PT888316E - Derivados de 2-(3h)-oxazolona e sua utilizacao como inibidores de cox-2 - Google Patents

Derivados de 2-(3h)-oxazolona e sua utilizacao como inibidores de cox-2 Download PDF

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Carles Puig Duran
Ferran Pujol Noguera
Dolors Ez Forner
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Description

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ΕΡ Ο 888 316 /PT
DESCRICÃO “Derivados de 2-(3H)-oxazolona e sua utilização como inibidores de COX-2”
Esta invenção refere-se a novos derivados de 2-(3H)-oxazoiona terapeuticamente úteis, a processos para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.
Em W094 27980A revelam-se compostos oxazolilo substituídos, para o tratamento da inflamação.
Crê-se que o mecanismo de acção das drogas anti-inflamatórias não-esteróides consiste na inibição da enzima ciclo-oxigenase (COX) e consecutivamente na conversão do ácido araquidónico em prostaglandinas. A identificação das iso-enzimas ciclo-oxigenase-1 (COX-l) e ciclo-oxigenase-2 (COX-2) conduziu à hipótese da inibição, particularmente a inibição selectiva, da COX-2 poder reduzir a inflamação, sem os efeitos secundários das drogas anti-inflamatórias não-esteróides clássicas, toxicidade gástrica e renal.
De acordo com esta hipótese, a Requerente verificou agora que certos derivados de 2-(3H)-oxazolona inibem a COX-2 e inibem selectivamente a COX-2, com preferência relativamente à COX-l. Estes derivados têm eficácia e boa tolerância no tratamento de doenças mediadas pela COX-2. tais como inflamação, dor. febre e asma, e poucos efeitos secundários, tais como actividade ulcerogénica.
Assim, a presente invenção proporciona um composto 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I):
0) em que: R1 é um grupo alquilo ou -NR4R\ em que R4 e R3 cada um independentemente é hidrogénio ou um grupo alquilo ou benzilo;
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ΕΡ Ο 888 316/PT 2 R2 é um grupo naftilo (preferivelmente 2-naftilo), tetra-hidronaftilo, fenilo não substituído ou fenilo substituído com de 1 a 3 átomos de halogéneo (preferivelmente cloro ou flúor), ou grupos alquilo, hidroxi. alcoxi ou trifluorometilo; e R3 é hidrogénio ou um grupo alquilo.
Os grupos e porções alquilo, tal como nos grupos alcoxi, mencionados em relação aos grupos R1 a R5 são usualmente alquilo “inferior”, isto é contendo até 6 e, particularmente, até 4 átomos de carbono, sendo a cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada. Um grupo ou porção alquilo preferido é metilo.
Os substituintes no anel fenilo podem estar em qualquer posição. Por exemplo, um substituinte único pode estar na posição 2, 3 ou 4; ou dois substituintes podem estar nas posições 2 e 4 ou 3 e 4.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que R1 é um grupo alquilo ou amino, R2 é um grupo fenilo substituído com um ou dois átomos de halogéneo (especialmente cloro ou flúor) e R' é hidrogénio.
Os substituintes no grupo fenilo representados por R" podem ser iguais ou diferentes.
De grande interesse são: 3-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona, 3-(2-fluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona, 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona e 3-(2,4-difluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona. A presente invenção proporciona também processos para a preparação de um composto de fórmula (I) que depende da definição de R1. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R1 é um grupo alquilo ou -NR4R3 em que R4 e R5 não são hidrogénio, a saber, um derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (II):
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(II) em que Rla é um grupo alquilo ou -NR4aRM em que R4a e Raa cada um independentemente é um grupo alquilo ou benzilo e R2 e R3 são como definidos acima, que compreende a reacção de um carbamato de fórmula (V): C-CH-O-CONH-R2 (V) iR3 P.1 a-0?S—: / \\_/ em que Rla, R2 e R3 são como definidos acima, com ácido acético anidro. O carbamato de fórmula (V) pode ser obtido, por exemplo, por reacção de um álcool fenacilo de fórmula (III):
Rla-02S
O-CHOH (UI) R3 em que Rla e R3 são como definidos acima, com um isocianato de fórmula (IV): OCN-R2 em que R2 é como definido acima. (IV)
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A reacção entre o álcool fenacilo de fórmula (III) e o isocianato de fórmula (IV) pode ser realizada por aquecimento de uma mistura destes dois materiais de partida, opcionalmente na presença de um solvente orgânico tal como tolueno ou xileno, a uma temperatura desde 80°C a 200°C. O carbamato de fórmula (V) pode também ser preparado por reacção de um tio-derivado de fórmula (VI):
em que Ria, R2 e R3 são como definidos acima, com um agente oxidante, preferivelmente monoperoxiftalato de magnésio ou ácido 3-cloroperoxibenzóico. A reacção é preferivelmente realizada num solvente orgânico tal como uma mistura de cloreto de metileno com metanol ou etanol, a uma temperatura desde 10°C a 40°C. O carbamato de fórmula (V) pode ser isolado após cada processo por métodos conhecidos. O carbamato pode ser aquecido a uma temperatura desde 80°C a 120°C, com um excesso de ácido acético anidro, para dar o composto de fórmula (II). A presente invenção proporciona também um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que RI é um grupo alquilo, nomeadamente um derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (VII):
O
(VII)
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ΕΡ Ο 888 316/PT 5 em que Rlb é um grupo alquilo e R2 e R3 são como definidos acima, por reacção de um derivado mercapto de fórmula (VIII):
em que Rlb, R2 e R3 são como definidos acima, com um agente oxidante, preferivelmente com monoperoxiftalato de magnésio ou ácido 3-cloroperoxibenzóico. A reacção entre o derivado mercapto de fórmula (VIII) e o agente oxidante é preferivelmente realizada, como previamente revelado para o composto de fórmula (VI), num solvente orgânico, tal como uma mistura de cloreto de metileno com metanol ou etanol, a uma temperatura desde 10°C a 40°C. A presente invenção proporciona adicionalmente um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R1 é um grupo -NR4R\ nomeadamente o derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (IX):
(IX) em que R2, R3, R4 e R5 são como definidos acima, por reacção de um derivado clorossulfonilo de fórmula (XI):
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(XI) em que R2 e R3 são como definidos acima, com uma amina de fórmula (XII): R4-NH - R5 (XII) em que R4 e R3 são como definidos acima.
Esta reacção é preferivelmente realizada a uma temperatura desde 10°C a 40°C. O derivado clorossulfonilo de fórmula (XI) pode, por exemplo, ser preparado por reacção de um composto de fórmula (X):
O
em que R2 e R3 são como definidos acima, com ácido clorossulfónico, preferivelmente a uma temperatura desde 80°C a 120°C. A presente invenção proporciona ainda um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) em que R1 é um grupo -NR4R3 em que R4 e R3 são hidrogénio, a saber, o derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (ΧΙΠ):
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ΕΡ Ο 888316/PT em que R2 e R3 são como definidos acima, por desbenzilação do composto correspondente de fórmula (IX) em que R4 e R5 são como definidos acima, com a condição de pelo menos um, preferivelmente ambos, de entre R4 e R3 ser um grupo benzilo, por exemplo o derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (XIV):
O
C6H5-CH2 em que R2 e R3 são como definidos acima. A desbenzilação é preferivelmente realizada com um excesso de ácido trifluoroacético, sulfúrico ou metanossulfónico, a uma temperatura desde 0°C a 120°C.
Os intermediários de fórmulas (III) e (VI) utilizados na preparação dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos descritos na literatura, por exemplo, por M.F. Saettone, J. Org. Chem. 3J_, pág. 1959 (1966).
Os compostos intermediários de fórmulas (VIII) e (X) podem ser preparados pelo mesmo processo que o descrito para a preparação dos compostos de fórmula (II), com os materiais de partida apropriados.
Os testes biológicos e resultados que se seguem ilustram adicionalmente esta invenção.
Para o ensaio de células inteiras de COX-1 e COX-2, dissolveram-se soluções-mãe (10'3M) das drogas em dimetilsulfóxido a 50% e efectuaram-se outras diluições com meio. O veículo da droga, nas concentrações empregues, não afectou as actividades das enzimas.
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Inibição da actividade da ciclo-oxigenase-1 ÍCOX-I) em plaquetas humanas
As plaquetas foram isoladas de sangue periférico humano, obtido a partir de doadores saudáveis que tinham recusado tomar quaisquer drogas anti-inflamatórias não esteróides durante, pelo menos, as semanas anteriores. O sangue foi anti-coagulado com 2 mg/ml de EDTA sódico e centrifugado a 180 g durante 10 minutos, à temperatura ambiente, para se obter plasma rico em plaquetas. O plasma rico em plaquetas foi centrifugado a 2000 g durante 20 minutos a 4°C, para se obter um pelete de plaquetas. As células foram lavadas duas vezes com PBS, sem Ca21- e Mg2' e ressuspensas a 5 x 10' células com solução salina equilibrada de Hank (HBSS). As plaquetas (10 ) foram pré-incubadas com as drogas durante 15 minutos a 37°C e as incubações continuaram durante mais 15 minutos na presença de ácido araquidónico 50 μΜ. A produção de tromboxano B:, em resposta ao ácido araquidónico, foi medida nos sobrenadantes usando um imunoensaio de fase sólida (ELISA). Os resultados são expressos como a média dos valores de IC;o, obtidos a partir de três experiências diferentes.
Inibição da actividade da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) numa linha de células HUV-EC-C A linha de células do endotélio humano HUV-EC-C expressa selectivamente a . isoenzima ciclo-oxigenase-2, após tratamento com 12-miristato-13-acetato de forbol (PMA) (Miralpeix et ai, “Agents and Actions". 44: S274(1995). Fizeram-se crescer células HUV-EC-C em meio F12K de Ham contendo 10% de soro bovino fetal, 100 pg/ml de heparina e 50 pg/ml de Suplemento de Crescimento de Células Endoteliais (ECGS). As experiências foram efectuadas com passagem 19-27 de HUV-EC-C. As células (2xl04) foram semeadas em placas de 96 poços e tomadas quiescentes por remoção do factor de crescimento 48 h antes do início das experiências. As células HUV-EC-C quiescentes foram tratadas com TPA 50 nM durante 6 h a 37°C para induzir a isoenzima COX-2. O meio cultivado foi então mudado e as células foram incubadas com drogas durante 30 minutos a 37°C. Adicionou-se então ácido araquidónico (50 μΜ) e as células foram incubadas durante mais 30 minutos. A produção de prostaglandina E: em resposta ao ácido araquidónico, foi medida nos sobrenadantes usando um imunoensaio de fase sólida (ELISA). Os resultados são expressos como a média dos valores de IC50 obtidos a partir de três experiências diferentes.
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Actividade ulcerogénica
Animais: Utilizaram-se ratos Wistar macho (Interfauna, U.K. Ltd.) pesando cerca de 120-150 g. Os animais foram mantidos num ciclo luminosidade-escuridão de 12:12 horas (luzes acesas às 07:00 horas da manhã) à temperatura ambiente (22±1°C). Os animais foram deixados em jejum durante 18 horas antes da experiência, com livre acesso a água potável.
Procedimento: As experiências foram efectuadas das 9 às 17 h. Os compostos foram administrados pela via oral e os animais foram sacrificados 6 horas após o doseamento da droga. Removeu-se o estômago de cada rato, abriu-se e lavou-se cuidadosamente. A severidade macroscópica das erosões foi estabelecida usando uma escala paramétrica (Cosen e Mazure), avaliando o número e tamanho das úlceras no estômago glandular. Assim, cada estômago foi classificado com um índice de lesão e comparado com a gastro-lesividade induzida por cetorolac 100 mg/kg p.o., usado como padrão positivo. Os tratamentos foram realizados de forma aleatória em cada experiência.
Actividade anti-inflamatória (adjuvante de artrite)
Utilizaram-se ratos Wistar macho pesando 175-200 g com livre acesso a comida e água. No dia 0, os animais receberam uma injecção intraplantar de uma suspensão de Mvcobacterium tuberculosis em óleo de parafina (0,5 mg/rato) na pata esquerda traseira. Um grupo de 8 ratos não artríticos de controlo recebeu apenas uma injecção de óleo de parafina. Nos dias 11 e 14 após a indução da artrite, mediu-se o volume da pata traseira de cada rato usando um pleismógrafo de água. Seleccionaram-se os animais cujos volumes das patas tinham aumentado durante esse tempo. Os ratos foram distribuídos em grupos de 8, possuindo volumes médios de pata iguais e um desvio padrão aproximadamente igual.
Os compostos em teste foram administrados p.o. uma vez por dia durante 7 dias (dias 14-20). Os ratos de controlo não artríticos e artríticos receberam apenas veículo durante 7 dias. Os volumes das patas traseiras foram medidos 20 horas após a última dose (no dia 21). O peso corporal foi determinado todos os dois dias.
Os resultados são expressos como a percentagem de inibição da inflamação (volume da pata) para cada grupo de tratamento, considerando tanto os veículos de controlo artríticos como os não artríticos. Usou-se o teste ANOVA para os estudos estatísticos.
85 169 ΕΡ Ο 888 316/PT Drogas
Para os ensaios das células inteiras de COX-1 e COX-2 dissolveram-se soluções-mãe (10'3 M) das drogas em dimetilsulfóxido a 50% e efectuaram-se outras diluições com meio. O veículo da droga, nas concentrações empregues, não afectou as actividades das enzimas.
Para os ensaios in vivo todas as drogas foram administradas em veículo (0,1% Tween 80 +· 0,5% metilcelulose em água destilada) num volume de 5 mi/kg.
Resultados
Os resultados obtidos nos ensaios biológicos são apresentados nas Tabelas 1, 2 e 3. TABELA 1: Inibição de COX-1 e COX-2 COMPOSTO (*) COX-1 (μΜ) (1) COX-2 (μΜ) Razão COX-1 :COX-2 Indometacina 0,047 0,15 0,3 6 127 3,2 39,6 9 >100 0,11 >909 12 >100 0,4 >250 16 27,9 0,008 3487 17 >100 0,03 >3333 18 1,5 0,53 2,8 20 3,5 0,06 58,3 23 4,6 0,26 17,7 26 22,6 0,0096 2354 27 8,9 0,1 89 (*) Ver estruturas na Tabela 4. A Indometacina é o ácido l-(4-clorobenzoíl)-5-metoxi-2-metilindol-3-acético, uma droga anti-inflamatória não esteróide. 1
Resultados expressos como valores de IC5a
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ΕΡ Ο 888 316/PT 11 TABELA 2: Actividade anti-inflamatória COMPOSTO % de Inibição (dose, mg/kg) Indometacina 64(1) 6 52 (3) 18 63 (1) 20 67(1) 23 62(1) 26 65(1) 27 64(1) TABELA 3: Actividade ulcerogénica COMPOSTO UD50 (mg/kg) Indometacina 17 6 >100 20 >100 26 >100 27 >100
Tal como mostrado na Tabela 1, os compostos de fórmula (I) são inibidores selectivos e potentes da COX-2. A Requerente verificou que os compostos dos exemplos são mais eficazes na inibição da actividade de COX-2 do que são na inibição da actividade de COX-1, enquanto que o composto de referência, indometacina. é um inibidor potente e selectivo de COX-1. Devido à sua baixa actividade em relação a COX-1, os compostos de fórmula (I) apresentam uma actividade anti-inflamatória importante (ver Tabela 2) e o benefício de efeitos secundários significativamente inferiores aos das drogas anti-inflamatórias não esteróides vulgarmente utilizadas (por exemplo, toxicidade gastrointestinal (ver Tabela 3), efeitos secundários renais, efeito reduzido nos tempos de hemorragia e indução de asma em sujeitos sensíveis à aspirina). A presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) para utilização num método de tratamento do organismo humano ou animal por terapia, em particular para o tratamento da dor, febre ou inflamação, para inibir a contracção do músculo liso induzida por prostanóides ou para a prevenção do cancro colo-rectal. A presente invenção proporciona também a utilização de um composto de fórmula (I) na manufactura de um medicamento para o tratamento de dor, febre ou inflamação, para
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EPO 888 316 /PT inibir a contracção do músculo liso induzida por prostanóides ou para a prevenção do cancro colo-rectal.
Os compostos de fórmula (I) são úteis para o alívio de dor, febre ou inflamação de uma variedade de condições incluindo febre reumática, sintomas associados à gripe ou outras infecções virais, resfriados, dores das costas e pescoço, dismenorreia, dor de cabeça, dor de dentes, torção e tensão muscular, miosite, neuralgia, sinovite. bursite, tendinite, lesões, após procedimentos cirúrgicos e dentários e artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, artrite gotosa, espondiloartopatia, lupus eritematoso sistémico e artrite juvenil. Podem também ser usados no tratamento de desordens inflamatórias da pele tais como psoríase, eczema, queimaduras e dermatite. Além disso, estes compostos podem ser usados para a prevenção do cancro colo-rectal.
Os compostos de fórmula (I) inibem também a contracção do músculo liso induzida por prostanóide e portanto podem ser usados no tratamento da dismenorreia, parto prematuro, asma e bronquite.
Os compostos de fórmula (I) podem ser usados como alternativa às drogas anti-inflamatórias não-esteróides convencionais, particularmente quando essas drogas anti-inílamatórias não-esteróides possam estar contra-indicadas, tal como no tratamento de pacientes com desordens gastrointestinais, incluindo úlceras pépticas, gastrite, enterite regional, colite ulcerativa, diverticulite, doença de Crohn, síndrome do intestino inflamatório e síndrome do intestino irritável, hemorragia gastrointestinal e perturbações, de coagulação, doença renal (por exemplo função renal deteriorada), no tratamento de pacientes antes de cirurgias ou que tomam anti-coagulantes e daqueles susceptíveis a asma induzida por drogas anti-inflamatórias não-esteróides.
Os compostos podem ainda ser utilizados para tratar a inflamação em doenças tais como as doenças vasculares, enxa quecas, periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplástica, doença de Hodgkin, escleroderma, diabetes tipo I, miastenia gravis, sarcoidose, síndrome nefrótica, síndrome de Behcet, polimiosite, hipersensibilidade, conjuntivite, gengivite e isquémia do miocárdio.
Os compostos da presente invenção são inibidores da enzima ciclo-oxigenase-2 e são portanto úteis para tratar as doenças mediadas pela ciclo-oxigenase-2, enumeradas acima.
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ΕΡ Ο 888 316 /PT 13 A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, pelo menos um derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, as composições apresentam-se numa forma adequada para administração oral, tópica, por inalação, rectal, transdérmica, nasal ou parentérica. Os veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser misturados com o composto ou compostos activo(s) para formar as composições desta invenção são bem conhecidos per se e os excipientes efectivamente utilizados dependem inter alia do método de administração pretendido para as composições. As composições desta invenção são preferivelmente adaptadas para administração per os.
Neste caso, as composições para administração oral podem tomar a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas ou grânulos efervescentes ou preparações líquidas tais como elixires, xaropes ou suspensões, todas elas contendo um ou mais compostos da invenção. Tais preparações podem ser efectuadas por métodos bem conhecidos na arte, por exemplo, por mistura do derivado de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) com o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
Os diluentes que podem ser utilizados na preparação das composições incluem diluentes líquidos e sólidos que sejam compatíveis com o ingrediente activo, em conjunto com agentes corantes ou aromatizantes, se desejado. Os comprimidos ou cápsulas podem, convenientemente, conter entre 10 e 500 mg e preferivelmente de 15 a 100 mg de ingrediente activo. Os compostos podem também ser incorporados em peletes revestidos com polímeros naturais ou sintéticos apropriados, conhecidos na arte, para produzir características de libertação controlada ou serem incorporados com polímeros em forma de comprimidos para produzir as mesmas características.
As composições líquidas adaptadas para utilização oral podem apresentar-se na forma de soluções, suspensões ou aerossóis. As soluções podem ser soluções aquosas-alcoólicas, de uma 2-(3H)-oxazolona em associação com, por exemplo, sacarose ou sorbitol, para formar um xarope. As suspensões podem compreender uma forma insolúvel ou micro-encapsulada de um composto activo da invenção, em associação com água e outros solventes aceitáveis, em conjunto com um agente de suspensão ou um agente aromatizante.
As composições para administração por inalação podem apresentar-se na forma de soluções, suspensões ou pó micronizado, contido num inalador adequado.
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As composições para administração parentérica podem ser preparadas na forma de micro-emulsões ou micro-suspensões em água ou num fluido apropriado para injecçào parentérica.
Em terapia humana, as doses dos derivados de 2-(3H)-oxazolona dependem do efeito desejado e da duração do tratamento; as doses para adultos estão geralmente entre 15 mg e 500 mg por dia. Em geral, o médico decidirá a posologia, tendo em consideração a idade e peso do paciente a tratar.
Os derivados de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) podem ser utilizados num método de tratamento de qualquer uma das condições acima que compreenda a administração a um sujeito necessitado desse tratamento, de uma quantidade eficaz do derivado de fórmula (I).
Os Exemplos que se seguem ilustram adicionalmente a invenção.
Exemplo 1 a) Uma mistura de álcool 4-metilsuIfoniIfenacílico (3 g; 0,014 mol), p.f. 133-135°C, e isocianato de 4-fluorofenilo (5 ml; 0,044 mol), foi agitada durante 1 hora a 100°C. Após arrefecimento, o sólido resultante foi tratado com éter diisopropílico (30 ml), recolhido por filtração e lavado com uma mistura a 10% de metanol em éter dietílico. Obteve-se carbamato de 4-metilsulfonilfenacil-N-(4-fluorofenilo) (3,5 g) como um sólido branco, p.f. 198-200°C (d). b) Uma solução do composto acima (3 g, 0,0085 mol) em ácido acético anidro (30 ml) foi mantida em ebulição sob refluxo durante 8 horas. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de acetonitrilo (10 ml) e éter diisopropílico (20 ml) e em seguida recristalizado a partir de uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Obteve-se 3-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (1,9 g), p.f. 170-172°C. Este composto tem outra forma cristalina, com p.f. 152-153°C.
Exemplo 2 a) Uma solução de álcool 4-metilsulfonilfenacílico (1 g; 5,5 mmol) e isocianato de 4-bromofenilo (1,08 g; 5,4 mmol) em xileno anidro (10 ml) foi mantida em ebulição sob refluxo durante 5 horas. Em seguida, a mistura reaccional foi arrefecida e o sólido foi
85 169
ΕΡ Ο 888 316 /PT 15 removido por filtração e lavado com éter diisopropílico para dar carbamato de 4-metiltiofenacil-N-(4-bromofenilo), como um sólido branco (1,8 g). b) Uma solução do carbamato acima (1,8 g; 4,7 mmol) em ácido acético anidro (18 ml), foi mantida em ebulição sob refluxo durante 16 horas, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi tratado com acetona. O sólido branco resultante foi removido por filtração e obteve-se 3-(4-bromofenil)-4-(4-metiltiofenil)-2-(3H)-oxazolona (l g). c) A uma solução do composto acima (1 g; 2,7 mmol) em metanol (3 ml) e cloreto de metileno (17 ml), adicionou-se lentamente monoperoxiftalato de magnésio hexa-hidratado (2,13 g; 4,3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Então foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio 4M, seca (Na^SO.,) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de cloreto de metileno-etanol para dar 3-(4-bromofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (0,63 g), p.f. 217-219°C.
Exemolo 3 a) Uma solução de carbamato de fenacil-N-(4-fluorofenilo) (9,6 g; 35 mmol) e ácido acético anidro (96 ml) foi mantida em ebulição sob refluxo durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e cristalizou um sólido, o qual foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. Obteve-se carbamato de 3-(4-fluorofenil)-4-fenil-2-(3H)-oxazolona (7,8 g), p.f. 145-147°C. b) Uma mistura do composto acima (4 g; 15,7 mmol) em ácido clorossulfónico (2,1 ml; 31,6 mmol) foi aquecida a 100°C durante 4 horas, arrefecida e em seguida vertida em água gelada. O sólido precipitado foi extractado com acetato de etilo, seco (Na,S04) e o solvente foi removido in vacuo. Ao resíduo, adicionou-se hidróxido de amónio concentrado (40 ml), agitou-se à temperatura ambiente durante meia hora e extractou-se com cloreto de metileno. A solução orgânica foi seca (Na:S04), o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de etanol. Obteve-se 3-(4-fluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona (0,89 g), p.f. 211-213°C.
Exemplo 4 a) Uma solução de carbamato de 4-(N,N-dibenzilaminosulfonil)fenacil-N-(3,4-diclorofenilo) (2,6 g; 4,46 mmol) em ácido acético anidro (25 ml), foi mantida em ebulição
85 169
ΕΡ Ο 888 316/PT sob refluxo durante 6 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o óleo obtido foi tratado com éter dietílico. Cristalizou 3-(3,4-diclorofenil)-4-[4-(N,N-dibenzilaminosulfonil)-fenil]-2-(3H)-oxazolona (2,0 g), p.f. 128-130°C. b) Uma solução do composto acima (2 g; 3,54 mmol) em ácido metanossulfónico (15 ml) foi agitada a 100°C durante meia hora. A mistura reaccional foi vertida em água gelada e o sólido precipitado foi recolhido por filtração e em seguida tratado com etanol. O sólido insolúvel foi removido por filtração e a solução foi passada por uma coluna de cromatografia contendo sílica gel e cloreto de metileno-metanol 95:5, como eluente. Obteve--se 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona, (0,9 g), p.f. 158-161°C.
Outros derivados de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I) na Tabela 4, foram preparados de acordo com os processos revelados nestes Exemplos, mas com os materiais de partida apropriados. TABELA 4
Composto R1 R2 R3 Método do Exemplo P.f. °c 1 H3C c6h5 H 1 207-210 2 ti 4H3C-C6H4 tt tt 213-214 3 ti 3H3C-C6H4 tt u 195-197 4 ti 2F-C6H4 it ti 186-187 5 it 3F-C6H4 tt 2 138-139 6 ii 4F-C6H4 fc‘ 1,2 170-172 7 tt 3C1-C6H4 it 1 177-178 8 tt 4C1-C6H4 1 220-221 85 169 ΕΡ Ο 888 316/PT 17 9 “ 4Br-CôH4 2 217-219 10 4F3C-C6H4 **· 1 189-190 11 3C1, 4H3CO-C6H3 1 154-156 12 2,4diF-C6H3 1 155-156 13 3,4diF-C6H3 kl 1 177-178 14 3C1.4F-C6H3 1 175-177 15 2.4diCl-C6H3 1 199-200 16 3,4diCl-C6H3 1 197-199 17 2-naftilo 44 1 222-223 18 h2n 4F-CgH4 3 211-213 19 3C1,4F-C6H3 4 247-249 20 3,4diCl-C6H3 li 4 158-161 21 (C6H5-CH2)2N 3C1,4F-C6H3 1 128-130 22 H3C 4F-C6H4 H3C 1 205-206 23 h2n 4Cl-CgH4 H 4 211-212 24 4CI.3F-Q5H3 186-187 25 3C1-C6H4 “ u 176-177 26 2F-CóH4 44 178-179 27 2,4diF-CôH3 **· «4 190-192 28 H3C-NH h4 44 136-138 29 C6H5-CH2-N-CH3 44 (4 1 125-127 30 (h3C)2n 157-159
Os Exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção e procedimentos para a sua preparação.
Exemplo 5
Prepararam-se 10.000 comprimidos, contendo cada um 50 mg de 3-(4-clorofenil-4-(4-metilsulfonil-fenil))-2-(3H)-oxazolona (ingrediente activo), a partir da seguinte formulação:
Ingrediente activo 500 g Celulose microcristalina 390 g Lactose seca por pulverização 1990 g Carboximetilamido 80 g 18 85 169
EPO 888 316/PT 20 g 20 g
Estearilfiimarato de sódio Dióxido de silício coloidal
Procedimento
Todos os pós foram passados através de um peneiro com uma abertura de 0,6 mm e em seguida misturados num misturador adequado, durante 20 minutos e comprimidos em comprimidos de 300 mg usando discos de 9 mm e punções de recorte plano. O tempo de desintegração dos comprimidos foi de cerca de 3 minutos.
Exemplo 6
Prepararam-se 100.000 cápsulas, contendo cada uma 100 mg de 3-(4-fluorofenil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-2-(3H)-oxazolona (ingrediente activo), a partir da seguinte formulação: 10 kg 20 kg 2 kg 0,4 kg 0,2 kg
Ingrediente activo Mono-hidrato de celulose Amido de milho Estearato de magnésio Dióxido de silício coloidal
Procedimento
Os ingredientes acima foram peneirados através de um peneiro de malha 60 mesh, foram carregados para um misturador adequado e preenchidos em 100.000 cápsulas de gelatina.
Por ALMIRALL-PRODESFARMA, S.A. - O AGENTE OFICIAL -
DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Rwa das Flores, 74 - 4.° leoo LISBOA

Claims (15)

  1. (1) REIVINDICAÇÕES 1. Composto de 2-(3H)-oxazolona de fórmula (I)
    O O em que: R1 é um grupo alquilo ou -NRJR\ em que R4 e R3 cada um independentemente é hidrogénio ou um grupo alquilo ou benzilo; R: é um grupo naftilo, tetra-hidronaftilo, fenilo não substituído ou fenilo substituído com de 1 a 3 átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi ou trifluorometilo; e RJ é hidrogénio ou um grupo alquilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R: é um grupo 2-naftilo, um grupo fenilo ou um grupo fenilo substituído com 1 ou 2 átomos de halogéneo, ou grupos alquilo, alcoxi ou trifluorometilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que os grupos ou porções alquilo contêm de 1 a 6 átomos de carbono.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R1 é um grupo metilo ou um grupo amino.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 é um átomo de hidrogénio.
    85 169 ΕΡ Ο 888 316/PT 2/4
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 é um grupo fenilo substituído com um ou dois átomos de halogéneo ou grupos metilo.
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R2 é um grupo fenilo substituído com um único substituinte na posição 3 ou 4.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R2 é um grupo fenilo substituído com dois átomos de halogéneo nas posições 2 e 4 ou 3 e 4.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é 3-(4-fluorofenil)-4-(4-metilsulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona; 3-(2-fluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona; 3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona; e 3-(2,4-difluorofenil)-4-(4-aminosulfonilfenil)-2-(3H)-oxazolona.
  11. 11. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende: a) quando R1 é um grupo alquilo ou -NR4R3 em que R4 e R3 não são hidrogénio, a reacção de um carbamato de fórmula (V): R1a-02S
    CO-CH-O-CONH-FT (V) em que R2 e R3 são como definidos na reivindicação l e Rla é um grupo alquilo ou -NR4aR3a, em que R4a e R3a, cada um independentemente, é um grupo alquilo ou benzilo, com ácido acético anidro; b) quando R1 é um grupo alquilo, a reacção de um derivado mercapto de fórmula
    85 169 ΕΡ Ο 888316/PT 3/4 em que R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, e Rlb é um grupo alquilo, com um agente oxidante; c) quando R1 é um grupo -NR4R3, em que R4 e R3 são como definidos na reivindicação 1, a reacção de um derivado clorossulfonilo de fórmula (XI):
    em que R2 e R3 são como definidos na reivindicação 1, com uma amina de fórmula (XII): (XII) R4-NH - R3 em que R4 e R3 são como definidos acima; ou d) quando R1 é um grupo -NR4R3 em que R4 e R' são hidrogénio, a desbenzilação do composto correspondente de fórmula (IX): r4//
    (IX) em que R2, R\ R4 e R3 são como definidos na reivindicação 1, com a condição de pelo menos um entre R4 e R3 ser um grupo benzilo.
  12. 12. Composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, pelo menos um composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. 85 169 ΕΡ Ο 888 316/PT 4/4
  13. 13. Composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
  14. 14. Composto de fórmula (I), tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para utilização no tratamento da dor, febre ou inflamação, para inibir a contracção do músculo liso induzida por prostanóides ou para a prevenção do cancro colo-rectal.
  15. 15. Utilização de um composto de fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 na manufactura de um medicamento para o tratamento da dor, febre ou inflamação, para inibir a contracção do músculo liso induzida por prostanóides ou para a prevenção do cancro colo-rectal.
    Por ALMIRALL-PRODESFARMA, S.A. - O AGENTE OFICIAL -
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