CN117460415A - 曲非奈肽的结晶形式 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了：曲非奈肽和曲非奈肽水合物的结晶形式；包含曲非奈肽和曲非奈肽水合物的结晶形式的药物组合物；制备曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶形式的方法；以及治疗受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述受试者施用包含曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶形式的组合物。
Description
发明背景
技术领域
本公开提供了：曲非奈肽和曲非奈肽水合物的结晶形式；包含曲非奈肽和曲非奈肽水合物的结晶形式的药物组合物；制备曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶形式的方法；以及治疗受试者的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述受试者施用包含曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶形式的组合物。
背景技术
甘氨酰基-L-2-甲基脯氨酰基-L-谷氨酸(也称为曲非奈肽)是甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸盐(也称为glypromate或GPE)的合成类似物。GPE自然存在于脑中。它是胰岛素样生长因子1(IGF-1)蛋白的N末端三肽。
US 7,041,314公开了曲非奈肽、制备曲非奈肽的方法以及使用曲非奈肽治疗疾病、病症或病状(例如，由缺氧缺血或中毒性损伤引起的神经变性)的方法。US 7,605,177公开了使用曲非奈肽治疗疾病的方法，所述疾病例如神经变性和慢性神经变性病症，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、由I型或II型糖尿病引起的糖尿病性神经病变、脑自身免疫性病症或多发性硬化症。US 7,714,020公开了使用曲非奈肽治疗疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状例如由创伤性脑损伤、中风、缺氧/缺血和中毒损伤引起的脑损伤。US 7,863,304公开了使用曲非奈肽治疗疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状例如慢性神经变性病症，诸如帕金森病。US 8,637,567公开了使用曲非奈肽治疗疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状例如认知障碍或记忆障碍。US 7,887,839、US 8,178,125和US 8,496,963公开了治疗多种疾病、病症或病状的曲非奈肽口服制剂。US 9,708,366和US 9,212,204公开了使用曲非奈肽治疗疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状例如孤独症谱系障碍，例如孤独症、孤独症障碍阿斯伯格综合征、儿童崩解症、未另行说明的广泛性发展障碍(PDD-NOS)、脆性X综合征或雷特综合征。
发明内容
需要在治疗受试者的雷特综合征、脆性X综合征、创伤性脑损伤以及其他疾病、病症和病状中使用的化学稳定的曲非奈肽固体形式。
一方面，本公开提供了一种曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶多晶型形式。
另一方面，本公开提供了制备曲非奈肽的结晶多晶型形式的方法。
另一方面，本公开提供了包含曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶多晶型形式和一种或多种赋形剂的组合物。
另一方面，本公开提供了一种制备包含曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶多晶型形式和一种或多种赋形剂的组合物的方法。
另一方面，本公开提供了一种使用曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶多晶型形式治疗受试者的疾病、病症或病状的方法，所述疾病、病症或病状例如为创伤性脑损伤或神经发育障碍。
另一方面，本公开提供了一种包括曲非奈肽或曲非奈肽水合物的结晶多晶型形式的药盒。
附图说明
图1为形式A的XRPD衍射图。
图2为形式A的拉曼光谱。
图3为形式A的LF-拉曼光谱。
图4为形式A的ssNMR谱。
图5为形式A的DSC热谱图。
图6为形式A的IR光谱。
图7为形式A的NIR光谱。
图8为形式A的单晶X射线衍射非对称单元。为清楚起见，省略了氢原子。
图9为显示形式A的动态蒸气吸附/解吸数据的线图。
图10为含有不同量的水的形式A的三个XRPD衍射图系列。
图11为在不同的湿度条件下储存的形式A的五个XRPD衍射图系列。
图12为形式A的TGA/DCS热谱图。
具体实施方式
I.结晶曲非奈肽或曲非奈肽水合物
在一个实施方案中，本公开提供了一种曲非奈肽的结晶多晶型形式或曲非奈肽水合物的结晶多晶型形式，统称为“曲非奈肽多晶型物”。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为由下式表示的结晶曲非奈肽水合物：曲非奈肽·xH2O，其中x为约2至约4。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为曲非奈肽·xH2O，其中x为约2.5至约3.5。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为曲非奈肽·xH2O，其中x为约2。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为曲非奈肽·xH2O，其中x为约2.5。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为曲非奈肽·xH2O，其中x为约3。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为曲非奈肽·xH2O，其中x为约3.5。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为曲非奈肽·xH2O，其中x为约4。这些结晶曲非奈肽·xH2O多晶型物统称为“形式A”。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于其具有：使用Cu Kα辐射时具有在6.6-6.8度2Θ范围的峰、在11.3-11.6度2Θ范围的峰、在12.5-12.7度2Θ范围的峰和在13.6-13.8度2Θ范围的峰(其中2Θ值为±0.2度2Θ)以及任选地，使用Cu Kα辐射时具有在16.8、22.3、23.6、25.3和/或28.1度2Θ±0.2度2Θ处的峰的PXRD图(粉末X射线衍射图)。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.7或6.8、11.4或11.5、12.6以及13.7或13.8度2Θ处的峰以及任选地，在16.8、22.3、23.6、25.3和/或28.1度2Θ±0.2度2Θ处的峰的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.7、11.4、12.6、13.7、22.3、23.6、25.3和28.1度2Θ处具有峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.7、11.4、12.6、13.7、22.3、23.6、25.3和28.1度2Θ处具有峰的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.8、11.5、12.6、13.8和16.8度2Θ处具有峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在11.5、12.6和13.8度2Θ处具有峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.8、11.5和12.6度2Θ处具有峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少三个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少四个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少五个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少六个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少七个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少八个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少九个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.7、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.2、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.3、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和/或39.1度2Θ处的至少十个峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.8、9.9、11.5、12.6、13.5、13.8、13.9、15.4、15.8、16.3、16.8、18.2、18.7、19.0、19.270、19.8、20.4、20.8、21.2、21.5、22.380、22.8、23.3、23.6、25.4、26.4、28.1、30.2、32.9、33.7、35.4和39.120度2Θ处具有峰的PXRD图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7、7.0、6.4和下的d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7和下的d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在7.7、7.0和下的d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少三个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少四个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少五个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少六个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少七个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少八个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少九个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、8.9、7.7、7.0、6.6、6.43、6.36、5.8、5.6、5.4、5.3、4.9、4.8、4.7、4.6、4.5、4.34、4.27、4.2、4.1、4.0、3.9、3.81、3.76、3.5、3.4、3.2、3.0、2.72、2.66、2.5和/或下的至少十个d-间距的PXRD图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有与图1中描绘的PXRD衍射图实质相同的PXRD衍射图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在2989、2934、2883、1685、1637、1459和930cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在2989、2960、2934、2883、1685、1637、1459、1417、1346、1272、1199、1058、1023、967、930、782、552、496、425和342cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有与图2中描绘的FT-拉曼光谱实质相同的FT-拉曼光谱。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在13、24、67和77cm-1处具有峰的低频(LF)拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在13、24、34、67、77、208、283、348、422、495和552cm-1处具有峰的LF-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有与图3中描绘的LF-拉曼光谱实质相同的LF-拉曼光谱。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在179.7、177.9、177.5、177.2、177.0、165.3、164.9、164.8、67.8、67.4、58.6、58.2、46.8、40.3、33.3、25.3、23.5和21.1ppm处具有峰的13C固态核磁共振(ssNMR)谱，其中ppm值为±3ppm。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：具有18个峰的ssNMR谱，其中：(i)最低场峰至第二最低场峰的Δ为1.8ppm；(ii)最低场峰至第三最低场峰的Δ为2.2ppm；(iii)最低场峰至第四最低场峰的Δ为2.5ppm；(iv)最低场峰至第五最低场峰的Δ为2.7ppm；(v)最低场峰至第六最低场峰的Δ为14.4ppm；(vi)最低场峰至第七最低场峰的Δ为14.8ppm；(vii)最低场峰至第八最低场峰的Δ为14.9ppm；(viii)最低场峰至第九最低场峰的Δ为111.9ppm；(ix)最低场峰至第十最低场峰的Δ为112.3ppm；(x)最低场峰至第十一最低场峰的Δ为121.1ppm；(xi)最低场峰至第十二最低场峰的Δ为121.5ppm；(xii)最低场峰至第十三最低场峰的Δ为133.1ppm；(xiii)最低场峰至第十四最低场峰的Δ为139.4ppm；(xiv)最低场峰至第十五最低场峰的Δ为146.3ppm；(xv)最低场峰至第十六最低场峰的Δ为154.4ppm；(xvi)最低场峰至第十七最低场峰的Δ为156.2ppm；并且/或者(xvii)最低场峰至最高场峰的Δ为158.6ppm，或其任何组合。例如，参见表5和表6。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有与图4中描绘的ssNMR谱实质相同的ssNMR谱。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有：基于差示扫描量热法(DSC)，具有71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度的熔点。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有与图5中描绘的DSC热谱图实质相同的DSC热谱图。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在1678、1636、1589、1525、1214和1196cm-1处具有峰的红外(IR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在3560、3400、3343、3296、2881-3012、1678、1636、1589、1525、1458、1435、1413、1376、1352、1292、1255、1214、1196、1142、1120、1015、964、924、898、827、843、777、649、599、576、551、502和426cm-1处具有峰的IR光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有与图6中描绘的IR光谱实质相同的IR光谱。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在5145、4630和4423cm-1处具有峰的近红外(NIR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有在5908、5796、5145、4875、4630、4423和4298cm-1处具有峰的NIR光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
在另一个实施方案中，形式A的特征在于具有与图7中描绘的NIR光谱实质相同的NIR光谱。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物(例如，形式A)的特征在于包含按重量计约1％至约10％、例如约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％的曲非奈肽或曲非奈肽水合物的任何其他物理形式、例如结晶或无定形形式。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物(例如，形式A)的特征在于包含按重量计约0.1％至约1％、例如约1％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％或约0.1％的曲非奈肽或曲非奈肽水合物的任何其他物理形式。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物的特征在于不包含PXRD可检测的量的任何其他物理形式的曲非奈肽或曲非奈肽水合物。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物的平均粒度分布为约10μm至约500μm，例如约500μm、约400μm、约300μm、约200μm、约100μm、约90μm、约80μm、约70μm、约60μm、约50μm、约40μm、约30μm、约20μm或约10μm。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物的平均粒度分布为约1μm至约10μm，例如约10μm、约9μm、约8μm、约7μm、约6μm、或约5μm、约4μm、约3μm、约2μm或约1μm。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物的平均粒度分布为约1μm或更小，例如约0.9μm、约0.8μm、约0.7μm、约0.6μm、约0.5μm、约0.4μm、约0.3μm、约0.2μm、约0.1μm、约0.09μm、约0.08μm、约0.07μm、约0.06μm、约0.05μm、约0.04μm、约0.03μm、约0.02μm或约0.01μm或更小。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物在约25℃的温度和约60％的相对湿度下储存3个月是化学稳定的。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物在约25℃的温度和约60％的相对湿度下储存6个月是化学稳定的。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物在约25℃的温度和约60％的相对湿度下储存12个月或更长时间是化学稳定的。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
II.药物组合物和制剂
在另一个实施方案中，本公开提供了一种包含曲非奈肽多晶型物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种呈颗粒形式的包含曲非奈肽多晶型物的药物制剂，其中所述颗粒任选地包含一种或多种药学上可接受的粘合剂或填充剂或其组合。粘合剂可以按重量计为颗粒的约1％至约30％的总量，例如以按重量计为颗粒的约5％至约15％的总量，例如以按重量计为颗粒的约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％的总量使用。填充剂可以按重量计为颗粒的约5％至约80％的总量，例如以按重量计为颗粒的约10％至约60％的总量，例如以按重量计为颗粒的约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％或约80％的总量使用。
在另一个实施方案中，粘合剂为阿拉伯胶(acacia)、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮，PVP)、蔗糖、或淀粉、或其组合。
在另一个实施方案中，填充剂为微晶纤维素。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种包含溶解在水中的曲非奈肽多晶型物和任选地一种或多种另外的赋形剂的水性药物制剂。
在另一个实施方案中，水为纯化水。
在另一个实施方案中，在每5mL水中溶解有约1克曲非奈肽多晶型物。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
在另一个实施方案中，药物制剂含有按重量计1％至99％的曲非奈肽多晶型物，例如约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、或约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％。任何特定制剂中的量将取决于曲非奈肽的有效剂量、即引发所需治疗活性水平所需的剂量。在一个实施方案中，药物制剂包含溶解在水中的形式A。
III.制备药物制剂的方法
在另一个实施方案中，本公开提供了制备包含曲非奈肽的水性药物制剂的方法，所述方法包括将曲非奈肽多晶型物溶解在水中。
在另一个实施方案中，水为纯化水。
在另一个实施方案中，将约1克曲非奈肽多晶型物溶解在每5mL水中。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
IV.药盒
在另一个实施方案中，本公开提供了一种包括曲非奈肽多晶型物的药盒，所述曲非奈肽多晶型物以有利于其用于实践本公开的方法的方式包装。
在另一个实施方案中，药盒包括包装在容器(诸如密封瓶或器皿)中的曲非奈肽多晶型物，容器上贴有的标签或者药盒中包括插页，其描述了曲非奈肽用于实践本公开的方法以用于治疗受试者的疾病、病症或病状的用途。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物以单位剂型包装。
在另一个实施方案中，药盒还包括用于将曲非奈肽多晶型物溶解在水中以提供水性药物制剂的说明书。
在另一个实施方案中，药盒还包括插页，例如用于向患有疾病、病症或病状的受试者施用曲非奈肽多晶型物或水性药物制剂的说明书。在另一个实施方案中，疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。在另一个实施方案中，疾病、病症或病状为神经发育障碍。在另一个实施方案中，神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
V.治疗疾病、病症或病状的方法
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向受试者施用包含溶解在水中的曲非奈肽多晶型物的水性药物制剂。在另一个实施方案中，疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。在另一个实施方案中，疾病、病症或病状为神经发育障碍。在另一个实施方案中，神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
在另一个实施方案中，水性药物制剂为用于口服施用的溶液。
在另一个实施方案中，水为纯化水。
在另一个实施方案中，将约1克曲非奈肽多晶型物溶解在每5mL水中。
在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物为形式A。
VI.制备结晶曲非奈肽或曲非奈肽水合物的方法
在另一个实施方案中，本公开提供了制备曲非奈肽多晶型物的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备形式A的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种制备形式A的方法，所述方法包括i)在约25℃下将乙醇添加至曲非奈肽的水溶液中；以及ii)将溶液冷却至约0℃。在另一个实施方案中，水:乙醇的比率为约3:7w/w。在另一个实施方案中，曲非奈肽的溶液浓度为约15％w/w。
在另一个实施方案中，制备形式A的方法还包括添加形式A以向溶液种晶，以得到浆料。
在另一个实施方案中，制备形式A的方法还包括例如通过过滤来分离由此获得的固体以得到包含形式A的湿滤饼。
在另一个实施方案中，制备形式A的方法还包括用约0℃的预冷却乙醇洗涤包含形式A的湿滤饼。
在另一个实施方案中，制备形式A的方法还包括在真空下干燥包含形式A的湿滤饼。
VII.定义
如本文所用的术语“曲非奈肽”是指式I的甘氨酰基-L-2-甲基脯氨酰基-L-谷氨酸：
其中每个立构中心都呈S构型。曲非奈肽的IUPAC名称为(2S)-2-[[(2S)-1-(2-氨基乙酰基)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]氨基]戊二酸。曲非奈肽也称为“G-2-MePE”、“H-Gly-MePro-Glu-OH”或“Gly-MePro-Glu-OH”。
曲非奈肽可以形成结晶固体，其将溶剂化物例如水或甲醇掺入晶格中，而不发生曲非奈肽分子的化学变化。术语“曲非奈肽水合物”由下式表示：曲非奈肽·xH2O，其中x为每摩尔曲非奈肽的H2O摩尔比。曲非奈肽水合物不必含有化学计量的水，例如，x可以为约2.5。在一个实施方案中，x为约1至约5。在另一个实施方案中，x为约2至约4。在另一个实施方案中，x为约2.5至约3.5。在另一个实施方案中，x为约2。在另一个实施方案中，x为约2.5。在另一个实施方案中，x为约3。在另一个实施方案中，x为约3.5。在另一个实施方案中，x为约4。在另一个实施方案中，x为约4.5。
如本文所用，关于曲非奈肽多晶型物的术语“基本上纯的”意指结晶材料包含按重量计约10％或更少，例如约1％至约10％，例如约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％或约1％的曲非奈肽或曲非奈肽水合物的任何其他结晶或无定形形式。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物是基本上纯的形式A。
如本文所用，关于曲非奈肽多晶型物的术语“纯的”意指结晶材料包含按重量计约1％或更少，例如约0.1％至约1％，例如约1％、约0.9％、约0.8％、约0.7％、约0.6％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％或约0.1％或更少的曲非奈肽的任何其他结晶或无定形形式。在一个实施方案中，结晶曲非奈肽多晶型物(例如，形式A)不含有PXRD可检测的量的任何其他结晶或无定形形式的曲非奈肽或曲非奈肽水合物。在另一个实施方案中，曲非奈肽多晶型物是纯的形式A。
本文所用，术语“无定形”是指这样的曲非奈肽或曲非奈肽水合物的固体形式，其缺乏晶体的长程有序特征，即该固体是非结晶的。
如本文所用，关于PXRD峰位置和/或相对强度的术语“实质相同”是指当比较PXRD衍射图时考虑峰位置和/或强度可变性(variability)。同样，关于拉曼或IR峰位置的术语“实质相同”意指当比较拉曼或IR光谱时考虑峰位置可变性。例如，PXRD峰位置可以显示例如设备间的可变性，例如多达0.2°2Θ，即±0.2度2Θ；拉曼和IR峰位置可以显示例如设备间的可变性，例如多达4cm-1，即±4cm-1。例如在PXRD衍射图中，相对峰强度还可以显示由于结晶度、取向、制备的样品表面和本领域技术人员已知的其他因素所致的设备间的可变性，因此应仅将其视为定性量度。
如本文所用，术语“微粉化”是指将粒子群体的大小减小，通常减小到微米级的过程或方法。
如本文所用，术语“微米(micron)”或“μm”是指“微米(micrometer)”，即1x 10-6米。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以治疗疾病、病状、损伤或病症的一种或多种症状，或者防止疾病、病状、损伤或病症的前进，或者导致疾病、病状、损伤或病症的消退的曲非奈肽的量。
如本文所用，关于曲非奈肽多晶型物的术语“化学稳定的”等意指在约25℃的温度和约60％的相对湿度下储存至少3个月之后，曲非奈肽结晶固体显示少于0.5％的化学降解，例如少于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、小于0.1％或小于0.05％的化学降解。在确定降解量时，可以使用本领域已知的方法、例如HPLC来测量一种或多种化学杂质的出现和/或测量曲非奈肽的消失。
术语“一个”和“一种”是指一个(种)或多于一个(种)。
如本文所用，术语“约”包括列举的数字±10％。因此，“约10”意指9至11。
如本文所用，术语“平均粒度分布”或“D50”为如在Malvern Master SizerMicroplus设备或其等效设备中通过激光衍射测定的，50质量％的粒子具有较大当量直径，而其他50质量％具有较小当量直径的情况下的直径。
如本文所用，术语“赋形剂”是指除曲非奈肽多晶型物之外，在适于向受试者施用的药物制剂(例如口服施用的溶液)中的或添加以得到所述药物制剂的任何成分。赋形剂通常为添加至组合物中以促进曲非奈肽多晶型物的加工、处置、溶解、施用等的惰性物质，例如水。有用的赋形剂包括但不限于佐剂、抗粘附剂、粘合剂、载剂、崩解剂、填充剂、调味剂、色素、稀释剂、润滑剂、助流剂、防腐剂、吸附剂、溶剂、表面活性剂和甜味剂。
常规药用赋形剂是本领域技术人员众所周知的。可以在具有曲非奈肽多晶型物的混合物中使用各种各样的药用赋形剂，包括水和Handbook of PharmaceuticalExcipients,Pharmaceutical Press第4版(2003)以及Remington：The Science andPractice of Pharmacy,Lippincott Williams&Wilkins,第21版(2005)中列出的其他物质。在一个实施方案中，组合物包含溶解在水中的形式A。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，例如人或兽医动物，例如奶牛、绵羊、猪、马、狗或猫。在一个实施方案中，受试者为人。
如本文所用，术语“容器”是指因此适于储存、运输、分配和/或处置药学产品或赋形剂的任何贮存器和封闭器。
术语“插页(insert)”意指药用产品附带的信息，其提供如何施用产品的描述，以及允许医生、药剂师和患者就产品的使用做出合理决定所需的安全性和有效性数据。包装插页通常被视为药用产品的“标签”。
如本文所用，术语“和/或”应被视为两个指定特征或组分中的每一个在有或没有另一个的情况下的具体公开。因此，如在本文中诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独)和“B”(单独)。同样，如在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下方面中的每个方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；和C(单独)。
VII.具体实施方案
本公开提供以下具体实施方案。
实施方案1.结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2至约4，其特征在于具有：
(i)使用Cu Kα辐射，在6.8、11.5、12.6、13.8和16.8度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ；或
(ii)使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7、7.0、6.4和下的d-间距的粉末X射线衍射图；或
(iii)在2989、2934、2883、1685、1637、1459和930cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
(iv)在13、24、67和77cm-1处具有峰的低频(LF)拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
(v)在179.7、177.9、177.5、177.2、177.0、165.3、164.9、164.8、67.8、67.4、58.6、58.2、46.8、40.3、33.3、25.3、23.5和21.1ppm处具有峰的13C固态核磁共振谱，其中ppm值为±3pm；或
(vi)具有18个峰的13C固态核磁共振谱，其中：(i)最远的低场峰至第二远的低场峰的Δ为1.8ppm；(ii)最远的低场峰至第三远的低场峰的Δ为2.2ppm；(iii)最远的低场峰至第四远的低场峰的Δ为2.5ppm；(iv)最远的低场峰至第五远的低场峰的Δ为2.7ppm；(v)最远的低场峰至第六远的低场峰的Δ为14.4ppm；(vi)最远的低场峰至第七远的低场峰的Δ为14.8ppm；(vii)最远的低场峰至第八远的低场峰的Δ为14.9ppm；(viii)最远的低场峰至第九远的低场峰的Δ为111.9ppm；(ix)最远的低场峰至第十远的低场峰的Δ为112.3ppm；(x)最远的低场峰至第十一远的低场峰的Δ为121.1ppm；(xi)最远的低场峰至第十二远的低场峰的Δ为121.5ppm；(xii)最远的低场峰至第十三远的低场峰的Δ为133.1ppm；(xiii)最远的低场峰至第十四远的低场峰的Δ为139.4ppm；(xiv)最远的低场峰至第十五远的低场峰的Δ为146.3ppm；(xv)最远的低场峰至第十六远的低场峰的Δ为154.6ppm；(xvi)最远的低场峰至第十七远的低场峰的Δ为156.2ppm；并且/或者(xvii)最远的低场峰至最远的高场峰的Δ为158.6ppm，或其任何组合；或
(vii)基于差示扫描量热法，具有71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度的熔点；或
(viii)在1678、1636、1589、1525、1214和1196cm-1处具有峰的红外(IR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
(ix)在5145、4630和4423cm-1处具有峰的近红外(NIR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
其组合。
实施方案2.结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2至约4，其特征在于具有：
(i)使用Cu Kα辐射，在6.8、11.5、12.6、13.8和16.8度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ；和/或
(ii)使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7、7.0、6.4和下的d-间距的粉末X射线衍射图；和/或
(iii)在2989、2934、2883、1685、1637、1459和930cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1；和/或
(iv)在13、24、67和77cm-1处具有峰的低频(LF)拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1；和/或
(v)在179.7、177.9、177.5、177.2、177.0、165.3、164.9、164.8、67.8、67.4、58.6、58.2、46.8、40.3、33.3、25.3、23.5和21.1ppm处具有峰的13C固态核磁共振谱，其中ppm值为±3pm；和/或
(vi)具有18个峰的13C固态核磁共振谱，其中：(i)最远的低场峰至第二远的低场峰的Δ为1.8ppm；(ii)最远的低场峰至第三远的低场峰的Δ为2.2ppm；(iii)最远的低场峰至第四远的低场峰的Δ为2.5ppm；(iv)最远的低场峰至第五远的低场峰的Δ为2.7ppm；(v)最远的低场峰至第六远的低场峰的Δ为14.4ppm；(vi)最远的低场峰至第七远的低场峰的Δ为14.8ppm；(vii)最远的低场峰至第八远的低场峰的Δ为14.9ppm；(viii)最远的低场峰至第九远的低场峰的Δ为111.9ppm；(ix)最远的低场峰至第十远的低场峰的Δ为112.3ppm；(x)最远的低场峰至第十一远的低场峰的Δ为121.1ppm；(xi)最远的低场峰至第十二远的低场峰的Δ为121.5ppm；(xii)最远的低场峰至第十三远的低场峰的Δ为133.1ppm；(xiii)最远的低场峰至第十四远的低场峰的Δ为139.4ppm；(xiv)最远的低场峰至第十五远的低场峰的Δ为146.3ppm；(xv)最远的低场峰至第十六远的低场峰的Δ为154.6ppm；(xvi)最远的低场峰至第十七远的低场峰的Δ为156.2ppm；并且/或者(xvii)最远的低场峰至最远的高场峰的Δ为158.6ppm，或其任何组合；和/或
(vii)基于差示扫描量热法，具有71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度的熔点；和/或
(viii)在1678、1636、1589、1525、1214和1196cm-1处具有峰的红外(IR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；和/或
(ix)在5145、4630和4423cm-1处具有峰的近红外(NIR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；和/或
其组合。
实施方案3.如实施方案1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.8、11.5、12.6、13.8和16.8度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7、7.0、6.4和下的d-间距的粉末X射线衍射图。
实施方案5.如实施方案1-4中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在2989、2934、2883、1685、1637、1459和930cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
实施方案6.如实施方案1-5中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在13、24、67和77cm-1处具有峰的低频(LF)拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在179.7、177.9、177.5、177.2、177.0、165.3、164.9、164.8、67.8、67.4、58.6、58.2、46.8、40.3、33.3、25.3、23.5和21.1ppm处具有峰的13C固态核磁共振谱，其中ppm值为±3pm。
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：具有18个峰的13C固态核磁共振谱，其中：(i)最远的低场峰至第二远的低场峰的Δ为1.8ppm；(ii)最远的低场峰至第三远的低场峰的Δ为2.2ppm；(iii)最远的低场峰至第四远的低场峰的Δ为2.5ppm；(iv)最远的低场峰至第五远的低场峰的Δ为2.7ppm；(v)最远的低场峰至第六远的低场峰的Δ为14.4ppm；(vi)最远的低场峰至第七远的低场峰的Δ为14.8ppm；(vii)最远的低场峰至第八远的低场峰的Δ为14.9ppm；(viii)最远的低场峰至第九远的低场峰的Δ为111.9ppm；(ix)最远的低场峰至第十远的低场峰的Δ为112.3ppm；(x)最远的低场峰至第十一远的低场峰的Δ为121.1ppm；(xi)最远的低场峰至第十二远的低场峰的Δ为121.5ppm；(xii)最远的低场峰至第十三远的低场峰的Δ为133.1ppm；(xiii)最远的低场峰至第十四远的低场峰的Δ为139.4ppm；(xiv)最远的低场峰至第十五远的低场峰的Δ为146.3ppm；(xv)最远的低场峰至第十六远的低场峰的Δ为154.6ppm；(xvi)最远的低场峰至第十七远的低场峰的Δ为156.2ppm；并且/或者(xvii)最远的低场峰至最远的高场峰的Δ为158.6ppm，或其任何组合。
实施方案9.如实施方案1-8中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：基于差示扫描量热法，具有71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度的熔点。
实施方案10.如实施方案1-8中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于在1678、1636、1589、1525、1214和1196cm-1处具有峰的红外(IR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
实施方案11.如实施方案1-10中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于在5145、4630和4423cm-1处具有峰的近红外(NIR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
实施方案12.如实施方案1-11中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其具有约10μm至约500μm的平均粒度分布。
实施方案13.如实施方案1-12中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2.5至约3.5。
实施方案14.如实施方案1-12中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2。
实施方案15.如实施方案1-12中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2.5。
实施方案16.如实施方案1-12中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约3。
实施方案17.如实施方案1-12中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约3.5。
实施方案18.如实施方案1-12中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约4。
实施方案19.一种药物组合物，其包含如实施方案1-18中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O和药学上可接受的赋形剂。
实施方案20.如实施方案19所述的药物组合物，其为颗粒形式。
实施方案21.一种水性药物制剂，其包含溶解在水中的如实施方案1-18中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O。
实施方案22.如实施方案15所述的水性药物制剂，其中在每5mL水中溶解有约1克结晶曲非奈肽·xH2O。
实施方案23.一种制备如实施方案21或22所述的水性药物制剂的方法，所述方法包括将所述结晶曲非奈肽·xH2O和水混合。
实施方案24.一种药盒，其包括如实施方案1-18中任一项所述的结晶曲非奈肽·H2O和用于将所述结晶曲非奈肽·xH2O溶解在水中以提供水性药物制剂的说明书。
实施方案25.如实施方案24所述的药盒，其还包括用于向患有疾病、病症或病状的受试者施用所述水性药物制剂的说明书。
实施方案26.如实施方案25所述的药盒，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
实施方案27.如实施方案25所述的药盒，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
实施方案28.如实施方案27所述的药盒，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
实施方案29.一种治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用如实施方案19或20所述的药物组合物或如实施方案21或22所述的水性药物制剂。
实施方案30.如实施方案29所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
实施方案31.如实施方案29所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
实施方案32.如实施方案31所述的方法，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
实施方案33.如实施方案29所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为雷特综合征。
实施方案34.如实施方案19或20所述的药物组合物或如实施方案21或22所述的水性药物制剂，其用于治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状。
实施方案35.如实施方案34所述的组合物或制剂，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
实施方案36.如实施方案34所述的组合物或制剂，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
实施方案37.如实施方案36所述的组合物或制剂，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
实施方案38.如实施方案34所述的组合物或制剂，其中所述疾病、病症或病状为雷特综合征。
实施方案39.如实施方案1-18中任一项所述的曲非奈肽、或如实施方案19或20所述的药物组合物、或如实施方案21或22所述的水性药物制剂在制造针对有需要的受试者的疾病、病症或病状的药物中的用途。
实施方案40.如实施方案39所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
实施方案41.如实施方案39所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
实施方案42.如实施方案41所述的用途，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
实施方案43.如实施方案39所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为雷特综合征。
实施方案44.一种制备如实施方案1-18中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O的方法，所述方法包括i)在约25℃下将乙醇添加至曲非奈肽的水溶液中；ii)将所述溶液冷却至约0℃；以及iii)分离由此获得的固体，以得到结晶曲非奈肽·xH2O。
实施方案45.如实施方案44所述的方法，其中水:乙醇的比率为约3:7w/w。
实施例
仪器
粉末X射线衍射(PXRD或XRPD)
PXRD和XRPD是同义术语。Rigaku Smart-Lab X射线衍射系统被配置用于使用线光源X射线束反射Bragg-Brentano几何结构。X射线源为Cu Long Fine Focus管其在40kV和44mA下运行。所述光源在样品上提供从高角度的窄线到低角度的宽矩形的入射光束轮廓。对线X射线源使用射束调节狭缝，以确保沿线和垂直于线的最大射束大小小于10mm。Bragg-Brentano几何结构为由被动发散和接收狭缝控制的仲聚焦(para-focusing)几何结构，样品本身充当光学器件的聚焦部件。Bragg-Brentano几何结构的固有分辨率部分取决于衍射仪半径和所使用的接收狭缝的宽度。通常，Rigaku Smart-Lab被操作成提供0.1°2Θ或更小的峰宽度。X射线束的轴向发散度由入射和衍射射束路径二者中的5.0度Soller狭缝控制。
使用轻微手动压紧在低背景Si保持件中制备粉末样品，以保持样品表面平坦并且与样品保持件的参考表面齐平。使用每分钟6°2Θ的连续扫描，从2至40°2Θ对每个样品进行分析，有效步长大小为0.02°2Θ。
差示扫描量热法(DSC)
使用TA Instruments Q2500 Discovery系列仪器进行DSC分析。使用铟进行仪器温度校准。在分析期间，DSC池保持每分钟约50mL的氮气吹扫。将样品放置在标准卷边铝盘中，并且以每分钟10℃的速率从约25℃加热至350℃。
动态蒸气吸附(DVS)分析
DVS分析采用TA Instruments Q5000动态蒸气吸附分析仪进行。此仪器用标准重量和溴化钠湿度标准进行校准。在25℃下(最大平衡时间为60分钟)，从5至95％ RH(吸附循环)和从95至5％ RH(解吸循环)以10％相对湿度(RH)步长分析样品。
红外(IR)光谱法
使用Nicolet SMART iTR衰减全反射装置在Nicolet 6700FT-IR系统上获得红外光谱。
近红外(NIR)光谱法
在Nicolet iS50 IR系统上获得近红外光谱。将在干燥的KBr中的约1％w/w的曲非奈肽形式A放置在DRIFT(漫反射傅里叶变换红外光谱)大杯中，并且在8000和400波数的光谱范围内进行分析。
FT-拉曼光谱法
在与Nexus拉曼附件模块连接的Nicolet 6700型光谱仪上采集傅里叶变换(FT)拉曼光谱。此仪器被配置为具有在1024nm下工作的Nd:YAG激光器、CaF2分束器和砷化铟镓检测器。将OMNIC 8.1软件用于控制数据采集和光谱处理。将样品放置于3英寸玻璃NMR管中以供分析。
低频(LF)拉曼光谱法
使用配备有Ondax THz-拉曼系统(TR-PROBE；激发激光853.1nm，陷波滤波器)的Renishaw inVia拉曼显微镜获得低频拉曼光谱。使用探针尖端附件在露天分析样品粉末。使用以36cm-1为中心的静态扫描，在光谱范围-575至575cm-1内，在100％功率、一秒的暴露时间以及32次累积的情况下采集光谱。使用硫参考标准确认波长校准。使用WiRE 3.4软件进行数据采集。
Karl Fischer(KF)分析
使用Mettler-Toledo C20 Coulometric KF滴定仪进行Karl Fischer分析。使用含有1％水的Hydranal水标准校准仪器。滴定剂为Hydranal甲醇溶液。
13C固态核磁共振(NMR)谱法
在配备有Doty探针(DSI-1630)1H(19F)/X双共振的Bruker Avance II 400光谱仪上进行固态13C交叉偏振魔角旋转(CPMAS)实验。将样品(109mg)装入用Kel-F端盖封闭的4-mm 4mm氮化硅旋转器中，用于后续数据采集。金刚烷被设定为在TMS标度上金刚烷的亚甲基信号在38.48ppm处，其被用作外标。使用的采集和处理参数如下表所示。
有可能以不同磁场(诸如9.4特斯拉(13C为100MHz，1H为400MHz)或更高)，在NMR波谱仪上进行13C CPMAS分析。诸如采集时间、停留时间、循环延迟、旋转速度和扫描次数等参数可以根据NMR波谱仪进行修改和优化。
单晶结构确定
在150K温度下，使用Cu Kα辐射进行X射线衍射分析。式C13H21N3O6·3(H2O)的单斜晶胞参数和计算体积为 β＝109.8540(16)°以及对于Z＝8和式量369.37，计算密度为1.360g/cm3。
实施例1
形式A的合成和表征
根据以下方法制备形式A。
方法1
将19.9mg无定形曲非奈肽装入具有一个金属球的机械研磨容器中。将7.6mg L-天冬酰胺和10微升水添加至研磨容器中。将容器密封并且在Retsch Mill上以100％功率水平研磨约20分钟。取出所得固体并且放置于真空干燥器中干燥过夜。通过XRPD分析，所得材料为形式A和结晶L-天冬氨酸的混合物。
方法2
将18.6mg无定形曲非奈肽装入具有一个金属球的机械研磨容器中。将8.0mg L-天冬氨酸和10微升水添加至研磨容器中。将容器密封并且在Retsch Mill上研磨约20分钟。使所得固体在开口容器中干燥，之后转移固体。通过XRPD分析，所得材料为形式A和结晶L-天冬氨酸的混合物。使用20mg曲非奈肽无定形形式和1mg L-天冬氨酸重复相同的实验。根据XRPD，所得材料主要为形式A，具有痕量的结晶L-天冬氨酸。将此材料用作另一个仅使用无定形曲非奈肽(19.7mg)的重复实验的晶种(3mg)。根据XRPD，所得固体为形式A。
方法3
在环境温度下，将曲非奈肽溶液(300mL，32％w/w曲非奈肽无定形形式在水中的溶液)加入到无水乙醇(1200mL)中。将所得溶液在搅拌(300rpm)下冷却至2℃。将溶液重新加热至25℃(12℃/hr，保持3小时)，并且冷却至2℃(6℃/hr)。过滤沉淀的固体，用冷乙醇(2℃)洗涤并且在氮气下、在70％ RH/环境温度下干燥16小时以除去残余的乙醇。根据XRPD，所得固体为形式A。
方法4
根据方法4，使用以下步骤制备形式A。
在室温下，将205.7Kg无定形曲非奈肽(KF 5.0％，195.4Kg干燥基)溶解在反应器中的617Kg水中。
在室温下，在剧烈搅拌下，将2808Kg乙醇添加至反应器中的溶液中。
将溶液冷却至0-2℃。
将1.0Kg曲非奈肽晶种添加至反应器中，并在缓慢搅拌下将此批老化NLT 6小时。将发生结晶。
过滤反应器中的浆料，并在过滤干燥器中分离。
用325Kg预冷却至0-2℃的乙醇洗涤湿滤饼两次。
将湿滤饼真空干燥直至大部分残余溶剂被蒸发，然后将过滤干燥器的夹套温度升至室温以完成干燥。分离出170.0Kg结晶曲非奈肽·xH2O(KF 13.5％，147.0Kg干燥基)(75％产率)。
方法5
根据方法5，使用以下步骤制备形式A。
在室温下，在剧烈混合下，将乙醇(4479Kg)添加至曲非奈肽水溶液(总重量1272Kg，23.2w/w％曲非奈肽，294.5Kg曲非奈肽、977.5Kg水)中。
将溶液冷却至0-2℃。
将2.5Kg结晶曲非奈肽·xH2O晶种添加至反应器中，并在缓慢搅拌下将此批老化NLT 6小时。将发生结晶。
过滤反应器中的浆料，并在过滤干燥器中分离。
用502Kg预冷却至0-2℃的乙醇洗涤湿滤饼两次。
将湿滤饼真空干燥直至大部分残余溶剂被蒸发，然后将过滤干燥器的夹套温度升至室温以完成干燥。分离出292.0Kg结晶曲非奈肽·xH2O(KF 14.3％，250.2.0Kg干燥基)(85％产率)。
方法6
根据方法6，使用以下步骤制备形式A。
在室温下，将58.1g结晶曲非奈肽·xH2O(KF 14.0％，50.0g干燥基)溶解在反应器1中的100g水中。
在室温下，在剧烈搅拌下，将233g(296mL)乙醇添加至反应器1中的溶液中。(水/乙醇的比率为约3/7w/w，并且目标溶液浓度为约15％w/w曲非奈肽)。
将反应器1中的128g溶液转移至反应器2中(约溶液的1/3)。
将反应器2冷却至0-2℃。
使在5g乙醇/水中(95/5w/w)的0.5g曲非奈肽晶种材料形成浆料。
将曲非奈肽晶种浆料添加至反应器2中并在缓慢搅拌下将此批老化NLT 2小时。将发生成核作用以生成晶种床。
历经NLT两小时将剩余的溶液从反应器1转移至反应器2中，同时在良好混合下将反应器2维持在0-2℃。
将334g(423mL)乙醇装入反应器1中并冷却至0-2℃。
历经NLT 2小时将乙醇从反应器1转移至反应器2中，同时在良好混合下将反应器2维持在0-2℃(最终水/乙醇的比率为约15/85w/w)。
在0-2℃下，在良好混合下，将反应器2中的浆料老化不少于2小时。
通过将25g水和475g EtOH混合并冷却至0-2℃来制备滤饼洗涤溶液。
过滤反应器2中的浆料，然后在0-2℃下洗涤过滤器上的湿滤饼。
在0-2℃下，将湿滤饼真空干燥直至大部分残余溶剂被蒸发，然后将此批升至室温以完成干燥。分离出53.2g结晶曲非奈肽·xH2O(KF 13.5％，46.0g干燥基)(92％产率)。
通过单晶X射线衍射解析了形式A的结构。结构显示每个曲非奈肽分子有三个水分子。形式A的非对称单元示于图8中。为清楚起见，省略了氢原子。形式A的结构显示三个水分子中的每一个都与曲非奈肽的氧或氮原子形成氢键。三个水分子中的每一个还与相邻的水分子形成氢键。
形式A的X射线粉末衍射(XRPD)的衍射图示于图1中。XRPD峰列表(±0.2度2Θ)提供于表1中。
表1
形式A的拉曼光谱示于图2中。拉曼峰列表(±4cm-1)提供于表2中。
表2
形式A的低频(LF)拉曼光谱示于图3中。LF拉曼峰列表(±4cm-1)提供于表3中。
表3
| 拉曼位移(cm-1) | 相对强度 |
| 13 | 强 |
| 24 | 强 |
| 34 | 中 |
| 67 | 强 |
| 77 | 强 |
| 208 | 弱 |
| 283 | 弱 |
| 348 | 弱 |
| 422 | 中 |
| 495 | 弱 |
| 552 | 弱 |
形式A的13C固态核磁共振(ssNMR)谱示于图4中。ssNMR峰列表提供于表4中。选定的峰(带有Δppm)提供于表5和6中。
表4
表5
表6
基于DSC分析，形式A以71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度熔化。参见图5。
形式A的红外(IR)光谱示于图6中。IR峰列表(±4cm-1)提供于表7中。
表7
形式A的近红外(NIR)光谱示于图7中。NIR峰列表(±4cm-1)提供于表8中。
表8
| 峰位置(cm-1) | 相对强度 |
| 5908 | 中 |
| 5796 | 中 |
| 5145 | 强 |
| 4875 | 中 |
| 4630 | 强 |
| 4423 | 强 |
| 4298 | 弱 |
形式A为非吸湿性的。形式A的动态蒸气吸附-解吸(DVS)分析显示，当材料暴露于5％ RH至95％ RH范围内时，水分吸收很少；并且当材料暴露于95％RH至5％ RH范围内时，水分损失也很少(图9)。根据XRPD，DVS之后得到的材料仍为曲非奈肽形式A(图10)。
形式A在约50与120℃之间表现出12-14％的重量损失。这可能是由于水的损失所致，并且与如通过Karl Fisher分析所测量的12-14％的水分含量相匹配。实例性TGA扫描呈现于图12中。形式A的DSC数据始终显示在约70-72℃(峰值温度)下的急剧吸热，这对应于熔化。
基于显示每个曲非奈肽分子有三个水分子的单晶X射线结构，形式A为三水合物(图8)。但生成的形式A的水含量在约12％至约14％之间变化。这表明，虽然一些水是晶格必不可少的，但至少一个水分子可能是松散结合的，并且可以在不改变晶格的情况下去除。为此，形式A被指定为曲非奈肽·xH2O，其中x为约2至约4。
实施例2
形式A的稳定性
形式A在大范围的湿度条件下是稳定的。在33％ RH、59％ RH、75％ RH和97％ RH下暴露两天的形式A显示在2与4之间的摩尔当量的水。在极度干燥的条件下(开口容器，在0％ RH下暴露两天)，形式A失去水并且变得无序。形式A信号在XRPD图中仍然可见，但结晶信号很宽，并且XRPD图显示在基线中有一些无定形晕圈(halo)，指示无序和无定形材料的形成(图11)。
在相同条件下测试了形式A和无定形曲非奈肽的长期(6个月)化学稳定性：25±2℃/60±5％相对湿度(RH)。在这些条件下，形式A比无定形曲非奈肽出乎意料地更加稳定(表9)。
表9
PLOQ＝汇集的定量限(Pooled Limit of Quantification)；NT＝未检测到；RH＝相对湿度
杂质测定中使用的分析方法提供于表10中。
表10
应当理解，前文描述的实施方案和范例不旨在在任何方面限制本公开的范围，并且本公开提出的权利要求旨在涵盖所有实施方案和范例，而无论是否在本文中明确展示。
本文中所引用的所有专利和出版物全部以引用的方式整体并入。
Claims (50)
1.结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2至约4，其特征在于具有：
(i)使用Cu Kα辐射，具有在6.6-6.8度2Θ范围的峰、在11.3-11.6度2Θ范围的峰、在12.5-12.7度2Θ范围的峰以及在13.6-13.8度2Θ范围的峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ；或
(ii)使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7、7.0、6.4和下的d-间距的粉末X射线衍射图；或
(iii)在2989、2934、2883、1685、1637、1459和930cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
(iv)在13、24、67和77cm-1处具有峰的低频(LF)拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
(v)在179.7、177.9、177.5、177.2、177.0、165.3、164.9、164.8、67.8、67.4、58.6、58.2、46.8、40.3、33.3、25.3、23.5和21.1ppm处具有峰的13C固态核磁共振谱，其中ppm值为±3pm；或
(vi)具有18个峰的13C固态核磁共振谱，其中：(i)最远的低场峰至第二远的低场峰的Δ为1.8ppm；(ii)最远的低场峰至第三远的低场峰的Δ为2.2ppm；(iii)最远的低场峰至第四远的低场峰的Δ为2.5ppm；(iv)最远的低场峰至第五远的低场峰的Δ为2.7ppm；(v)最远的低场峰至第六远的低场峰的Δ为14.4ppm；(vi)最远的低场峰至第七远的低场峰的Δ为14.8ppm；(vii)最远的低场峰至第八远的低场峰的Δ为14.9ppm；(viii)最远的低场峰至第九远的低场峰的Δ为111.9ppm；(ix)最远的低场峰至第十远的低场峰的Δ为112.3ppm；(x)最远的低场峰至第十一远的低场峰的Δ为121.1ppm；(xi)最远的低场峰至第十二远的低场峰的Δ为121.5ppm；(xii)最远的低场峰至第十三远的低场峰的Δ为133.1ppm；(xiii)最远的低场峰至第十四远的低场峰的Δ为139.4ppm；(xiv)最远的低场峰至第十五远的低场峰的Δ为146.3ppm；(xv)最远的低场峰至第十六远的低场峰的Δ为154.6ppm；(xvi)最远的低场峰至第十七远的低场峰的Δ为156.2ppm；并且/或者(xvii)最远的低场峰至最远的高场峰的Δ为158.6ppm，或其任何组合；或
(vii)基于差示扫描量热法，具有71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度的熔点；或
(viii)在1678、1636、1589、1525、1214和1196cm-1处具有峰的红外(IR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
(ix)在5145、4630和4423cm-1处具有峰的近红外(NIR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；或
其组合。
2.结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2至约4，其特征在于具有：
(i)使用Cu Kα辐射，在6.8、11.5、12.6、13.8和16.8度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ；和/或
(ii)使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7、7.0、6.4和下的d-间距的粉末X射线衍射图；和/或
(iii)在2989、2934、2883、1685、1637、1459和930cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1；和/或
(iv)在13、24、67和77cm-1处具有峰的低频(LF)拉曼光谱，其中所述cm-1值为±4cm-1；和/或
(v)在179.7、177.9、177.5、177.2、177.0、165.3、164.9、164.8、67.8、67.4、58.6、58.2、46.8、40.3、33.3、25.3、23.5和21.1ppm处具有峰的13C固态核磁共振谱，其中ppm值为±3pm；和/或
(vi)具有18个峰的13C固态核磁共振谱，其中：(i)最远的低场峰至第二远的低场峰的Δ为1.8ppm；(ii)最远的低场峰至第三远的低场峰的Δ为2.2ppm；(iii)最远的低场峰至第四远的低场峰的Δ为2.5ppm；(iv)最远的低场峰至第五远的低场峰的Δ为2.7ppm；(v)最远的低场峰至第六远的低场峰的Δ为14.4ppm；(vi)最远的低场峰至第七远的低场峰的Δ为14.8ppm；(vii)最远的低场峰至第八远的低场峰的Δ为14.9ppm；(viii)最远的低场峰至第九远的低场峰的Δ为111.9ppm；(ix)最远的低场峰至第十远的低场峰的Δ为112.3ppm；(x)最远的低场峰至第十一远的低场峰的Δ为121.1ppm；(xi)最远的低场峰至第十二远的低场峰的Δ为121.5ppm；(xii)最远的低场峰至第十三远的低场峰的Δ为133.1ppm；(xiii)最远的低场峰至第十四远的低场峰的Δ为139.4ppm；(xiv)最远的低场峰至第十五远的低场峰的Δ为146.3ppm；(xv)最远的低场峰至第十六远的低场峰的Δ为154.6ppm；(xvi)最远的低场峰至第十七远的低场峰的Δ为156.2ppm；并且/或者(xvii)最远的低场峰至最远的高场峰的Δ为158.6ppm，或其任何组合；和/或
(vii)基于差示扫描量热法，具有71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度的熔点；和/或
(viii)在1678、1636、1589、1525、1214和1196cm-1处具有峰的红外(IR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；和/或
(ix)在5145、4630和4423cm-1处具有峰的近红外(NIR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1；和/或
其组合。
3.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.8、11.5、12.6、13.8和16.8度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
4.如权利要求3所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在22.3、23.6、25.3和/或28.1度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
5.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.7或6.8、11.4或11.5、12.6以及13.7或13.8度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
6.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.7或6.8、11.4或11.5、12.6以及13.7或13.8度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
7.如权利要求5或6所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征还在于具有：使用Cu Kα辐射，在22.3、23.6、25.3和/或28.1度2Θ±0.2度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图。
8.如权利要求7所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，在6.7，11.4、12.6、13.7、22.3、23.6、25.3和28.1度2Θ处具有峰的粉末X射线衍射图，其中2Θ值为±0.2度2Θ。
9.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：使用Cu Kα辐射，具有在13.1、7.7、7.0、6.4和下的d-间距的粉末X射线衍射图。
10.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在2989、2934、2883、1685、1637、1459和930cm-1处具有峰的FT-拉曼光谱，其中所述cm-1值为±4cm-1。
11.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在13、24、67和77cm-1处具有峰的低频(LF)拉曼光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
12.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在179.7、177.9、177.5、177.2、177.0、165.3、164.9、164.8、67.8、67.4、58.6、58.2、46.8、40.3、33.3、25.3、23.5和21.1ppm处具有峰的13C固态核磁共振谱，其中所述ppm值为±3pm。
13.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：具有18个峰的13C固态核磁共振谱，其中：(i)最远的低场峰至第二远的低场峰的Δ为1.8ppm；(ii)最远的低场峰至第三远的低场峰的Δ为2.2ppm；(iii)最远的低场峰至第四远的低场峰的Δ为2.5ppm；(iv)最远的低场峰至第五远的低场峰的Δ为2.7ppm；(v)最远的低场峰至第六远的低场峰的Δ为14.4ppm；(vi)最远的低场峰至第七远的低场峰的Δ为14.8ppm；(vii)最远的低场峰至第八远的低场峰的Δ为14.9ppm；(viii)最远的低场峰至第九远的低场峰的Δ为111.9ppm；(ix)最远的低场峰至第十远的低场峰的Δ为112.3ppm；(x)最远的低场峰至第十一远的低场峰的Δ为121.1ppm；(xi)最远的低场峰至第十二远的低场峰的Δ为121.5ppm；(xii)最远的低场峰至第十三远的低场峰的Δ为133.1ppm；(xiii)最远的低场峰至第十四远的低场峰的Δ为139.4ppm；(xiv)最远的低场峰至第十五远的低场峰的Δ为146.3ppm；(xv)最远的低场峰至第十六远的低场峰的Δ为154.6ppm；(xvi)最远的低场峰至第十七远的低场峰的Δ为156.2ppm；并且/或者(xvii)最远的低场峰至最远的高场峰的Δ为158.6ppm，或其任何组合。
14.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：基于差示扫描量热法，具有71.71℃的起始温度和72.06℃的峰值温度的熔点。
15.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在1678、1636、1589、1525、1214和1196cm-1处具有峰的红外(IR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
16.如权利要求1或2所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其特征在于具有：在5145、4630和4423cm-1处具有峰的近红外(NIR)光谱，其中cm-1值为±4cm-1。
17.如权利要求1-16中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其具有约10μm至约500μm的平均粒度分布。
18.如权利要求1-17中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2.5至约3.5。
19.如权利要求1-17中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2。
20.如权利要求1-17中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约2.5。
21.如权利要求1-17中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约3。
22.如权利要求1-17中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约3.5。
23.如权利要求1-17中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O，其中x为约4。
24.一种药物组合物，其包含如权利要求1-23中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O和药学上可接受的赋形剂。
25.如权利要求24所述的药物组合物，其为颗粒形式。
26.一种水性药物制剂，其包含溶解在水中的如权利要求1-23中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O。
27.如权利要求26所述的水性药物制剂，其中在每5mL水中溶解有约1克结晶曲非奈肽·xH2O。
28.一种制备如权利要求26或27所述的水性药物制剂的方法，所述方法包括将所述结晶曲非奈肽·xH2O和水混合。
29.一种药盒，其包括如权利要求1-23中任一项所述的结晶曲非奈肽·H2O和用于将结晶曲非奈肽·xH2O溶解在水中以提供水性药物制剂的说明书。
30.如权利要求29所述的药盒，其还包括用于将所述水性药物制剂施用于患有疾病、病症或病状的受试者的说明书。
31.如权利要求30所述的药盒，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
32.如权利要求30所述的药盒，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
33.如权利要求32所述的药盒，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
34.一种治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求24或25所述的药物组合物或如权利要求26或27所述的水性药物制剂。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
36.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
38.如权利要求34所述的方法，其中所述疾病、病症或病状为雷特综合征。
39.如权利要求24或25所述的药物组合物或如权利要求26或27所述的水性药物制剂，其用于治疗有需要的受试者的疾病、病症或病状。
40.如权利要求39所述的组合物或制剂，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
41.如权利要求39所述的组合物或制剂，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
42.如权利要求41所述的组合物或制剂，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
43.如权利要求42所述的组合物或制剂，其中所述疾病、病症或病状为雷特综合征。
44.如权利要求24或25所述的药物组合物或如权利要求26或27所述的水性药物制剂在制造针对有需要的受试者的疾病、病症或病状的药物中的用途。
45.如权利要求44所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为创伤性脑损伤。
46.如权利要求44所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为神经发育障碍。
47.如权利要求46所述的用途，其中所述神经发育障碍为雷特综合征、脆性X染色体综合征或孤独症谱系障碍。
48.如权利要求44所述的用途，其中所述疾病、病症或病状为雷特综合征。
49.一种制备如权利要求1-23中任一项所述的结晶曲非奈肽·xH2O的方法，所述方法包括i)在约25℃下将乙醇添加至曲非奈肽的水溶液中；ii)将所述溶液冷却至约0℃；以及iii)分离由此获得的固体，以得到结晶曲非奈肽·xH2O。
50.如权利要求49所述的方法，其中水:乙醇的比率为约3:7w/w。
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