KR20240035406A - 트로피네타이드의 결정형 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 트로피네타이드 수화물 및 트로피네타이드의 결정형, 트로피네타이드 수화물 및 트로피네타이드의 결정형을 포함하는 약학적 조성물, 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정형을 제조하는 방법, 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정형을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
Description
본 개시내용은 트로피네타이드 수화물 및 트로피네타이드의 결정형, 트로피네타이드 수화물 및 트로피네타이드의 결정형을 포함하는 약학적 조성물, 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정형을 제조하는 방법, 및 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정형을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 대상체의 질환, 병태 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산(트로피네타이드라고도 공지됨)은 글리신-프롤린-글루타메이트(글리프로메이트 또는 GPE라고도 공지됨)의 합성 유사체이다. GPE는 뇌에서 자연적으로 발생한다. 이는 인슐린 유사 성장 인자 1(IGF-1) 단백질의 N-말단 트리펩타이드이다.
US7,041,314는 트로피네타이드, 트로피네타이드를 제조하는 방법, 및 질환, 장애, 또는 병태, 예를 들어, 저산소증 허혈 또는 독성 손상에 의한 신경변성을 치료하기 위해 트로피네타이드를 사용하는 방법을 개시한다. US7,605,177은 질환, 예를 들어 신경퇴행 및 만성 신경 퇴행성 장애, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 제1형 또는 제2형 당뇨병에 의한 당뇨병성 신경병증, 뇌의 자가면역질환, 또는 다발성 경화증을 치료하기 위해 트로피네타이드를 사용하는 방법을 개시한다. US7,714,020은 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 외상성 뇌손상, 뇌졸중, 저산소증/허혈 및 독성 손상으로 인한 뇌 손상을 치료하기 위해 트로피네타이드를 사용하는 방법을 개시한다. US7,863,304는 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 파킨슨병과 같은 만성 신경 퇴행성 장애를 치료하기 위해 트로피네타이드를 사용하는 방법을 개시한다. US8,637,567은 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 인지 장애 또는 기억 장애를 치료하기 위해 트로피네타이드를 사용하는 방법을 개시한다. US7,887,839, US8,178,125 및 US8,496,963은 다양한 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 트로피네타이드의 경구용 제형을 개시하고 있다. US9,708,366 및 US9,212,204는 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애, 예를 들어, 자폐증, 자폐성 장애 아스퍼거 증후군, 소아기 붕괴성 장애, 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 취약 X 증후군 또는 레트(Rett) 증후군을 치료하기 위해 트로피네타이드를 사용하는 방법을 개시한다.
레트 증후군, 취약 X 증후군, 외상성 뇌손상, 및 기타 질환, 장애 및 병태를 치료하는 데 사용하기 위해 트로피네타이드의 화학적으로 안정한 고체 형태에 대한 필요가 존재한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정 다형을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드의 결정 다형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정 다형 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정 다형 및 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에서의 질환, 장애 또는 병태, 예를 들어 외상성 뇌손상 또는 신경발달 장애를 치료하기 위해 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정 다형을 사용하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 결정 다형을 포함하는 키트를 제공한다.
I. 결정질(crystalline) 트로피네타이드 또는 트로피네타이드 수화물
일 실시양태에서, 본 개시내용은 총칭하여 "트로피네타이드 다형체"라 하는 트로피네타이드의 결정 다형 또는 트로피네타이드 수화물의 결정 다형을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 화학식 트로피네타이드 · xH2O로 표시되는 결정질 트로피네타이드 수화물이며, 여기서 x는 약 2 내지 약 4이다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 트로피네타이드 · xH2O이며, 여기서 x는 약 2.5 내지 약 3.5이다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 트로피네타이드 · xH2O이며, 여기서 x는 약 2이다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 트로피네타이드 · xH2O이며, 여기서 x는 약 2.5이다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 트로피네타이드 · xH2O이며, 여기서 x는 약 3이다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 트로피네타이드 · xH2O이며, 여기서 x는 약 3.5이다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 트로피네타이드 · xH2O이며, 여기서 x는 약 4이다. 이들 결정질 트로피네타이드 · xH2O 다형체를 총칭하여 "형태 A"라고 한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.6 내지 6.8 범위에서의 피크, 11.3 내지 11.6 범위에서의 피크, 12.5 내지 12.7 범위에서의 피크, 및 13.6 내지 13.8도 2Θ범위에서의 피크가 있고, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이며; 선택적으로 Cu Kα 방사선을 사용하여 16.8, 22.3, 23.6, 25.3 및/또는 28.1도 2Θ± 0.2도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X-선 회절 패턴인 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.7 또는 6.8, 11.4 또는 11.5, 12.6, 및 13.7 또는 13.8도 2Θ에서 피크, 및 선택적으로 16.8, 22.3, 23.6, 25.3 및/또는 28.1도 2Θ± 0.2도 2Θ에서 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.7, 11.4, 12.6, 13.7, 22.3, 23.6, 25.3 및 28.1도 2Θ에서 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.7, 11.4, 12.6, 13.7, 22.3, 23.6, 25.3 및 28.1도 2Θ에서 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 11.5, 12.6, 13.8 및 16.8도 2Θ에서 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 11.5, 12.6 및 13.8도 2Θ에서 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 11.5, 및 12.6도 2Θ에서 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서 적어도 3개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ±0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서 적어도 4개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서 적어도 5개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서 적어도 6개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서 적어도 7개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서의 적어도 8개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서 적어도 9개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.7, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.2, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.3, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및/또는 39.1도 2Θ에서 적어도 10개의 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 피크가 6.8, 9.9, 11.5, 12.6, 13.5, 13.8, 13.9, 15.4, 15.8, 16.3, 16.8, 18.2, 18.7, 19.0, 19.270, 19.8, 20.4, 20.8, 21.2, 21.5, 22.380, 22.8, 23.3, 23.6, 25.4, 26.4, 28.1, 30.2, 32.9, 33.7, 35.4, 및 39.120도 2Θ에서 피크가 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7, 7.0, 6.4, 및 5.3 에서 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7 및 7.0 에서 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 7.7, 7.0 및 6.4 에서 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 3개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 4개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 5개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 6개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 7개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 8개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 9개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 8.9, 7.7, 7.0, 6.6, 6.43, 6.36, 5.8, 5.6, 5.4, 5.3, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.34, 4.27, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.81, 3.76, 3.5, 3.4, 3.2, 3.0, 2.72, 2.66, 2.5, 및/또는 2.3 에서 적어도 10개의 d-간격이 있는 PXRD 패턴을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 1에 도시된 것과 본질적으로 동일한 PXRD 회절도를 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 2989, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459, 및 930cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 2989, 2960, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459, 1417, 1346, 1272, 1199, 1058, 1023, 967, 930, 782, 552, 496, 425, 및 342cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 2에 도시된 것과 본질적으로 동일한 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 13, 24, 67, 및 77cm-1에서 피크가 있는 저주파(LF) 라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 13, 24, 34, 67, 77, 208, 283, 348, 422, 495, 및 552cm-1에서 피크가 있는 LF-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 3에 도시된 것과 본질적으로 동일한 LF-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 179.7, 177.9, 177.5, 177.2, 177.0, 165.3, 164.9, 164.8, 67.8, 67.4, 58.6, 58.2, 46.8, 40.3, 33.3, 25.3, 23.5, 및 21.1ppm에서 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명(ssNMR) 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 ppm 값은 ± 3ppm이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 18개의 피크가 있는 ssNMR 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 가장 낮은 다운필드 피크로부터의 Δ는 (i) 제2 최대 다운필드 피크까지 1.8ppm이고, (ii) 제3 최대 다운필드 피크까지 2.2ppm이고, (iii) 제4 최대 다운필드 피크까지 2.5ppm이고; (iv) 제5 최대 다운필드 피크까지 2.7ppm이고; (v) 제6 최대 다운필드 피크까지 14.4ppm이고; (vi) 제7 최대 피크까지 14.8ppm이고; (vii) 제8 최대 다운필드 피크까지 14.9ppm이고; (viii) 제9 최대 다운필드 피크까지 111.9ppm이고; (ix) 제10 최대 다운필드 피크까지 112.3ppm이고; (x) 제11 최대 다운필드 피크까지 121.1ppm이고; (xi) 제12 최대 다운필드 피크까지 121.5ppm이고; (xii) 제13 최대 다운필드 피크까지 133.1ppm이고; (xiii) 제14 최대 다운필드 피크까지 139.4ppm이고; (xiv) 제15 최대 다운필드 피크까지 146.3ppm이고; (xv) 제16 최대 다운필드 피크까지 154.4ppm이고; (xvi) 제17 최대 다운필드 피크까지 156.2ppm이고/이거나; (xvii) 최대 다운필드 피크에서 최대 업필드 피크까지의 Δ는158.6ppm이거나, 이의 임의의 조합이다. 예를 들어, 표 5 및 표 6을 참조한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 4에 도시된 것과 본질적으로 동일한 ssNMR 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 시차 주사 열량계(DSC)에 기반하여 71.71℃의 개시 온도 및 72.06℃의 피크 온도가 있는 융점을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 5에 도시된 것과 본질적으로 동일한 DSC 서모그램을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 1678, 1636, 1589, 1525, 1214 및 1196cm-1에서 피크가 있는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 3560, 3400, 3343, 3296, 2881-3012, 1678, 1636, 1589, 1525, 1458, 1435, 1413, 1376, 1352, 1292, 1255, 1214, 1196, 1142, 1120, 1015, 964, 924, 898, 827, 843, 777, 649, 599, 576, 551, 502, 및 426cm-1에서 피크가 있는 IR 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 6에 도시된 것과 본질적으로 동일한 IR 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 5145, 4630, 및 4423cm-1에서 피크가 있는 근적외선(NIR) 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 5908, 5796, 5145, 4875, 4630, 4423, 및 4298cm-1에서 피크가 있는 NIR 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 도 7에 도시된 것과 본질적으로 동일한 NIR 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체, 예를 들어 형태 A는 중량 기준으로 약 1% 내지 약 10%, 예를 들어 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1%의 임의의 기타 물리적 형태, 예를 들어 결정형 또는 무정형의 트로피네타이드 또는 트로피네타이드 수화물을 포함하는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체, 예를 들어 형태 A는 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 1%, 예를 들어 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2%, 또는 약 0.1%의 임의의 기타 물리적 형태의 트로피네타이드 또는 트로피네타이드 수화물을 포함하는 것으로 특징 지어진다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 임의의 기타 물리적 형태의 PXRD 검출 가능한 양을 포함하지 않는 것으로 특징 지어진다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 약 10㎛ 내지 약 500㎛, 예를 들어, 약 500㎛, 약 400㎛, 약 300㎛, 약 200㎛, 약 100㎛, 약 90㎛, 약 80㎛, 약 70㎛, 약 60㎛, 약 50㎛, 약 40㎛, 약 30㎛, 약 20㎛, 또는 약 10㎛의 평균 입자 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 약 1㎛ 내지 약 10㎛, 예를 들어, 약 10㎛, 약 9㎛, 약 8㎛, 약 7㎛, 약 6㎛ 또는 약 5㎛, 약 4㎛, 약 3㎛, 약 2㎛, 또는 약 1㎛의 평균 입자 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 약 1㎛ 이하, 예를 들어, 약 0.9㎛, 약 0.8㎛, 약 0.7㎛, 약 0.6㎛, 약 0.5㎛, 약 0.4㎛, 약 0.3㎛, 약 0.2㎛, 약 0.1㎛, 약 0.09㎛, 약 0.08㎛, 약 0.07㎛, 약 0.06㎛, 약 0.05㎛, 약 0.04㎛, 약 0.03㎛, 약 0.02㎛, 또는 약 0.01㎛ 이하의 평균 입자 크기 분포를 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 약 25℃의 온도 및 약 60%의 상대 습도에서 3개월 동안 보관 시 화학적으로 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 약 25℃의 온도 및 약 60%의 상대 습도에서 6개월 동안 보관 시 화학적으로 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 약 25℃의 온도 및 약 60%의 상대 습도에서 12개월 이상 동안 보관 시 화학적으로 안정하다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
II. 약학적 조성물 및 제형
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드 다형체 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 과립 형태의 트로피네타이드 다형체를 포함하는 약학적 제형을 제공하며, 여기서 과립은 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 결합제 또는 충전제 또는 이의 조합을 포함한다. 결합제는 과립의 중량 기준 약 1% 내지 약 30%의 총량으로, 예를 들어 과립의 중량 기준 약 5% 내지 약 15%의 총량으로, 예를 들어 과립의 중량 기준 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 또는 약 20%의 총량으로 사용될 수 있다. 충전제는 과립의 중량 기준 약 총 약 5% 내지 약 80%, 예를 들어, 과립의 중량 기준 약 총 약 10% 내지 약 60%으로, 예를 들어, 과립의 중량 기준 총 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 약 80%의 양으로 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 결합제는 아카시아, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 포비돈(폴리비닐 피롤리돈, PVP), 수크로스, 또는 전분, 또는 이의 조합이다.
또 다른 실시양태에서, 충전제는 미세결정 셀룰로오스이다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 물에 용해된 트로피네타이드 다형체 및 선택적으로 하나 이상의 추가 부형제를 포함하는 수성 약학적 제형을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 물은 정제수이다.
또 다른 실시양태에서, 약 1그램의 트로피네타이드 다형체가 각 5mL의 물에 용해된다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
또 다른 실시양태에서, 약학적 제형은 트로피네타이드 다형체의 중량 기준 1% 내지 99%, 예를 들어, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%를 함유한다. 임의의 특정 제형 내 양은 트로피네타이드의 유효 용량, 즉 원하는 수준의 치료적 활성을 유도하는 데 필요한 용량에 달려있게 된다. 일 실시양태에서, 약학적 제형은 물에 용해된 형태 A를 포함한다.
III. 약학적 제형을 제조하는 방법
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드 다형체를 물에 용해시키는 것을 포함하는 방법인 트로피네타이드를 포함하는 수성 약학적 제형을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 물은 정제수이다.
또 다른 실시양태에서, 약 1그램의 트로피네타이드 다형체가 각 5mL의 물에 용해된다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
IV. 키트
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법을 실시하기 위한 트로피네타이드 다형체의 사용을 용이하게 하는 방식으로 포장된 트로피네타이드 다형체를 포함하는 키트를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 밀봉된 병 또는 용기와 같은 용기에 포장된 트로피네타이드 다형체를 포함하며, 이에 용기에 부착된 라벨 또는 대상체에서의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 방법을 실시하기 위해 트로피네타이드 다형체의 사용을 설명하는 키트에 포함된 첨부문서가 동봉된다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 단위 투여량 형태로 포장된다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 수성 약학적 제형을 제공하기 위하여 트로피네타이드 다형체를 물에 용해하기 위한 지침을 추가적으로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 키트는 첨부문서, 예를 들어, 질환, 장애 또는 병태를 가지고 있는 대상체에게 트로피네타이드 다형체 또는 수성 약학적 제형을 투여하기 위한 지침을 추가로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 외상성 뇌손상이다. 또 다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 신경발달 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 신경발달 장애는 레트 증후군, 취약 X 증후군 또는 자폐 스펙트럼 장애이다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
V. 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서의 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 물에 용해된 트로피네타이드 다형체를 포함하는 수성 약학적 제형을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법이다. 또 다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 외상성 뇌손상이다. 또 다른 실시양태에서, 질환, 장애 또는 병태는 신경발달 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 신경발달 장애는 레트 증후군, 취약 X 증후군 또는 자폐 스펙트럼 장애이다.
또 다른 실시양태에서, 수성 약학적 제형은 경구 투여용 용액이다.
또 다른 실시양태에서, 물은 정제수이다.
또 다른 실시양태에서, 약 1그램의 트로피네타이드 다형체가 각 5mL의 물에 용해된다.
또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 형태 A이다.
VI. 결정질 트로피네타이드 또는 트로피네타이드 수화물을 제조하는 방법
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 트로피네타이드 다형체를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 형태 A를 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 형태 A를 제조하는 방법을 제공하며, 이 방법은 i) 약 25℃에서 트로피네타이드 수용액에 에탄올을 첨가하는 것; 및 ii) 용액을 약 0℃로 냉각하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 물:에탄올 비율은 대략 3:7 w/w이다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드의 용액 농도는 약 15% w/w이다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A를 제조하는 방법은 슬러리를 형성하기 위해 용액을 살포(seed)하여 형태 A를 첨가하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A를 제조하는 방법은 이렇게 얻어진 고체를 예를 들어 여과에 의해 단리하여 형태 A를 포함하는 습식 케이크를 제공하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A를 제조하는 방법은 형태 A를 포함하는 습식 케이크를 약 0℃에서 예냉된 에탄올로 세척하는 것을 추가로 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A를 제조하는 방법은 형태 A를 포함하는 습식 케이크를 진공 하에서 건조하는 것을 추가로 포함한다.
VII. 정의
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "트로피네타이드"는 화학식 I의 글리실-L-2-메틸프롤릴-L-글루탐산을 지칭하며:
여기서 각 입체 중심은 S 구성 내에 있다. 트로피네타이드의 IUPAC 명칭은 (2S)-2-[[(2S)-1-(2-아미노아세틸)-2-메틸피롤리딘-2-카보닐]아미노]펜탄디옥산이다. 트로피네타이드는 또한 "G-2-MePE", "H-Gly-MePro-Glu-OH", 또는 "Gly-MePro-Glu-OH"라고 지칭된다.
트로피네타이드는 트로피네타이드 분자의 화학적 변경 없이 용해물, 예를 들어 물 또는 메탄올을 결정 격자에 통합하는 결정질 고체를 형성할 수 있다. 용어 "트로피네타이드 수화물"은 트로피네타이드 xH2O라는 화학식에 의해 표현되며, 여기서 x는 트로피네타이드의 몰 당 H2O 몰의 비율이다. 트로피네타이드 수화물은 화학량론적 양으로 물을 함유할 필요가 없으며, 예를 들어 x는 약 2.5일 수 있다. 일 실시양태에서, x는 약 1 내지 약 5이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 2 내지 약 4이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 2.5 내지 약 3.5이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 2이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 2.5이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 3이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 3.5이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 4이다. 또 다른 실시양태에서, x는 약 4.5이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 트로피네타이드 다형체와 관련하여 용어 "실질적으로 순수한"은 결정질 물질이 중량 기준으로 약 10% 이하, 예를 들어 약 1% 내지 약 10%, 예를 들어 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 또는 약 1%의 임의의 기타 결정형 또는 무정형(들)의 트로피네타이드 또는 트로피네타이드 수화물을 포함함을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 실질적으로 순수한 형태 A이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 트로피네타이드 다형체와 관련하여 용어 "순수한"은 결정질 물질이 중량 기준 약 1% 이하, 예를 들어 약 0.1% 내지 약 1%, 예를 들어 약 1%, 약 0.9%, 약 0.8%, 약 0.7%, 약 0.6%, 약 0.5%, 약 0.4%, 약 0.3%, 약 0.2% 또는 약 0.1% 이하의 기타 결정형 또는 무정형(들)의 트로피네타이드를 포함한다는 것을 의미한다. 일 실시양태에서, 결정질 트로피네타이드 다형체, 예를 들어 형태 A는 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 임의의 기타 결정형 또는 무정형(들)의 PXRD 검출 가능한 양을 함유하지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 트로피네타이드 다형체는 순수한 형태 A이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "무정형"은 결정의 장거리 규칙도 특성이 결여된 트로피네타이드 수화물 또는 트로피네타이드의 고체 형태를 지칭하며, 즉 고체는 비결정질이다.
본원에서 사용된 바와 같은, PXRD 피크 위치 및/또는 상대 강도와 관련하여 용어 "본질적으로 동일한"은 피크 위치 및/또는 강도 가변성이 PXRD 회절도를 비교할 때 고려된다는 것을 의미한다. 마찬가지로 라만 또는 IR 피크 위치와 관련하여 용어 "본질적으로 동일한"은 라만 또는 IR 스펙트럼을 비교할 때 피크 위치 가변성이 고려된다는 것을 의미한다. 예를 들어, PXRD 피크 위치는 예를 들어 장치 간 가변성, 예를 들어 0.2° 2Θ만큼, 즉 ± 0.2도 2Θ를 보여줄 수 있으며; 라만 및 IR 피크 위치는 예를 들어, 장치 간 가변성, 예를 들어, 4cm-1 만큼, 즉 ± 4cm-1을 보여줄 수 있다. 예를 들어, PXRD 회절도에서의 상대 피크 강도는 결정도, 배향, 제조된 샘플 표면 및 당업자에게 공지된 기타 요인으로 인한 장치 간 가변성을 보일 수 있으며, 정성적 측정으로만 받아들여져야 한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "미분화"는 입자 집단의 크기를 일반적으로 미크론 단위로 감소시키는 프로세스 또는 방법을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "미크론" 또는 "μm"는 "마이크로미터"를 지칭하며, 이는 1 x 10-6 미터이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료적 유효량"이란 질환, 병태, 부상 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료하거나 질환, 병태, 부상 또는 장애의 진행을 예방하거나 질환, 병태, 부상 또는 장애의 감퇴를 유발하기에 충분한 트로피네타이드의 양을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 트로피네타이드 다형체와 관련하여 용어 "화학적으로 안정한" 등은 트로피네타이드 결정 고체가 약 25℃의 온도 및 약 60%의 상대 습도에서 적어도 3개월 동안 보관 후 0.5% 미만의 화학적 분해, 예를 들어 0.4% 미만, 0.3% 미만, 0.2% 미만, 0.1% 미만 또는 0.05% 미만의 화학적 분해를 보여준다는 것을 의미한다. 분해량을 결정하는 데 있어, 하나 이상의 화학적 불순물의 출현이 측정되고/되거나 트로피네타이드의 소멸이 당업계에서 공지된 방법, 예를 들어 HPLC을 사용하여 측정될 수 있다.
용어 "a"와 "an"는 하나 또는 하나 초과를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "약"은 언급된 숫자 ± 10%를 포함한다. 따라서, "약 10"은 9 내지 11을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "평균 입자 크기 분포" 또는 "D50"은 입자의 50 질량-%는 더 큰 상당 직경을 가지며, 나머지 50 질량-%는 예를 들어 Malvern Master Sizer Microplus 장비 또는 이와 동등한 장비에서의 레이저 회절에 의해 결정되는 바와 같은 더 작은 상당 직경을 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "부형제"는 트로피네타이드 다형체 외에, 대상체에게 투여하기에 적합한 약학적 제형, 예를 들어 경구 투여용 용액을 제공하기 위해 포함되거나 첨가되는 임의의 성분을 지칭한다. 부형제는 일반적으로 트로피네타이드 다형체의 처리, 취급, 용해, 투여 등을 용이하게 하기 위해 조성물에 첨가되는 비활성 물질, 예를 들어 물이다. 유용한 부형제는 보조제, 부착 방지제, 결합제, 담체, 붕해제, 충전제, 향료, 색소, 희석제, 윤활제, 활택제, 보존제, 수착제, 용매, 계면활성제 및 감미료를 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
종래의 약학적 부형제는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 다양한 약학적 부형제가 물 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed.(2003), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 제21판(2005)에 나열된 기타를 포함하는 트로피네타이드 다형체와의 혼합물에서 사용될 수 있다. 일 실시양태에서, 조성물은 물에 용해된 형태 A를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "대상체"는 동물, 예를 들어 인간 또는 수의학적 동물, 예를 들어 소, 양, 돼지, 말, 개, 또는 고양이를 지칭한다. 일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "용기"는 의약품 또는 부형제를 보관, 배송, 조제 및/또는 취급하는 데 따라서 적합한 임의의 저장용기(receptacle) 및 마개를 의미한다.
"첨부문서"란 의사, 약사 및 환자가 제품의 사용과 관련하여 정보에 입각한 결정을 내리도록 하는 데 요구되는 안전성 및 효능 데이터와 더불어 제품 투여 방법에 대한 설명을 제공하는 의약품에 동봉된 정보를 의미한다. 통상적으로 포장 첨부문서는 의약품의 "라벨"로 간주된다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "및/또는"은 특정 기능 또는 구성요소 각각이 다른 기능 또는 구성요소를 포함하거나 포함하지 않고 구체적인 개시내용으로 여겨진다. 따라서 본원에서 "A 및/또는 B"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 "A 및 B", "A 또는 B", "A"(단독) 및 "B"(단독)를 포함하도록 의도되었다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 문구에서 사용되는 용어 "및/또는"은 다음 각 양태를 포괄하기 위한 것이다: A, B, 및/또는 C; A, B, 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
VII. 특정 실시양태
본 개시내용은 다음과 같은 특정 실시양태를 제공한다.
실시양태 1. 결정질 트로피네타이드 · xH2O로서, 여기서 x는 약 2 내지 약 4이고, 하기를 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O:
(i) Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 11.5, 12.6, 13.8 및 16.8도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴으로서, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 분말 X선 회절 패턴; 또는
(ii) Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7, 7.0, 6.4 및 5.3 에서 d-간격이 있는 분말 X-선 회절 패턴; 또는
(iii) 2989, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459 및 930cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, FT-라만 스펙트럼; 또는
(iv) 13, 24, 67 및 77cm-1에서 피크가 있는 저주파(LF) 라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 저주파(LF) 라만 스펙트럼; 또는
(v) 179.7, 177.9, 177.5, 177.2, 177.0, 165.3, 164.9, 164.8, 67.8, 67.4, 58.6, 58.2, 46.8, 40.3, 33.3, 25.3, 23.5 및 21.1ppm에서 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼으로서, 여기서 ppm 값은 ± 3ppm인, 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼; 또는
(vi) 18개의 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼으로서, 여기서 가장 먼 다운필드 피크로부터 Δ는 (i) 두 번째로 먼 다운필드 피크까지 1.8ppm이고; (ii) 세 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.2ppm이고; (iii) 네 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.5ppm이고; (iv) 다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.7ppm이고; (v) 여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.4ppm이고; (vi) 일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.8ppm이고; (vii) 여덟 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.9ppm이고; (viii) 아홉 번째로 먼 다운필드 피크까지 111.9ppm이고; (ix) 열 번째로 먼 다운필드 피크까지 112.3ppm이고; (x) 열한 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.1ppm이고; (xi) 열두 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.5ppm이고; (xii) 열세 번째로 먼 다운필드 피크까지 133.1ppm이고; (xiii) 열네 번째 먼 다운필드 피크까지 139.4ppm이고; (xiv) 열다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 146.3ppm이고; (xv) 열여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 154.6ppm이고, (xvi) 열일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 156.2ppm이고/이거나; (xvii) 가장 먼 다운필드 피크에서 가장 먼 업필드 피크까지의 Δ는 158.6ppm이거나, 이의 임의의 조합인, 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼; 또는
(vii) 시차 주사 열량계에 기반하여 71.71℃의 개시 온도 및 72.06℃의 피크 온도가 있는 융점; 또는
(viii) 1678, 1636, 1589, 1525, 1214, 및 1196cm-1에서 피크가 있는 적외선(IR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 적외선(IR) 스펙트럼; 또는
(ix) 5145, 4630, 및 4423cm-1에서 피크가 있는 근적외선(NIR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ±4cm-1인, 근적외선(NIR) 스펙트럼; 또는
이의 조합.
실시양태 2. 결정질 트로피네타이드 · xH2O로서, 여기서 x는 약 2 내지 약 4이고, 하기를 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O:
(i) Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 11.5, 12.6, 13.8, 및 16.8도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴으로서, 여기서 2Θ 값은 ± 0.2도 2Θ인, 분말 X선 회절 패턴; 및/또는
(ii) Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7, 7.0, 6.4, 및 5.3 에서 d-간격이 있는 분말 X-선 회절 패턴; 및/또는
(iii) 2989, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459, 및 930cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, FT-라만 스펙트럼; 및/또는
(iv) 13, 24, 67, 및 77cm-1에서 피크가 있는 저주파(LF) 라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 저주파(LF) 라만 스펙트럼; 및/또는
(v) 179.7, 177.9, 177.5, 177.2, 177.0, 165.3, 164.9, 164.8, 67.8, 67.4, 58.6, 58.2, 46.8, 40.3, 33.3, 25.3, 23.5 및 21.1ppm에서 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼으로서, 여기서 ppm 값은 ± 3pm인, 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼; 및/또는
(vi) 18개의 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼, 여기서 가장 먼 다운필드 피크로부터의 Δ는: (i) 두 번째로 먼 다운필드 피크까지 1.8ppm이고, (ii) 세 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.2ppm이고, (iii) 네 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.5ppm이고, (iv) 다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.7ppm, (v) 여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.4ppm이고; (vi) 일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.8ppm이고; (vii) 여덟 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.9ppm이고; (viii) 아홉 번째로 먼 다운필드 피크까지 111.9ppm이고; (ix) 열 번째로 먼 다운필드 피크까지 112.3ppm이고; (x) 열한 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.1ppm이고; (xi) 열두 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.5ppm이고; (xii) 열세 번째로 먼 다운필드 피크까지 133.1ppm이고; (xiii) 열네 번째로 먼 다운필드 피크까지 139.4ppm이고; (xiv) 열다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 146.3ppm이고, (xv) 열여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 154.6ppm, (xvi) 열일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 156.2ppm이고/이거나, (xvii) 가장 먼 다운필드 피크에서 가장 먼 업필드 피크까지의 Δ는 158.6ppm이거나, 이의 임의의 조합; 및/또는
(vii) 시차 주사 열량계에 기반하여71.71℃의 개시 온도 및 72.06℃의 피크 온도가 있는 융점; 및/또는
(viii) 1678, 1636, 1589, 1525, 1214, 및 1196cm-1에서 피크가 있는 적외선(IR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 적외선(IR) 스펙트럼; 및/또는
(ix) -5145, 4630, 및 4423cm-1에서 피크가 있는 근적외선(NIR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 근적외선(NIR) 스펙트럼; 및/또는
이의 조합.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 11.5, 12.6, 13.8, 및 16.8도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 실시양태 3 중 어느 하나에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7, 7.0, 6.4 및 5.3 의 d-간격이 있는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 2989, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459 및 930cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 6. 실시양태 1 내지 실시양태 5 중 어느 하나에 있어서, 13, 24, 67 및 77cm-1에서 피크가 있는 저주파(LF) 라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 7. 실시양태 1 내지 실시양태 6 중 어느 하나에 있어서, 179.7, 177.9, 177.5, 177.2, 177.0, 165.3, 164.9, 164.8, 67.8, 67.4, 58.6, 58.2, 46.8, 40.3, 33.3, 25.3, 23.5 및 21.1ppm에서 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 ppm 값은 ± 3ppm인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 실시양태 7 중 어느 하나에 있어서, 18개의 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 가장 먼 다운필드 피크로부터의 Δ는 (i) 두 번째로 먼 다운필드 피크까지 1.8ppm이고, (ii) 세 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.2ppm이고, (iii) 네 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.5ppm이고, (iv) 다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.7ppm, (v) 여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.4ppm이고; (vi) 일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.8ppm이고; (vii) 여덟 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.9ppm이고; (viii) 아홉 번째로 먼 다운필드 피크까지 111.9ppm이고; (ix) 열 번째로 먼 다운필드 피크까지 112.3ppm이고; (x) 열한 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.1ppm이고; (xi) 열두 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.5ppm이고; (xii) 열세 번째로 먼 다운필드 피크까지 133.1ppm이고; (xiii) 열네 번째로 먼 다운필드 피크까지 139.4ppm이고; (xiv) 열다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 146.3ppm이고, (xv) 열여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 154.6ppm, (xvi) 열일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 156.2ppm이고/이거나, (xvii) 가장 먼 다운필드 피크에서 가장 먼 업필드 피크까지의 Δ는 158.6ppm이거나, 또는 이의 임의의 조합인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 9. 실시양태 1 내지 실시양태 8 중 어느 하나에 있어서, 시차 주사 열량계에 기반하여 71.71℃의 개시 온도 및 72.06℃의 피크 온도가 있는 융점을 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 10. 실시양태 1 내지 실시양태 8 중 어느 하나에 있어서, 1678, 1636, 1589, 1525, 1214, 및 1196cm-1에서 피크가 있는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 11. 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 있어서, 5145, 4630, 및 4423cm-1에서 피크가 있는 근적외선(NIR) 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 실시양태 10 중 어느 하나에 있어서, 약 10μm 내지 약 500μm의 평균 입자 크기 분포를 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, x는 약 2.5 내지 약 3.5인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, x는 약 2인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, x는 약 2.5인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, x는 약 3인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 17. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, x는 약 3.5인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 18. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, x는 약 4인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
실시양태 19. 실시양태 1 내지 실시양태 18 중 어느 하나의 결정질 트로피네타이드 · xH2O 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
실시양태 20. 과립 형태의 실시양태 19의 약학적 조성물.
실시양태 21. 물에 용해된 실시양태 1 내지 실시양태 18 중 어느 하나의 결정질 트로피네타이드 · xH2O를 포함하는 수성 약학적 제형.
실시양태 22. 실시양태 15에 있어서, 약 1그램의 결정질 트로피네타이드 · xH2O가 각 5mL의 물에 용해된, 수성 약학적 제형.
실시양태 23. 실시양태 21 또는 실시양태 22의 수성 약학적 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 결정질 트로피네타이드 · xH2O 및 물을 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 24. 실시양태 1 내지 실시양태 18 중 어느 하나의 결정질 트로피네타이드 · xH2O 및 결정질 트로피네타이드 · xH2O를 물에 용해시켜 수성 약학적 제형을 제공하기 위한 지침을 포함하는 키트.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 수성 약학적 제형을 투여하기 위한 지침을 추가로 포함하는, 키트.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 외상성 뇌손상인, 키트.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 신경발달 장애인, 키트.
실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 신경발달 장애는 레트 증후군, 취약 X 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 키트.
실시양태 29. 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 실시양태 19 또는 실시양태 20의 약학적 조성물, 또는 실시양태 21 또는 실시양태 22의 수성 약학적 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 외상성 뇌손상인, 방법.
실시양태 31. 실시양태 29에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 신경발달 장애인, 방법.
실시양태 32. 실시양태 31에 있어서, 신경발달 장애는 레트 증후군, 취약 X 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 방법.
실시양태 33. 실시양태 29에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 레트 증후군인, 방법.
실시양태 34. 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 실시양태 19 또는 실시양태 20의 약학적 조성물, 또는 실시양태 21 또는 실시양태 22의 수성 약학적 제형.
실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 외상성 뇌손상인, 조성물 또는 제형.
실시양태 36. 실시양태 34에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 신경발달 장애인, 조성물 또는 제형.
실시양태 37. 실시양태 36에 있어서, 신경발달 장애는 레트 증후군, 취약 X 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 조성물 또는 제형.
실시양태 38. 실시양태 34에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 레트 증후군인, 조성물 또는 제형.
실시양태 39. 치료를 필요로 하는 대상체의 질환, 장애 또는 병태에 대한 약제 제조에 있어서의 실시양태 1 내지 실시양태 18 중 어느 하나의 트로피네타이드, 또는 실시양태 19 또는 실시양태 20의 약학적 조성물, 또는 실시양태 21 또는 실시양태 22의 수성 약학적 제형의 용도.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 외상성 뇌손상인, 용도.
실시양태 41. 실시양태 39에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 신경발달 장애인, 용도.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 신경발달 장애는 레트 증후군, 취약 X 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 용도.
실시양태 43. 실시양태 39에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 레트 증후군인, 용도.
실시양태 44. 실시양태 1 내지 실시양태 18 중 어느 하나의 결정질 트로피네타이드 · xH2O를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 i) 약 25℃에서 트로피네타이드 수용액에 에탄올을 첨가하는 단계; ii) 용액을 약 0℃로 냉각하는 단계; 및 iii) 이렇게 얻어진 고체를 결정질 트로피네타이드 · xH2O로 단리하는 단계를 포함하는, 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 물:에탄올 비율은 약 3:7 w/w인, 방법.
도 1은 형태 A의 XRPD 회절도이다.
도 2는 형태 A의 라만 스펙트럼이다.
도 3은 형태 A의 LF-라만 스펙트럼이다.
도 4는 형태 A의 ssNMR 스펙트럼이다.
도 5는 형태 A의 DSC 서모그램이다.
도 6은 형태 A의 IR 스펙트럼이다.
도 7은 형태 A의 NIR 스펙트럼이다.
도 8은 형태 A의 단결정 X-선 회절 비대칭 단위이다. 명확성을 위해 수소 원자는 생략되었다.
도 9는 형태 A의 동적 증기 수착/탈착 데이터를 보여주는 선 그래프이다.
도 10은 상이한 양의 물을 함유한 형태 A의 일련의 3개의 XRPD 회절도이다.
도 11은 상이한 습도 조건에서 보관된 형태 A의 일련의 5개의 XRPD 회절도이다.
도 12는 형태 A의 TGA/DCS 서모그램이다.
도 2는 형태 A의 라만 스펙트럼이다.
도 3은 형태 A의 LF-라만 스펙트럼이다.
도 4는 형태 A의 ssNMR 스펙트럼이다.
도 5는 형태 A의 DSC 서모그램이다.
도 6은 형태 A의 IR 스펙트럼이다.
도 7은 형태 A의 NIR 스펙트럼이다.
도 8은 형태 A의 단결정 X-선 회절 비대칭 단위이다. 명확성을 위해 수소 원자는 생략되었다.
도 9는 형태 A의 동적 증기 수착/탈착 데이터를 보여주는 선 그래프이다.
도 10은 상이한 양의 물을 함유한 형태 A의 일련의 3개의 XRPD 회절도이다.
도 11은 상이한 습도 조건에서 보관된 형태 A의 일련의 5개의 XRPD 회절도이다.
도 12는 형태 A의 TGA/DCS 서모그램이다.
실시예
계측
분말 X선 회절(PXRD 또는 XRPD)
PXRD와 XRPD는 동의어이다. 리가쿠 스마트-랩(Rigaku Smart-Lab) X-선 회절 시스템은 라인 소스 X-선 빔을 사용하여 반사 브래그-브렌타노(Bragg-Brentano) 기하학을 위해 구성되었다. X-선 소스는 40kV 및 44mA에서 작동되는 Cu 길이 미세 포커스(Cu Long Fine Focus) 튜브(λ = 1.54 )이다. 이 소스는 높은 각도의 좁은 선으로부터 낮은 각도의 넓은 직사각형으로 변화하는 샘플에 입사 빔 특성을 제공한다. 빔 컨디셔닝 슬릿은 라인 X선 소스에 사용되어 최대 빔 크기가 라인을 따라 그리고 라인에 수직 모두에서 10mm 미만이 되도록 보장하기 위해 사용된다. 브래그-브렌타노 기하학은 수동 발산 및 수신 슬릿에 의해 제어되는 준초점 지오메트리로, 샘플 자체가 광학의 초점 구성요소 역할을 한다. 브래그-브렌타노 기하학의 고유 해상도는 부분적으로 회절계 반경 및 사용된 수신 슬릿의 폭에 의해 규율된다. 일반적으로 리가쿠 스마트 랩은 0.1 °2Θ이하의 피크 폭을 제시하도록 작동된다. X-선 빔의 축 방향 발산은 입사 및 회절 빔 경로 모두에서 5.0도 솔러(Soller) 슬릿에 의해 제어된다.
샘플 표면을 샘플 홀더의 참조 표면과 평평하고 수평을 유지하기 위해 가벼운 수동 압력을 사용하여 낮은 백그라운드 Si 홀더에서 분말 샘플이 제조되었다. 각 샘플은 0.02°2Θ의 유효 스텝 크기로 분당 6°2Θ의 연속 스캔을 사용하여 2부터 40°2Θ까지 분석되었다.
시차 주사 열량계(DSC)
DSC 분석은 TA Instruments Q2500 Discovery 시리즈 기기를 사용하여 수행되었다. 기기 온도 보정은 인듐을 사용하여 수행되었다. 분석하는 동안 DSC 셀은 분당 -50mL의 질소 퍼지 상태로 유지되었다. 샘플을 표준 주름진 알루미늄 팬에 넣고 분당 10℃의 비율로 대략 25℃부터 350℃까지 가열되었다.
동적 증기 수착(DVS) 분석
DVS 분석은 TA Instruments Q5000 동적 증기 수착 분석기를 사용하여 수행되었다. 기기는 표준 중량 및 습도에 대한 브롬화나트륨 표준으로 보정되었다. 샘플은 25℃에서 최대 평형 시간 60분 동안 5%부터 95%까지의 RH(수착 사이클) 및 95%부터 5%까지의 RH(탈착 사이클)의 10% 상대 습도(RH) 단계로 분석되었다.
적외선(IR) 분광기
적외선 스펙트럼은 Nicolet SMART iTR 감쇠 총 반사율 장치를 사용하여 Nicolet 6700 FT-IR 시스템에서 얻었다.
근적외선(NIR) 분광법
근적외선 스펙트럼은 Nicolet iS50 IR 시스템에서 얻었다. 건조 KBr에 약 1% w/w의 트로피네타이드 형태 A를 DRIFT(확산 반사율 적외선 푸리에 변환 분광법) 매크로 컵에 넣고 8000 및 400 파수의 스펙트럼 범위에서 분석되었다.
FT-라만 분광법
푸리에 변환(FT) 라만(Raman) 스펙트럼(Nexus Raman)은 넥서스 라만 액세서리 모듈에 인터페이스된 Nicolet 모델 6700 분광기에서 획득했다. 이 기기는 1024nm에서 작동하는 Nd:YAG 레이저, CaF2 빔 스플리터, 인듐 갈륨 비소 검출기로 구성되었다. 데이터 수집 및 스펙트럼 처리의 제어를 위해 OMNIC 8.1 소프트웨어가 사용되었다. 샘플은 분석을 위해 3인치 유리 NMR 튜브에 포장되었다.
저주파(LF) 라만 분광법
저주파 라만 스펙트럼은 온닥스 THz-라만(Ondax THz-Raman) 시스템(TR-PROBE; 여기 레이저 853.1nm, 노치 필터)이 장착된 Renishaw inVia 라만 현미경을 사용하여 얻었다. 샘플 분말은 프로브 팁 부착물을 사용하여 야외에서 분석했다. 스펙트럼은 100% 출력, 1초의 노출 시간, 및 32회 축적의 스펙트럼 범위 -575 내지 575cm-1에서 수집하기 위해 36cm-1을 중심으로 정적 스캔을 사용하여 획득했다. 파장 보정은 유황 참조 표준을 사용하여 확인되었다. 데이터 수집은 WiRE 3.4 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
칼 피셔(Karl Fisher; KF) 분석
칼 피셔 분석은 메틀러-톨레도 C20 전기량계(Mettler-Toledo C20 Coulometric) KF 적정기를 사용하여 수행되었다. 기기는 1%의 물을 함유하는 Hydranal 물 표준을 사용하여 보정되었다. 적정액은 Hydranal 메탄올 용액이었다.
13C 고체 상태 핵자기공명(NMR) 분광법
고체 상태 13C 교차 편광 매직 앵글(magic angle) 회전(CPMAS) 실험은 도티(Doty) 프로브(DSI-1630) 1H(19F)/X 이중 공명이 장착된 Bruker Avance II 400 분광계에서 수행되었다. 샘플(109mg)은 후속 데이터 수집을 위해 Kel-F 엔드 캡으로 닫힌 4-mm 4mm 질화규소 로터에 포장되었다. TMS 규모에서 38.48ppm의 아다만탄의 메틸렌 신호로 설정된 아다만탄이 외부 표준으로 사용되었다. 사용된 획득 및 처리 매개변수는 하기 표에 나타나 있다.
9.4 테슬라(13C의 경우 100MHz, 1H의 경우 400MHz)와 같은 또는 그 이상의 상이한 자기장을 가진 NMR 분광계에서 13C CPMAS 분석을 수행할 수 있다. 획득 시간, 체류 시간, 재순환 지연, 회전 속도 및 스캔 횟수와 같은 매개 변수는 NMR 분광계에 따라 수정 및 최적화될 수 있다.
단결정 구조 결정
X-선 회절 분석은 150K 온도에서 Cu Kα 방사선(λ= 1.54 )을 사용하여 수행되었다. 단사정계 셀 매개변수와 화학식 C13H21N3O6·3(H2O)에 대한 계산된 부피는 a = 18.8946 (8) , b = 7.2849 (3) , c = 27.8601 (12) , b = 109.8540 (16)°, 및 V = 3606.9 (3) 3이다. Z = 8이고 화학식량이 369.37인 경우 계산된 밀도는 1.360 g/cm3이다.
실시예 1
형태 A의 합성 및 특성화
형태 A는 다음 방법에 따라 제조되었다.
방법 1
무정형 트로피네타이드 19.9mg을 금속 볼 1개가 있는 기계식 분쇄 용기에 장입했다. 분쇄 용기에 7.6mg의 L-아스파라긴과 10마이크로리터의 물을 첨가했다. 용기를 밀봉하고 Retsch Mill에서 100% 출력 수준으로 약 20분 동안 분쇄했다. 생성된 고체를 제거하고 진공 건조기에 넣어 밤새 건조시켰다. 생성된 물질은 XRPD에 의한 형태 A 및 결정질 L-아스파르트산의 혼합물이었다.
방법 2
18.6mg의 무정형 트로피네타이드를 금속 볼 1개가 있는 기계식 분쇄 용기에 장입했다. 분쇄 용기에 8.0mg의 L-아스파르트산과 10마이크로리터의 물을 첨가했다. 용기를 밀봉하고 Retsch Mill에서 약 20분 동안 분쇄했다. 생성된 고체를 개봉된 용기에서 건조시킨 후 고체를 옮겼다. 생성된 물질은 XRPD에 의한 형태 A 및 결정질 L-아스파르트산의 혼합물이었다. 20mg의 트로피네타이드 무정형과 1mg의 L-아스파르트산을 사용한 동일한 실험이 반복되었다. 생성된 물질은 대부분 XRPD에 의한 미량의 결정질 L-아스파르트산이 있는 형태 A였다. 이 물질은 무정형 트로피네타이드(19.7mg)만을 사용한 또 다른 반복 실험을 위한 시드(3mg)로 사용되었다. 생성된 고체는 XRPD에 의한 형태 A였다.
방법 3
트로피네타이드의 용액(300mL, 수중 트로피네타이드 무정형 형태 32% w/w)은 주위 온도에서 무수 에탄올(1200mL)에 장입되었다. 생성된 용액은 교반(300rpm)하며 2℃로 냉각되었다. 용액은 25℃℃시간, 3시간 동안 유지)로 재가열되고 2℃시간)로 냉각되었다. 침전된 고체는 여과되어 차가운 에탄올(2℃로 세척된 후 70% RH/주위 온도에서 질소 하에서 16시간 동안 건조되어 잔류 에탄올을 제거했다. 생성된 고체는 XRPD에 의한 형태 A였다.
방법 4
방법 4에 따라 형태 A를 제조하기 위해 다음 단계가 사용되었다.
상온의 반응기에서 205.7Kg의 무정형 트로피네타이드(KF 5.0%, 건조 기준 195.4Kg)를 617Kg의 물에 용해시킨다.
주위 온도에서 반응기의 용액에 2808Kg의 에탄올을 첨가하고 강하게 혼합한다.
용액을 0 내지 2℃로 냉각한다.
1.0Kg의 트로피네타이드 시드를 반응기에 첨가하고 천천히 교반하면서 NLT 6시간 동안 배치를 숙성시킨다. 결정화가 발생할 것이다.
반응기 내의 슬러리를 여과하고, 필터 건조기에서 단리하였다.
습식 케이크를 0 내지 2℃로 예냉된 325Kg의 에탄올로 두 번 세척한다.
잔류 용매가 대부분 증발될 때까지 습식 케이크를 진공 건조시킨 다음 필터 건조기의 재킷 온도를 상온으로 높여 건조를 완료한다. 170.0Kg의 결정질 트로피네타이드 · xH2O(KF 13.5%, 건조 기준 147.0Kg)가 단리된다(75% 수율).
방법 5
방법 5에 따라 형태 A를 제조하기 위해 다음 단계가 사용되었다.
트로피네타이드 수용액(총 중량 1272Kg, 23.2 w/w % 트로피네타이드, 294.5Kg 트로피네타이드, 977.5Kg 물)에 에탄올(4479Kg)을 첨가하고 상온에서 강하게 혼합한다.
용액을 0 내지 2℃로 냉각한다.
2.5Kg의 결정질 트로피네타이드 · xH2O 시드를 반응기에 첨가하고 천천히 교반하면서 NLT 6시간 동안 배치를 숙성시킨다. 결정화가 발생할 것이다.
반응기의 슬러리를 여과하고, 필터 건조기에서 단리하였다.
습식 케이크를 0 내지 2℃로 예냉된 502Kg의 에탄올로 두 번 세척한다.
잔류 용매가 대부분 증발할 때까지 습식 케이크를 진공 건조시킨 다음 필터 건조기의 재킷 온도를 상온으로 높여 건조를 완료한다. 292.0Kg의 결정질 트로피네타이드 · xH2O(KF 14.3%, 250.2.0Kg 건조 기준)가 단리된다(85% 수율).
방법 6
방법 6에 따라 형태 A를 제조하기 위해 다음 단계를 사용되었다.
58.1g의 결정질 트로피네타이드 · xH2O(KF 14.0%, 건조 기준 50.0g)를 상온에서 반응기 1 내의 100g의 물에 용해시킨다.
상온에서 반응기 1 내의 용액에 233g(296mL)의 에탄올을 첨가하고 강하게 혼합한다. (물/에탄올 비율은 대략 3/7 w/w이고, 목표 용액 농도는 대략 15% w/w 트로피네타이드이다).
반응기 1 내의 128g의 용액을 반응기 2로 옮긴다(용액의 대략 1/3).
반응기 2를 0 내지 2℃로 냉각한다.
5g의 에탄올/물(95/5 w/w)에 0.5g의 트로피네타이드 시드 물질을 슬러리화한다.
트로피네타이드 시드 슬러리를 반응기 2에 첨가하고 천천히 교반하면서 NLT 2시간 동안 배치를 숙성시킨다. 핵 형성이 발생하여 시드 층을 생성한다.
남은 용액을 반응기 1로부터 반응기 2로 NLT 2시간에 걸쳐 옮기고, 반응기 2를 0 내지 2℃로 유지하면서 잘 혼합한다.
334g(423mL)의 에탄올을 반응기 1에 장입하고 0 내지 2℃로 냉각한다.
에탄올을 반응기 1로부터 반응기 2로 NLT 2시간에 걸쳐 옮기면서 반응기 2를 0 내지 2℃로 유지하여 잘 혼합한다(최종 물/에탄올 비율은 대략 15/85 w/w임).
반응기 2에서 슬러리를 잘 혼합하여 0 내지 2℃에서 2시간 이상 동안 숙성시킨다.
물 25g과 EtOH 475g을 혼합하여 0 내지 2℃로 냉각하여 케이크 세척액을 제조한다.
반응기 2에서 슬러리를 여과한 다음 0 내지 2℃에서 필터의 습식 케이크를 세척한다.
잔류 용매가 대부분 증발될 때까지 습식 케이크를 0 내지 2℃에서 진공 건조시킨 다음, 배치를 상온으로 올려 건조를 완료한다. 53.2g의 결정질 트로피네타이드 · xH2O(KF 13.5%, 건조 기준 46.0g)가 단리된다(수율 92%).
형태 A의 구조는 단결정 X-선 회절로 처리되었다. 구조는 트로피네타이드 분자당 3개의 물 분자를 보여주었다. 형태 A의 비대칭 단위는 도 8에 나타나 있다. 명확성을 위해 수소 원자는 생략되었다. 형태 A의 구조는 세 개의 물 분자가 각각 트로피네타이드의 산소 또는 질소 원자에 수소 결합되어 있음을 보여준다. 세 개의 물 분자 각각은 인접한 물 분자와도 수소 결합되어 있다.
형태 A의 X선 분말 회절(XRPD) 회절도는 도 1에 나타나 있다. XRPD 피크 목록(± 0.2도 2Θ)은 표 1에 나타나 있다.
표 1
형태 A의 라만 스펙트럼은 도 2에 나타나 있다. 라만 피크 목록(± 4cm-1)은 표 2에 제공되어 있다.
표 2
형태 A의 저주파(LF) 라만 스펙트럼은 도 3에 나타나 있다. LF 라만 피크 목록(± 4cm-1)은 표 3에 제공되어 있다.
표 3
형태 A의 13C 고체 상태 핵자기공명(ssNMR) 스펙트럼은 도 4에 나타나 있다. ssNMR 피크 목록은 표 4에 제공되어 있다. 선택된 피크(Δppm 있음)는 표 5와 6에 제공되어 있다.
표 4
표 5
표 6
형태 A는 DSC 분석에 따라 71.71℃의 개시 온도와 72.06℃의 피크 온도로 녹는다. 도 5를 참조한다.
형태 A의 적외선(IR) 스펙트럼은 도 6에 나타나 있다. IR 피크 목록(± 4cm-1)은 표 7에 제공되어 있다.
표 7
형태 A의 근적외선(NIR) 스펙트럼은 도 7에 나타나 있다. 근적외선 피크 목록(±4cm-1)은 표 8에 제공되어 있다.
표 8
형태 A는 비-흡습성이다. 형태 A의 동적 증기 수착-탈착(DVS) 분석은 물질이 5% RH부터 95% RH까지 노출되었을 때 수분 흡수가 거의 없었고, 95% RH부터 5% RH까지 노출되었을 때 수분 손실이 거의 없었음(도 9)을 나타냈다. DVS 이후 생성된 물질은 XRPD에 의한 트로피네타이드 형태 A로 남아있었다(도 10).
형태 A는 약 50 내지 120℃에서 12% 내지 14%의 중량 감소를 보인다. 이는 수분 손실로 인한 것으로 보이며, 칼 피셔 분석에서 측정된 바와 같은 12% 내지 14%의 수분 함량과 일치한다. TGA 스캔의 예는 도 12에 제시되어 있다. 형태 A에 대한 DSC 데이터는 용융에 해당하는 약 70 내지 72℃(피크 온도)에서 일관되게 급격한 흡열을 나타낸다.
형태 A는 단결정 X-선 구조에 기반한 삼수화물로, 트로피네타이드 분자당 3개의 물 분자를 보여준다(도 8). 그러나 형태 A는 수분 함량이 약 12%에서 약 14%까지 다양하게 생성되었다. 이는 물의 일부는 결정 격자에 필수적이나, 물 분자 중 적어도 하나는 느슨하게 결합되어 결정 격자를 변화하지 않고 제거될 수 있음을 시사한다. 이러한 이유로, 형태 A는 트로피네타이드 · xH2O로 지정되며, 여기서 x는 약 2 내지 약 4이다.
실시예 2
형태 A의 안정성
형태 A는 광범위한 습도 조건에서 안정적이다. 33% RH, 59% RH, 75% RH 및 97% RH에 이틀 동안 노출된 형태 A는 2 내지 4 몰당량의 물을 나타냈다. 극도로 건조한 조건(습도 0% 이하에서 이틀 동안 노출된 개방형 용기) 하에서 형태 A는 물을 잃고 무질서해졌다. 형태 A 신호는 여전히 XRPD 패턴에서 볼 수 있으나, 결정질 신호는 광범위하고 XRPD 패턴에서 무질서 및 무정형 물질의 형성을 나타내는 기준선 내의 일부 무정형 할로를 보였다(도 11).
형태 A와 무정형 트로피네타이드의 장기(6개월) 화학적 안정성은 동일한 조건인 25 ± 2℃/ 60 ± 5% 상대 습도(RH)에서 테스트되었다. 놀랍게도 이러한 조건 하에서 형태 A가 무정형 트로피네타이드보다 더 안정적이었다(표 9).
표 9
PLOQ = 풀링된 정량 한계, NT = 테스트되지 않음, RH = 상대 습도
불순물 분석에 사용된 검정 방법은 표 10에 제공되어 있다.
표 10
전술한 실시양태 및 예시들은 본 개시내용의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 본원에 제시된 청구범위는 본 명세서에 명시적으로 제시되었는지 여부에 관계없이 모든 실시양태 및 예시들을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체가 참조용으로 완전히 통합되어 있다.
Claims (50)
- 결정질 트로피네타이드 · xH2O로서, 여기서 x는 약 2 내지 약 4이고, 하기를 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O:
(i) Cu Kα 방사선을 사용하여 6.6 내지 6.8 범위에서의 피크, 11.3 내지 11.6 범위에서의 피크, 12.5 내지 12.7 범위에서의 피크, 및 13.6 내지 13.8도 2Θ범위에서의 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴으로서, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 분말 X선 회절 패턴; 또는
(ii) Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7, 7.0, 6.4 및 5.3 에서 d-간격이 있는 분말 X-선 회절 패턴; 또는
(iii) 2989, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459 및 930cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, FT-라만 스펙트럼; 또는
(iv) 13, 24, 67 및 77cm-1에서 피크가 있는 저주파(LF) 라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 저주파(LF) 라만 스펙트럼; 또는
(v) 179.7, 177.9, 177.5, 177.2, 177.0, 165.3, 164.9, 164.8, 67.8, 67.4, 58.6, 58.2, 46.8, 40.3, 33.3, 25.3, 23.5 및 21.1ppm에서 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼으로서, 여기서 ppm 값은 ± 3ppm인, 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼; 또는
(vi) 18개의 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼으로서, 여기서 가장 먼 다운필드 피크로부터 Δ는 (i) 두 번째로 먼 다운필드 피크까지 1.8ppm이고; (ii) 세 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.2ppm이고; (iii) 네 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.5ppm이고; (iv) 다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.7ppm이고; (v) 여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.4ppm이고; (vi) 일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.8ppm이고; (vii) 여덟 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.9ppm이고; (viii) 아홉 번째로 먼 다운필드 피크까지 111.9ppm이고; (ix) 열 번째로 먼 다운필드 피크까지 112.3ppm이고; (x) 열한 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.1ppm이고; (xi) 열두 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.5ppm이고; (xii) 열세 번째로 먼 다운필드 피크까지 133.1ppm이고; (xiii) 열네 번째 먼 다운필드 피크까지 139.4ppm이고; (xiv) 열다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 146.3ppm이고; (xv) 열여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 154.6ppm이고, (xvi) 열일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 156.2ppm이고/이거나; (xvii) 가장 먼 다운필드 피크에서 가장 먼 업필드 피크까지의 Δ는 158.6ppm이거나, 이의 임의의 조합인, 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼; 또는
(vii) 시차 주사 열량계에 기반하여 71.71℃의 개시 온도 및 72.06℃의 피크 온도가 있는 융점; 또는
(viii) 1678, 1636, 1589, 1525, 1214, 및 1196cm-1에서 피크가 있는 적외선(IR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 적외선(IR) 스펙트럼; 또는
(ix) 5145, 4630, 및 4423cm-1에서 피크가 있는 근적외선(NIR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ±4cm-1인, 근적외선(NIR) 스펙트럼; 또는
이의 조합. - 결정질 트로피네타이드 · xH2O로서, 여기서 x는 약 2 내지 약 4이고, 하기를 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O:
(i) Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 11.5, 12.6, 13.8, 및 16.8도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴으로서, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 분말 X선 회절 패턴; 및/또는
(ii) Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7, 7.0, 6.4, 및 5.3 에서 d-간격이 있는 분말 X-선 회절 패턴; 및/또는
(iii) 2989, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459, 및 930cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, FT-라만 스펙트럼; 및/또는
(iv) 13, 24, 67, 및 77cm-1에서 피크가 있는 저주파(LF) 라만 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 저주파(LF) 라만 스펙트럼; 및/또는
(v) 179.7, 177.9, 177.5, 177.2, 177.0, 165.3, 164.9, 164.8, 67.8, 67.4, 58.6, 58.2, 46.8, 40.3, 33.3, 25.3, 23.5 및 21.1ppm에서 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼으로서, 여기서 ppm 값은 ± 3pm인, 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼; 및/또는
(vi) 18개의 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼, 여기서 가장 먼 다운필드 피크로부터의 Δ는: (i) 두 번째로 먼 다운필드 피크까지 1.8ppm이고, (ii) 세 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.2ppm이고, (iii) 네 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.5ppm이고, (iv) 다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.7ppm, (v) 여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.4ppm이고; (vi) 일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.8ppm이고; (vii) 여덟 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.9ppm이고; (viii) 아홉 번째로 먼 다운필드 피크까지 111.9ppm이고; (ix) 열 번째로 먼 다운필드 피크까지 112.3ppm이고; (x) 열한 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.1ppm이고; (xi) 열두 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.5ppm이고; (xii) 열세 번째로 먼 다운필드 피크까지 133.1ppm이고; (xiii) 열네 번째로 먼 다운필드 피크까지 139.4ppm이고; (xiv) 열다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 146.3ppm이고, (xv) 열여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 154.6ppm, (xvi) 열일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 156.2ppm이고/이거나, (xvii) 가장 먼 다운필드 피크에서 가장 먼 업필드 피크까지의 Δ는 158.6ppm이거나, 이의 임의의 조합; 및/또는
(vii) 시차 주사 열량계에 기반하여 71.71℃의 개시 온도 및 72.06℃의 피크 온도가 있는 융점; 및/또는
(viii) 1678, 1636, 1589, 1525, 1214, 및 1196cm-1에서 피크가 있는 적외선(IR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 적외선(IR) 스펙트럼; 및/또는
(ix) 5145, 4630, 및 4423cm-1에서 피크가 있는 근적외선(NIR) 스펙트럼으로서, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 근적외선(NIR) 스펙트럼; 및/또는
이의 조합. - 제1항 또는 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 6.8, 11.5, 12.6, 13.8, 및 16.8도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제3항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 22.3, 23.6, 25.3 및/또는 28.1도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 6.7 또는 6.8, 11.4 또는 11.5, 12.6, 및 13.7 또는 13.8도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 6.7 또는 6.8, 11.4 또는 11.5, 12.6, 및 13.7 또는 13.8도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 22.3, 23.6, 25.3 및/또는 28.1도 2Θ± 0.2도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제7항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 6.7, 11.4, 12.6, 13.7, 22.3, 23.6, 25.3 및 28.1도 2Θ에서 피크가 있는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 2Θ값은 ± 0.2도 2Θ인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Cu Kα 방사선을 사용하여 13.1, 7.7, 7.0, 6.4 및 5.3 에서 d-간격이 있는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2989, 2934, 2883, 1685, 1637, 1459, 및 930cm-1에서 피크가 있는 FT-라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 13, 24, 67 및 77cm-1에서 피크가 있는 저주파(LF) 라만 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 179.7, 177.9, 177.5, 177.2, 177.0, 165.3, 164.9, 164.8, 67.8, 67.4, 58.6, 58.2, 46.8, 40.3, 33.3, 25.3, 23.5, 및 21.1ppm에서 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 ppm 값은 ± 3ppm인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 18개의 피크가 있는 13C 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 가장 먼 다운필드 피크로부터의 Δ는 (i) 두 번째로 먼 다운필드 피크까지 1.8ppm이고, (ii) 세 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.2ppm이고, (iii) 네 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.5ppm이고, (iv) 다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 2.7ppm, (v) 여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.4ppm이고; (vi) 일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.8ppm이고; (vii) 여덟 번째로 먼 다운필드 피크까지 14.9ppm이고; (viii) 아홉 번째로 먼 다운필드 피크까지 111.9ppm이고; (ix) 열 번째로 먼 다운필드 피크까지 112.3ppm이고; (x) 열한 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.1ppm이고; (xi) 열두 번째로 먼 다운필드 피크까지 121.5ppm이고; (xii) 열세 번째로 먼 다운필드 피크까지 133.1ppm이고; (xiii) 열네 번째로 먼 다운필드 피크까지 139.4ppm이고; (xiv) 열다섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 146.3ppm이고, (xv) 열여섯 번째로 먼 다운필드 피크까지 154.6ppm, (xvi) 열일곱 번째로 먼 다운필드 피크까지 156.2ppm이고/이거나, (xvii) 가장 먼 다운필드 피크에서 가장 먼 업필드 피크까지의 Δ는 158.6ppm이거나, 또는 이의 임의의 조합인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 시차 주사 열량계에 기반하여 71.71℃의 개시 온도 및 72.06℃의 피크 온도가 있는 융점을 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1678, 1636, 1589, 1525, 1214, 및 1196cm-1에서 피크가 있는 적외선(IR) 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 5145, 4630, 및 4423cm-1에서 피크가 있는 근적외선(NIR) 스펙트럼을 갖는 것으로 특징 지어지며, 여기서 cm-1 값은 ± 4cm-1인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10μm 내지 약 500μm의 평균 입자 크기 분포를 갖는 것으로 특징 지어지는, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, x는 약 2.5 내지 약 3.5인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, x는 약 2인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, x는 약 2.5인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, x는 약 3인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, x는 약 3.5인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, x는 약 4인, 결정질 트로피네타이드 · xH2O.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정질 트로피네타이드 · xH2O 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
- 과립 형태의 제24항의 약학적 조성물.
- 물에 용해된 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정질 트로피네타이드 · xH2O를 포함하는 수성 약학적 제형.
- 제26항에 있어서, 약 1그램의 결정질 트로피네타이드 · xH2O가 각 5mL의 물에 용해된, 수성 약학적 제형.
- 제26항 또는 제27항의 수성 약학적 제형을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 결정질 트로피네타이드 · xH2O 및 물을 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정질 트로피네타이드 · xH2O 및 결정질 트로피네타이드 · xH2O를 물에 용해시켜 수성 약학적 제형을 제공하기 위한 지침을 포함하는 키트.
- 제29항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에게 수성 약학적 제형을 투여하기 위한 지침을 추가로 포함하는, 키트.
- 제30항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 외상성 뇌손상인, 키트.
- 제30항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 신경발달 장애인, 키트.
- 제32항에 있어서, 신경발달 장애가 레트(Rett) 증후군, 취약 X 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 키트.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제24항 또는 제25항의 약학적 조성물, 또는 26항 또는 제27항의 수성 약학적 제형을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 외상성 뇌손상인, 방법.
- 제34항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 신경발달 장애인, 방법.
- 제36항에 있어서, 신경발달 장애가 레트 증후군, 취약 X 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 방법.
- 제34항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 레트 증후군인, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 사용하기 위한 제24항 또는 제25항의 약학적 조성물, 또는 제26항 또는 제27항의 수성 약학적 제형.
- 제39항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 외상성 뇌손상인, 조성물 또는 제형.
- 제39항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 신경발달 장애인, 조성물 또는 제형.
- 제41항에 있어서, 신경발달 장애가 레트 증후군, 취약 X 증후군, 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 조성물 또는 제형.
- 제42항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 레트 증후군인, 조성물 또는 제형.
- 치료를 필요로 하는 대상체의 질환, 장애 또는 병태에 대한 약제 제조에 있어서의 제24항 또는 제25항의 약학적 조성물, 또는 제26항 또는 제27항의 수성 약학적 제형의 용도.
- 제44항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 외상성 뇌손상인, 용도.
- 제44항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 신경발달 장애인, 용도.
- 제46항에 있어서, 신경발달 장애가 레트 증후군, 취약 X 증후군 또는 자폐 스펙트럼 장애인, 용도.
- 제44항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태가 레트 증후군인, 용도.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 결정질 트로피네타이드 · xH2O를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 i) 약 25℃에서 트로피네타이드 수용액에 에탄올을 첨가하는 단계; ii) 용액을 약 0℃로 냉각하는 단계; 및 iii) 이로 얻어진 고체를 단리하여 결정질 트로피네타이드 · xH2O를 제공하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제49항에 있어서, 물:에탄올 비율은 약 3:7 w/w인, 방법.
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