CN111072566A - 一种吡唑衍生物的制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吡唑衍生物的制备方法，式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ所示的硅烷化试剂反应生成式Ⅲ所示的中间产物，式Ⅲ所示的中间产物与式Ⅳ所示的卤代酸衍生物反应生成式Ⅴ所示的卤代化合物，式Ⅴ所示的卤代化合物在酸性条件下反应生成式Ⅵ所示的吡唑衍生物。本发明的吡唑衍生物的制备方法适于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡唑衍生物的产业化合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
卤素取代的吡唑衍生物，尤其是含氟吡唑衍生物是很多医药或者农药的中间体。在这些含氟吡唑衍生物中，3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸是一个重要的农药中间体，在很多农药新品种中扮演了非常重要的中间体角色，比如拜耳作物科学公司推出的谷类杀菌剂联苯吡菌胺（Bixafen），巴斯夫推出的新品杀菌剂氟唑菌酰胺（Fluxapyroxad），先正达推出的吡唑萘菌胺（Isopyrazam），氟唑环菌胺（Sedaxane）等。
国际专利WO1992/12970公开了3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其作为杀真菌剂的用途。该方法将3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸转化成对应的酰氯，然后使用合适的胺转化成对应的酰胺，从而制成酰胺类杀菌剂。
由于3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸是合成上述酰胺类新型杀菌剂的关键中间体，其合成工艺的研究激起了化学家们的广泛研究，现有的制备方法可以归结为以下几类：
一，g莱森缩合的方法，主要是BASF和Syngenta专利报道的。从二氟乙酸乙酯出发经g莱森缩合反应得到二氟乙酰乙酸乙酯，再与原甲酸三乙酯缩合得到4,4-二氟-2-(乙氧亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，跟甲基肼关环后生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。此路线由于成本较高，除了已经在生产的产品线以外，新的合成方法研究一般不再采用此法。
二，二甲氨基丙烯酸乙酯法，Bayer专利WO2009043444，类似地，WO2009133178BASF公司将二甲氨基用哌啶基替代。该类方法将二氟乙酰氟气体通入到二甲氨基丙烯酸乙酯中，得到的中间体直接跟甲基肼关环生成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。其中二氟乙酰氟气体通过四氟乙醚的高温裂解得到。该路线设计巧妙，具有步骤短，收率高的特点，是目前成本较低的方法。缺点在于对设备的要求较高，同时，反应会产生大量挥发性的二甲胺，影响环境，也没有解决甲基肼关环合成吡唑环的选择性问题。
三，二氟氯乙酰氯法，Solvay的专利WO2012025469。该路线由Solvay开发，利用二氟氯乙酰氯（CDFAC）为起始原料，与乙烯酮反应后用乙醇淬灭得到二氟氯乙酰乙酸乙酯，跟g莱森缩合类似的方法得到3-（二氟氯甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，锌粉还原或者钯碳氢化得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），经氢氧化钠水解，盐酸酸化后得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸（DFPA）。该路线的缺点在于路线较长，原材料的来源问题，以及最后脱氯的问题，不但增加了成本，也增加了三废。
四，其他合成方法。1)EP 2008996报道了以二氯乙酰氯、乙烯基醚类化合物、甲基肼等原料5 步反应合成3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸。虽然在成本的控制上有一定优势，但反应条件比较苛刻，其中二氯乙酰氯和乙烯基醚类化合物需要在-40～-20℃的条件下反应；催化加压上羧基的反应中，反应温度150℃，过程中要不断改变釜内压强，操作不便，且异构体不易分离；2）WO2009000442报道了以二氟乙酸乙酯为原料，跟水合肼反应生成酰肼，甲基化后再跟丙炔酸乙酯关环得到3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯（DFMMP），该方法收率不高，且丙炔酸乙酯价格较贵，不适合工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种适于产业化生产吡唑衍生物的制备方法，以及该吡唑衍生物的用途。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种吡唑衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ所示的硅烷化试剂反应生成式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
其中，
R1为C1～C6的烃基，
R2为C1～C6的烃基，
Q为CN、CO2R3或COR3，R3为C1～C6的烃基；
步骤二、式Ⅲ所示的中间产物与式Ⅳ所示的卤代酸衍生物反应生成式Ⅴ所示的卤代化合物，反应式如下：
其中，
X1和X2各自独立为氟原子、氯原子或氢原子，
X3为氟原子或氯原子，
X4为氟原子、氯原子或OCOR4，R4为C1～C6的烃基；
步骤三、式Ⅴ所示的卤代化合物在酸性条件下反应生成式Ⅵ所示的吡唑衍生物，反应式如下：
上述式Ⅱ所示的硅烷化试剂是三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷或双-三甲基硅乙酰胺。
上述步骤一和步骤二的反应中均加入有机叔胺，所述有机叔胺是吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺。
上述步骤三的反应中加入无机酸或有机酸，所述无机酸是盐酸或硫酸，所述有机酸是三氟乙酸、苯磺酸或甲磺酸。
上述式Ⅰ所示的化合物是由式Ⅶ所示的酰肼与式Ⅷ所示的烃化剂反应后，再与式Ⅹ所示的钠盐反应而成，反应式如下：
上述式Ⅷ所示的烃化剂是卤代烃类、硫酸酯类或碳酸酯类试剂。
上述式Ⅷ所示的烃化剂是氯甲烷、溴乙烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或碳酸二甲酯。
当式Ⅰ所示的化合物中R1为CH3，R2为CH3，Q为CN，则所述式Ⅰ所示的化合物是由式Ⅺ所示的氰化物与乙酰甲基肼反应而成，反应式如下：
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：一种制备农药的方法包括上述制备吡唑衍生物的方法。所述农药是酰胺类杀菌剂，优选为联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺或氟唑环菌胺。制备农药的方法是将卤素取代烷基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，优选用羧酸卤化物转化为活化的卤素取代烷基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，再将所述活化的卤素取代烷基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸与胺，优选是苯胺，反应以获得酰胺类杀菌剂。具体制备方法参考国际专利WO1992/12970。
本发明为解决上述技术问题提出的一种技术方案是：上述制备方法制得的卤素取代烷基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸作为制备农药的中间体的应用。所述农药是酰胺类杀菌剂，优选为联苯吡菌胺、氟唑菌酰胺、吡唑萘菌胺或氟唑环菌胺。
本发明具有积极的效果：本发明采用硅烷化试剂作为反应物，路线较短，反应条件普通，合成吡唑衍生物时，反应副产物少，各步反应收率高，中间体易纯化，产品质量高。本发明所用原料化合物易于制备，可直接外购，原料成本低。
附图说明
图1是本发明实施例1中的式Ⅰ所示的化合物的核磁共振氢谱图；
图2是本发明实施例1中的式Ⅵ所示的吡唑衍生物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。例如：C1～C6的烃基是指碳链长度为1～6的烃基，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
实施例1
本实施例的吡唑衍生物的制备方法将乙酰肼74.1g（1mol）悬浮于200g甲苯中，搅拌升温至90ºC，滴加硫酸二甲酯132g（1.05mol），滴加完毕，保温反应4小时，生成的乙酰甲基肼甲基硫酸盐冷却至室温，待用。
在另一压力反应釜中加入68g乙醇钠、70g无水乙醇、200g甲苯，升温至70ºC通入一氧化碳，保持压力20个大气压，然后用高压泵慢慢泵入乙酸乙酯，保持温度和压力继续反应3小时。
冷却至室温，将生成的钠盐逐步压入到前面已制备好的乙酰甲基肼甲基硫酸盐中。30ºC至40ºC反应2小时，过滤除去生成的甲基硫酸钠。滤液减压浓缩，残余物核磁共振氢谱图如图1所示，残余物中加入300g甲苯、120g三乙胺，室温下滴加130g三甲基氯硅烷，保温反应8小时，反应毕，再加入120g三乙胺，10ºC至20ºC滴加162g（1.1mol）二氯乙酰氯，保温反应，反应毕，加入50g硫酸，20ºC反应10小时，加入200g水，静置分层，有机层用100g水洗涤后浓缩至干，产物待用，产物的核磁共振氢谱图如图2所示。
在另一反应器中加入二甲苯100g、三乙胺100g、氟化氢60g，再将上述反应物加入，慢慢升温至120ºC，于此温度保温反应五小时，冷却至室温，加入200g水，静置分层，有机层再用100g水洗涤，浓缩有机层，残留物用乙酸乙酯-正庚烷结晶，得产物1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑乙酸乙酯146g。
反应式如下：
实施例2
本实施例的吡唑衍生物的制备方法将乙酰肼74.1g（1mol）悬浮于200g甲苯中，搅拌升温至90ºC，滴加硫酸二甲酯132g（1.05mol），滴加完毕，保温反应4小时，生成的乙酰甲基肼甲基硫酸盐冷却至室温，待用。
在另一压力反应釜中加入68g乙醇钠、70g无水乙醇、200g甲苯，升温至70ºC通入一氧化碳，保持压力20个大气压，然后用高压泵慢慢泵入乙酸乙酯，保持温度和压力继续反应3小时。
冷却至室温，将生成的钠盐逐步压入到前面已制备好的乙酰甲基肼甲基硫酸盐中。30ºC至40ºC反应2小时，过滤除去生成的甲基硫酸钠。滤液减压浓缩，残余物中加入300g甲苯、120g三乙胺，室温下滴加130g三甲基氯硅烷，保温反应8小时，反应毕，再加入120g三乙胺，10ºC至20ºC通入二氟乙酰氟1.1mol，反应毕，加入100g浓度为30%的盐酸，50ºC反应3小时，冷却至室温，静置分层，有机层浓缩至干，用乙酸乙酯-正庚烷结晶，得到固体产物141g。
反应式如下：
实施例3
本实施例的吡唑衍生物的制备方法将乙酰肼74.1g（1mol）悬浮于200g甲苯中，搅拌升温至90ºC，滴加硫酸二甲酯132g（1.05mol），滴加完毕，保温反应4小时，生成的乙酰甲基肼甲基硫酸盐冷却至室温，待用。
在另一压力反应釜中加入54g甲醇钠、70g甲醇、200g甲苯，升温至70ºC通入一氧化碳，保持压力20个大气压，然后用高压泵慢慢泵入乙酸甲酯，保持温度和压力继续反应3小时。
冷却至室温，将生成的钠盐逐步压入到前面已制备好的乙酰甲基肼甲基硫酸盐中。30ºC至40ºC反应2小时，过滤除去生成的甲基硫酸钠。滤液减压浓缩，残余物中加入300g甲苯、2g三甲基氯硅烷、100g六甲基二硅氮烷，加热90ºC保温反应5小时，反应毕，再加入120g三乙胺，10ºC至20ºC滴加162g（1.1mol）二氯乙酰氯，保温反应，反应毕，加入50g硫酸，20ºC反应10小时，加入200g水，静置分层，有机层用100g水洗涤后浓缩至干，待用。
在另一反应器中加入二甲苯100g、三乙胺100g、氟化氢60g，再将上述反应物加入，慢慢升温至120ºC，于此温度保温反应五小时，冷却至室温，加入200g水，静置分层，有机层再用100g水洗涤，浓缩有机层，残留物用乙酸乙酯-正庚烷结晶，得产物1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑乙酸甲酯135g。
反应式如下：
实施例4
本实施例的吡唑衍生物的制备方法将乙酰甲基肼悬浮于200g甲苯中，加入96.1g(1mol)氰化物（Ⅺ）加热回流12小时，放出的二甲胺用盐酸吸收，蒸出甲苯，残留物中再加入200g甲苯，100g六甲基二硅氮烷，2g三甲基氯硅烷，加热回流5小时，反应毕，加入120g三乙胺，冷却至10ºC，通入二氟乙酰氟(1.1mol)，30ºC保温2小时，加入50g浓硫酸，20ºC反应10小时，加入200g水，加入200g水，静置分层，有机层用100g水洗涤后浓缩至干，100g甲苯加入120g水、55g片碱、8g四丁基硫酸氢铵，70ºC反应8小时，滴加盐酸中和至PH约1.5。
析出固体产物，过滤，水洗，干燥，的产品1-甲基-3-二氟甲基-4-吡唑甲酸120g。反应式如下：
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、式Ⅰ所示的化合物与式Ⅱ所示的硅烷化试剂反应生成式Ⅲ所示的中间产物，反应式如下：
其中，
R1为C1～C6的烃基，
R2为C1～C6的烃基，
Q为CN、CO2R3或COR3，R3为C1～C6的烃基；
步骤二、式Ⅲ所示的中间产物与式Ⅳ所示的卤代酸衍生物反应生成式Ⅴ所示的卤代化合物，反应式如下：
其中，
X1和X2各自独立为氟原子、氯原子或氢原子，
X3为氟原子或氯原子，
X4为氟原子、氯原子或OCOR4，R4为C1～C6的烃基；
步骤三、式Ⅴ所示的卤代化合物在酸性条件下反应生成式Ⅵ所示的吡唑衍生物，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述式Ⅱ所示的硅烷化试剂是三甲基氯硅烷、六甲基二硅氮烷或双-三甲基硅乙酰胺。
3.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤一和步骤二的反应中均加入有机叔胺，所述有机叔胺是吡啶、三乙胺或N,N-二甲基苯胺。
4.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤三的反应中加入无机酸或有机酸，所述无机酸是盐酸或硫酸，所述有机酸是三氟乙酸、苯磺酸或甲磺酸。
5.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述式Ⅰ所示的化合物是由式Ⅶ所示的酰肼与式Ⅷ所示的烃化剂反应后，再与式Ⅹ所示的钠盐反应而成，反应式如下：
6.根据权利要求5所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述式Ⅷ所示的烃化剂是卤代烃类、硫酸酯类或碳酸酯类试剂。
7.根据权利要求6所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：所述式Ⅷ所示的烃化剂是氯甲烷、溴乙烷、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯或碳酸二甲酯。
8.根据权利要求1所述的一种吡唑衍生物的制备方法，其特征在于：当式Ⅰ所示的化合物中R1为CH3，R2为CH3，Q为CN，则所述式Ⅰ所示的化合物是由式Ⅺ所示的氰化物与乙酰甲基肼反应而成，反应式如下：
9.一种制备农药的方法，其特征在于：包括权利要求1至8中任一项所述的制备方法。
10.一种如权利要求1至8中任一项所述的制备方法制得的卤素取代烷基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸作为制备农药的中间体的应用。
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Address after: 223800 Jiangsu Suqian Suyu ecological Chemical Technology Industrial Park Zhongxing Road North End Patentee after: Kelaibo (Jiangsu) Technology Co.,Ltd. Address before: 223800 No. 1, Zhongxing Road, ecological Chemical Technology Industrial Park, Suyu District, Suqian City, Jiangsu Province Patentee before: SUQIAN KEYLAB BIOCHEMICAL CO.,LTD. |
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