TW426674B - New 2-(3H)-oxazolone derivatives - Google Patents

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4 2^6 6 7 4 , - 第86103412 %;專利申請案 •1-肀文脱明書修正頁(们年丨〇月） A7 ~~~_—_____ 五、發明説明（i) 本發明係關於治療上有用的新穎2-(3 Η)-嘮唑啉酮衍生 物，關於其製備方法及關於含此等化合物的醫藥製劑。 一般相信類固醇抗炎藥物的作用機轉是對環氧合酶 (cox)的抑制，從而使花.生四缔酸轉化成前列腺素。環氧 合酶-1 (COX-1)及環氧合酶_2 (C0X_2)同功酶的確定導 致這樣的學説’ COX-2的抑制，特別是選擇性的抑制，會 減少發炎而沒有傳統的非類固醇抗炎藥物的對胃及腎臟的 毒性副作用。其係簡要地討論於W〇 94/2 7 9 8 0，該專利 案係關於篩選用於治療發炎之經取代哼唑化合物。 根據此學説’發明人等已發現，特定的2 _( 3 Η )· p号唉琳 嗣衍生物抑制C〇X_2，且對COX-2的抑制較對C0X_丨更有 選擇性。此等衍生物在治療由COX-2引起的疾病，如發 炎’疼痛，發燒，及氣喘，有效並有良好耐受性，有較少 如導致潰瘍的副作用。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} Λ^. 訂~ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 因之，本發明提供式（丨）之2 - ( 3 Η )·哼唑啉酮化合物：

或芊基； 2 R是奈基（較佳是2 -莕基）’四氫苯基，未取代的苯基或 以1至3個_原子或烷基，經基，燒氧基或三氟甲基取代 的笨基；及 -4- 本紙張尺度適用Τΐΐϋ家標率（CNS ) ( 210X 297公f ) -- 426674 A7 B7 經濟部中夬標準局具工消费合作社印装 五、發明説明（2 ) 3 R是氫或娱*基β R至R基團中所述的燒基及燒基部分，如虎氧基中的 基，是低烷基，即含達6個，尤其是達4個碳原子的拔 基’烴鍵爲分支的或直鍵。較佳的燒基或規ι基部分是甲 基。 苯基環上的取代基可位於任何位置《例如，一個取代基 可位於2，3或4位；或是二個取代基係位於2及4或3及4 位。 較佳的式（I)化合物是這樣的化合物，其中R1是烷基或 胺基，R2是以一或二個鹵素原子（特別是氯或氟）取代的苯 基’ .R是氫。 以R2代表的苯基上的取代基可相同或相異。 較佳的化合物是： 3-(4 -氣苯基）-4-(4 -甲基項链基苯基）-2-(3H) -崎也味 酮’ 3-(2 -氟苯基）-4-(4 -胺基磺醯基苯基）·2-(3Η)-，号 唑啉酮，3-(3,4-二氯苯基）-4-(4-胺基磺醯基苯基）_2_ (3H)-噚唑啉酮，及3-(2,4-二氟苯基）-4-(4-胺基磺醢 基苯基哼唑啉酮。 本發明也提供製備不同的R1之式（I)之化合物的方法》 本發明也提供製備式（I)之化合物的方法，於式（I)化合 物中’ R是娱;基或-NR R基團，其中R4及R5不是氫，即式 (II) 2-(3H)-呤唑啉酮衍生物： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 42667 4 五、發明説明（ Α7 Β7

Rla.〇2S

(ID 基或芊基，R2及r3之定義如前述，此法包括以式（V)之胺 基甲酸酯

Rla-〇2S C0-CH-0-C0NH-R2 (V) (请先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 装 其中尺1<1’ R及R之定義如前述，與無水醋酸反應。 式（V)之胺基甲酸酯可以，例如，用式（III)之苯甲醢甲 基醇 ,1r

Rla-〇2S A' CO-CHOH R3 (Π!) 泉 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (IV) 其中R ，及R之定義如前述，與式（IV)之異氰酸酯反應 製得：

〇CN - RJ 其中R之定義如前述。 式（III)之苯甲醯甲基醇與式（ίν)之異氰酸酯中之反應可 以加熱此二起始物質進行，視需要在有有機溶劑，如甲苯 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS丨A4C格（21〇χ297公瘦） 42667 Λ, Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 或二甲苯，之存在下於8 (TC至200°C溫度進行。 式（V)之胺基甲醯酯也可以用式（VI)之硫基衍生物

Rla-S

CO-CH-O-CONH-R2 (V!) 其中R ，尺及尺之定義如前述’與氧化劑，較佳是單過 氧鄰苯二甲酸鎂或3 -氣過氧苯甲酸，反應製備β此反應 較佳是在有機溶劑，如二氣甲娱•於甲醇或乙醇之混合物内 進行，反應溫度爲10 °C至40 4c。 式（V)之胺基甲酸酯於每種製法完了後可用已知方法分 離β此胺基甲酸酯可用過量的無水醋酸加熱至8〇 °C至120 生成式（II)化合物。 本發明也提供式（I)化合物的製法，其中R1是燒基，即 式（VII) 2-(3H)-哼唑啉酮衍生物： (請先閱讀背面之注意事項再蟥寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印袈 R2、 lb

(VII) 其中R是烷基，R及R之定義如前述，以式（VIII)之氫硫 基衍生物： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 426674, A7 B7 五、發明説明（5 )

D R2' 〇

(VIII) 氧鄰苯二曱酸鎂或3_氣過氧苯曱酸，反應製備。 式（νπι)之氫硫基衍生物與氧化劑之反應較佳是以前述 製備式（VI)化合物方法進行’此反應較佳是在有機溶 劑，如二氣甲烷於甲醇或乙醇之混合物内進行，反應溫度 爲 1 0 ac 至 4 0 ec。 本發明也提供式（I)化合物的製法，其中R1是R4R5基 團，即式（IX)之2-(3H)-哼唑啉酮衍生物： R5

0 、N-〇2S

(IX) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

CI〇2S

R4 其中R，R3，R及R之定義如前述，以式（XI)之氣磺醯基 衍生物： (XI) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨ox 297公楚） 4 2 66 7 4 A7 B7 五、發明説明（ 其中R及R之定義如前述，與式（χπ)之胺反應製備 h^-nh-r5 (XII) 其中R及R之定義如前述。 此反應較佳是在10X至40*C進行， 式（XI)之氣項醢基衍生物可以，例如，用式（X)化合物 Ο

(X) 其中R及R之定義如前述，與氣磺酸反應製備，較佳是在 8 0eC 至 120°C 進行。 本發明也提供式（I)化合物的製法，其中^是-；^/反5基 團，其中R及R是氫，即式（ΧΠΙ)之2 - ( 3 Η)-呤唑啉酮衍 生物： ： — .------裝------訂------.線 -~J - -V ( -(請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁) 經濟部中央標準局貝4消费合作社印装

H2N-02S

(XIII) 其中R及R之定義如前述’以¥應的式（ΙΧ)化合物，其中 R及R之定義如前述，先決條件是R4及R5之一，較佳是二 者都是，.是芊基’例如式（XIV)之2-(3Η)-哼唑啉明衍生 物： -9 私紙張尺度逋用中国國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 42667 4 A7 B7 五、發明説明（ C6H5-CH2 C6H5-CH2

(XIV) 其中R及R之定羞t , ^ 1我如前述，行去苄基化製備。 去丁基化較佳是用過量的三氟醋酸，硫酸或 酸於 0 C至12CTC進行。 製備本發明化合抽f μ m , 0物所用式（III)及（IV)中間體可用文獻所 揭示方法製備，例，认 J 3 於 M.F, Saettone，J. Org. Chem. 31, p. 1959 (1966)所述方法製備。 — 式(viii)及(x)中間體可用製備式(π)化合物所揭示方法 以適宜的起始物質製備。 下述生物學試驗及數據進—步説明本發明。 作全細胞C0X-1及C〇x_2鑑定時，將藥物的儲存溶（1〇-3 M)溶於50%的二甲基亞颯内，在用介質進—步稀釋。各 種濃度的載體不影響酶活性。 於人麵a小皮對環氧合酶·丨（c〇x_n活性之抽岳丨 經濟部中夬標準局員工消资合作社印装 由健康捐血人週邊血分離血小板，捐血人至少在_遇内 未服用非類固醇抗炎藥物β將血用2毫克/毫升乙二胺四乙 酸鈉抗凝固，以180 g(重力）於室溫離心1〇分鐘，製成富 含血小择.的.血漿。再將此富含血小板的血衆於4 以2〇〇〇 g離心20分鐘，製得血小板丸。將細胞用無ca2+及Mg2+的 PBS洗二次，然後用韓克（Hants)式平衡鹽溶液（HBSS)再 JLiLu 本纸張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（21〇 X 297公釐） 12667 At A7 B7 五、發明説明（8 ) 作5x10細胞懸浮。以此藥物將血小板於37 °C預先培養 15分鐘，再於有50"M花生四烯酸之存在下培養15分 鐘。用固體相免疫鑑定（ELISA)測定上清液中因花生四烯 酸所產生的tTomboxane B2。結果以三次獨立實驗獲得的 平均IC5。値表示。 於HUV-EC-C細胞系對環氧合酶-2 - ( COX-2)活性之抑制 人内皮細胞系HUV-EC-C在以12 -肉苴蔻酸13 -醋酸佛波 醇酯（PMA)處理後選擇性地表現環氧合酶-2同功酶 (Miralpeix et al., "Agents and Actions", Φ4 ·· S274 (1995)) ° 將HU V-EC-C細胞種於含有1 〇 %胎牛血清、i 〇〇微克/毫升 肝素及50微克/毫升内皮細胞生長補充劑（ECGS)的韓氏 (Ham's) F12K介質内。用HUV-EC-C 傳代（passage) 19-27 完 成實驗。將細胞（2x 10)種於有96凹的碟上，在開始實驗 前除去生長因子使靜止48小時。靜止的HUV-EC-C細胞用 50 nM的TPA於37°C處理6小時使產生COX-2同功酶。然 後改換培養過的介質，用藥物於37。(：培養細胞30分鐘。 再加花生四烯酸（50 ，再將細胞培養3〇分鐘。用固體 相免疫鑑定（ELISA)測定上清液中因花生四烯酸所產生的 經濟部中央楳準局貝工消費合作社印製 前列腺素E。結果以三次獨立實驗獲得的平均IC5〇値表 示0 致潰瘍活性 复乾:-使用雄性 Wistar 鼠（Interfauna，UK, Ltd)，重約 120-150克。將此動物於室溫（22土維持a : 12小時 光-暗循環（早上7 : 〇〇開始有光）。於實驗18小時前停止 -11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公瘦） 42667 4, Α7 Β7 五、發明説明（9 ) 银食，但任其自由飲水。 實驗過程:由9至1 7點作實驗。經口给予化合物，给予 藥物後6小時殺死動物。移除每一鼠的胃，打開，輕洗。 使用參數尺度（parametric scale)(Cosen and Mazure)評估破 壞處的顯微鏡嚴重程度，並評估腺性胃的潰瘍的大小。每 一胃都以指數損傷分類，並與作爲正標準的由克脱樂 (ketorolac) 100毫克/公斤（經口給予）所致之胃損傷 (gastrolesivity)比較。每一實驗的治療都是隨機取樣的。 抗發炎活性（佐劑關節炎） 使用隨意進食的雄性Wistar鼠，重約175-200克。於第〇 天，於動物左後腳掌作踱内注射結核分枝样菌於石蠟油内 的懸浮液（0.5毫克/鼠）。以8隻鼠只注射石蠟油的作爲非 關節炎對照組。引起關節炎後的第1 1及1 4天，用水測容 積儀（water plehysmograph)測定每一鼠的後腳掌的容積。 選擇於此時間腳掌容積增大的動物。將鼠分成8隻一組， 其平均後腳掌容積相等，且有近相等的標準偏差β 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 每天經口給予試驗化合物一次，連續七天（第14_2〇 天）。無關節炎及關節炎對照鼠只给予載劑7天。給予最後 劑量20小時後（第2 1天）測量後腳掌容積。每隔—天測量 體重一次。 結果以每一組的對發炎（後腳掌容積）的抑制百分比表 示’同時考慮及關節炎及非關節炎載劑對照組的情形。統 計研究使用ANO VA試驗。 藥物 _____-19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐} 42667 4 A7 B7 五、發明説明（1〇 作全細胞COX-1及COX-2鑑定時，將藥物儲存溶液（1〇-3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) M)/4於50 %的二甲基亞ί風内，再以介質稀釋β所用載盘 的濃度不影響酶活性。 做活體内慰定時’所有藥物都是加於載劑（〇1 %吐溫 80 +0.5%水内的甲基纖維素）内給予，劑量爲5毫升/公 斤。 結果 以生物學鑑定的結果見表1，2及3。 表1 對COX-1及COX-2的抑制 化合物(*) COX-1 (μΜ) 1- _丨丨 COX-2("M) (料） 一 I 比値 COX-1 ： COX-2 消炎痛 0.047 0.15 ------- 0.3 6 127 3.2 39.6 9 >100 0.11 >909 12 >100 0.4 >250 16 27.9 0.008 3487 17 >100 0.03 >3333 18 1.5 0.53 2.8 20 3.5 0.06 58.3 23 4.6 0.26 17.7 26 22.6 0.0096 2354 27 8.9 0.1 卜·· 89 _一本 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 (*)見表4構造式。消炎痛是1-(4-氣苯甲醯基）-5-甲氧 基-2-甲基啕哚-3-醋酸，爲非類固醇抗炎藥物。 (**)結果以IC5〇値表示。 -13- 成張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 266 7 4 A7 B7 11 五、發明説明（

炎活性（見表2 )及明顯的少副作用（如胃腸道毒性）（見表3 ) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印$. 對腎副作用，減小流血時及對阿斯匹靈敏感的病人引起氣 喘）的優點。 本發明提供式（I)化合物用於治療人或動物的身體的方 法’特別是用於治療疼痛，發燒或發炎，抑制類前列腺素 引起的平滑肌收縮，或用以預防大腸直腸癌。 本紙張尺度適用中圉囷家標华（CNS ) A4規格（210X297公釐) 4 2 667 a t A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（12) 本發明也提供式（I)化合物在治療藥物上的用途，製成 的藥物用以治療疼痛，發燒或發炎，抑制類前列腺素引起 的平滑肌收縮，或用以預防大腸直腸癌。 式（I)化合物可用於解除疼痛，發燒及各種疾病引起的 發炎，包括風濕熱’流行性感冒或其他病毒感染引起的症 狀，傷風，腰痛及頸痛，月經痛，頭痛，牙痛，扭傷及拉 傷’肌炎’神經痛’滑膜炎，滑囊炎，肌腱炎，外傷，手 術後及牙科手術後，及關節炎，包括類風濕關節炎，骨性 關節炎’痛風性關節炎，脊柱關節病，系統性紅斑狼瘡及 少年關節炎。也可用於治療皮膚發炎疾病，如牛皮癖，漏 疹，燒傷及皮炎。此外，此等化合物還可用於預防大腸直 腸癌。 式（I)化合物也能抑制類前列腺素引起的平滑肌收縮， 所以可用於治療月經痛，早產，氣喘及氣管炎。 式（I)化合物可用以代替習用的非類固醇抗炎藥物，特 別是在此類非類固醇抗炎藥物爲禁忌時，如治療有胃腸疾 病的病人時，如此類病人患有消化性潰瘍，胃炎，局部性 腸炎’潰癌性結腸炎，憩室炎，克朗氏（Crohn's)病，發炎 性腸症狀’及腸易受刺激性症狀，胃腸出血及凝血疾病， 腎臟疾病（例如腎功能不良），手術前及使用抗凝血劑後， 及可能是由非類固醇抗炎藥引起的氣喘。 此等化合物還可用於治療各種疾病引起的發炎，如血管 疾病，偏頭痛，週邊動脈瘤，甲狀腺炎，再生障礙性貧 血，郝吉肯氏（Hodgkin's)病，硬皮病，I型糖尿病，重症 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-· - 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42667 4 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 A7 ------- -B7五、發明説明Y^7T~ ' ^ ~ 肌拱力，結節病，腎病病徵，貝氏.(Behcet，s)病徵，多發性 肌炎，過敏，結膜炎，牙齦炎及心肌缺血。 本發明化合物爲環氧合酶_ 2酶抑制劑，因之可用於治療 由％L乳合酶-2引起的上述疾病。 本發明還提供一種醫藥組合物，此組合物包括作爲活性 成分的至少一.種式（1)之2_(311)呤唑啉酮衍生物及醫藥 上可接受的載劑或稀釋劑。較佳是此组合物爲適於經口， 局邵，吸入，直腸，經皮，經鼻或非經腸給予的形式。可 與活性化合物製成组合物的醫藥上可接受的載劑或稀釋劑 疋已知的，實際上使用的賦形劍視组合物的給予方法而 異。本發明組合物較佳是經口给予β 於此情形下，供經口給予的組合物可以是錠，膠囊，糖 衣錠，起泡的顆粒或液體製劑’如酏劑，糖漿，或懸浮 液，都含有一種或多種本發明化合物。此類製劑可用已知 方法製備，例如以式（Ι)2 _(3Η)_喝唑啉酮衍生物與醫藥 上可接受的載劑或稀釋劑混合。 可用於製備此組合物的稀釋劑包括液體及固體的能與活 性成分相容的稀釋劑，如有必要還可加增色劑及矯咮劑。 錠劑幾膠囊較佳是含1 0至500毫克，更佳是i 5至1〇〇毫 克，活性成分。此等化合物也可加於丸内，覆以合適的此 技藝已知的天然的或合成的聚合物以產生持續釋出特性， 或於鍵：内加聚合物以達相同特性。 供經口使用的液體組合物可以是溶液、懸浮液或噴霧劑 的形式。溶液可以是2-(3H) -吟唑啉酮的水-醇溶液，内 本紙張尺度遑用中国固家標準（CNS ) A4規格---~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝' 訂 .,t d26674 A7 B7 一 五、發明説明（ 加有，例如’蔗糖或山梨糖以形成糖漿β懸浮液可含不溶 解的或微包裹形式的本發明化合物及水及其他可接受的溶 劑以及懸浮劑或矯味劑。 供吸入給予的组合物可以是溶液、懸浮液或微粒化散的 形式，含有適宜的吸入劑。 供非經腸注射給予的組合物可製成水内的或合適的非經 腸注射液體内的微乳液或微懸浮液的形式。 作人類治療用時，2-(3Η) -呤唑啉酮衍生物的劑量取決 於所需效果及治療期限；成人劑量一般是15毫克至5〇〇毫 克/天。一般而研，醫生會考慮·及要治療的病人的年齡、 體重決定劑量。 式（I)之2-(3Η)-哼唑啉酮衍生物可用於上述疾病的治 療方法，包括給予需要治療的病人有效量的式（I)衍生 物。 下述實例進一步説明本發明。 實例1 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 a) 將4 -曱基續酿基苯甲酿甲基醇（3克，〇_ 014莫耳），炫 點133-135 eC，及4-氟苯基異氰酸酯（5毫升，0.044莫耳） 之混合物於1〇〇 °C攪拌1小時。冷卻後，形成的固體用二 異丙基醚（30毫升）處理’過蜂收取’用10 %的曱醇於乙 醚内的混合物洗’製得4~甲基磺醯基笨甲醯甲基N-(4 -氟 苯基）胺基甲酸酯（3,5克）’爲白色固體，熔點198-200 ec。 b) 將上述化合物（3克，0·0085莫耳）於無水醋酸（30毫升） 17- 本紙張尺度逋用中賴家糾（CNS ) A4·" (2tGX297公® ) 42667 4 A7B7 五、發明説明（15 ) 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印袈 内之容液㈣流煮㈣小時β眞空除去溶劑，殘餘物用乙 腈(1〇毫升)及二異两基鍵(20毫升)之混合物結晶，然後 再用乙醇與二氣m合重結晶β製得3_(4_氟苯基）_ 4-(4-甲基祕胺基苯基）|(3H)_w㈣（1 9克）’溶 點170-172。卜此化合物另有緣點爲152_153X的形式。 實例2 a) 將4-甲基硫基苯曱醯甲基醇（1克，5」毫莫耳）及一溴 苯基異氰酸酯（1.08克，5.4毫莫耳）於無水二甲苯（1〇毫升） 内之客液於回流煮沸5小時。然後將反應混合物冷卻，過 濾出固體，用二異丙基醚洗，製得4•甲基硫基苯甲醯甲基 N-(4 -漢本基）胺基曱酸酷，爲白色固體（U克）。 b) 降上述按基曱酸酯（1,8克，47毫莫耳）於無水醋酸 (18毫升）内之溶液於回流煮滩16小時，眞空除去溶劑， 殘餘物用丙銅處理。過;慮出生成之白色固體，製得3_(.4-溴苯基）-4-(4 -甲基硫基苯基）_2_(3H)·哼唑啉酮（1克）。 c) 於上述化合物（1克，2.7毫莫耳）於甲醇（3毫升）及二 氣甲烷（17毫升）内之溶液内緩慢加入六水合單過氧鄰苯 二甲酸鎂（2.13克’ 4.3毫莫耳），此混合物於室溫攪拌2小 時。然後用,4 Μ的碳酸氫鈉水溶液洗，乾燥（Na2S04)，減 壓除去溶劑。殘餘物用二氣甲烷-乙醇重結晶，製得3_(4-澳本·基）-4-(4 -甲基績酿基本·基）-2-(3Η)-β号也p林嗣（0.63 克），熔點 217-219 eC。 實例3 a)將苯甲醯基甲基N-(4-氟苯基）胺基曱酸酯（9.6克， -18 * 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) —装. 訂 泉 426674 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（16 ) 35毫莫耳）於無水醋酸（96毫升）内之溶液於回流煮沸16小 時°減壓除去溶劑，結晶出固體，過濾收取此固體，用乙 酸洗。製得3-(4，氟苯基）_4-苯基_2-(311)-呤唑啉酮（7-8 克），熔點 145-147X。 b)將上述化合物（4克，15 7毫莫耳）與氣磺酸（2.1毫 升’ 31.6毫莫耳）之混合物於1〇〇 加熱4小時，冷卻’然 後倒入冰-水内。用醋酸乙酯萃取沉澱之固體，乾燥 (NajO4)，眞空除去溶劑。於此殘餘物加濃氫氧化銨（40 毫升），於室溫攪拌半小時，用二氯甲烷萃取。將有機溶 液乾燥（Na2S04)，減壓除去溶劑，殘餘物用乙醇重結晶。 製得3-(4 -氟苯基）-4-(4 -胺基磺醯基苯基-哼唑 啉酮（0.89 克），熔點 211-213°C。 實例4 a) 將4-(N，N-二苄基胺基磺醯基）苯甲醯甲基N-(3,4-二氣苯基）胺基曱酸酯（2.6克，4.46毫莫耳）於無水醋酸 (2 5毫升）内之溶液於回流煮沸6 .丨、時。減壓除去溶劑，所 得油體用乙醚處理。結晶出3-(3,4 -二氣苯基）-4-[4-(Ν，Ν -二卞基胺基績酿基）苯基]-2-(3H)-*»号嗓嘴銅（2.0 克），熔點 128-130eC。 b) 將上述化合物（2克’ 3.54¾莫耳）於甲垸續酸（15毫升) 内之溶液於1〇〇 r攪拌半小時。將反應混合物倒入冰-水 内，過遽收取沉澱固體，然後用乙醇處理。過濾出不溶解 的固體，溶液用含二氧化矽膠的色譜分析柱過濾，用二氣 曱烷-曱醇95 : 5作洗離劑β製得3-(3，4-二氣苯基）-4- _____-43-____ 本紙張尺度逋用中國國家標华（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝' 訂 rs. 4 2667 4 A7 B7五、發明説明（17 ) (4-胺基磺醯基苯基）-2-(3H)-呤崚啉酮（0·9克），熔點 158-161。(：。 以此等實例所揭示的分法製得表4内的其他式（I)之2-(3 Η )-噚唑啉輞衍生物，但用適宜的其始物質。 (請先閣讀背面之注意事項再績寫本頁) 裝. -5 —旅 經濟部中央榉隼局員工消費合作杜印裝 ~-20 ~- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 426674, A7 B7 五、發明説明（18 )表4

R1-〇2S

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 化合物 R1 R2 R3 方法 實例 熔點 1 H3C c(h5 H 1 207-210 2 Λ\ 4H3C-C6H4 、， w 213-214 3 η 3H3C-CsH4 w w 135-197 4 \\ 2F-C6H4 w \\ 186-187 5 Λ\ 3F-CsH4 u 2 138-139 6 \\ 4F-CsH4 1,2 170-172 7 w 3C1-C6H4 \\ 1 177-178 8 \、 4C1-CsH4 ' W 1 220-221 9 Λ\ >\ 2 217-219 10 \\ 4F3C-CsH4 \\ 1 189-190 11 3C1,4H,C0- c6h3 \\ 1 154-156 12 、、 2,4diF-CsH3 u 1 155-156 13 \\ 3,4diF-CsH3 u 1 177-178 14 \\ 3C1,4F-CsH3 \\ 1 175-177 15 2,4diCl-CsH3 、、 1 199-200 16 U 3,4diCl-CsH3 Λ\ 1 197-199 17 丄 W 2-naphthyl U 1 222-223 18 η2ν 4F-CsHt U 3 211-213 19 Λ\ 3C1,4F-CsH3 W 4 247-249 20 \\ 3,4diCl-CsH3 、\ 4 158-161 (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX 297公釐） 42667 4, Α7 Β7 五 '發明説明（19 ) 21 (C6H5-CH2)3N 3C1,4F-CsH3 1 128-130 22 h3c .4F-CSH,— H3C 1 205-206 23 h2n 4C1-C6H4 ~~~ H 4 211-212 24 w 4C1,3F-CsH3 w 、、 186-187 25 3C1-C6H4 Λ\ Λ\ 176-177 25 w 2F-CsH4 、、 178-179 2Ί Μ 2,4diF-CsH3 \H 190-192 28 一- ._ H3C"NH u 136-138 29 C5Hs-CH2-N-CH3 \V \\ 1 125-127 30 ==----- (h3c)2n 、、 W 157-159 (請先閣讀背面之注意事項再續寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印衷 下述實例説明本發明醫藥組合物及其製備方法β 實例5 以下列配方製成10,000顆錠劑’每錠含3_(4_氣苯基_4 (4-甲基磺醯基苯基）-2-(3Η)-呤唑啉酮50毫克： 活性成分 500克 微結晶纖維素 390克 噴乾的乳糖 1.990 克 羧甲基澱粉 80克 硬脂基富馬酸鈉 20克 膠體二氧化矽 20克 將所有的粉用孔徑爲0.6毫米的篩筛過，然後於適宜的 混合器内混合20分鐘，用9毫米的碟及平錐形凸模打成 ___-09- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨0><297公釐} 26674, A7 __B7_ 五、發明説明（20 ) 300毫克的錠。此錠的崩潰時約爲3分鐘。 實例6 以下列配分製成100,000顆膠囊，每膠囊含3-(4-氟氯苯 基- 4- (4 -甲基磺醯基苯基）-2-(3H)-哼唑啉酮（活性成 分）100毫克： 活性成分 10公斤 單水合乳糖 20公斤 玉米澱粉 2公斤 硬酯酸鎂 - 0.4公斤 膠體二氧化矽 0.2公斤 工列 將上述成分用60號網眼的篩篩過，載入合適的混合器 内，裝於100,000個明膠膠囊内》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 __9^ - 本紙張尺度適用中國國家樣牟（CNS > A4規格（2I0X297公釐）

Claims (1)

1. 4 266 7 4 4 第86103412號1專利申請案 Α8 Β8 C8 中文申請專利範圍修正本(89年6月）DS 六、申請專利範圍

   一種式（I)之2-(3H)-哼唑啉酮化合物： r1-o2s 其中： 1

   0) R是Cw烷基或-NR R基團，其中R及R各獨立是氣 或Ct«6坑基或爷基； 未取代的苯基或以1至3個_ Ck燒氧基或三氟甲基取代的 R是葚基，四氫苔基 原子或Ck燒基，經基 C請先閎靖背面之注意事項再填寫本頁> Μ濟部中夹標率局貞工消f合作社印裝 苯基；及 R3是氩或Ck烷基》 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是2 -笨基 或以1或2個鹵原子取代的苯基。 3-根據申請專利範園第1項之化合物，其中R2是以1至3 個氯或氟原子取代的苯基。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所 组合之群： 3- (4 -氟苯基）-4-(4 -甲基磺醢基苯基）-2-(3H)-哼唑 啉酮； 3-(2 -氟苯基）-4-(4 -胺基磺醯基苯基）-2-(3H) -崎唆 淋_ ; 3 - (3,4-二氯苯基）-4-(4-胺基磺醯基苯基）-2-(3 H)-σ号唑啉酮；及 本紙張尺度迷用中國國家梯準（CNS〉A4洗格（210X297公釐）

   42667 4 A8 B8 C8 m 六、申請專利範圍 3-(2,4 -二氟苯基）-4-(4 -胺基磺醯基笨基）-2-(3H)-号唆啦嗣。 5. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物的方 法，其包括： Θ當R1是Cm燒基或-NR4R5基困，其中R4與R5不是氫 時’以式（V)之胺基甲酸酯 Rla'°2s~~^ ^~CO-CH-O-CONH-R2 (y) R3 其中R2及R3之定義如申請專利範圍第1項所述，而R1' 是Cm烷基或-NR4aR5a基團，其尺心及尺“各獨立是烷 基或节基，與無水醋酸反應； b)當R1是CVe烷基時，以式（VIII)之氫硫基衍生物

   Rlb,S 經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) ί ! 其中R2及R3之定義如申請專利範圍第1項所述’而R 是烷基，與氧化劑反應； ¢)當R1是-NR4R5基團，其中r4及r5之定義如申請專利 範圍第1項所述時，以式（XI)之氯磺醯基衍生物 -2- 本紙承尺度逍用中國國家梂率（CNS )八4说格（210X297公釐） 426674 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 CI〇2S

   (XO 其中R及R之定義如申請專利範圍第〗項所述’與式 (XII)之胺反應 R4-nh-rs (XII) 其中R及R之定義如上述；或 d)當R是-NR R基困’其中R4及r5是觅時，脫除式 (IX)之對應化合物之苄基，

   {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} Γ:1ΤΙ- 經濟部令央橾準局貝工消费合作社印製 述’但其先決條件是至少R4與R5之一是芊基。 6. —種用於抑制環氧合酶_2之醫藥组合物，其含有作為 活性成分的至少一種如申請專利範圍第1或2項所定義 之式（I)化合物及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。 7. 根據申請專利範圍第1或2項所定義之式（1)化合物， 用於治療疼痛’發燒，或發炎，抑制類前列腺素引起 -3 &紙浪尺度逍用中«國家#準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 〇0 88 8 ABCD 426674, 六、申請專利範圍 的平滑肌收縮或預防結腸直腸癌 經濟部中央樣準局勇工消f合作社印装 -4- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙浪尺度逋用中a國家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） j修it 申請曰期 feb. UJ. 19. 案 號 86103412 類 別 (以上各攔由本局填註） 中文說明書修正1(¾年6 ] 本 426674 51專利説明書 中文 發明 新型 名稱 英文 姓名 國籍 新穎2 - ( 3 Η) - *号峻α林酮衍生物 NEW 2-(3H)-OXAZOLONE DERIVATIVES 1.卡爾斯普格杜藍 2.費瑞普喬諾格拉 3.多拉斯弗那德弗諾 裝 發明 創作 人 住、居所 姓名 (名稱） 均西班牙 1. 西班牙巴塞隆那市亞都里斯路93號 2. 西班牙巴塞隆那市法蘭西斯馬沙路6號 3. 西班牙巴塞隆那市羅傑弗羅路221號 訂 經濟部眢惡叫是均^工消費合作社印製 申請人 國籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓名 西班牙商歐米洛寶達發馬公司 西班牙 西班牙巴塞隆納市主教路151號 1. 曼紐貝洛特斯 2. 曼紐.洛佩茲 本紙張尺度逋用中國國家標準< CNS ) A4此格（210X297公麓） 線 4 2^6 6 7 4 , - 第86103412 %;專利申請案 •1-肀文脱明書修正頁(们年丨〇月） A7 ~~~_—_____ 五、發明説明（i) 本發明係關於治療上有用的新穎2-(3 Η)-嘮唑啉酮衍生 物，關於其製備方法及關於含此等化合物的醫藥製劑。 一般相信類固醇抗炎藥物的作用機轉是對環氧合酶 (cox)的抑制，從而使花.生四缔酸轉化成前列腺素。環氧 合酶-1 (COX-1)及環氧合酶_2 (C0X_2)同功酶的確定導 致這樣的學説’ COX-2的抑制，特別是選擇性的抑制，會 減少發炎而沒有傳統的非類固醇抗炎藥物的對胃及腎臟的 毒性副作用。其係簡要地討論於W〇 94/2 7 9 8 0，該專利 案係關於篩選用於治療發炎之經取代哼唑化合物。 根據此學説’發明人等已發現，特定的2 _( 3 Η )· p号唉琳 嗣衍生物抑制C〇X_2，且對COX-2的抑制較對C0X_丨更有 選擇性。此等衍生物在治療由COX-2引起的疾病，如發 炎’疼痛，發燒，及氣喘，有效並有良好耐受性，有較少 如導致潰瘍的副作用。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} Λ^. 訂~ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 因之，本發明提供式（丨）之2 - ( 3 Η )·哼唑啉酮化合物：

   或芊基； 2 R是奈基（較佳是2 -莕基）’四氫苯基，未取代的苯基或 以1至3個_原子或烷基，經基，燒氧基或三氟甲基取代 的笨基；及 -4- 本紙張尺度適用Τΐΐϋ家標率（CNS ) ( 210X 297公f ) -- 4 2 667人 第861〇34丨2號專利中請案 中文說明書修正頁(89年6月) 糰充 A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：新穎2-(3H)-呤唑啉酮衍生物 ） 一種式（I)之2-(3H)·哼唑啉酮衍生物：

   (1) R是C !.6燒基或·NR R基團，其中厌及尺各獨立是氫或 Cu烷基或芊基； 2 斗 R是莕基’四氫萘基，未取代的苯基或以1至3個齒原子 或Ck燒基’經基’ Cu烷氧基或三氟甲基取代的苯基；及 R是氫或C 1 ·6貌基》 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 英文發明摘要（發明之名稱：NEW 2-(3H)-OXAZOLONE DERIVATIVES A 2-(3H)-oxazolone compound of formula (I):

   (l) 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 wherein: R1 is a Ci-6 alkyl or -NR4R5 group, wherein R4 and R5 each independently is hydrogen or a Cx-6 alkyl or benzyl group; R2 is a naphthyl, tetrahydronaphthyl, unsubstituted phenyl or phenyl group/ substituted by from 1 to 3 halogen atoms or C卜6 alkyl, hydroxy, Ci-6 alkoxy or trifluoromethyl groups; and R3 is hydrogen or a C卜$ alkyl group. 本紙張尺度遑用中國國家梂半（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 266 7 4 4 第86103412號1專利申請案 Α8 Β8 C8 中文申請專利範圍修正本(89年6月）DS 六、申請專利範圍

   一種式（I)之2-(3H)-哼唑啉酮化合物： r1-o2s 其中： 1

   0) R是Cw烷基或-NR R基團，其中R及R各獨立是氣 或Ct«6坑基或爷基； 未取代的苯基或以1至3個_ Ck燒氧基或三氟甲基取代的 R是葚基，四氫苔基 原子或Ck燒基，經基 C請先閎靖背面之注意事項再填寫本頁> Μ濟部中夹標率局貞工消f合作社印裝 苯基；及 R3是氩或Ck烷基》 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是2 -笨基 或以1或2個鹵原子取代的苯基。 3-根據申請專利範園第1項之化合物，其中R2是以1至3 個氯或氟原子取代的苯基。 4.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自下列所 组合之群： 3- (4 -氟苯基）-4-(4 -甲基磺醢基苯基）-2-(3H)-哼唑 啉酮； 3-(2 -氟苯基）-4-(4 -胺基磺醯基苯基）-2-(3H) -崎唆 淋_ ; 3 - (3,4-二氯苯基）-4-(4-胺基磺醯基苯基）-2-(3 H)-σ号唑啉酮；及 本紙張尺度迷用中國國家梯準（CNS〉A4洗格（210X297公釐）