AT393837B - Verfahren zur herstellung des hydrochlorids von (2s,3s)-3-acetoxy-5-(2-(n,n-dimethylaminoethyl) -2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiaz pin-4(5h)-on - Google Patents
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Description
AT 393 837 B
DieErfinriiing betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (2S,3S)-3-Acetoxy-5-(N,N-dimethyl-anunoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel 0)
(0 und seiner Säureadditionssalze. Die Verbindung der Formel (I)(bekanntals Dil thiazem)ist ein bekanntes Herzmittel mit calcium-antagonistischer Wirkung.
Eine gemeinsame Charakteristik eines Teiles der Literaturverfahren zur Herstellung von Dilthiazem besteht darin, daß der durch die Reaktion von 2-Aminothiophenol mit trans-3-(4-Methoxyphenyl)-oxiran-2-carbonsäure-methylester in mehreren Schritten hergestellte (2S,3S)-3*(2-Aminophenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)-propionsäure der Formel (Π)
oder das daraus hergestellte (2S,3S)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel (ΕΠ)
als Ausgangssubstanz verwendet wird.
Gemäß einem Teil der Verfahren zur Herstellung derVerbindung der Formel (I) [siehe die belgische Patentschrift Nr. 723 035 entsprechend der ungarischen Patentschrift Nr. 159 671; Yäkugaku Zasshi 93.729 (1973); sowie Helv. Chim. Acta 61,916 (1984)] wurde das Razemat, beziehungsweise der 2S,3S-Antipode der Verbindung der Formel (III) erstens mit einem Alkalimetallhydrid, vorteilhaft mit Natriumhydrid zu dem entsprechenden Salz umgewandelt, das in dieserWeise erhaltene Salz wurde mit einem 2-Dimethylaminoethyl-halogenid, vorzugsweise mit 2-Dimethylaminoethyl-chlorid alkyliert und das so gewonnene 5-(2-Dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-2-(4-methoxy- phenyl)-2,3-dihydro-1 ,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel (IV) -2-
(IV) 5 AT393 837 B
10 15 - welches auch in diesem Fall aus einem Razemat oder aus dem 2$3S-Antipoden der Verbindung besteht · wurde durch Essigsäureanhydrid acetyliert. Gemäß den Beispielen veränderte sich die Ausbeute des Alkylierungsschrittes 20 zwischen weiten Grenzen (von 12,4 % bis 84 %) und die Ausführung dieses Schrittes war aus mehreren Gesichtspunkten kompliziert. Zur Entwicklung des Anions der Verbindung der Formel (ΙΠ), beziehungsweise zur Bindung des Chloridions ist eine äquimolekulare Menge von Natriumhydrid benötigt. Natriumhydrid wird wegen Feuergefahr unter Mmeralöl(40-50%)gelagert,welches durchZusammenwaagederReagenzien ins Reaktionsgemisch gerät. Die Mineralöl-Spuren können nur in der Weise entfernt werden, daß das erhaltene (2S,3S)-5-(2-25 Dimethylaminoethyl)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepm-4(5H)-on,beziehungsweise dessen Razemat im Laufe der Verarbeitung durch Salzbildung in die wäßrige Phase übergetragen wird. Ein weiterer Nachteil dieser Reaktion besteht darin, daß 2-Dimethylaminoethyl-chlorid im Alkylierungsschritt beanspruchtwird, welches wegen des Natriumhydrids in einer mit wasserfreiem organischem Lösungsmittel verfertigten Lösung zugegeben werden soll. Es ist aber wohlbekannt, daß 2-Dimethylaminoethyl-chlorid einer Selbstquatemisierung 30 durch eine Kopf-Schwanz-Reaktion unterliegt. Dies bedeutet ein Problem bei der Anwendung größerer Mengen, da das Produkt der Quatemisierungsreaktion sich aus der etherischen oder mit einem anderen inerten Lösungsmittel verfertigten Lösung abscheidet und dadurch dieses Reagens der Reaktion entzogen wird (wodurch die Reaktion in die Richtung der Bildung des Nebenproduktes geschoben wird).
Die Umwandlung der Verbindung der Formel (IV) in das gewünschte Endprodukt der Formel (I) - wie es oben 35 erwähnt wurde - geschieht mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur von 90 bis 100 °C gemäß allen drei Literaturstellen. Obwohl dieser Schritt problemlos zu sein scheint, genügt er nicht den Forderungen eines entwik-kelten industriellen Verfahrens, da die Ausbeuten nur 80 bis 84 % betragen, und manches Problem in Beziehung der Regenerierung des Überschusses vom Essigsäure enthaltenen Reagentien (welches auch als Lösungsmittel verwendet wird) auftaucht. 40 Auch die Autoren der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 081 234 und der äquivalenten ungarischen
Patentanmeldung Nr. 3912 (82) ausgelegt unter der Nr. T(27657) haben die Verbindung der Formel (ΠΙ) als Ausgangssubstanz angewandt. Im ersten Schritt wurde die Verbindung der Formel (III) in einer Pyridin-Lösung mit Acetylchlorid umgesetzt. So war die Reaktionsdauer lang (über Nacht) und das 3-Acetoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzoüiiazepin-4(5H)-on der Formel (V) 45
50 -3- (V) 55
AT 393 837 B wurde in einer Ausbeute von 71 % gewonnen. Diese Verbindung wurde mit 2-Dimethylaminoethyl-chlorid-Hydrochlorid in Aceton, in d« Anwesenheit von Kaliumcarbonat alkyliert um das gewünschte Endprodukt zu «halten. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht einerseits in der langen Reaktionsdauer und andererseits darin, daß 5 Pyridin, das giftig, unangenehm und teuer ist, als Lösungsmittel zur Acylierung verwendet wird. Ein weiterer Nachteil ist die Anwendung des außerordentlich hygroskopischen 2-Dimethylaminoethyl-chlorid-Hydrochlorids, wodurch die Einwaage ungenau sein kann. In der EP-A - 0 125 056 werden Benzothiazepine beschrieben, welche mit Sulfonsäureester alkyliert werden 10 15 20 25 30 35 40 45
Gemäß der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 571365-81 wurden das Propionsäure-Derivat der Formel (II) oder dessen Salze mitPyridin, mit tertiären Aminen, Alkali- oder Erdalkalimetallen als Ausgangssubstanzen verwendet. Eines der oben erwähnten Salze wurde durch AcetylierungmitEssigsäureanhydridin Dimethylformamid in das Acetylderivat der Formel (V) umgewandelt, welches dann durch Chromatographie gereinigt wurde. Aus dem Zwischenprodukt der Formel (V) wurde das Endprodukt auf einem prinzipiell bekannten Wege, durch Reaktion mit einer etherischen Lösung von 2-Dimethylaminoethyl-chlorid in Dimethylsulfoxyd in der Anwesenheit von Natriumhydrid undSilikagelmiteiner Ausbeute von 77 % hergestellt. Ein grundlegender Nachteil dieses Verfahrens besteht - außer der chromatographischen Reinigung - in der Anwendung gefährlicher Substanzen, zum Beispiel von Pyridin, Dimethylsulfoxyd und Natriumhydrid, sowie gemischt« Lösungsmittel. Ziel der Erfindung ist demnach die Ausarbeitung eines neuen Verfahrens, mit dem (2S,3S)-3-Acetoxy-5-(N,N-dimethylaminoethyl)-2-(4-methoxyphenyl)-23-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel (I) und seine Säureadditionssalze, bevorzugt sein Hydrochlorid-Salz mit einer guten Ausbeute, ohne die Nachteile der oben zitierten Literaturverfahren, durch die Anwendung einfach herstellbarer Substanzen und durch die Verwendung weniger gefährlich« Materialien hergestellt werden können. Aufgrund unserer Versuche wurde es nun gefunden, daß sowohl die Verbindung der Formel (ΠΓ) als auch die Verbindung der Formel (V) einfach, ohne die Nachteile der früher bekannten Alkylierungsschritte und mit ein« guten Ausbeutealkytiert weiden können,wenn2-Dimethylaminoethyl-mesylat-Hydrochloridals Alkylierungsmittel verwendet wird. Diese Verbindung kann aus dem leicht zugänglichen 2-Dimethylaminoethanol mit Methansulfonsäurechlorid einfacher und mit größerer Sich«heit, als 2-Dimethylaminoethyl-chlorid-Hydrochlorid mitThionylchlorid [siehe: Org. Svnth.31.37(1951)] hergesteUtw«den.2-Dimethylaminoethyl-mesylat-Hydrochlorid wird durch eine in der Literatur beschriebene Methode [J. Med. Chem. £, 344 (1966)], aber in einem Lösungsmittel vom Ethertyp (zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether oder Tetrahydrofuran) hergestellt, da es in dies« Weise in ein« höh«en Reinheit gewonnen wird. Ein Vorteil des Mesylat-Hydrochlorids besteht darin, daß es nicht hygroskopisch ist, wodurch seine Lagerung und Einwaage mehr bevorzugt ist, als die der gemäß früheren Literaturangaben angewandten Alkylierungsmittel. Weit« wurde es gefunden, daß auch die Nachteile d« bisher bekannten Acetylierungsreaktionen dadurch eliminiert werdenkönnen,daßlsopropenylacetatalsAcetylierungsmittelin der Anwesenheiteines sauren Katalysators verwendet wird. Durch die Anwendungdieses Reagens kann das entsprechende Acetylderivat sowohl der Verbindung d« Formel (ΙΠ) als auch der Verbindung der Formel (IV) während einer kurzen Zeit, praktisch quantitativ hergestellt weiden. Es war in keiner Weise vorauszusehen, daß sich das Isopropenylacetat in der Reaktion derartig vorteilhaft einsetzen lassen würde. Es war nämlich bekannt, daß - der früheren Literatur zufolge - das Acetanhydrid in einer die stöchiometrische Menge weit übersteigenden Menge angewendet wurde. In diesem Fall kann das Hydroxyl des sekundären Alkohols durch das wasserentziehend wirkende Säurechlorid oder Anhydrid Wasser verlieren, wodurch es zur Ausbildung von -C=C-Bindungen kommt (dies läuft nachweisbar ab zum Beispiel bei der Umsetzung d« Verbindung ΠΙ mit Bemsteinsäureanhydrid). Gegenstand der Erfindung ist demnach ein neues Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids von (2S,3S)-3-Acetoxy-5-[2-(NN-dimethylaminoäthyl)-2-(methoxyphenyl)-2,3-dihydro-13-benzothiazepin-4(5H)-on der Formell 50
-4- 55
AT 393 837 B durch Alkylieren und Acetylieren des (2S,3S)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5)-ons der Formel ΠΙ. Für das Verfahren ist kennzeichnend, daß man die Alkylierung mit 2-(Dimethylamino)· äthanolmesylathydrochlorid und die Acetylierung mit Isopropenyl-acetat vomimmt
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Hydrochlorid der Verbindung der Formel 1
ausgehend von der Verbindung der Formel m
hergestellt, indem man im Alkylierungsschritt2-(Dimethylamino)-älhanol-mesylathydrochloridals Alkylierungsmittel verwendet und die Acetylierung mitlsopropenylacetat in Gegenwarteines sauren Katalysators ausführt. Dabei kann man auch so vorgehen, daß zunächst mit dem genannten Reagens alkyliert und dann die auf diese Weise erhaltene Verbindung mit Isopropenylacetat acetyliert Als saurer Katalysator kommen zum Beispiel Sulfonsäuren, insbesondere Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Frage.
Grundlage der Erfindung ist die Eikenntnis, daß die O-Acetylierung mit Isopropenylacetat (dem Enolacetat des Acetons) schnell, in guter Ausbeute und unter einfachen Reaktionsbedingungen durchführbar ist, ohne daß das in der Reaktion entstehende Aceton während der Reaktion entfernt werden muß. Desweiteren beruht die Erfindung auf der Erkenntnis, daß die 2-(N,N-Dimethylamino)-äthylgruppe mit dem leicht herstellbaren, keine unangenehmen Eigenschaften auf weisenden 2-Dimethylaminoäthanolmesylat-hydrochlorid einfach und in guter Ausbeute gebildet werden kann.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf ein Mol der Verbindung der Formel ΙΠ zur Alkylierung 1,2-2 Mol 2-(Dimethylamino)-Äthanolmesylat-hydrochlorid ein und nimmt die Umsetzung in Aceton bei Rückflußtemperatur, in Gegenwart von Kaliumcarbonat vor. Dann werden die anorganischen Verbindungen und das Aceton entfernt, und die erhaltene Verbindung der Formel IV wird in Form ihres salzsauren Salzes in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise in Dichloräthan, in Gegenwart von Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise in Gegenwart einer moläquivalenten Menge p-Toluolsulfonsäure, mit 2-3,2 Mol Isopropenylacetat acetyliert. Das Produkt wird in Form seines salzsauren Salzes isoliert.
Das Verfahren hat folgende Hauptvorteile: - es erfordert keine besonderen Vorrichtungen, - man erhält auf einfache Weise mit einfachen Reagentien in guter Ausbeute eine reine Substanz, - es sind keine gefährlichen oder unangenehmen Reagentien erforderlich. -5-
AT393 837 B
Das erfindungsgemäßeVerfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher »läutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt
Beispiel 1: A) 4,5 g (0,015 Mol) (2S3S)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-23-dihydro-13-benzothiazepin-4(5H)-on in 80 ml Aceton werden mit 4,58 g (0,0225 Mol) 2-Dimethylammo-äthanol-mesylat-hydrochlorid und 6,25 g (0,045 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Suspension wird unter Rühren 12 Stunden lang gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Festen abfiltriert, das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand in 25 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit der berechneten Menge an salzsaurem Äthanol angesäuert. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand aus 20 ml Isopropanol kristallisiert Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet Man erhält 5,25 g (85,68 %)(2S3S)-5-[2-(dimethylamino)-äthyl]-3-hydroxy-2-2-(4-methoxyphenyl)-23-dihydro-l^-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid, das bei 225-227 °C schmilzt [a]D20 = +176,5° (c = 0,7; Chloroform). B) 4,08 g (0,01 Mol) (2S3S)-5-(2-dimethylaminoäthyl)-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-23-dihydro-13-benzothiazepin-4(5H)-on-hydiochlorid werden in 60 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 3,0 g (33 ml; 03 Mol) Isopropenylacetat und 2,88 g (1,97 ml, 0,03 Mol) Methansulfonsäure versetzt Die Lösung wird 45 Minuten lang gekocht und nach dem Abkühlen mit 31 ml n Natronlauge extrahiert Die organische Phase wird getrocknet mit der berechneten Menge an salzsaurem Äthanol versetzt und dann eingedampft Der Rückstand wird aus 20 ml Isopropanol kristallisiert Die ausgefallenen Dilthiazem-hydrochlorid-Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Ausbeute: 4,0 g (88,8 %), Schmp.: 206-207 °C.
[a]D20 = +96° (c = 03; Methanol).
Beispiel 2: 3,0 g (0,01 Mol) (2S ,3S)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-13-benzothiazepin-4(5H)-on werden in 80 ml Aceton gelöst und die Lösung mit 3,05 g (0,015 Mol) 2-(Dimethylamino)-äthanol-mesylat und 4,17 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat versetzt Die Suspension wird unter Rühren 12 Stundenlangem Rückfluß gekochtNach dem Abkühlen wird vom Ungelösten abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 30 ml Dichloräthan gelöst und die Lösung mit 2,2 g (2,42 ml; 0,022 Mol) Isopropenylacetat und 2,11 g (1,42ml; 0,022Mol) Methansulfonsäure versetzt DieLösungwird45Minutenlanggekochtund nach dem Abkühlen mit 22 ml n Natronlauge extrahiert Die organische Phase wird getrocknet und dann mit der berechnet»! Menge an salzsaurem Äthanol angesäuert Der nach dem Eindampfen zurückbleibende Rückstand wird aus 20 ml Isopropanol kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet Man erhält 3,21 g (71,3 %) Dilthiazem-hydrochlorid, das bei 210-211 °C schmilzt [ajjj20 = +95,81 °C (c = 0,4; Methanol)
Beispiel 3:
Herstellung des als Reagens verwendeten 2-Dimethylaminoäthanol-mesylat-hydrochlorids 8,9 g (10,2 ml; 0,1 Mol) 2-DimethylaminoäthanoI werden in 100 ml Diisopropyläther gelöst Zu der Lösung werden bei 0-5 °C unter Rühren tropfenweise 12,68 g (8 ml; 0,11 Mol) Methansulfonsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird noch 10 Minuten lang gerührt Dann wird das Produkt abfiltriert noch feucht aus 25 ml Äthanol umkristallisiert und dann im Vakuum getrocknet
Ausbeute: 143 g (72,74 %), Schmp.: 126-127 °C. -6-
Claims (4)
- AT 393 837 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des Hydrochlorids von (2S,3S)-3-Acetoxy-5-[2-{NJii-dimethylamino)-äthyl]-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel (I)durch Alkylieren und Acetylieren von (2S,3S)-3-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on der Formel (III)dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung mit 2-Dimethylaminoäthanol-mesylat-hydrochlorid und die Acetylierung mit Isopropenylacetat vomimmt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (ΙΠ)-7- AT 393 837 B mit 2-Dimethylaminoäthanol-mesylat-hydrochlorid alkyliert und das erhaltene Hydrochlorid der Verbindung der Formel (IV)mit Isopropenylacetat acetyliert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (ΙΠ)mit 2-Dimethylaminoäthanol-mesylat-hydrochlorid alkyliert und das erhaltene Hydrochlorid der Verbindung der Formel (TV)mit Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators acetyliert.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol der Verbindung der Formel (ΠΓ)AT393 837 B mit 1,2 bis 2 Mol 2-Dimethylaminoäthanol-mesylat-hydrochlorid alkyliert und das erhaltene Hydrochlorid der Verbindung der Formel (IV)mit der 2 bis 3,2 molaren Menge Isopropenylacetat in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, acetyliert. -9-
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