydroksi-5-[2-(dimetyyliamino Jetyyli]-2,3-dihydro- 1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni, on hyödyllinen edellä mainitun koronaarivasodilaattorin välituotteena.
Bentsotiatsepiinijohdos (I), jossa R on vety, tiedetään voitavan valmistaa saattamalla 2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni, reagoimaan emäksen, kuten natriumhydridin, metallisen natriumin tai natriumamidin kanssa liuottimessa kuten dimetyylisulfoksidissa, dioksaanissa, tolueenissa tai ksyleenissä, ja sen jälkeen saattamalla saatu natriumsuola reagoimaan 2-(dimetyyliamino)etyylihalogenidin kanssa (US patentti 3 562 257). Lisäksi tiedetään, että tässä 2 79705 menetelmässä voidaan kaikkein parhaiten käyttää natriumhyd-ridiä ja dimetyylisulfoksidia mainitun kondensaatioreaktion toteuttamiseen. Kuitenkin menetelmä, jossa tämä kondensaatio-reaktio toteutetaan käyttämällä natriumhydridiä ja dimetyylisulfoksidia, on yhä epätyydyttävä siinä mielessä, että menetelmään väistämättä liittyy sivureaktioita johtuen metyyli-sulfinyylikarbanionista (CHjSOCi^-)» jota muodostuu reaktion aikana; ja siinä mielessä, että natriumhydridi on kallista ja sitä on vaikea käsitellä. Toinen jälkimmäisen menetelmän haitta on, että kun natriumhydridiä käytetään yhdessä dimetyylisulf-oksidin kanssa, se helposti aiheuttaa räjähdysvaaran. Itseasiassa on raportoitu, että räjähdys tapahtui, kun aromaattisen heterosyklisen yhdisteen alkylointi suoritettiin käyttämällä natriumhydridiä ja dimetyylisulfoksidia (Chem. Eng. News, 44 (15), 48 (1966) ).
Teoksessa "Compendium of Organic Synthetic Methods", voi. 1, sivu 244 kuvataan K2C03/asetonin tai KOH/asetonin yhdistelmää amidiyhdisteiden N-alkyloinnissa, mutta näitä emäs/liuotin-yhdistelmiä voidaan käyttää ainoastaan joihinkin tiettyihin erikoisyhdisteisiin, kuten sulfoiamideihin (BuNHS02CH2Ph) ja trifluoriasetamineihin (PhNHCOCF3).
Aikaisemmin on myös ollut tunnettua amidiyhdisteiden N-alky-lointi deprotonoimalla NH-sidos. Kun on kysymys yhdisteestä, jolla on suhteellisen suuri NH:n happamuus (pKa), kuten BuNHS02CH2C0Ph tai PhNHCOCF3, N-alkylointi jatkuu käyttämättä voimakasta emästä kuten NaNH2 tai NaH, koska NH-sidoksen depro-tonointi tapahtuu hyvin herkästi. Sitä vastoin tavanomaisilla amidiyhdisteillä, jolla on suhteellisen alhainen NH-happamuus N-alkylointi on suoritettava käyttämällä voimakasta emästä, NH-sidoksen deprotonoinnin aikaansaamiseksi.
Yllättäen on havaittu, että vaikkakin keksinnössä käytetyllä lähtöaineella on erittäin pieni NH-happamuus, N-alkylointi 3 79705 voidaan suorittaa tarvitsematta käyttää voimakkaita emäksiä kuten NaNH2 tai NaH, eli yleisen käsityksen vastaisesti.
Oheisen keksinnön tavoitteena on tuoda esiin uusi ja entistä parempi menetelmä bentsotiatsepiinijohdoksen (I) valmistamiseksi. Keksinnön tavoitteena on edelleen tuoda esiin menetelmä bentsotiatsepiinijohdoksen (I) valmistamiseksi ilman edellä mainittuja haittoja. Keksinnön tavoitteena on edelleen tuoda esiin menetelmä bentsotiatsepiinijohdoksen (I) valmistamiseksi käyttämällä kaliumhydroksidia tai kaliumkarbonaattia, jotka ovat halpoja ja helppoja käsitellä. Tämän keksinnön nämä ja muut tavoitteet ovat ilmeisiä alan ammattimiehelle seuraa-vasta kuvauksesta.
Oheisen keksinnön mukaiset! bentsotiatsepiinijohdos (I) voidaan valmistaa kondensoimalla kaavan (II) mukainen yhdiste /CV 0CH3 OC.lv
H O
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, 2-(dimetyyliamino)-etyy-lihalogenidiniII) kanssa joko (i) kun mukana on kaliumhydroksidia asetonissa; tai (ii) kun mukana on kaliumkarbonaattia liuottimessa, joka on asetoni, alempi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos.
Suositeltavaa on, että lähtöyhdisteenä (III) käytetään 2-(dimetyyliamino)etyylikloridia, erityisesti sen hydroklo-ridia. Toisaalta sopivia esimerkkejä alemmasta alkyyliase-taatista ovat metyyliasetaatti ja etyyliasetaatti.
4 79705
Oheisen keksinnön erään suoritusmuodon mukaisesti yhdisteen (II) kondensointi yhdisteen (III) kanssa suoritetaan, kun mukana on kaliumhydroksidia asetonissa. Edellä mainitussa reaktiossa käytettäväksi sopiva kaliumhydroksidimäärä on 1-3 moolia, erityisesti 2-2,5 moolia yhdisteen (II) moolia kohti. Asetoniin sopiva määrä on 5 - 30 ml, erityisesti 5 - 15 ml yhdisteen (II) grammaa kohti. Reaktio suoritetaan suositellusti lämpötilassa välillä 30oC ja asetonin refluk-sointilämpötila (so. lämpötilassa välillä 30 ja 57°C), erityisesti lämpötilassa 40 - 57°C samalla sekoittaen. Edelleen on suositeltavaa suorittaa reaktio dehydratointiaineen kuten natriumsulfaatin läsnäollessa, koska tämä dehydratointiaine lisää yhdisteen (I) saantoa.
Tämän keksinnön erään toisen suoritusmuodon mukaisesti yhdisteen (II) kondensointi yhdisteen (III) kanssa suoritetaan kun mukana on kaliumkarbonaattia liuottimessa, joka on asetoni, almepi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos. Edellä mainitussa reaktiossa käytettäväksi sopiva kaliumkarbonaatin määrä on 1 - 5 moolia, erityisesti 2-3 moolia lähtöyhdisteen (II) moolia kohti. Liuottimen (so. asetoni, alempi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos, alemman alkyyliasetaatin ja veden seos) sopiva määrä on 5 - 30, erityisesti 5 - 15 ml lähtöyhdisteen (II) gramaa kohti. Reaktio suoritetaan suositellusti lämpötilassa välillä 30°C ja käytetyn liuottimen refluksointilämpötila (so. lämpötilassa välillä 30 ja 77°C) erityisesti refluksoiden. Kun liuottimena käytetään sekaliuotinta (so. asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos) reaktio on suositeltava suorittaa refluksoimalla yhdisteen (II), yhdisteen (III), kaliumkarbonaatin ja asetonin tai alemman alkyyliasetaatin seosta, lisäämällä seokseen vettä ja sen jälkeen edelleen refluksoimalla vesiseosta. Tässä tapauksessa sopiva lisättävä vesimäärä on 0,01 - 0,1 ml asetonin tai alemman alkyyliasetaatin ml:aa kohti.
5 79705
Koska tämän keksinnön mukainen lähtöyhdiste (II) voi esiintyä kahtena stereoisomeerina (so. cis- ja transisomeerinä) ja kukin näistä stereoisomeereista voi lisäksi esiintyä kahtena optisena isomeerinä (so. d- ja 1-isomeerina), kaikkia näitä isomeerejä ja niiden seoksia voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä muodostamaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen vastaavat isomeerit tai niiden seos.
Näin saatu yhdiste (I) voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen käsittelemällä mainittu yhdiste epäorgaanisella hapolla tai oraanisella hapolla (esim. suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, typpihappo, perkloori-happo, etikkahappo, oksaanihappo, malonihappo, viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, maitohappo liuottimessa) (esim. vesi, metanoli, etanoli).
Verrattuna tunnettuun, US patentissa 3 562 257 esitettyyn menetelmään (esim. menetelmä, jossa bentsotiatsepiinijohdos (I) valmistetaan käyttämällä natriumhydridiä ja dimetyylisulfoks-idia) tämän keksinnön mukainen menetelmä on, kuten edellä on mainittu, varsin edullinen ja taloudellinen, kun bentsotiatsepiini johdosta (I) valmistetaan teollisessa mitassa, koska bentsotiatsepiini (I) voidaan valmistaa ei-toivottuja sivu-reaktioita käyttämällä sellaisia halpoja reagensseja kuin kaliumhydroksidi tai kaliumkarbonaatti. Lisäksi koska tässä keksinnössä käytettävä kaliumhydroksidi tai kaliumkarbonaatti on varsin stabiili ja helposti käsiteltävissä, tämän keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa ilman Chem. Eng. News, 44, 48 (1966) lehdessä ilmoitetunlaisia räjähdysonnettumuuksia.
Vertailukokeet
Sen osoittamiseksi, että keksinnön mukainen menetelmä ei ole itsestään selvä viitejulkaisujen perusteella cis-(+)-2-(4- 6 79705 metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepiini-4(5H)-oni saatettiin reagoimaan 2-(dimetyyliamino)etyyliklo-ridin kanssa käyttämällä erilaisia emäs-liuotinyhdistelmiä, ja saadun lopputuotteen cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-5-[2-(dimetyyliamino)etyyli]-2,3-dihydro-l,5-bentsotiat-sepin-4(5H)-onin saantoa tutkittiin.
Menetelmät ja tulokset olivat seuraavat.
Menetelmä: (A) Emäksenä käytetään KOH, K2CO3, NaOH tai Na2CC>3
Cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-l,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-onia, 2-(dimetyyliamino)etyylikloridihydro-kloridia (1-2 mooliekvivalenttia) ja emästä (2-5 mooli-ekvivalenttia) lisättiin taulukon 1 mukaiseen liuottimeen. Seosta sekoitettiin taulukon 1 mukaisissa olosuhteissa.
(B) Emäksenä käytetään NaH tai NaNH2
Emäs (1 - 1,5 mooliekvivalenttia) lisättiin taulukon 1 mukaiseen liuottimeen, ja cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi- 2,3-dihydro-l,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia lisättiin. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa (kun liuottimena käytettiin dimetyylisulfoksidia) tai kuumentaen (kun liuottimena käytettiin tolueenia tai dioksaania), 2-(dimetyyliamino)etyyliklori-dia (1-2 mooliekvivalenttia) lisättiin. Seosta sekoitettiin taulukon 1 mukaisissa olosuhteissa.
Tulokset:
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
7 79705
Taulukko 1
Reaktio-solosuhteet Saanto
Esim. reaktio reaktio (hydro- no._Emäs_Liuotin_lämpötila_aika (h) klorina) (Keksinnön mukainen menetelmä) 1 KOH Asetoni 50oC 7 86,2 % 2 K2CO3 Asetoni refluksointi 9 94,5 % 3 K2C03 Etyyliasetaatti refluksointi 23 90,2 % 4 K2C03 Asetoni + Vesi refluksointi 3 90,7 % 5 K2C03 etyyliasetaatti refluksointi 6 92,7 % _+ Vesi_ 6 K2C03 «etyyliasetaatti refluksointi 30 87,3 % _+ Vesi_ (Vertailu) 7 KOH Dioksaani_50-60°C_7_20-30 % 8 _KOH_Tolueeni_50-60°C_7 Ei reaktiot* _9_KOH Metanoli_45°C_5_19 %_ 10 K2C03 Metanoli refluksointi 4 24,4 % 11 _NaOH_Asetoni_refluksointi 15-20_10 % * 12 Na2C03 Asetoni refluksointi 15-20 Ei reaktiot* 13 NaNH2 Tolueeni refluksointi 3 Ei reaktiot* 14 NaNH2 Dioksaani 60°C 6 5,8 % 15 _NaH_Dioksaani_60°C_6_12,4 % **
NaH Dimetyyli- huoneen läm- Yön yli g^ % ** _sulfoksidi_pötila 45°C 30 min.__
Huom: *: Tuotteen kvalitatiivinen ja/tai kvantitatiivinen analyysi suoritettiin ohutlevykromatografiällä (silikageeli, liuotin; metanoli:kloroformi (4:96).
**: Tuote erotettiin vapaana emäksenä.
β 79705 Näissä vertailukokeissa keksinnön mukainen menetelmä suoritettiin käyttämällä seuraavaa emäs-liuotinyhdistelmää:
Emäs_ Liuotin_ KOH Asetoni K2CO3 Asetoni K2CO3 Etyyliasetaatti K2CO3 Asetoni + Vesi K2CO3 Etyyliasetaatti + vesi K2CO3 Metyyliasetaatti + Vesi
Vertailukokeet suoritettiin seuraavilla emäs-liuotinyhdistel-millä: _Emäs_ _Liuotin_ KOH Dioksaani KOH Tolueeni KOH Metanoli K2CO3 Metanoli
NaOH Asetoni
Na2C03 Asetoni
NaNH2 Tolueeni
NaNH2 Dioksaani
NaH Dioksaani
NaH Dimetyylisulfoksidi
Kokeiden tuloksista ilmenee, että kun kondensointireaktio suoritetaan kokeiden 7-15 (vertailu) mukaisilla emäs-liuotin- 9 79705 yhdistelmillä, tuotteen saanto ei ole korkeampi kuin 30 %.
Kun emäksenä käytetään natriumhydroksidia tai natriumkarbonaattia saanto on niinkin pieni kuin alle 10 % vaikka liuottimena käytettäisiinkin asetonia. Kun natriumamidia tai natriumhydridiä käytetään emäksenä tuotteen saanto ei ylitä 12,4 %, kun liuottimena käytetään tolueenia tai dioksaania.
Ja kun emäksenä käytetään kaliumhydroksidia tai kaliumkarbonaattia saanto on alle 30 % kun liuottimena on dioksaani, tolueeni tai metanoli.
Kun reaktio suoritettiin käyttämällä yhdistelmää natrium-hydridi ja dimetyylisulfoksidi (koe 16) saatiin haluttu lopputuote suurella saannolla (83 %). Tämän reaktion toteuttaminen on kuitenkin erittäin hankalaa, sillä siihen liittyy sivureaktioita johtuen reaktiossa syntyneestä metyylisulfi-nyylikaboni-ionista (CH3SOCH2·" ), jonka lisäksi natriumhydridi on erittäin kallis reagenssi ja sitä on hankala ja vaikea käsitellä. Tämän lisäksi natriumhydridin ja dimetyylisulf-oksidin yhdistelmä on erittäin räjähdysaltis.
Kuten tuloksista ilmenee keksinnön mukaisella menetelmällä ja siinä käytetyillä yhdistelmillä saavutetaan suuri saanto ilman tekniikan tason epäkohtia.
Oheisen keksinnön käytännöllisiä ja tällä hetkellä parhaana pidettyjä suoritusmuotoja on esitetty havainnollisesti seuraavissa esimerkeissä. Koko selitysosassa ja patenttivaatimuksissa nimitys "alempi alkyyli" tarkoittaa alkyyliä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia.
10 79705
Esimerkki 1
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin -4(5H)-onia, 17,8 g 2-(di-metyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia 13,7 g 96 %:sta kalium-hydroksidia, 60 g natriumsulfaattia ja 300 ml asetonia, sekoitetaan 7 tuntia 50°C:ssa. Reaktion tapahduttua loppuun seoksesta poistetaan epäorgaaniset ainekset suodattamalla ja suodos väke-vöidään. Jäännös liuotetaan etanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen siihen lisätään 10 % HCl/etanolia. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 35,1g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyy-li/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia.
Saanto : 86,2 %
Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 2
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 17,2 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia, 31,8 g kaliumkarbonaattia ja 240 ml asetonia, refluksoidaan 30 minuuttia sekoittaen. Sen jälkeen seokseen lisätään 10 ml vettä ja vesipitoista seosta refluksoidaan edelleen 3 tuntia sekoittaen. Reaktion tapahduttua loppuun seos haihdutetaan alipaineessa asetonin poistamiseksi. Jäännös liuotetaan tolueeniin ja liuos pestään kaksi kertaa vedellä. Tolueenikerros otetaan talteen ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa tolueenin poistamiseksi. Jäännös liuotetaan etanoliin. Jäähdyttämisen jälkeen liuos tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jälkeen sekoitetaan 5 tuntia lämpötilassa alle 5°C. Kiteineh sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään etanolilla ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 37,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)-etyy-li/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia.
il 79705
Saanto: 90,.7 %
Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 3
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 18,7 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia, 33,0 g kaliumkarbonaattia ja 240 ml etyyliasetaattia, refluksoidaan 30 minuuttia sekoittaen. Sen jälkeen lisätään seokseen 5 ml vettä ja vesiseos-ta refluksoidaan edelleen 6 tuntia samalla sekoittaen. Beaktio-seoksen jäähdyttämisen jälkeen seos pestään vedellä. Etyyliase-taattikerros erotetaan ja pestään vedellä. Tämän jälkeen etyyli-asetaattikerroksesta poistetaan etyyliasetaatti haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotetaan etanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen tehdään happameksi 10 %HCl/etanolilla ja sen jälkeen sekoitetaan 5 tuntia alle 10°C:een lämpötilassa. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, pestään etanolilla ja sen jälkeen kuivataan. Näin saadaan 37,9 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-2,3-dihydro-1,S-bentso-tiatsepin^ (5H)-oni-hydrokloridia. Saanto: 92,7 %.
Sulamispiste 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 4
Seokseen, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-raetoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 34,5 g jauhemaista kaliumkarbonaattia ja 300 ml asetonia, lisätään 18,7 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia huoneenlämpötilassa samalla sekoittaen. Seosta refluksoidaan 9 tuntia sekoittaen. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen siitä poistetaan asetoni haihduttamalla. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja liuos pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen etyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan metanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jäl-keenliuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 38,64 g cis-(+)-2-(4-metok- 12 79705 sifenyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-2, 3-dihydro- 1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia. Saanto: 94,5 %. Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 5
Seokseen, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 34,5 g jauhemaista kaliumkarbonaattia ja 300 ml etyyliasetaattia, lisätään huoneenlämpötilassa ja samalla sekoittaen 18,7 g 2-(dimetyyliamino) etyylikloridi-hydrokloridia . Seosta refluksoidaan 23 tuntia sekoittaen. Seoksen jäähdyttämisen jälkeen se pestään vedellä, kuivataan ja sen jälkeen etyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan metanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jälkeen liuotin poistetaan haihduttamalla. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 36,8 g cis-(+)-2-(4-metoksife-nyyli)-3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)etyyli/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia-hydrokloridia. Saanto: 90,2 %. Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Esimerkki 6
Seokseen, joka sisältää 3,43 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-asetoksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(SH>-onia, 3,45 g jauhemaista kaliumkarbonaattia ja 30 ml asetonia,lisätään huoneenlämpötilassa ja sekoittaen 1,87 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydrokloridia. Seosta refluksoidaan 7,5 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen siitä poistetaan epäorgaaniset ainekset suodattamalla ja suodos väkevöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se säädetään PH -arvoon 3 10 % HCl/etanolilla. Kloroformiliuos pestään kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan ja sen jälkeen väkevöidään alipaineessa. Jäännös liuotetaan kuumentaen isopro-panoliin ja liuos jäähdytetään. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 4,06 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyy- 13 79705 li)-3-asetoksi-5-/2-dimetyyliamino)-etyyli/-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia. Saanto 90 %.
Sulamispiste: 205 - 207°C (hajoaa).
/a/ ^ - + 96,6° (C=0,61, metanoli)
Esimerkki 7
Seosta, joka sisältää 30,1 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hyd-roksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia, 32,0 g kalium-karbonaattia, 18,7 g 2-(dimetyyliamino)etyylikloridi-hydroklori-dia ja 240 ml metyyliasetaattia, refluksoidaan 30 minuuttia sekoittaen. Sen jälkeen lisätään seokseen tipottain 7,5 ml vettä ja seosta refluksoidaan edelleen 30 tuntia samalla sekoittaen. Reak-tioseoksen jäähdyttämisen jälkeen seos kaadetaan 150 ml:aan vettä. Vesikerros uutetaan metyyliasetaatilla ja uute yhdistetään metyy-liasetaattikerroksen kanssa. Yhdistetty liuos pestään kaksi kertaa vedellä ja sen jälkeen metyyliasetaatti poistetaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan etanoliin. Liuoksen jäähdyttämisen jälkeen se tehdään happameksi 10 % HCl/etanolilla ja sen jälkeen jäähdytetään alle 10°C:een lämpötilaan. Kiteinen sakka otetaan talteen suodattamalla, jolloin saadaan 35,7 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli) -3-hydroksi-5-/2-(dimetyyliamino)-etyyli/-2,3-dihydro-1,5-bentso-tiatsepin-4(5H)-oni-hydrokloridia. Saanto: 87,3 %.
Sulamispiste: 225 - 227°C (hajoaa).
Valmistusesimerkki (Lähtöyhdisteen synteesi) 1 ml pyridiiniä lisätään 6 g:aan cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli)-3-hydroksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia ja seos jäähdytetään jäävedellä. Seokseen lisätään sekoittaen ja tipottain 1,77 g asetyylikloridia ja seoksen annetaan seistä yön yli jääkaapissa. Tämän jälkeen seos kaadetaan noin 600 ml:aan jäävettä.
Kiteet pestään peräkkäin vedellä, 2 % suolahapolla ja vedellä.
Tämän jälkeen kiteet kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan värittöminä neulasina 4,06 g cis-(+)-2-(4-metoksifenyyli) 14 79705 -3-asetoksi-2,3-dihydro-1,5-bentsotiatsepin-4(5H)-onia. Saanto 71 %.
Sulamispiste: 151 - 152°C (hajoaa).
/α/ = + 35,48° (C= 1,03, CHC13).
Claims (7)
15 79705
1. Menetelmä valmistaa kaavan (I) mukaista bentsotiatsepiini-johdosta oc£ I 0 CH2CH2N(CH3)2 jossa R on vety tai asetyyli, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste l! y— och3 oc> ' H 0 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan 2-(dimetyy-liamino)-etyulihalogenidin kanssa joko kun mukana on kalium-hydroksidia asetonissa tai kun mukana on kaliumkarbonaattia liuottimessa, joka on asetoni, alempi alkyyliasetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos, ja tarvittaessa muunnetaan tuote edelleen sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen. ie 79705
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kondensointi suoritetaan joko kun mukana on 1 - 3 moolia kaliumhydroksidia yhdisteen (II) moolia kohti asetonissa lämpötilan ollessa välillä 30°C - asetonin refluksointilämpötila tai kun mukana on 1 - 5 moolia kaliumkarbonaattia yhdisteen (II) moolia kohti liuottimessa, joka on asetoni, alempi alkyyli-asetaatti, asetonin ja veden seos tai alemman alkyyliasetaatin ja veden seos, lämpötilassa välillä 30°C - käytetyn liuottimen refluksointilämpötila.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kun käytetään kaliumhydroksidia ja asetonia kondensointi suoritetaan sekoittamalla yhdisteen (II), 2-(dimetyyliamino)etyylikloridin, kaliumhydroksidin ja asetonin seosta lämpötilassa 40 - 75°C; kun käytetään kalium-karbonaattia ja asetonia tai alempaa alkyyliasetaattia kondensointi suoritetaan refluksoimalla yhdisteen (II), 2-(dimetyyli-amino)etyylikloridin, kaliumkarbonaatin ja asetonin tai alemman alkyyliasetaatin seosta; kun käytetään kaliumkarbonaattia ja asetonin ja veden seosta tai alemman alkyyliasetaatin ja asetonin ja veden seosta kondensointi suoritetaan refluksoi-malla yhdisteen (II), 2-(dimetyyliamino)etyylikloridin, kaliumkarbonaatin ja asetonin tai alemman alkyyliasetaatin seosta, lisäämällä seokseen vettä ja sen jälkeen edelleen refluksoimalla vesiseosta.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempi alkyyliasetaatti on metyyli-asetaatti tai etyyliasetaatti. 1 Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että alempi alkyyliasetaatti on metyyliasetaatti tai etyyliasetaatti. 17 79705
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2-(dimetyyliamino)etyylikloridia käytetään hydro-kloridina.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaiiumhydroksidin määrä on 2 - 2,5 moolia yhdisteen (II) moolia kohti ja kaliumkarbonaatin määrä on 2 - 3 moolia yhdisteen (II) moolia kohti. 18 79705
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19735881 | 1981-12-07 | ||
| JP56197358A JPS5899471A (ja) | 1981-12-07 | 1981-12-07 | ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI824165A0 FI824165A0 (fi) | 1982-12-03 |
| FI824165L FI824165L (fi) | 1983-06-08 |
| FI79705B FI79705B (fi) | 1989-10-31 |
| FI79705C true FI79705C (fi) | 1990-02-12 |
Family
ID=16373149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI824165A FI79705C (fi) | 1981-12-07 | 1982-12-03 | Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4438035B1 (fi) |
| EP (1) | EP0081234B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5899471A (fi) |
| KR (1) | KR860002034B1 (fi) |
| AT (1) | ATE15799T1 (fi) |
| BG (1) | BG38937A3 (fi) |
| CA (1) | CA1177075A (fi) |
| DE (1) | DE3266583D1 (fi) |
| DK (1) | DK154022C (fi) |
| ES (1) | ES8401953A1 (fi) |
| FI (1) | FI79705C (fi) |
| HK (1) | HK95488A (fi) |
| HU (1) | HU187431B (fi) |
| IE (1) | IE54241B1 (fi) |
| SU (1) | SU1176839A3 (fi) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8316032D0 (en) * | 1983-06-11 | 1983-07-13 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| GB2154577A (en) * | 1984-02-18 | 1985-09-11 | Tanabe Seiyaku Co | 1,5-benzothiazepines |
| IL71538A (en) * | 1984-04-13 | 1987-07-31 | Abic Ltd | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives |
| US4758954A (en) * | 1984-07-25 | 1988-07-19 | Computer Services Corporation | Method of adjusting ticket fares |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4871731A (en) * | 1987-10-07 | 1989-10-03 | Marion Laboratories, Inc. | Captopril and diltiazem composition and the like |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| FR2641535B1 (fr) * | 1989-01-11 | 1991-03-15 | Synthelabo | Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4 |
| USRE34935E (en) * | 1989-01-11 | 1995-05-09 | Synthelabo | Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| NL9000763A (nl) * | 1990-03-31 | 1991-10-16 | Stamicarbon | Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten. |
| IT1255545B (it) * | 1992-10-23 | 1995-11-09 | Procedimento per la preparazione di diltiazem | |
| ATE167858T1 (de) * | 1994-09-16 | 1998-07-15 | Orion Corp Fermion | Verfahren zur herstellung von pharmazeutisch aktiven benzothiazepinderivaten. |
| FI97725C (fi) * | 1995-02-17 | 1997-02-10 | Orion Yhtymae Oy | Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi |
| US5559229A (en) * | 1995-06-01 | 1996-09-24 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine |
| WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
| AU709280B2 (en) * | 1996-02-23 | 1999-08-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| IL123352A0 (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-24 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| US11241379B2 (en) | 2015-12-01 | 2022-02-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Parenteral dosage form of diltiazem |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3075967A (en) * | 1961-06-12 | 1963-01-29 | Olin Mathieson | Benzothiazines |
| US3562257A (en) | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| JPS57106673A (en) * | 1980-12-24 | 1982-07-02 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative |
-
1981
- 1981-12-07 JP JP56197358A patent/JPS5899471A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-29 IE IE2836/82A patent/IE54241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-11-30 CA CA000416635A patent/CA1177075A/en not_active Expired
- 1982-12-01 US US06445964 patent/US4438035B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-03 FI FI824165A patent/FI79705C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 HU HU823912A patent/HU187431B/hu unknown
- 1982-12-06 SU SU823524316A patent/SU1176839A3/ru active
- 1982-12-06 KR KR8205453A patent/KR860002034B1/ko not_active Expired
- 1982-12-06 BG BG058822A patent/BG38937A3/xx unknown
- 1982-12-06 DK DK540382A patent/DK154022C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-12-06 ES ES517966A patent/ES8401953A1/es not_active Expired
- 1982-12-07 EP EP82111317A patent/EP0081234B1/en not_active Expired
- 1982-12-07 DE DE8282111317T patent/DE3266583D1/de not_active Expired
- 1982-12-07 AT AT82111317T patent/ATE15799T1/de not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-11-24 HK HK954/88A patent/HK95488A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE15799T1 (de) | 1985-10-15 |
| US4438035A (en) | 1984-03-20 |
| DK540382A (da) | 1983-06-08 |
| IE822836L (en) | 1983-06-07 |
| SU1176839A3 (ru) | 1985-08-30 |
| ES517966A0 (es) | 1984-01-01 |
| FI824165L (fi) | 1983-06-08 |
| US4438035B1 (en) | 1994-07-26 |
| HU187431B (en) | 1986-01-28 |
| JPS5899471A (ja) | 1983-06-13 |
| EP0081234B1 (en) | 1985-09-25 |
| FI824165A0 (fi) | 1982-12-03 |
| DK154022C (da) | 1989-02-20 |
| KR840002819A (ko) | 1984-07-21 |
| HK95488A (en) | 1988-12-02 |
| DK154022B (da) | 1988-10-03 |
| KR860002034B1 (ko) | 1986-11-17 |
| EP0081234A1 (en) | 1983-06-15 |
| FI79705B (fi) | 1989-10-31 |
| IE54241B1 (en) | 1989-08-02 |
| JPS6317832B2 (fi) | 1988-04-15 |
| BG38937A3 (en) | 1986-03-14 |
| CA1177075A (en) | 1984-10-30 |
| ES8401953A1 (es) | 1984-01-01 |
| DE3266583D1 (en) | 1985-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79705C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av bensotiazepinderivat. | |
| KR0133051B1 (ko) | 플루옥세틴의 제조 방법 및 신규 중간체 | |
| US6441165B2 (en) | Process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6, 11-dihydro-5, 5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and application to the synthesis of tianeptine | |
| HU227039B1 (en) | New process for the production of quetiapine and intermediates therefor | |
| CA1272717A (en) | Naphthothiazepinones | |
| TWI265165B (en) | Preparation of dibenzothiazepin derivatives | |
| EP0030749B1 (en) | Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same | |
| US4566995A (en) | Process for the preparation of benzothiazepine derivatives | |
| US5495013A (en) | Process for the preparation of Diltiazem | |
| EP1086074B1 (en) | New process | |
| CA1130305A (en) | Process for the preparation of n,n'-disubstituted 2-naphthaleneethanimidamide and intermediates used therein | |
| US5705638A (en) | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor | |
| CA1309714C (en) | Process for the preparation of (2s,3s)-3-acetoxy-5-(n, n-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro- 1,5-benzothiazepin-4(5h)-one | |
| CA1337346C (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives | |
| SI9600051A (en) | Process for preparing of diltiazem | |
| CA2158223A1 (en) | Method for the preparation of 3-hydroxy-5-¬2-(dimethylamino)- ethyl|-2,3-dihydro-4-(methoxy -phenyl)-1,5-benzothiazepin-4 5h)-one and use of the product for making pharmaceutically active compounds | |
| SU437294A1 (ru) | Способ получени производных 2-амино-дигидро-бензодиазепинона | |
| FI93009C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0341562A1 (en) | Process for preparing(+)-and(-)-beta-[(2-amino-1-naphthalenyl)thio]-alpha-hydroxy-4-methoxy-benzenepropanoic acid | |
| US4996352A (en) | Enantiomers of β-[(2-amino-1-naphthalenyl) thiol]-α-hydroxy-4-methoxybenzene propanoic acid | |
| RU1838305C (ru) | Способ получени производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
| JPH0573749B2 (fi) | ||
| MXPA01002904A (es) | Nuevo proceso para la preparacion de 11-amino-3-cloruro-6,11-dihidro-5,5-dioxo-6-metil-dibenzo (c,f) (1,2) tiazepina y aplicacion a la sintesis de tianeptina | |
| MXPA00011527A (en) | New process | |
| HK95588A (en) | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: TANABE SEIYAKU CO.,_. LTD. |