PT1001955E

PT1001955E - Derivados da 1,2,4-triazolo¬4,3-b|pirido¬3,2-d|piridazina e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT1001955E
Application number: PT78400158T
Authority: PT
Inventors: Noverola Armando Vega; Andres Fernandez Cabanillas; Ferrer Jordi Gracia; M Isabel Crespo Crespo
Original assignee: Almirall Prodesfarma Sa
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-13
Publication date: 2002-02-28
Also published as: IL134081A; WO1999006404A1; CZ2000333A3; ATE207069T1; HK1024914A1; DK1001955T3; BR9810829A; TW542837B; CO4970780A1; BG64448B1; AU8861298A; RU2202552C2; JP4320118B2; ES2137113A1; CA2298935A1; CN1266434A; CZ290208B6; HUP0004708A3; NO315118B1; AR015927A1

Description

DESCRIÇÃO “Derivados da l,2,4-lriazoIu[4,3-b]piiido[3,2-d]piiidaziua e composições farmacêuticas que os contêm”

Este invento refere-se a compostos heterocíclicos com nova utilidade terapêutica, ao processo da sua preparação e nas composições farmacêuticas que os contêm. É conhecido que inibidores da fosfodiesterase 4 (PDE 4) são recomendáveis no tratamento de processos inflamatórios e alérgicos tais como a asma, os danos gastrointestinais induzidos por drogas anti-inílamatórias não esteróides e a dermatite atópica.

Em EP-A-85.840 revela-se uma série de derivados de triazolo-ftalazina com a fórmula:

N -N

que são úteis como agentes ansiolíticos.

Verificámos agora que a presença de um anel de piridina em vez do anel benzeno na estrutura acima, fornece novos compostos que inibem as fosfodiesterases cíclicas, do tipo particular da fosfodiesterase cíclica tipo 4, e têm uma muito baixa actividade emética (ΙΟΙ 00 vezes menos activa que o rolipram na indução do vómito em cães).

Consequentemente, o invento seguinte fornece um composto que é um heterociclo da fórmula (I):

cm que: R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -(CH2)m-Y, onde m é um número inteiro de 0 a 4 c V representa um grupo alquilo C]-C6, um grupo halogenoalquilo Ci-Cé (preferencialmente trifluorometilo), um grupo alcoxi CrC6, um grupo alcoxicarbonilo contendo até 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo norbomilo (preferencialmente 2-norbomilo) ou um grupo fenilalcenilo que tenha até 12 átomos de carbono, ou um grupo fenilo ou piridilo que pode estar não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo; R2 representa um grupo fenilo, naftilo ou tienilo que pode não ser substituído ou ser substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou de alquilo Q-Q, alcoxi Ci-Có, cicloalquilo CrCt, dioximetileno, nitro, dialquil(Ci-C6)amina ou grupos trifluorometilo; e R3 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo (preferencialmente cloro) ou um grupo alquilo Ci-C6, e, seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os grupos alquilo, halogenoalquilo, alcenilo ou alcinilo e partes estruturais como grupos alcoxi, mencionados em relação aos grupos R'-R3 em compostos do invento são geralmente o alquilo “inferior”, isto é, que contenha até 6 e particularmente até 4 átomos de carbono, sendo a cadeia do hidrocarboneto simples ou ramificada. Exemplos de grupos alquilo ou partes estruturais CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, n-C4Hq, 1-C4H9, isoamilo e neopentilo.

Quando quaisquer dos grupos, como R1 ou R2’, têm um centro quiral, os compostos da fórmula (I) exibem isomerismo óptico e os isómeros estão dentro do âmbito do presente invento.

Exemplos de R1 são de preferência os grupos alquilo mencionados acima, isto é, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilo e ciclopentilmetilo. 3 3 ·«??' 86 706

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Exemplos de R2 são fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo e 3-nitrofenilo.

Exemplos de R3 são hidrogénio, alquilo Ci-Có ou cloro, preferencialmente nas posições 8- ou 9-,

Os compostos do invento com maior preferência são; 6-(4-fluoiOfenil)-3-isobutil-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazina, 3-ciclopropilmetil-6-(3-nitrofenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazina, 3-ciclopropil-6-fenil-l,2,4-triazolo-[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazina e 3-ciclobutilmetil-6-(3-nitrofenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido-[3,2-d]piridazina.

De acordo com uma característica adicional do presente invento, os compostos heterociclicos da fórmula (I) podem ser preparados a partir dos correspondentes derivados a hidrazida dc fórmula (II); hn-nh2

(II) na qual R2 e R3 são como definidos acima, por reacção com um derivado reactivo de um ácido carboxílico com a fórmula geral (III): HOOC-R1 (III) em que R1 é como definido acima. O derivado reactivo do dito ácido carboxílico pode ser, por exemplo, um halogeneto (de preferência cloreto), um anidrido ou um anidrido misto.

Preferencialmente, a reacção é levada a cabo num solvente orgânico inerte, tal como o cloreto de metileno, dioxano ou o tetra-hidrofurano, na presença de uma base orgânica contendo azoto, e.g. trietilamina e a uma temperatura entre -10°C e +60°C. Na reacção, a hidrazida correspondente mm a fórmula geral (TV) é formada primeiro;

4 #·/ *' 86 706 ΕΡ 1 001 955/PT HN-NHOC-R1

Tvj R3. Ν/γ1 R2 1 (IV) 19 3 , em que R , R" e R são como definidos acima. Uma suspensão desta hidrazida (IV) num solvente orgânico tal como dioxano, tetra-hidrofurano, isopropanol ou n-butanol, é aquecida, por exemplo ao ponto de ebulição do solvente, de modo a resultar no correspondente composto heterocíclico da fórmula (I). O derivado hidrazina da fórmula (II) pode ser preparado: 1) fazendo reagir uma hidrazona da fórmula (V):

3 R

COOH

N-NHCOOR R2 (V) em que R2 e R3 são como definidos acima e R4 é um grupo alquilo, com um halogeneto de fósforo ou um oxi-halogeneto de fósforo (preferencialmente um oxicloreto de fósforo), para formar o composto intennediário da fórmula (VI)

R2 (VI) em que R2 e R3 são como definidos acima e X é um átomo de cloro ou de bromo; 2) fazendo reagir o composto (VI) com um alquilcarbazato (preferencialmente um

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5 t-butilcarbazato com a fórmula (VII) (VII) H2N-NH-COORj cm que R5 é um grupo alquilo, para dar o derivado de alcoxicarbonil-hidrazina (VIII): HN-NH-COOR5

(VIII) onde R\ R3 e R5 são definidos como acima; e 3) tratando o composto (VIIII) com cloreto de hidrogénio num solvente anidro como o etanol. A reacção entre a hidrazona da fórmula (V) e um halogeneto de fósforo ou um oxi-halogcneto de fósforo é conduzida com excesso de reagente a uma temperatura entre 80°C a 120°C, removendo então o excesso de reagente e vertcndo-o em água fria. Deste modo é obtido o composto (VI). A reacção de (VI) com o alquilcarbazato de fórmula (VII) para se obter o correspondente derivado (VIII) de alquilcarbonil-hidrazina, é preferencialmente executada na presença de um solvente orgânico tal como o tetra-hidrofurano ou o dioxano, a uma temperatura entre 60°C c o ponto de ebulição do meio de reacção. O derivado (VIII) de alcoxicarbonil-hidrazina pode, por exemplo, ser transformado no derivado de hidrazina (II) em solução saturada de cloreto de hidrogénio-etanol, à temperatura ambiente.

Os derivados de hidrazona da fórmula (V) são compostos conhecidos que podem ser preparados a partir do correspondente ácido 2-acilnicotínico, por métodos conhecidos descritos na literatura. t» · ,-4 86 706

ΕΡ 1 001 955/PT A inibição da nucleótido de fosfodiesterase 4 cíclica no coração de cobaia foi realizada usando placas de microtitulação de 96 poços, como descrito por Verghese et al., (Molecular Pharmacology, 47, 1164-1171 (1995)).

Os resultados de tais ensaios são mostrados na Tabela 1.

Tabela 1

Composto* PDE4 IC50 (μΜ) Λ 10 6 2 7 0,3 12 3 31 0,2 47 0,7 55 0,2 60 0,1 61 2 109 0,04 112 0,7 113 0,2 (*) Ver estruturas na Tabela 2. O Composto A é 3-isobutil-6-feniI-l,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazina, um composto incluído em EP-A-85,840.

Como pode ser observado a partir da Tabela 1, os compostos da fórmula (I) são inibidores das fosfodiesterases cíclicas, em particular inibidores da fosfodiesterase cíclica de AMP de tipo 4. Os compostos também são capazes de bloquear a produção de algumas citóquinas pró-inflamatórias tal como, por exemplo, TNFoc. Consequentemente, podem ser usados no tratamento de doenças alérgicas, inflamatórias e imunológicas, assim como em doenças ou condições cm que podia scr bcncfico o bloqueio dc citóquinas pró-inflamatórias ou a inibição selectiva de PDE 4.

Estes estados de doença incluem asma, artrite reumatóide, osteoartrite, osteoporose, malformações do osso, glomerulonefrite, esclerose múltipla, oftalmopatia de Graves, miastenia grave, diabetes mellitus insulino-dependente, rejeição de enxerto, desordens 7 7 . f? 86 706 ΕΡ 1 001 955 I PT gastrointestinais como a colite ulcerativa ou a doença de Crohn, choque séptico, síndroma adulto de insuficiência respiratória e doenças de pele, como dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatomiositc aguda e psoríase.

Podem também ser usadas como uma melhoria da função cerebrovascular assim como no tratamento de outras doenças do SNC relacionadas como demência, doença de Alzheimcr. depressão c como agentes nootrópicos.

Os compostos do presente invento são também benéficos quando administrados em combinação som outras drogas assim como esteróides e agentes imuno-supressores, tais como a ciclosporma Λ. a rapamicina ou bloqueadores de receptores de células T. Neste caso, a administração do> compostos permite uma redução da dosagem das outras drogas, impedindo assim o aparecimento de efeitos colaterais indesejados associados tanto a esteróides como a imuno-supressores.

Os compostos do imento também mostraram ser eficazes no bloqueio, após tratamento preventivo e ou curativo dos efeitos erosivos e ulcerogénicos induzidos por uma variedade dc agentes etiológicos, tais como drogas anti-inflamatórias (agentes anti-inflamatórios esteróides ou não esteróides), a tensão, a amónia, o etanol e os ácidos concentrados. Eles podem ser utilizados isolados ou em combinação com anti-ácidos e/ou drogas anti-secretórias no tratamento preventivo e/ou curativo de patologias gastrointestinais como úlceras induzidas por drogas, úlceras pépticas, úlceras relacionadas com o H. pylori, a esofagite e a doença do refluxo gastro-esofágico.

Podem ser utilizados no tratamento de situações patológicas onde o dano para as células ou tecidos são produzidos por condições como a anoxia ou a produção de excesso de radicais livres. Exemplos de tais efeitos benéficos são a protecção do tecido cardíaco após oclusão da artéria coronária ou o prolongamento da viabilidade das células e dos tecidos quando os componentes do invento são adicionados às soluções de preservação pretendidas para armazenamento de órgãos de transplante ou fluidos, tais como sangue ou esperma. Eles também têm benefício na reparação de tecido e na cura de lesões. O presente invento também fornece a utilização de um composto heterocíclico de fórmula (I) num método de tratamento por terapia do corpo humano ou animal, particularmente para uso como inibidor de PDE 4 ou para bloquear a produção de uma citóquina pro-inflamatória como o TNFa. 86 706 ΕΡ 1 001 955 / PT , 8 - Ί Ο presente invento também providencia adicionalmente uma composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, pelo menos um composto heterocíclico da fórmula (I) e um transportador ou diluente aceitável.

As composições estão preferencialmente numa forma adequada à administração oral, rcctal, transdérmica, nasal, tópica, parentérica ou por inalação.

Os transportadores ou os diluentes farmaceuticamente aceitáveis que são misturados com o composto activo ou compostos para formar as composições deste invento são bem conhecidos per se, e os actuais excipientes usados dependem entre eles do método planeado dc administração dos compostos.

Neste invento, os compostos estão preferencialmente adaptados à administração per os. Os compostos para administração via oral podem ter a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas ou grãos efervescentes, ou preparações líquidas como elixires, xaropes ou suspensões, todas contendo um ou mais compostos do invento. Tais preparações podem ser feitas por métodos bem conhecidos da arte, por exemplo a mistura do composto heterocíclico da fórmula (I) com o transportador ou o diluente farmaceuticamente aceitável.

Os diluentes que podem ser utilizados na preparação das composições incluem aqueles diluentes, líquidos ou sólidos, que são compatíveis com o ingrediente activo, juntamente com agentes corantes ou com sabor, se desejável. Os comprimidos ou cápsulas podem conter convenientemente de 1 a 100 mg, e, preferencialmente, de 5 a 50 mg de ingrediente activo. Os compostos também podem ser incorporados em peletes revestidos por polímeros naturais ou sintéticos apropriados, conhecidos da arte para produzir características de libertação sustentada ou incorporada em polímeros nos comprimidos para produzir as mesmas características.

As composições líquidas adaptadas a uso oral podem estar na forma de soluções, suspensões ou aerossóis. As soluções podem ser aquosas ou soluções aquo-alcoólicas em associação com, por exemplo, sacarose ou sorbitol para formar um xarope. As suspensões podem compreender uma forma insolúvel ou micro-encapsulada de um composto activo do invento, associada à água e a outros solventes aceitáveis, juntamente com um agente de suspensão ou um agente de aromatizante.

As composições para administração por inalação podem estar na forma de soluções, suspensões ou em pó micronizado contido num inalador apropriado.

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Podem ser preparadas composições para injecção parentérica, que podem ou não ser liofilizadas, com posterior dissolução em água ou noutro fluido apropriado a injecção parcntcrica.

Na terapia humana, as doses do composto heterocíclico dependem do efeito desejado c da duração do tratamento; as doses de adulto são geralmente de 1 mg a 100 mg por dia. Em ueral, o médico decide a posologia tendo em conta a idade e o peso do paciente a ser tratado. O invento pode ser ilustrado adicionalmente pelos Exemplos seguintes.

Ixcmnlo 1 a) Uma mistura de t-butoxicarbonil-hidrazona do ácido 2-benzoílnicotímco (45 g; 13,2 moles) em oxicloreto de fósforo (500 ml), foi fervida sob refluxo durante uma hora, tendo então sido removido o excesso de oxicloreto de fósforo sob pressão reduzida, e o resíduo tratado com água gelada e extractado duas vezes com cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa de 4% de bicarbonato de sódio, com solução salina e, após secagem (Na2S04), o solvente removido in vacuo. O sólido obtido foi reunido com uma mistura de dietiletér-etér de petróleo a 1:1, para dar 5-cloro-8-fenilpirido[2,3-d]-piridazina como um sólido vermelho (25,4 g; 80% de rendimento). b) a uma suspensão do composto acima (18,2; 0,075 moles) em tetra-hidrofurano anidro (180 ml), foi adicionado t-butilearbazato (10,0 g; 0,075 moles) e a mistura foi fervida sob refluxo, durante uma hora. Após arrefecimento, o sólido foi colhido por filtração com a obtenção de 5-t-butoxicarbonil-hidrazino-8-fenilpirido[2,3-d]piridazina (28,5 g). Este composto foi dissolvido em etanol (150 ml), e adicionou-se cloreto de hidrogénio em solução saturada cm etanol (100 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. O sólido formado foi colhido por filtração e lavado com éter dietílico para dar dicloridrato de 5-hidrazino-8-fenilpirido[2,3-d]piridazina (21,6 g; 92% de rendimento). c) a uma suspensão de dicloridrato de 5-hidrazino-8-fenilpirido[2,3-d]piridazina (1,24 g; 0,004 moles) em cloreto de metileno (30 ml) adicionou-se trietilamina (1,9 ml; 0,013 moles), agitou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos e adicionou-se lentamente cloreto de pivaloílo (0,5 ml; 0,0044 moles). Após agitação à temperatura ambiente durante duas horas adicionou-se água (30 ml), o sólido amarelo formado foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico para dar a hidrazina intermediária. Este composto foi suspenso em n-butanol (30 ml), foi fervido sob refluxo durante 15 horas e, no 86 706 ..... ·.·»£ ΕΡ 1 001 955 /PT J ί:./ 10 arrefecimento, cristalizado como um sólido branco que foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico. O sólido obtido foi purificado por cromatografia em coluna “flash” com gel de sílica e com cloreto de metileno - metanol - hidróxido de amónio 200:8:1 como clucnte. Foi obtido 3-t-butil-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazina (0,83 g; 69% de rendimento), p.f. 188,T’C (determinada por calorimetria diferencial de varrimento, Perkin Elmer DSC-7 (composto 8 na Tabela 2)).

Os compostos heterocíclicos da fórmula (I) na Tabela 2, foram preparados de acordo com os processos divulgados neste Exemplo, mas com os materiais iniciais apropriados. (Segue Tabela 2)

11 86 706 ΕΡ 1 001 955 / PT

Tabela 2

1 2 N_N

7 R2

Composto R1 R2 R3 p.f.,°C 1 H c6h5 H 215,8 2 ch3 “ “ 215,9 3 c2h5 u 194,1 4 c3h7 íi “ 168,1 5 i-C3H7 176,8 6 n-C4Hc) “ 162,9 7 Í-C4H9 “ 179,7 8 t-C^ç 188,1 9 n-CjHn “ “ 137,4 10 neopentilo “ 216,3 11 t-amílo 153 12 ciclopropilo “ 244,3 13 ciclobutilo “ 218 14 ciclopentilo 202,4 15 ciclo-hexilo u 196,3 16 ciclopropil-CH2 u u 195 17 ciclobutil-CH2 “ “ 183 18 ciclopentil-CH2 “ “ 193 19 ciclohexil-CH2 u 212,8 20 2-norbomil-CH2 d “ 217 21 C6Hs “ 304,1 22 C6Hs-CH2 “ “ 192 23 c6h5-ch2ch2 u 176 24 QHs-CHCH “ 278 25 cr3 u 192,5 12 * Μ

86 706 ΕΡ 1 001 955 / PT ffit 26 H3CO-CH2 u 44 159 27 2-ClC6H4 “ 206 28 4-piridilo “ 44 333,4 29 ch3 4-FC6H4 “ 276 30 n-C4H9 111 31 1-C4H, 135 32 t-C4H, 44 195 33 neopentilo 4 4 216 34 ciclopropilo “ 245 35 ciclo-hexilo 177 36 ciclopropil-CH2 44 160 37 ciclobutil-CH2 132 38 ciclopentil-CHj “ 162 39 2-norbomil-CH2 44 44 161 40 c„h5-ch-ch (í 44 272 41 c\h5ooc-ch2 44 44 185 42 i-C4H, 3-FC6H4 “ 147 43 neopentilo “ 44 190 44 ciclopropilo “ “ 222 45 ciclopropil-CH2 44 174 46 ciclobutil-CH2 44 139 47 ciclopentil-CH2 44 145 48 i-C4H„ 2-FCfiH4 44 202 49 t-c4ll.. “ 212 50 neopentilo “ 235 51 ciclopropilo “ 44 262 52 ciclopropil-CH2 “ 44 224 53 i-C4H9 4-ClC(,H4 44 133 54 ciclopropilo “ 44 208 55 i-C4H<) 3-ClC6H4 44 113 56 t-C4H9 44 160 57 neopentilo “ 44 177 58 t-amilo “ 150 59 ciclopropilo « « 189 60 ciclopropil-CH2 44 136 61 ciclobutil-CH2 156 62 ciclopentil-CH2 “ 147 63 i-C4H9 2-CÍCflH4 <4 182 64 neopentilo 44 44 216 13 η 86 706 ΕΡ 1 001 955/ΡΤ 65 ciclopropilo 44 44 198 66 1-C4H9 4-BrC6H4 44 135 67 neopentilo 44 44 204 68 ciclopropilo (4 44 208 69 ciclopropil-CH2 44 44 140 70 ciclopentil-CH2 44 44 187 71 2-norbomil-CH2 44 “ 174 72 i-C4H, 3-BrC6H4 44 152 73 1-C4H, 44 44 160 74 neopentilo 44 44 177 75 ciclopropilo 44 186 76 ciclopentil-CH2 44 44 143 77 1-C4H9 3,4-di-ClCoHa 44 143 78 neopentilo 44 215 79 Í-C4H9 3-CH3CóH4 44 119 80 ciclopropilo “ 44 206 81 Í-C4H9 2-CH3C6H4 44 147 82 neopentilo u 44 191 83 ciclopropilo 44 200 84 i-C4Hq 3,4-di-CH3CftH3 4; 165 85 neopentilo (4 44 184 86 ciclopropilo “ 44 182 87 ciclo-hcxilo “ 44 211 88 ciclopentil-CH2 44 144 89 1-C4H0 3-CF3C6H4 44 139 90 ciclopropilo 44 172 91 ciclopentil-CH2 44 141 92 Í-C4H9 4-CH3OCfiH4 44 177 93 ciclopropilo 44 164 94 1-C4H9 3-CH3OC6H4 44 119 95 neopentilo “ 44 155 96 ciclopropilo 44 192 97 1-C4H9 2-CH3OC6H4 44 181 98 ciclopropilo 44 211 99 “ 3,4-di-CH3OC6H3 4 4 177 100 i-C4H9 44 158 101 t-C4H<, “ 251 102 neopentilo “ “ 208 i*

«λ 7 na ΕΡ 1 001 955/PT 14

103 ciclopropilo u 208 104 i-C4H, ii 193 105 t-C4Hq kl· “ 210 106 ncopentilo “ “ 219 ΗΠ ciclopropilo “ hl· 162 1 ON i-C3H7 3-N02C(,H4 176 1 00 í-C4H.) hl· hl· 178 neopentilo ii 229 ciclopropilo k'· ti 234 , ·> ciclopropil-Clb ít 164 ;: - ciclobutil-CH? “ 150 ! ciclopcntil-CH2 “ “ 183 ? 4 ciclopropilo 3-(CH3)2NC6H4 ii 213 í l<> l-( 4II1) 2-naftiIo 140 i Γ ciclopropilo “ 212 ! !N 1-C4H., 2-tienilo it 196 ; io ciclopropilo u 214 120 1-C4H., 3-tienilo ii 166 12! ciclopropilo “ ii 183 122 1-C4IE 8-H3C 170 123 ncopentilo “ ii 221 124 ciclopropilo ‘k it 185 125 ciclopcntil-CH2 “ 163 120 2-norbomiI-CH2 “ 193 127 1-C4IE 9-C1 174 128 ciclopropilo “ u 149 129 ciclopropil-CH2 “ 175 130 ciclopentil-CH2 “ 175

Os seguintes exemplos ilustram as composições farmacêuticas de acordo com o invento.

Exemplo 2

Prepararam-se, como descrito abaixo, 3.000 frascos de inalação contendo cada um 40 mg de 3-t-butil-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazina (composto activo): 15 86 706

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Composto activo 120 g Trioleato de sorbitano 4g Propelente q.b. 601

Procedimento A suspensão microcristalina preparada com estes ingredientes foi introduzida nos frascos dc inalação com uma máquina de enchimento de modo a conter um volume de 20 ml por frasco. Os frascos foram fornecidos com uma válvula apropriada que liberta 0,2 ml de suspensão por cada activação (0,4 mg de composto activo).

Exemplo 3 15.000 cápsulas, contendo cada uma 20 mg de 3-t-butil-6-fenil-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pirido[3,2-d]piridazida (composto activo), foram preparadas de acordo com a formulação seguinte:

Composto activo 300 g Carboximetilamido sódico 330 g Talco 195 g Óleo dc rícino hidrogenado 165 g Amido de milho 495 g

Procedimento

Os ingredientes acima indicados foram passados através de uma peneira de 60 mesh, depois misturados num misturador adequado e preencheram-se as 15.000 cápsulas de gelatina.

Lisboa, ·. ; · ' Por ALMIRALL-PRODESFARMA, S.A. - O AGENTE OFICIAL -

Claims

ií

86 706 EP 1 001 955 / PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula (I)

em que: R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -(Cfhjm-Y, em que m é um número inteiro de 0 a 4, e em que Y representa um grupo alquilo Ci-Có, um grupo halogenoalquilo C|-C(„ um grupo alcoxi C|-C6, um grupo alcoxicarbonilo contendo até 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo C3-C7, um grupo norbomilo ou fenilalcenilo tendo até 12 átomos de carbono, ou um grupo fenilo ou piridilo que é ou não substituído por um ou mais átomos de halogéneo; R2 representa um grupo fenilo, naftilo ou tienilo, que pode ou não estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos alquilo Ci-Q„ alcoxi Ci-Có, cicloalcoxi C3-C6, dioximetileno, nitro, dialquil(C|-C6)amino ou trifluorometilo; e R1 representa um átomo de hidrogénio ou halogéneo, ou um grupo alquilo Ci-Có, e seus sais aceitáveis farmaceuticamente.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 onde R1 representa -(CH2)m-Y, em que m é 0 ou 1 e Y representa alquilo C]-C6 ou cicloalquilo C3-C7. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 representa um grupo fenilo, um grupo naftilo ou um grupo tienilo, no qual o grupo R2 não é substituído, ou é substituído por um ou mais átomos de halogéneo, grupos metilo, grupos metoxi, grupos ciclopentoxi, grupos nitro e grupos dimetilamino. 86 706 ΕΡ 1 001 955 /PT 2/3
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R2 representa um grupo fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo ou 3-nitrofenilo.
5. Composto de acordo com qualquer uma das anteriores reivindicações, em que R3 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo C i -C<> ou um átomo de cloro na posição X- nu 9- da estruturada 1.2,4-triazolo[4.3-b]pirido[3,2-d]piridazina.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é 6-(4-fluorofenil)-3-isobutil-l,2,4-tria/.olo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazina, 3-ciclopropilmetil-6-(3-nitrofenil)-l,2,4-tri-azolo[4.3-b]pirido[3,2-d]piridazina, 3-ciclopropil-6-fenil-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]-piridazina e 3-eielobulilmetil-6-(3-nitrofenil)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirido[3,2-d]piridazina..
7. Processo para preparar um composto com a fórmula (I) 1 2 N_N

em que: R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo -(CH2)m-Y, em que m é um número inteiro de 0 a 4 c Y representa um grupo alquilo C|-Có, um grupo halogenoalquilo Q-Có, um grupo alcoxi Ci-Cc, um grupo alcoxicarbonilo possuindo até 7 átomos de carbono, um grupo C3-C7 cicloalquilo, um grupo norbomilo ou fenilalcenilo tendo até 12 átomos de carbono, ou um grupo fenilo ou piridilo que pode estar não substituído ou estar substituído por um ou mais átomos de halogéneo; R2 representa um grupo fenilo, naftilo ou tienilo que pode estar não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogéneo ou por grupos alquilo Ci-Cf„ alcoxi Cj-Cô, cicloalcoxi C3-C6, dioximetileno, nitro, dialquil(C 1 -C6)amina ou trifluorometilo; e R3 representa um átomo He hidrogénio 011 de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-Ce, 86 706 ΕΡ 1 001 955/PT 3/3 cujo processo compreende a formação do anel 1,2,4-lriazolo presente na fórmula (I) por ciclização da hidrazida da fórmula (IV) HN-NHOC-R1

em que R1, R2 e R3 são como definidos acima.
8. Composição que compreende um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável misturado com um diluente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.
9. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição de acordo com a reivindicação 8 para utilização num método de tratamento do corpo humano ou de animal.
10. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou um composto de acordo com a reivindicação 8 para a produção de um medicamento para o tratamento de um estado, cujo tratamento conhecido é inibir a fosfodiesterase 4, incluindo reacções alérgicas e estados de doença, inflamação, úlceras e doença imunológica. 'J Lisboa, Por ALMIRALL-PRODESFARMA, S.A. - O AGENTE OFICIAL -