JP6930693B2 - ジルチアゼムの非経口投薬形態 - Google Patents

Description

本発明は、注入容器に入った、ジルチアゼムのすぐに注入可能な安定した水溶液を含んでなるジルチアゼムの非経口投薬形態に関する。

ジルチアゼムは、カルシウムイオン流入抑制薬（遅延性チャネル遮断薬またはカルシウムチャネル拮抗薬）である。化学的に塩酸ジルチアゼムは、１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）オン，３−（アセチルオキシ）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−，モノヒドロ−クロリド（＋），−シス−であり、次の構造式を有している。

ジルチアゼムは、心臓および血管の平滑筋の膜脱分極中にカルシウム（Ｃａ）イオンの流入を阻害する。塩酸ジルチアゼムは、心房細動または心房粗動での心拍数の増加および発作性上室性頻拍（paroxysmal supraventricular tachycardias：ＰＳＶＴ）の洞律動への急速な転換の一時的制御のための静脈注射によって投与される。ジルチアゼムの市販の注射可能製品は、使用の前にデキストロースまたは塩化ナトリウム溶液などの好適な希釈剤で希釈する必要がある、予備濃縮溶液である。Bedford（商標）によるそのような製品の１つとしては、５ｍｌおよび１０ｍｌのバイアルで供給された塩酸ジルチアゼムの５ｍｇ／ｍｌ注射溶液である。希釈および取扱いの工程には、潜在的な計算誤差または希釈誤差の危険性と同様に、取扱いの間の微生物による汚染の危険性が含まれている。さらに、ジルチアゼムは加水分解および水溶液中での分解に弱いと知られている。有効成分の力価の損失をもたらし、かつ不純物またはごくわずかな活性を有する関連化合物の形成につながるため、分解は望ましくなく、かつ所望されない。分解の主な経路は不純物である「脱アセチルジルチアゼム（desacetyl diltiazem）」の形成に結びつくｏ−脱アセチルである。

したがって、直接的に注入または注射することができ、したがって潜在的な計算誤差または希釈誤差の危険性と同様に、取扱いの間の微生物による汚染の危険性を排除し、同時に延長された期間安定である、操作の必要がない（即ち、予備希釈形態をとる）、すぐに注入可能なジルチアゼムの水溶液を含んでなる、ジルチアゼムの安定した非経口投薬形態が当技術分野では必要とされている。本発明はこの必要性を充足する。

本発明者らは、ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなるすぐに注入可能な安定した水溶液、ｐＨの範囲を３〜５にするためのｐＨ調整剤、およびエタノール、ならびにｂ）当該水溶液で充填した注入容器を含んでなる、非経口投薬形態を見出した。

エタノールの存在が水溶液中のジルチアゼムを安定させて分解することを防ぐ一方で、他のアルコール共溶媒は水溶液中のジルチアゼムの分解を増強させる ことは本発明者らによる驚くべき発見であった。

本発明は、
ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなるすぐに注入可能な安定した水溶液、ｐＨの範囲を３〜５にするためのｐＨ調整剤、およびエタノール、ならびに
ｂ）当該水溶液で充填した注入容器
を含んでなる、非経口投薬形態を提供する。

図１は、非経口投薬形態を３日間４０℃で保管した場合の、共溶媒の合計不純物の増加に対する影響を示すグラフである。比較例については、非経口投薬形態は比較例Ａ〜Ｅに従い調製され、本発明の非経口投薬形態は実施例（Ｖ）に記載のとおりに調製される。 図２は、非経口投薬形態を７日間４０℃で保管した場合の、エタノール濃度の合計不純物レベル（初期からの増加）に対する影響を示すグラフである。エタノールの濃度が増加した場合、合計不純物の量はより少なくなりながらも、より安定した水溶液がもたらされることが明白である。

発明の具体的説明

ジルチアゼムという用語には、本明細書で使用する場合、ジルチアゼムと同様にその薬学的に許容可能な塩、例えば塩酸ジルチアゼムも含まれる。

「すぐに注入可能（ready-to-infuse）」という用語は、本明細書で使用する場合、薬液が無菌であり、かつ操作なく直接的な静脈内への注入または注射に好適であることを意味し、すなわち、患者に薬液を投与または注入する前に、希釈または再構成の中間工程が必要ないことを意味する。薬液は、投薬形態の容器から非経口的に直接投与することができる。「すぐに注入可能」という用語は、「すぐに注射可能（ready-to-inject）」または「すぐに投与可能（ready-to-administer）」と同義である。本発明によるすぐに注入可能な投薬形態は、凍結乾燥または濃縮した非経口製剤を、注入前に注入希釈液に再構成または希釈する不都合を回避し、同様に潜在的な計算誤差または希釈誤差の危険性ならびに取扱いの間の微生物による汚染の危険性を排除する。本発明はジルチアゼムのすぐに注入可能な水溶液を有するジルチアゼムの安定した非経口投薬形態を提供し、それは、非経口投与に適していない半固形の局所投薬形態（ゲル、ヒドロゲル、エマルゲル（emulgel）、ペースト、クリーム、軟膏等）および／または非水性投薬形態には関係しない。

本発明の非経口投薬形態は「安定（stable）」している。本明細書で使用する場合、「安定した（stable）」という用語は、本発明の投薬形態は、例えば、２〜８℃で保管した場合には少なくとも６か月、好ましくは１２か月、より好ましくは２４か月の延長された期間、および／または２５℃で保管（促進された安定状態）した場合に６か月の延長された期間の保管した結果、物理的にも化学的にも安定であることを意味する。これらの条件で保管した場合、ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩の水溶液は化学的に安定したままであるために、ジルチアゼムのアッセイは、ラベル表示の９０〜１１０重量％以内に維持され、合計不純物の含量は、塩酸ジルチアゼムの０〜５ｗ／ｗ％以内に維持され、不純物である「脱アセチルジルチアゼム」の含量は塩酸ジルチアゼムの０〜５重量％以内に維持される。不純物は塩酸ジルチアゼムの重量％として表される。

本発明は、ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなるすぐに注入可能な安定した水溶液、ｐＨの範囲を３〜５にするためのｐＨ調整剤、およびエタノール、ならびにｂ）当該水溶液で充填した注入容器を含んでなる、非経口投薬形態を提供する。

本発明は、（ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩から本質的になるすぐに注入可能な安定した水溶液、ｐＨの範囲を３〜５にするためのｐＨ調整剤、およびエタノール、ならびに（ｂ）当該水溶液で充填した注入容器を含んでなる、非経口投薬形態を提供する。これは、水溶液がエタノール以外のアルコール共溶媒を含まないことを意味する。

本発明は、ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩からなるすぐに注入可能な安定した水溶液、ｐＨの範囲を３〜５にするためのｐＨ調整剤、およびエタノール、ならびにｂ）当該水溶液で充填した注入容器を含んでなる、非経口投薬形態を提供する。

投薬形態の注入容器に充填する水溶液は、単独の有効成分としてジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる。一つの好ましい実施態様では、ジルチアゼムの塩酸塩を使用する。ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩は、水溶液をさらなる希釈の必要がなく患者への直接注入を可能にする濃度で本発明の水溶液中に存在する。それは、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約２．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｍｌ〜約２．０ｍｇ／ｍｌでの範囲の濃度、例えば、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８または１．９ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約１．０ ｍｇ／ｍｌで存在していてもよい。一つの特別の実施態様では、塩酸ジルチアゼムは、１．０ｍｇ／ｍｌの量で水溶液中に存在する。別の特別の実施態様では、塩酸ジルチアゼムは、０．８３ｍｇ／ｍｌの量で水溶液中に存在する。別の特に好ましい実施態様では、塩酸ジルチアゼムは、０．４５ｍｇ／ｍｌの量で水溶液中に存在する。本発明の非経口投薬形態は、実際は硬質でも軟質でもよい注入容器に充填するジルチアゼムの水溶液を含んでいる。１個の容器の容積容量は約５０ｍｌ〜約５００ｍｌの範囲でもよい。水溶液は、注入容器１個当たり約５０ｍｌ〜５００ｍｌの範囲の容積、例えば、５０ｍｌ、７５ｍｌ、１００ｍｌ、１２０ｍｌ、１２５ｍｌ、１４０ｍｌ、１５０ｍｌ、１６０ｍｌ、１７５ｍｌ、１８０ｍｌ、１９０ｍｌ、２００ｍｌ、２２０ｍｌ、２２５ｍｌ、２４０ｍｌ、２５０ｍｌ、２６０ｍｌ、２７５ｍｌ、２８０ｍｌ、２９０ｍｌ、３００ｍｌ、３２０ｍｌ、３２５ｍｌ、３４０ｍｌ、３５０ｍｌ、３６０ｍｌ、３７５ｍｌ、３８０ｍｌ、３９０ｍｌ、４００ｍｌ、４２０ｍｌ、４２５ｍｌ、４３０ｍｌ、４４０ｍｌ、４５０ｍｌ、４６０ｍｌ、４７０ｍｌ、４７５ｍｌ、４８０ｍｌ、４９０ｍｌまたは５００ｍｌである注入容器に存在していてもよい。本発明の好ましい実施態様によれば、すぐに注入可能な非経口投薬形態は、少なくとも５０ｍｌ、好ましくは約１００ｍｌ〜５００ｍｌの水溶液の容積を受け入れることができる、輸液バッグなどの大容量の容器を提供する。

エタノールは、本発明の水溶液中に、約１．０ｗ／ｖ％〜約５０ｗ／ｖ％、好ましくは約１．０ｗ／ｖ％〜約２０．０ｗ／ｖ％、より好ましくは約１．０ｗ／ｖ％〜約１０．０ｗ／ｖ％、例えば、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０または９．５ｗ／ｖ％、より好ましくは約５．０％〜１０．０ｗ／ｖ％の範囲の量で存在する。一つの特に好ましい実施態様では、エタノールは、５．０ｗ／ｖ％の量ですぐに注入可能な水溶液中に存在する。一つの好ましい実施態様では、本発明の水溶液は単独の共溶媒としてエタノールを含んでなる。ジルチアゼムのすぐに注入可能な水溶液を含んでなるジルチアゼムのすぐに投与可能な非経口投薬形態を調製するためにエタノールのみを使用した場合、結果として生じる非経口投薬形態は延長された期間保存した結果、２〜８℃および室温（２５℃）で安定していたことが見出された。さらに、エタノールを使用している製剤での不純物の含量は、エタノールを欠く非経口投薬形態またはグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ−３００）、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ−４００）などの水混和性／アルコール共溶媒を含有する非経口投薬形態で観察されるものと比較して実質的に低かったことは驚くべき発見であった。確かに、エタノール単独の使用がジルチアゼムの安定した、すぐに注入可能な水溶液をもたらした一方、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００またはポリエチレングリコール４００などの他の水混和性共溶媒の使用が、保管した結果、脱アセチル−ジルチアゼム不純物などの不純物および合計不純物のより高いレベルをもたらしたことを見出したのは驚くべきことであった。これは、図１に示されていて、グリセロールやグリコールのようなエタノール以外の共溶媒でのジルチアゼムの水溶液を有する非経口投薬形態で観察された合計不純物の増加を示している。そのような一実施態様では、５ｗ／ｖ％エタノールでのジルチアゼム水溶液を有する非経口投薬形態を６か月間 ２〜８℃で保管した場合、ジルチアゼムのアッセイは許容範囲の９５〜１０５％内に残り、主要な知られた不純物である脱アセチルジルチアゼム不純物の含量は、０．５７％（１．０％未満）であり、合計不純物の含量は０．６％（１．０％未満）であったことが見出された。

本発明の非経口投薬形態およびすぐに注入可能な水溶液は、さらに他の非経口的に（parentally）許容可能な賦形剤を含んでなる。使用してもよい非経口的に許容可能な賦形剤には、限定することなく、ｐＨ調整剤および緩衝剤、浸透/等張化剤、キレート剤等が含まれていてもよい。一つの好ましい実施態様では、投薬形態には酸化防止剤および保存剤が含まれない。好ましい実施態様では、投薬形態には、油状賦形剤または局所投薬形態を製剤化するのに使用する他の薬剤が含まれない。

水溶液のｐＨは、ｐＨ調整剤を使用して所望の範囲に調節してもよい。ｐＨ調整剤には、製薬分野で知られた緩衝剤が含まれる。使用してもよいｐＨ調整剤および／または緩衝剤には、限定することなく、クエン酸、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、硫酸、酢酸、酢酸ナトリウム、酒石酸、水酸化カリウム等およびそれらの混合物が含まれる。一つの実施態様では、ｐＨは、本発明の溶液中に存在する成分によって所望の範囲に自動的に調節してもよい。溶液のｐＨは約３〜５、好ましくは３．５〜４．５、例えば、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．１、４．２、４．３または４．４、より好ましくは約３．７〜約４．１の範囲である。一つの好ましい実施態様では、ジルチアゼムのすぐに注入可能な溶液は、ｐＨを３．５〜４．５の範囲に調整して維持するために、クエン酸またはクエン酸塩緩衝剤を含んでなるか、それらから本質的になる。本発明のすぐに注入可能な水溶液は非経口／血漿流体に等浸透圧性である。使用してもよい等張化剤は、限定することなく、マンニトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等、およびそれらの混合物から選択されてもよい。一つの好ましい実施態様では、水溶液は塩化ナトリウムを欠いている。本発明の水溶液はさらにキレート剤を含んでなっていてもよい。使用してもよいキレート剤は、限定することなく、エデト酸ナトリウム二水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸から選択されてもよい。

好ましい実施態様では、本発明の非経口投薬形態の注入容器は、プラスチックまたは他の高分子材料などの軟質性材料から構成された軟質な注入容器である。一つ以上の実施態様では、軟質な注入容器は輸液バッグまたは輸液パウチあるいは軟質バッグまたは軟質フィルム等であってもよい。別の実施態様では、注入容器は予備充填した注射器である。容器は、そのような材料の１つ以上の層を含んでいてもよい。好適には、そのような材料には、限定することなく、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン；シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレンに基づくポリオレフィンポリマー；ポリカーボネート；修飾ポリオレフィン−ポリエチレンポリマーまたはスチレン−ポリオレフィンに基づくポリマーおよびそれらのブロックコポリマーが含まれていてもよい。

特に、軟質な注入容器は本来不浸透性でなく、多少の浸透特性を有し、ジルチアゼムの水溶液は、投薬形態の有効期間の間中に容器のこれらの材料と接触したままである。容器は単一層でも複数層であってもよく、プラスチックまたは他の高分子材料などの好適な材料から構成されていてもよい。そのような材料は、限定することなく、ポリオレフィンポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン；シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリプロピレンに基づくポリオレフィンポリマー；修飾ポリオレフィン−ポリエチレンポリマーまたはスチレン−ポリオレフィンに基づくポリマーおよびそれらのブロックコポリマーから選択されてもよい。これらの容器のプラスチック材料は、ポリアミド、修飾ポリオレフィン、ポリプロピレン、スチレン−ポリオレフィンに基づくポリマーおよびそれらのブロックコポリマー等から構成されているかもしれない１つ以上の外側層をさらに有していてもよい。一つの特定の実施態様では、軟質な注入容器は、ポリアミド１１の外側層、修飾ポリオレフィンの中央結合および直鎖状低密度ポリエチレンの内側層から構成される。この種の容器は４０℃／９０％相対湿度で測定した際の水蒸気透過率が２ｇ（ｍ^２．日）であり；２３℃／０％相対湿度で測定した際の酸素透過率が９００ｍｌ／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）であり、２３℃／０％℃／０％相対湿度で測定した際の二酸化炭素透過率が６００ｍｌ／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）である。このような容器は市販されていて、細川がＰｏｌｙｅｌｉｔｅ ＡＥ−１として製造している。別の好ましい実施態様では、軟質な注入容器は、シクロオレフィンホモポリマーまたはシクロオレフィンコポリマーなどの環式オレフィンのポリマーまたはそれらの混合物を含んでなる材料から構成されていてもよい。具体的には、特別の実施態様では、容器は、シクロオレフィンポリマーから構成された内側層、直鎖状低密度ポリエチレンポリマーから構成された中央層、および低密度ポリエチレンポリマーから構成された外側層を備えてなる。そのような容器は市販されていて、細川がＰｏｌｙｅｌｉｔｅ ＥＨＣフィルムバッグとして製造している。これら容器は、４０℃／９０％相対湿度で測定した際の水蒸気透過率が２ｇ（ｍ^２．日）であり；２３℃／０％相対湿度で測定した際の酸素透過率が５７０ｍｌ／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）であり、２３℃／０％℃／０％相対湿度で測定した際の二酸化炭素透過率が３４００ｍｌ／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）である。別の実施態様では、軟質な注入容器は、スチレン−エチレン−ブチレン（ＳＥＢ）ブロックコポリマーでのポリプロピレンポリマーの外側層、およびスチレン−エチレンブチレンブロックコポリマーでのポリプロピレンに基づくポリオレフィンポリマーから構成された中間および内側層から構成されていてもよい。そのような容器は市販されていて、Ｔｅｃｈｎｏｆｌｅｘが製造している。これらの種の容器は、２３℃／６０％相対湿度で測定した際の水蒸気透過率が０．６２ｇ（ｍ^２．日）であり；２３℃／４０％相対湿度で測定した際の酸素透過率が１１１０ｍｌ／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）であり、二酸化炭素透過率が５１４９ｍｌ／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）である。あるいは、軟質な容器は、外側から内側までがＣＰＥＴ−結合−ＰＥ−結合−ＥＰＣから構成された層を有するポリオレフィンフィルムの複数層から構成される。そのような容器はＳｅａｌｅｒ Ａｉｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより、Ｍ３１２およびＭ３１２Ａ（商標）フィルムとして入手可能である。これらの容器は、３８℃／１００％相対湿度で測定した際の水蒸気透過率が５．０ｇ（ｍ^２．日）であり；７３°Ｆ／０％相対湿度で測定した際の酸素透過率が１３１５ｃｍ^３／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）であり、二酸化炭素透過率が３９４５ｃｍ^３／（ｍ^２．２４時間．ａｔｍ）である。

一つの実施態様では、注入容器は、クロロブチルゴム（ラテックス・フリー）から構成された中央のストッパー；両方共にポリカーボネートから構成された 破損可能な上部部分および底部部分を含む、３つの組み立て部品を有する注入接続部であるＭｉｎｉｔｕｌｉｐｅ（商標）浸剤ポートを含んでいてもよい。一つの実施態様では、注入容器は、カニューレ／ニードルの注入セットを挿入するための送り出し口端部を含んでいる。一つの実施態様では、注入針に接続している注入容器／バッグおよび送り出し口はシステムを形成し、それによって患者に溶液を投与している間に、外部の非殺菌空気の進入するかわりに、注入バッグの弾性または軟質性に付随して溶液の流出（outgress）によって作り出された真空が発生する。投薬形態は患者に到達するまで、有利に溶液の無菌性を維持することができる。

一つの実施態様では、軟質な注入容器は、熱エネルギーに応じて可溶性の、熱により解放可能な部分、および本発明の水溶液を中に受け入れるための再密封可能な部分を備えた流体連絡している密封した空のチャンバを有する容器本体を含んでいる。容器を充填する方法には、注射部材を備えた再密封可能な部分に浸透すること、チャンバ内へ本発明の水溶液を導入すること、本体が軸方向に移動することを実質的に防止するために本体の基部をはめ込みながら、注射部材を引き出すこと、および解放可能部分に熱エネルギーを適用してその浸透域を熱融合させることが含まれる。そのようなシステムは本明細書に参照することにより組み込まれている米国特許第７，９９２，５９７号で詳しく記載されている。

別の実施態様では、軟質な注入容器は、本発明の水溶液を受け入れるためのチャンバ、およびチャンバと流体連絡している熱可塑性部分を含んでいてもよい。熱可塑性部分は、充填部材によって浸透可能であり、かつ既定の波長および電力、ならびに規定時間でのレーザ放射を適用することにより、その中の開口を密閉するために熱により再密封可能である浸透域を定義する。そのようなシステムは本明細書に参照することにより組み込まれている米国特許第７，４９０，６３９号で詳しく記載されている。

一層別の実施態様では、軟質な注入容器は、密封チャンバ；弾性材料から形成されたチャンバと流体連絡していて、かつ本発明の水溶液を中に通して第一チャンバを充填する第一注射部材による浸透が可能な、第一浸透可能隔壁；ならびに第一および第二の位置の間で移動可能な第二浸透可能隔壁を含む。第一の位置では、第一隔壁に注射部材が浸透できるように、かつ本発明の水溶液がその中を通ってチャンバ内に無菌または殺菌した状態で充填されるように第二隔壁の少なくとも一部が第一隔壁から遠ざけられて位置している。第二の位置では、第二隔壁の部分は横たわっていて、第一隔壁でのそこから第一射出部材を引き出した後に結果として生じた注射開口を密封し、かつ第一および第二の隔壁を浸透するための第二注射部材による浸透が可能であり、かつ充填した本発明の水溶液を、第二注射部材を通してチャンバから引き出す。そのようなシステムは本明細書に参照することにより組み込まれている米国特許出願番号２０１３０３３３７９６号で詳しく記載されている。

一つの実施態様では、注入容器は硬質であり、ガラスなどの材料から構成されている。そのような注入容器には注入バイアル、注入ボトルまたは予備充填注射器が含まれる。しかしながら、好ましい実施態様では、容器はホウ酸塩またはホウ素を含有している材料を有していない。

本発明の別の実施態様では、容器は予備充填注射器であってもよい。予備充填注射器は少なくとも1つの非ガラス成分を有する材料から構成されていてもよい。好ましくは、予備充填注射器の筒は、適当なプラスチックまたは高分子の材料から構成することができる。好ましい態様では、注射器は、環式オレフィンポリマー、環式オレフィンコポリマー、ポリプロピレン、ポリカーボネート等のものから構成された筒を備えてなる。注射器はクロロ−ブチル製剤などの材料から構成される、エラストマーの先端キャップをさらに備えてなっていてもよい。注射器は、ブロモ−ブチルゴムなどのゴム材料から構成されたプランジャーストッパーを備えてなっていてもよい。

一つの実施態様では、容器は、第二パッケージでさらに梱包されていてもよい。第二パッケージは、パウチまたはオーバーラップ、あるいはフィルムまたは紙箱 などの第二容器を備えてなっていてもよい。第二パッケージはさらに脱酸素剤を含んでなっていてもよい。一つの実施態様では、第二パッケージは、光からジルチアゼムの溶液を保護するために設計されている。好ましい実施態様では、第二パッケージのパウチまたはフィルムまたはオーバーラップまたは紙箱はアルミニウムなどの好適な光保護材から構成されている。第二パッケージまたは第二容器を構成する材料の日限定的な例としては、アルミニウム、ポリアミド、エチレンビニルアルコールコポリマー等の種々のポリマーおよびコポリマーが挙げられる。アルミニウムに基づく容器が好ましく、アルミニウムパウチ、アルミ箔、アルミニウム積層フィルム、ポリエチレン、ポリプロピレン、ＥＶＡ、ＥＭＡ、ＥＡＡなどの他のポリマーと共押出した複合アルミニウムフィルムが含まれる。一つの好ましい実施態様では、第二容器は、ＰＥＴ、ナイロン−６、アルミ箔、および外側から内側へとＣＰＰ（ポリプロピレン／エチレンブロックコポリマー）を有する複合重合体アルミニウムフィルムであって、その層が他の層と共押出されているかおよび／または接着剤を用いて固定されている、複合重合体アルミニウムフィルムから構成されたオーバーラップパウチである。別の好ましい実施態様では、第二容器は、ＰＥＴ／ＮＹ／アルミニウム／酸素吸収層／ポリエチレンから構成されたオーバーラップパウチである。別の好ましい実施態様では、第二容器は、ＰＥＴ／ＮＹ／アルミニウム酸素吸収層／ポリプロピレンから構成されたオーバーラップパウチである。別の好ましい実施態様では、第二容器は、ＰＥＴ／ＮＹ／ＡＬ／ＯＡ／ＣＰＰから構成されたオーバーラップパウチである。いくつかの好ましい実施態様では、投薬形態は、注入容器と第二オーバーラップ容器の間に入れてもよい脱酸素剤をさらに含んでなっていてもよく、または、いくつかの実施態様では、オーバーラップパウチは、溶融石英バッグまたは酸化鉄等の鉄含有吸収剤など、脱酸素剤としての役割を果たす酸素吸収剤の層を有していてもよい。脱酸素剤または脱酸素層材料は、素早く酸素を吸収することができ、かつ良好な酸素吸収能および耐熱性を有している好適な材料であってもよい。そのような脱酸素材料の非限定的な例としては、鉄、シリカ、木炭等が挙げられる。好ましくは、脱酸素材料は鉄に基づく材料である。一つの実施態様では、脱酸素剤は、鉄に基づく自動的に反応するタイプの、または鉄に基づく水に依存するタイプの脱酸素剤／酸素吸収剤（例えば、ＡＧＥＬＥＳＳ（商標）の銘柄で販売されているもの）であってもよい。一つの実施態様では、注入容器と第二オーバーラップ容器またはパウチとの間の空間は、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスで充填される。

本発明の非経口投薬形態は滅菌である。「滅菌（sterile）」または「滅菌された（sterilized）」という用語は、本発明の文脈で使用される場合、水溶液が滅菌した状態にされ、その後微生物による汚染に曝されていないこと、即ち、容器中に存在する溶液の滅菌性が損なわれていないことを意味する。溶液は、米国薬局方（United States Pharmacopoeias：ＵＳＰ）などの標準薬局方の滅菌条件に適合する。滅菌は、濾過滅菌、放射線殺菌等の好適な技術によって達成してもよい。一つの好ましい実施態様では、本発明の非経口投薬形態は水溶液を膜濾過することによって滅菌に供される。０．２ミクロンの膜カプセルフィルターを使用してもよい。

一つの実施態様では、本発明は、ａ）ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩からなるすぐに注入可能な安定した水溶液、ｐＨの範囲を３〜５にするためのクエン酸、およびエタノール、ならびにｂ）当該水溶液で充填した注入容器を含んでなる、非経口投薬形態であって、当該注入容器が軟質注入バッグであって、アルミニウムパウチでオーバーラップされているものである、非経口投薬形態を提供する。一つの特定の実施態様では、非経口投薬形態はさらに脱酸素剤を含んでなる。

本明細書の文脈では、「含んでなる（comprising）」とは「含んでいる（including）」と解釈すべきである。また、一定の要素を含んでなる本発明の態様は、関係する要素「からなる（consisting）」または「から本質的になる（consisting essentially of）」代替の実施態様にまで及ぶことが意図されている。

技術的に適当である場合、本発明の実施態様は組合せてもよい。

本明細書では、実施態様は、一定の特徴/要素を含んでなると記載されている。その開示は当該の特徴/要素からなるかまたはそれらから本質的になる別々の実施態様にまで及ぶ。

本明細書で明確かつ明白に記載された任意の実施態様は、単独または１つ以上のさらなる実施態様と組合せて、除くクレームの基礎を形成し得る。

本発明は、以下に例の目的でより明確に記載される。それらの例は、本発明の範囲を限定することを意図しているのではなく、単なる実例として使用される。

実施例Ｉ〜ＩＶ
以下の実施例Ｉ〜ＩＶは、本発明の好ましい実施態様による非経口投薬形態を例証する。

手順：２〜８℃に維持した注射用水の一部を容器に取り、エタノールを加えて混合した。水溶液のｐＨはクエン酸および／またはクエン酸ナトリウムを使用して、３．７〜４．１の範囲、特に３．９に調節した。この溶液に、塩酸ジルチアゼムを加えて撹拌しながら溶解させた。注射用水を使用して、容積を所望のレベルまで上昇させた。このように得られた溶液は、０．２ミクロンの膜カプセルフィルターを使用して、濾過によって滅菌した。１ｍｇ／ｍｌの塩酸ジルチアゼムを有する１００ｍｌの濾過溶液を軟質な注入バッグに充填し、栓を付けた。結果として得られたバッグは脱酸素剤と共にアルミニウムパウチを使用して、さらにオーバーラップをし、投薬形態は安定性調査に委ねた。

このように得られた、ジルチアゼムのすぐに注入可能な水溶液を含んでなる非経口投薬形態（実施例Ｉ）の化学的安定性を確認したところ、２〜８℃、および２５℃／４０％相対湿度（促進された保管安定性条件）で保管した結果、安定していることが分かった。２５℃での促進された安定性については、６か月間、試験を行った。ジルチアゼムのアッセイは、少なくとも１２か月、２〜８℃で保管した結果および６ヶ月間、２５℃で保管した結果、９５〜１０５％以内であった。実施例Ｉの溶液は、６ヶ月で、２〜８℃で保管した場合、脱アセチルジルチアゼムの含量が０．５７％（１．０％未満）であり、合計不純物が０．６％（１．０％未満）であり、１２ヶ月では、脱アセチルジルチアゼムの含量は１．１９９％（２．０％未満）であり、合計不純物は１．２２４％（２．０％未満）であった。

比較例Ａ〜Ｅ
以下の比較例Ａ〜Ｅは、比較の非経口投薬形態を例証する。

水溶液Ａ〜Ｅ（各々１００ｍｌ）を別々の注入容器に充填し、応力安定性条件（４０℃／２５％相対湿度）下で試験を行い、合計不純物の含量および脱アセチルジルチアゼム不純物の含量を測定し、同一条件下でエタノールを有している本発明による製剤とレベルを比較した。

比較例の製剤Ａ〜Ｅ（共溶媒を有していない（Ａ）か、またはエタノール以外の共溶媒を有している（Ｂ〜Ｅ）のいずれかである）は、本発明によるエタノールを有している製剤（実施例Ｖ）で観察されたものと比較して、顕著により高い量の合計不純物による形成が発生したことが観察された。同様に、本発明によるエタノールを有している製剤で観察されたものと比較して、顕著により高い量の脱アセチルジルチアゼム不純物による形成が発生した。３日間の４０℃／２５％相対湿度で保管した結果の、種々のバッチに対する合計不純物の増加の結果は、図１に示されている。

Claims (6)

1. ａ．ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩、ｐＨの範囲を３〜５にするためのｐＨ調整剤、およびエタノールを含んでなるすぐに注入可能な安定した水溶液；ならびに
   ｂ．該水溶液で充填した注入容器
   を含んでなり、
   前記水溶液が、室温で少なくとも６か月、または２〜８℃で少なくとも６か月、あるいはその両方で安定であり、かつ、２％未満の脱アセチルジルチアゼム不純物を有し、
   前記水溶液が、エタノール以外のアルコール共溶媒を含まず、非経口投与のための、非経口投薬形態。
2. 前記ジルチアゼムまたはその薬学的に許容可能な塩が約０．４ｍｇ／ｍｌ〜１．０ｍｇ／ｍｌの濃度で前記水溶液中に存在する、請求項１に記載の非経口投薬形態。
3. エタノールが約１．０ｗ／ｖ％〜１０．０ｗ／ｖ％の濃度の範囲で前記水溶液中に存在している、請求項１に記載の非経口投薬形態。
4. 前記水溶液が、注入容器中に約５０ｍｌ〜５００ｍｌの容積の範囲で存在している、請求項１に記載の非経口投薬形態。
5. 前記注入容器がプラスチック製であり、かつ軟質である、請求項４に記載の非経口投薬形態。
6. 前記水溶液が、室温で少なくとも６か月、または２〜８℃で少なくとも６か月、あるいはその両方で、２％未満の合計不純物の含量を有する、請求項１に記載の非経口投薬形態。

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