HU187431B - Improved process for producing benzothiazepine derivatives - Google Patents

Improved process for producing benzothiazepine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU187431B
HU187431B HU823912A HU391282A HU187431B HU 187431 B HU187431 B HU 187431B HU 823912 A HU823912 A HU 823912A HU 391282 A HU391282 A HU 391282A HU 187431 B HU187431 B HU 187431B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acetone
lower alkyl
mixture
water
alkyl acetate
Prior art date
Application number
HU823912A
Other languages
English (en)
Inventor
Gaino Mitsunori
Iikima Ikuo
Nishimoto Shigeru
Ikeda Kuichiro
Fujii Tokuo
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd,Jp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16373149&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU187431(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd,Jp filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd,Jp
Publication of HU187431B publication Critical patent/HU187431B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epoxy Resins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya javított eljárás benzotiazepin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, benzotiazepinszármazékok vagy azok gyógyszerészetileg elfogad- 5 ható savaddíciós sói állíthatók elő.
Az (I) általános képletű benzotiazepin-származék, amelyekben R jelentése acetilcsoport, különösképpen a cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiaze- 10 pin-4(5H)-on koronáriatágító hatású anyag. Másrészt az olyan (1) általános képletű benzotiazepinszármazék, amelyben R jelentése hidrogénatom, különösen a cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi5[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotia- 15 zepin-4(5H)-on a fent említett koronáriatágító hatású anyag szintézisében közbenső termékként alkalmazható.
Ismert eljárás szerint az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, benzotiazepin-szár- 20 mazék 2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3-dihidro1,5-benzotiazepin-4(5H)-on és bázis, például nátriumhidrid, oldószerben, például dimetilszulfoxidban, dioxánban, toluolban vagy xilolban végrehajtott reakciójával, majd a kapott nátriumsó 2-(dimétil-amino)-etil-halogeniddel történő reakciójával állítható elő (3 562 257. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ebben az eljárásban legelőnyösebben nátriumhidridet és dimetilszulfoxidot alkalmaznak az úgynevezett kondenzá- 30 ciós reakció végrehajtására. Azonban a nátriumhidriddel dimetilszulfoxidban végrehajtott kondenzációs eljárás sem ad kielégítő eredményt, mivel a reakció során keletkező metilszulfinil-karbanionnal (CH3SOCH/ lejátszódó mellékreakció elkerül- 35 heteden. Ezen túlmenően a nátriumhidrid drága és nehezen kezelhető anyag. A módszer másik hátránya az, hogy a nátriumhidrid és dimetilszulfoxid alkalmazása robbanásveszélyes. Leírták, hogy egy aromás heterociklikus vegyület nátriumhidrid és 40 dimetilszulfoxid alkalmazásával végrehajtott alkilezése során robbanás történt [Chem. Eng. News, (15). 48 (1966)].
A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képletű benzotiazepin-származékok elóállítá- 45 sara. A találmány szerinti eljárással az (I) képletű benzotiazepin-származékok a fenti eljárás hátrányai nélkül állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásban káliumhidroxidot vagy káliumkarbonátot alkalmazunk az (I) általános képletű benzotiaze- 50 pin-származékok előállítására, amelyek olcsó és könnyen kezelhető anyagok. A találmány szerinti eljárás további előnyei a szakirodalomban jártas vegyészek számára az alábbi leírásból kitűnnek.
A találmány szerinti eljárással az (I) általános 55 képletű benzotiazepin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű, ahol R jelentése a fent megadott, vegyületet 2-(dimetil-amino)-etilhalogeniddel reagáltatjuk (a) káliumhidroxid jelenlétében acetonban, vagy (b) káliumkarbonát jelen- 60 létében valamilyen oldószerben, ami lehet aceton, alacsony szénatomszámú alkil-acetát, viz és aceton keveréke vagy alacsony szénatomszámú alkilacetát és víz keveréke.
Kiindulási anyagként előnyösen 2-(dimetil- 65 amino)-etil-klorid, különösen ennek sósavas sója, alkalmazható. Az alkalmazott alacsony szénatomszámú alkil-acetát előnyösen metilacetát vagy etilacetát.
A találmány szerint úgy járunk el, hogy a kondenzációs reakciót káliumhidroxid jelenlétében acetonban végezzük. A fenti reakcióban előnyösen 1-3 mól, különösen előnyösen 2-2,5 mól káliumhidroxidot alkalmazunk egy mól olyan (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva, amelyben R hidrogénatom, valamint előnyösen 5-30 ml, különösen előnyösen 5-15 ml acetont használunk egy gramm (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva.
A reakciót előnyösen 30 ’C és az aceton visszafolyás melletti hőmérséklete (azaz 30 *C-57 *C közötti) hőmérsékleten, különösen előnyösen 40 ‘C-57 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót előnyösen vízelvonó szer, mint például nátriumszulfát jelenlétében hajtjuk végre, mert ez a hozamot javítja.
Másrészt a találmány szerint úgy is eljárhatunk, hogy a (II) általános képletű vegyületet káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk megfelelő oldószerben, amely lehet aceton, alacsony szénatomszámú alkil-acetát, aceton és víz keveréke vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz keveréke.
A reakcióban előnyösen 1-5 mól, különösen előnyösen 2-3 mól káliumkarbonátot alkalmazunk egy mól (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva. A reakcióban előnyösen 5-30 ml, különösen 5-15 ml oldószert (azaz acetont, alacsony szénatomszámú alkil-acetátot, aceton és viz keverékét, vagy alacsony szénatomszámú alkilacetát és viz keverékét) alkalmazunk 1 gramm (II) képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva.
A reakciót előnyösen 30 ‘C és a használt oldószer visszafolyás melletti forráspontja közötti (azaz 30 'C-57 ’C közötti), legelőnyösebben visszafolyás melletti forrás hőmérsékleten hajtjuk végre. Ennek értelmében, amennyiben oldószerként valamilyen oldószerelegyet (azaz aceton és viz, illetve alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz keverékét) használunk, a reakciót előnyösen a (II) képletű vegyület, az amin, a káliumkarbonát és aceton vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát elegyét visszafolyás mellett forralva, majd ehhez vizet adva és a visszafolyás melletti forralást továbbfolytatva hajtjuk végre.
Ebben az esetben előnyösen 0,01-0,1 ml vizet adunk az elegyhez 1 mi acefonra vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetátra vonatkoztatva.
Minthogy a találmány szerinti eljárásban használt kiindulási anyag két geometriai izomer (ciszizomer és transz-izomer) formájában létezik és minden egyes geometriai izomer két optikai izomerformával (d-izomer és 1-izomer) rendelkezik, a találmány szerinti eljárásban valamennyi izomer vagy ezek keveréke felhasználható és belőlük kiindulva az (I) általános képletű vegyület megfelelő izomerjeit vagy azok keverékét állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójává alakíthatjuk szervetlen vagy szerves sav (mint például sósav, h
e r
( e
a n
á
1;
P
s.
s:
c k
n u
k
E ' b r<
a a
d ti k
tt
Cl rt b
d h, jt
F p
Iii di ke ul re m
el<
ve ké jü ba só cs sz h
be lik hidrogénbromid, kénsav, salétromsav, perklórsav, ecetsav, oxálsav, malonsav, borkősav, almasav, citromsav, tejsav) sagitségével megfelelő oldószerben (például vízben, metanolban, etanolban).
Az irodalomban leírt 3 562 257. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás [amelyben az (I) általános képletű ben Ttiazepin-származékot nátriumhidrid és dimetilszulfoxid felhasználásával állítják elő] eljárásával összehasonlítva, a jelen találmány szerinti eljárás előnyös az (I) benzotiazepin-származék ipari méretű, gazdaságos előállítására, mert az (I) általános képletű benzotiazepinszármazékot nemkívánt mellékreakciók nélkül, olcsó reagensek, mint káliumhidroxid vagy káliumkarbonát segítségével lehet, előállítani. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárásban használt káliumhidroxid vagy káliumkarbonát elég stabil, könnyen kezelhető anyagok és az eljárás a Chem. Eng. News, 44,48 (1966) közleményében leírt robbanásveszély nélkül hajtható végre.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A leírásban alacsony szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot értünk.
1. példa
30,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 17,8 2-(dimetil-amino)retil-klorid-hidroklorid, 13,7 g 96%-os káliumhidroxid, 60 g nátriumszulfát és 300 ml aceton keverékét 7 órán át 50 ’C-on keverjük. A reakció befejeződése után a szervetlen anyagokat szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 10%-os sósavas etanolt adunk hozzá. A kivált kristályokat leszűijűk és megszárítjuk. 35,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-feiul)-3-hidroxi-5[2-(dimetiI-amino)-etiI]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.
Termelés 86,2%; Olvadáspont 225-227 ’C (bomlik).
2. példa
30,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 17,2 g 2-(dimetil-aminoj-etil-klorid-hidroklorid, 31,8 g káliumkarbonát és 240 ml aceton elegyét 30 percig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután 10 ml vizet adunk az elegyhez, majd a vizes reakcióelegyet 3 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet vákuumban bepároljuk és az acetont eltávolítjuk. A maradékot toluolban oldjuk, az oldatot kétszer vízzel mossuk. A toluolos fázist összegyűjtjük, vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 10 ml 10%-os sósavas etanolt adunk hozzá. A kiváló kristályos csapadékot leszűrjük, etanollal mossuk, majd megszáritjuk. 37,1 g císz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-1,5benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.
Termelés 90,7%; Olvadáspont 225-227 *C (bomlik).
3. példa
30,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 18,7 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokíorid, 33,0 g káliumkarbonát és 240 ml etilacetát elegyét 30 percig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután 5 ml vizet adunk az elegyhez és további 6 óráig, keverés, közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és vízzel mossuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és vízzel mossuk. Ezután az etilacetátos fázist vákuumban bepároljuk, majd a maradékot etanolban oldjuk. Az oldatot lehűtjük és 10%-os sósavas etanollal megsavanyitjuk. A keveréket ezután 10 ’C alatti hőmérsékleten 5 óráig keverjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, etanollal mossuk és megszáritjuk. 37,9 cisz-( + )-2(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.
Termelés 92,7%; olvadáspont 225-227 ’C (bomlik).
4. példa
30,1 g cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 34,5 g pof alakú káliumkarbonát és 300 ml aceton elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk
18,7 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot. A keveréket 9 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután lehűtjük és vákuumban bepároljuk, hogy az acetont eltávolítsuk. A maradékot etilacetátban soldjuk, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk, majd bepároljuk, hogy az etilacetátot eltávolítsuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 10%-os sósavas etanollal megsavanyítjuk. Ezután bepároljuk, hogy az oldószert eltávolítsuk. A maradékot izopropanolból átkristályositjuk és így 38,64 g cisz-(+)-2-(4metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etilj2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.
Termelés 94,5%; Olvadáspont 225-227 ’C (bomlik).
5. példa
30,1 g cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 34,5 g porított káliumkarbonát és 300 ml etilacetát keverékéhez 18,7 g2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot adunk keverés közben, szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután 23 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk, megszárítjuk, majd az etilacetátot ledesztilláljuk. A maradékot metanolban oldjuk, az oldatot lehűtjük és 10%-os sósavas etanollal megsavanyitjuk, majd bepároljuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk és így 36,8 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3 dihidro-1,5benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.
Termelés 90,2%; Olvadáspont 225-227 ’C (bomlik).
6. példa
3,43 g cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 3,45 g porított káliumkarbonát és 30 ml aceton elegyéhez szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 1,87 g 2-(dimetil-amino)-etil-klorid-hidrokloridot. Az elegyet ezután 7,5 óráig keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, az oldat pH-ját 10%-os sósavas etanollal 3-as értékre állítjuk be. A kloroformos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolban oldjuk melegítés közben, majd az oldatot lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszűrjük, így 4,06 g cisz-( + )-2(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-5-[2-(dimetil-amino)etil]-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridot kapunk.
Termelés 90%; Olvadáspont 205-207’C (bomlik).
[oJd = +96,6* (C = 0,61, metanol).
7. példa
30,1 g cisz-( + )-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on, 32,0g káliumkarbonát, 18,7 g 2-(dimetil-amino)-etil-kloridhidroklorid és 240 ml metilacetát keverékét 30 percig, keverés közben visszafolyás mellett forraljuk. Ezután 7,5 ml vizet adunk cseppenként az elegyhez és azt további 30 óráig, keverés közben, visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. A vizes fázist metilacetáttal extraháljuk és az extraktumot egyesítjük a metilacetátos réteggel. Az egyesített oldatot kétszer vízzel mossuk, majd bepároljuk, hogy a metilacetátot eltávolítsuk. A maradékot etanölban oldjuk. Az oldat lehűtése után 10%-os sósavas etanollal megsavanyítjuk, majd 10 *C alá hűtjük. A kiváló kristályos anyagot leszűrjük. 35,7 g cisz-( + )-2-(4metoxi-fenil)-3-hidroxi-5-[2-(dimetil-amino)-etil]2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hidrokloridotkapunk.
Termelés 87,3%; Olvadáspont 225-227 *C (bomlik).
. A kiindulási anyag előállítása g cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3-hidroxi-2,3dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on-hoz 30 ml piridint adunk, majd az elegyet jeges vízzel lehűtjük. Keverés közben 1,77 g ecetsavkloridot adunk cseppenként az elegyhez és éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Ezután az elegyet 600 ml jeges vízbe öntjük és a kivált kristályokat leszűrjük. A kristályokat sorrendben vízzel, 2 %-os sósavval és vízzel mossuk. Ezután az anyagot etanolból átkristalyosítjuk. 4,06 g cisz-(+)-2-(4-metoxi-fenil)-3acetoxi-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepint-4(5H)-ont kapunk színtelen tűkristályok alakjában.
Termelés 71%; Olvadáspont 151-152’C (bomlik).
[a]” - +35,48* (C - 1,03, CHClj.

Claims (7)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, benzotiazepinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, (II) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése a fent megadott és
2-(dimetil-amino)-etilhalogenid regáltatásával, majd kívánt esetben a terméket gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sójává alakítva, azzal jellemezve, hogy a) ha a (II) általános képletű vegyületben R hidrogénatom, a reakciót káliumhidroxid jelenlétében acetonban, vagy b) ha a (II) általános képletű vegyületben R hidrogénatom vagy acetilcsoport, a reakciót káliumkarbonát jelenlétében acetonban, alacsony szénatomszámú alkrl-acetátban, aceton-viz-elegyben, illetve alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz elegyében hajtjuk végre, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott nyers terméket ismert módon sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót a) egy mól kiindulási (II) képletű anyagra vonatkoztatva 1-3 mól káliumhidroxid jelenlétében, acetonban 30 ’C és az aceton visszafolyás melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten, vagy b) egy mól kiindulási (II) képletű anyagra vonatkoztatva
1-5 mól káliumkarbonát jelenlétében megfelelő oldószerben, amely lehet aceton, alacsony szénatomszámú alkil-acetát, aceton és víz keveréke, alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz keveréke, 30 ’C és az alkalmazott oldószer visszafolyás melletti forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárások, azzal jellemezve, hogy a a) amennyiben a reakcióban káliumhidroxidot és acetont használunk, a í kondenzációt a (II) képletű vegyület, a 2-(dimetilamino)-etil-klorid, a káliumhidroxid és az aceton i keverékének 40’C-57’C közötti hőmérsékleten való keverésével, b) amennyiben a reakcióban káliumkarbonátot és acetont vagy alacsony szénatomszámú alkilacetátot használunk, a kondenzációt a (II) képletű vegyület, a 2-(dimetil-amino)-etilklorid, a káliumkarbonát és az aceton vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát elegyének viszszafolyás melletti forralásával, amennyiben a reakcióban káliumkarbonátot és aceton és víz elegyét vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát és víz , elegyét használjuk, a kondenzációt a (II) képletű vegyület a 2-(dimetil-amino)-etil-klorid, a káliumkarbonát és az aceton vagy alacsony szénatomszámú alkil-acetát elegyének visszafolyás melletti forralásával, majd a keverékhez való víz hozzáadásával és a visszafolyás melletti forralás folytatásával hajtjuk végre.
4. Az 1. igénypont szerinti b) vagy a) 2. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy az alkalmazott alacsony szénatomszámú alkil-acetát metilacetát vagy etilacetát.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott alacsony szénatomszámú alkil-acetát metil- vagy etilacetát.
6. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- ί
187 431 ve, hogy a 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot hidrokloridja alakjában alkalmazzuk a reakcióban.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott káliumhidroxid mennyiség
1 mól (II) képletű vegyületre vonatkoztatva 2-2,5 mól, és hogy az alkalmazott káliumkarbonál mennyisége 2-3 mól 1 mól (11) képletű vegyületre vonatkoztatva.
1 oldal rajz
HU823912A 1981-12-07 1982-12-06 Improved process for producing benzothiazepine derivatives HU187431B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56197358A JPS5899471A (ja) 1981-12-07 1981-12-07 ベンゾチアゼピン誘導体の新規製造法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187431B true HU187431B (en) 1986-01-28

Family

ID=16373149

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823912A HU187431B (en) 1981-12-07 1982-12-06 Improved process for producing benzothiazepine derivatives

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4438035B1 (hu)
EP (1) EP0081234B1 (hu)
JP (1) JPS5899471A (hu)
KR (1) KR860002034B1 (hu)
AT (1) ATE15799T1 (hu)
BG (1) BG38937A3 (hu)
CA (1) CA1177075A (hu)
DE (1) DE3266583D1 (hu)
DK (1) DK154022C (hu)
ES (1) ES8401953A1 (hu)
FI (1) FI79705C (hu)
HK (1) HK95488A (hu)
HU (1) HU187431B (hu)
IE (1) IE54241B1 (hu)
SU (1) SU1176839A3 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8316032D0 (en) * 1983-06-11 1983-07-13 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
IT1206505B (it) * 1983-07-22 1989-04-27 Schiapparelli Farma Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono.
GB2154577A (en) * 1984-02-18 1985-09-11 Tanabe Seiyaku Co 1,5-benzothiazepines
IL71538A (en) * 1984-04-13 1987-07-31 Abic Ltd Process for the preparation of benzothiazepine derivatives
US4758954A (en) * 1984-07-25 1988-07-19 Computer Services Corporation Method of adjusting ticket fares
US4652561A (en) * 1986-02-26 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones
IL81954A0 (en) * 1986-03-24 1987-10-20 Hoffmann La Roche Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4871731A (en) * 1987-10-07 1989-10-03 Marion Laboratories, Inc. Captopril and diltiazem composition and the like
US4808580A (en) * 1987-12-17 1989-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering
IT1226301B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
USRE34935E (en) * 1989-01-11 1995-05-09 Synthelabo Method for preparing (+)-(2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5H-1,5-benzothiazepine-4-one and chlorinated derivatives thereof
FR2641535B1 (fr) * 1989-01-11 1991-03-15 Synthelabo Procede de preparation de (+) - (2s, 3s)-hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4
US5128469A (en) * 1989-04-28 1992-07-07 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
JPH085869B2 (ja) * 1990-03-08 1996-01-24 田辺製薬株式会社 １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
NL9000763A (nl) * 1990-03-31 1991-10-16 Stamicarbon Werkwijze voor het bereiden van 1,5-benzothiazepine-derivaten.
IT1255545B (it) * 1992-10-23 1995-11-09 Procedimento per la preparazione di diltiazem
DE69411387T2 (de) * 1994-09-16 1999-02-25 Orion Corp. FERMION, Espoo Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Benzothiazepinderivaten.
FI97725C (fi) * 1995-02-17 1997-02-10 Orion Yhtymae Oy Menetelmä diltiatseemin valmistamiseksi
WO1996038429A1 (en) * 1995-06-01 1996-12-05 Acic (Canada) Inc. Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives
US5559229A (en) * 1995-06-01 1996-09-24 Acic (Canada) Inc. Method for the manufacture of benzothiazepine
AU709280B2 (en) * 1996-02-23 1999-08-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative
IL123352A0 (en) 1997-02-27 1998-09-24 Tanabe Seiyaku Co Process for preparing an optically active trans-3-substituted glycidic acid ester
US6635277B2 (en) 2000-04-12 2003-10-21 Wockhardt Limited Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture
US11241379B2 (en) 2015-12-01 2022-02-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Parenteral dosage form of diltiazem

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3075967A (en) * 1961-06-12 1963-01-29 Olin Mathieson Benzothiazines
US3562257A (en) * 1967-10-28 1971-02-09 Tanabe Seiyaku Co Benzothiazepine derivatives
JPS57106673A (en) * 1980-12-24 1982-07-02 Chugai Pharmaceut Co Ltd Dibenzo(b,f)(1,4)oxazepin derivative

Also Published As

Publication number Publication date
FI824165A0 (fi) 1982-12-03
DE3266583D1 (en) 1985-10-31
ES517966A0 (es) 1984-01-01
KR860002034B1 (ko) 1986-11-17
FI824165L (fi) 1983-06-08
FI79705C (fi) 1990-02-12
ES8401953A1 (es) 1984-01-01
US4438035B1 (en) 1994-07-26
HK95488A (en) 1988-12-02
KR840002819A (ko) 1984-07-21
JPS6317832B2 (hu) 1988-04-15
DK154022C (da) 1989-02-20
BG38937A3 (en) 1986-03-14
EP0081234B1 (en) 1985-09-25
SU1176839A3 (ru) 1985-08-30
DK154022B (da) 1988-10-03
IE822836L (en) 1983-06-07
ATE15799T1 (de) 1985-10-15
FI79705B (fi) 1989-10-31
EP0081234A1 (en) 1983-06-15
CA1177075A (en) 1984-10-30
US4438035A (en) 1984-03-20
JPS5899471A (ja) 1983-06-13
IE54241B1 (en) 1989-08-02
DK540382A (da) 1983-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU187431B (en) Improved process for producing benzothiazepine derivatives
HU227039B1 (en) New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
CA1272717A (en) Naphthothiazepinones
HU228204B1 (en) New process for the preparation of 11-amino-3-chloro-6,11-dihydro-5,5-dioxo-6-methyl-dibenzo[c,f][1,2]thiazepine and use thereof for the synthesis of tianeptine
US4833273A (en) Process for the resolution of 1-aminoindanes
HUT58686A (en) Process for producing /halogeno-alkyl/-phenyl-alkohols, /halogeno-alkyl/-phenyl-ketones, theyr hydrates and pharmaceutical compositions containing them
KR970002466B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
US4939295A (en) Process for the preparation of intermediates for the synthesis of diltiazem
JPS6324511B2 (hu)
US4566995A (en) Process for the preparation of benzothiazepine derivatives
HU185395B (en) Process for producing new carboximide-amide derivatives
US3124577A (en) Hydroxyalkyl cyclic amlno
US5571807A (en) 1,5 benzothiazepinone dervatives their preparation and pharmaceutical use
KR910002879B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
HU198023B (en) Process for production of new derivatives of benzamid and medical preparatives containing these compounds as active substance
US5705638A (en) Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor
JP2551375B2 (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
CA1337346C (en) Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives
HU204771B (en) Process for producing anilinofumarates from chloromaleates or chlorofumarates or from their mixture
US3560488A (en) 3-sulfanilamido-4-substituted-1,2,5-thiadiazoles
JPH05202013A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法
JPH0348912B2 (hu)
HU198062B (en) Process for producing new pyrimidooxazine derivatives
JPS60204776A (ja) １，５−ベンゾチアゼピン誘導体
BE537647A (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628