CZ2000333A3

CZ2000333A3 - Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu a farmaceutické prostředky, které ho obsahují

Info

Publication number: CZ2000333A3
Application number: CZ2000333A
Authority: CZ
Inventors: Ferrer Jordi Gracia; Crespo Ma Isabel Crespo; Noverola Armando Vega; Garcia Andrés Fernandez
Original assignee: Almirall Prodesfarma S. A.
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 1998-07-13
Publication date: 2000-05-17
Also published as: CZ290208B6; WO1999006404A1; CA2298935A1; PL191031B1; UA60339C2; NO315118B1; SK284046B6; US6407108B1; CN1135231C; TW542837B; EE200000052A; CO4970780A1; BG104112A; HUP0004708A2; BR9810829A; NZ502356A; RU2202552C2; ES2137113A1; DE69802100T2; US20020183326A1

Description

Oblast t echni ky

Vynález se týká nových terapeuticky užitečných heterocyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že inhibitory fosfodiesterázy 4 (PDE 4) jsou vhodné k ošetřování zánětlivých a alergických procesů, jako je astma, nésteroidální proti zánět 1 ivé gastrointestinální poruchy vyvolané drogami a atopická dermatitida.

Evropský patentový spis číslo EP-A-8584O se týká řady derivátů triazoloftalazi nu obecného vzorce

které jsou vhodné jako anxiolytická činidla^-.

Nyní se s překvapením zjistilo, že zavedením pyridonového kruhu místo benzenového kruhu v uvedené struktuře se získají nové sloučeniny, které inhibují cyklické fosfodiesterázy, obzvláště typu cyklické fosfodiesterázy 4 a mají velmi nízkou emetickou aktivitu (10 až 100x méně aktivní než rolipram při snižování zvracení psů).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyri do[3,2-d]pyridazinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹ atom vodíku nebo skupinu -(CH2)m-Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovou, halogenalky1ovou (s výhodou trif1uormethy1ovou), alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, cyk1oalky1ovou se 3 až 7 atomy uhlíku, norbornylovou (s výhodou 2-norbornylovou) nebo fenylalkeny1ovou nebo aromatickou skupinu (s výhodou fenylovou nebo pyridylovou skupinu), přičemž aromatická skupina Y je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenu,

R² aromatickou skupinu (s výhodou fenylovou, naftylovou nebo thienylovou skupinu), která je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenu, nebo skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou nebo trif1uormethylovou skupinou a

R³ atom vodíku nebo atom halogenu (s výhodou chloru) nebo sku pinu alkylovou a jeho farmaceuticky přijatelné soli.

Alkylovými, halogenalkylovými, alkenylovými nebo alkinylovými skupinami a podíly, například jako v případě alkoxy3 • ·* · ·· »< · ·· ·· ·· ··*· · · · · ·· · · · · · · ♦ • » · · · · · · · · · • · · · · · · · · ·· ·· *·· ·· *· skupin, ve významu symbolu R¹ až R³ v obecném vzorci I, se míní zpravidla nižší skupiny s až 6 a zejména až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Příklady alkýlových skupin a podílů jsou skupiny methylová, ethylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, isoamylová nebo neopentylová skupina.

Má-li některá ze skupin symbolu R¹ nebo R³ chirální střed, vykazují sloučeniny obecného vzorce I optický izomerizmus a izomery spadají do rozsahu vynálezu.

Jako příklady skupin symbolu R¹ se uvádějí shora jmenované alkylové skupiny, skupina cyklopropylová, cyklopropylmethylová, cyklobutylová, cyklobutylmethylová, cyklopentylová a cyklopentylmethylová skupina.

Jako příklady skupin symbolu R² se uvádějí skupina fenylová, 3-chlorfenylová, 4-chlorfenylová, 3-f1uorfenylová, 4fluorfenylová a 3-nitrofenylová.

Jako příklady skupin symbolu R³ se uvádějí atom vodíku, skupina alkylová nebo atom chloru, s výhodou v poloze 8 nebo 9

Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:

6—(4—f1uorfenyl)-3-i sobutyl-1,2,4-t ri azolo[4,3-b]pyri do[3,2-d] pyri dazin,

3-cyklopropylmethyl-6-(3-nit rofenyl )-1 , 2,4-'t r i azol o-[4,3-b]pyri do[3,2-d]pyri dazi n,

3-cyklopropy1-6-feny1-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin a

3-cyklobutylmethyl-6-(3-nit rofenyl)-1,2,4-t riazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyri dazi n.

Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se nechávaá reagovat e« ·· • · ** · • ·· • · · ···« ·· *» r ·· ·· ♦ · ·· · · * ♦ • t · · · · * • · ····· » • e · · · * · ·· »·· *· ♦· hydrazid obecného vzorce II

kde R² a R³ mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III

HOOC-R¹ (III) kde R¹ má shora uvedený význam. Reaktivním derivátem uvedené karboxylové kyseliny může být například halogenid (s výhodou chlorid), anhydrid nebo smíšený anhydrid.

Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědl e, jako je methylenchlorid, dioxan nebo tetrahydrofuran, v přítomnosti dusíkaté organické zásady, například triethylaminu a při teplotě -10 až + 60 °C. Při reakci se napřed vytváří odpovídající hydrazid obecného vzorce IV

kde R¹,R² a R³ mají shora uvedený význam. Suspense tohoto hydrazidu obecného vzorce IV v organickém rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofuran, isopropanol nebo n-butanol se zahřívá

• * • · ♦ •	·* • ·	• •	9 •	• · •	·· • #	··
« · 9 <	♦ • •
•	♦ ·	•	♦	•	•	•	•	•
····				·»·			··

například na teplotu varu rozpouštědla k získání odpovídající heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I.

Derivát hydrazinu obecného vzorce II se může připravovat tak, že se ) nechává reagovat hydrazon obecného vzorce V

kde R² a R³ mají shora uvedený význam a R⁴ znamená alkýlovou skupinu, s fosforhalogenidem nebo s fosforoxyhalogenidemm (s výhodou s fosforoxychloridem ) za vytvoření meziproduktu obecného vzorce VI

kde R² a R³ mají shora uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu,

2) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce VI s alkylkarbazátem (s výhodou s terc.-butylkarbazátem) obecného vzorce VII

HaN-NH-COOR5 (VII) kde znamená R⁵ alkylovou skupinu za získání derivátu alkoxykarbonylhydrazinu obecného vzorce VIII

HN-NH-COOR ⁵ (Vlil) kde R², R³ a R⁵ mají shora uvedený význam a 3) sloučenina obecného vzorce VIII se zpracovává chlorovodíkem v bezvodém rozpouštědle, jako je ethanol.

Reakce hydrazonu obecného vzorce V s halogenidem fosforu nebo oxyhalogenidem fosforu se provádí v nadbytku reakčního činidla při teplotě 80 °C až 120 °C, pak se nadbytek reakčního činidla odstraní a reakční směs vlije se do studené vody. Tak se získá sloučenina obecného vzorec VI.

Reakce sloučeniny obecného vzorec VI s al kyl kabarbazátem obecného vzorce VII k získání odpovídajícího derivátu alkoxykarbonylhydrazinu obecného vzorce VIII se provádí s výhodou v přítomnosti organického rozpouštědla jako je tetrahydrofuren nebo dioxan, při teplotě 60 °C až do teploty varu reakčního prost ředí.

Derivát alkoxykarbonylhydrazinu obecného vzorce VIII se může například transformovat na derivát hydrazinu obecného vzorce II při teplotě místnosti v roztoku nasyceném chlorovodíkem.

Deriváty hydrazonu obecného vzorce V jsou známé sloučeniny, které lze připravit z odpovídající 2-acylni kot i nové kyseliny známými, v literatuře popsanými způsoby.

Inhibice cyklické nukleotidové fosfodiesterázy 4 ze srdcí morčat se provádí na 96-důlkových mikrotitračních destičkách způsobem, který popsal Verghese a kol. (Molecular Pharmacology * · ·· ·· * ·· • ·· · · ··· · ·· • ·· · · · · · · ···· · I» · · ··· · ·

47, str. 1164 až 1171 (1995)). Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny tabulce I.

Tabulka I

Sloučenina *	PDE 4 ICso (μΜ)
A	10
6	2
7	0,3
12	3
31	0,2
47	0,7
55	0,2
60	0,1
61	2
109	0,04
112	0,7
113	0,2

* viz struktury v tabulce II

Sloučeninou A je 3-isobutyl-6-feny1-1,2,4-triazolo[3,4-a] ftalazin (sloučenina uvedená v evropském púatentovém spise číslo EP-A-85840).

Jak patrno z tabulky I, jsou sloučeniny obecného vzorce I inhibitory cyklické fosfodiesterázy, zejména inhibitory typu 4 cyklické AMP fosfodiesterázy. Sloučeniny jsou také schopny blokovat produkci určitých prozánět1 ivých cytokinů, například TNFa. Lze jich tedy použít k ošetřování alergických, zánětlivých a imunologických poruch, stejně jako nemocí nebo stavů, při kterých by blokáda prozánět1 ivých cytokinů nebo selektivní inhibice PDE 4 mohla být užitečná.

• · · · ·· · ·· ·· • · · · · «·« · ·· · • · · · · · · « · · • · ··· · · · · · · * ···· ·· ·· ··· *· ··

K těmto chorobným stavům patří astma, revmatická artritida, osteoarthritida, osteoporóz, poruchy tvorby kostí, glomerulonefritida, roztoužená skleróz, Gravesova oftalmopatie, myastenia gravis, diabetes mellitus závislá na inzulínu, odhojování štěpů, gastrointestinální poruchy jako je ulcerativ colitis nebo Crohnova nemoc, septický šok, úzkostný respirační syndrom dospělých a kožní choroby jako atopická dermatitida, kontaktní dermatitida, akutní dermatomyositida a lupénka.

Použít jich lze také ke zlepšení cerebrovaskulární funkce stejně jako k léčení ostatních chorob souvisejících s centrální nervovou sustavou, jako je demence, Alzheimerova nemoc, deprese a jako nootropických činidel.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také příznivé při podávání v kombinaci s jinými drogami, jako jsou steroidy a imunodepresivní činidla, jako cyklosporin A, rapamycin nebo blokátory receptorů T-buněk. V tomto případě umožňuje podávání sloučenin podle vynálezu snížit dávky ostatních drog, čímž se brání nežádoucím vedlejším účinkům spojených jak se steroidy tak s imunosupresant y.

Sloučeniny podle vynálezu prokázaly také svoji účinnost při blokování, po preventivní nebo kurativní léčbě, erozivních a ulcerogenických jevů, vyvolaných řadou etiologických činidel, jako jsou proti zánět 1 ivé drogy (steroidní nebo nesteroidní prot i zánět 1 i vá činidla), stres, amoni e,' et hano! a koncentrované kyseliny. Lze jich použít samotných nebo v kombinaci s antacidy a/nebo s antisekrečními drogami při preventivní nebo kurativní léčbě gastrointestinálních pathologií, jako jsou drogami vyvolané vředy, peptické vředy, vředy související s H. Pylori, esofagitis a gastroesofageální onemocnění, při kterém se obsah žaludku vrací do jícnu.

Lze jich použít také k léčení patologických jevů, kdy je ·· ·· ·· * ·· · · • · · · · · · « ·· · ··· · · · · ♦ · ♦ poškození buněk nebo tkání vyvoláno stavy, jako je anoxie nebo produkce nadbytku volných radikálů. Příklady takových příznivých účinků jsou ochrana strdeční tkáně po oklusi koronární arterie nebo prodloužení životnosti buněk a tkání přidáváním sloučenin podle vynálezu k uchování roztoků určených k uložení transplantačních orgánů nebo tekutin jako je krev nebo sperma. Jsou užitečné také při regeneraci tkání a hojení ran.

Vynález se týká také heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I k použití při způsobech ošetřování lidských nebo zvířecích těl léčením, zejména k použití jako inhibitorů PDE 4 nebo k blokování produkce prozánět1 ivého cytokinu, jako je TNFa.

Podstatou vynálezu je také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.

S výhodou jsou sloučeniny ve formě vhodné pro orální, inhalační, rektální, transdermální, nasální, topické nebo parenterální podání.

Farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, které se mísí s alespoň jednou účinnou látkou ke zpracování na formu prostředků podle vynálezu, jsou o sobě známé a běžně používané excipienty volené, kromě jiného, podle způsobu podání prost ředků.

S výhodou jsou sloučeniny podle vynálezu upraveny k orálnímu podání. Prostředky k orálnímu podání mohou mít formu tablet, kapslí, pastilek nebo šumivých granulí nebo tekutých prostředků, jako jsou eliksíry, sirupy nebo suspense, přičemž každý prostředek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Takové prostředky se vyrábějí v oboru známými způsoby, ·· · · ·· · ·· ·» • · · · · · · · · · · « ··· · · · ···· • · · · · « * · · · · · • ·· ·· · · · · · ···· ·· ·· ··· »* ·· například smísením heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem.

Ředidla, kterých je možno použit k přípravě prostředků, jsou tekutá a pevná ředidla, která jsou kompatibilní s účinnou látkou a popřípadě s barvicími a ochucovacími činidly. Tablety nebo kapsle obsahují obvykle 1 až 100 mg a s výhodou 5 až 50 mg účinné látky. Sloučeniny mohou být také začleněny do pellet povlečených přírodními nebo syntetickými polymery, známými v oboru, k vytváření charakteristiky postupného uvolňování nebo mohou být začleněny s polymery do tablet k vytvoření stejných vlast nost í.

Tekuté prostředky, upravené k orálnímu podání, mohou být ve formě roztoků, suspensí nebo aerosolů. Roztoky mohou být vodné nebo vodnoalkoholické a například ve spojení se scharózou nebo se sorbitolem vytvořejí sirup. Suspense mohou obsahovat nerozpustné nebo mikrozapouzdřené formy účinné látky podle vynálezu spolu s vodou a s jinnými vhodnými rozpouštědly a spolu se suspenzačním činidlem nebo s ochuvcovacím činidlem.

Prostředky k inhalování mohou být ve formě roztoků, suspensí nebo mikronizovaného prášku obsažených ve vhodném inhalátoru.

Mohou se připravovat prostředky k parenterálnímu injektování, které jsou popřípadě vysušeny vymrazováním a které mohou být rozpuštěny ve vodě nebo ve vhodné parenterálně injektovatelné tekutině.

V humánní terapii závisí dávky heterocyklické sloučeniny na žádoucím účinku a trvání léčky; dávky pro dospělé jsou zpravidla 1 až 100 mg na den. Obecně určí dávkování lékař na základě skutečností, jako jsou věk a hmotnost léčeného pacienta • » · · • · · · · · • ·· · · · · · ·

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

a) Směs terč.-butoxykarbonylhydrazonu 2-benzoni kot i nové kyseliny (45 g, 13,2 mol) v oxychloridu fosforečném (500 ml) se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem, načež se přebytek oxychloridu fosforečného odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje ledovou vodou a extrahuje se dvakrát methylench1oridem. Organický roztok se promyje 4% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se zpracovává směsí diethyl etheru a petroletheru 1:1 za získání 5-chloi—8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazin v podobě červené pevné látky (25,4 g, výtěžek 80%).

b) Do suspense shora uvedené sloučeniny (18,2 g, 0,075 mol) v bezvodém tetrahydrofuranu (180 ml) se přidá terc.-butylkarbazát (10,0 g, 0,075 mol) a směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se krystalická pevná látka odfiltruje a získá se 5-terc.-butoxykarbony1hydrazino-8-fenylpyrido-[2,3-d]pyridazin (28,5 g). Tato sloučenina se rozpustí v ethanolu (150 ml), přidá se nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu (100 ml) a výsledná směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem za získání 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazindihydrochloridu ( 21,6 g, výtěžek 92%).

c) Do suspense 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazindihydrochloridu (1,24 g, 0,004 mol) v methylenchloridu (30 ml), se přidá triethylamin (1,9 ml, 0,013 mol) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pomalu se přidá pivaloylchlorid • · ·· (0,5 ml, 0,0044 mol). Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, přidá se voda (30 ml), vzniklá žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem za získání hydrazidového meziproduktu. Tato sloučenina se suspenduje v n-butanolu (30 ml), vaří se 15 hodin pod zpětným chladičem a po vychladnutí se filtrací oddělí bílá krystalická látka a promyje se diethyletherem. Získaná pevná látka se čistí bleskovou sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ethanol/hydroxid amonný 200:8:1 jako elučního činidla. Získá se 3-terc.-butyl-6-fenyl-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyri do[3,2-d]pyridazin (0,83 g, 69% výtěžek) o teplotě tání 188,1 °C (stanoveno způsobem diferenciální snímací kalorimetrie, Perkin Elmer DSC-7 [sloučenina 8 v tabulce II]).

Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle tabulky II se připraví způsobem podle tohoto příkladu za použití odpovídajících výchozích látek.

Tabulka II

2

N-N

R²

Sloučenina	R¹	R²	R³	t«t. OQ
1	H	c₆h₅	H	215.8 Z
2	ch₃		u	215 _; 9
3	c₂h₅	u	v	- 194 _;1
4	c₃h₇	u	\\	168 jl
5	í-C₃H₇	w	u	176,8
6	n-C₄H j	v	v	162,9
7	i-C₄H₉	u	w	179,7
8	t-C₄H₉		u	188.1 /
9	n-C_sH_u	u		137,4

Γ'............ Sloučenina	R¹	R²	R³	t♦t· °Q
10	neopentyl	V	u	216,3
11	t-amyl	v	w	153
12	cy fc 1 op r opyl	v	n	244,3
13	cyklobutyl	u	w	218
14	cyklopentyl	u	u	202_?4
15	cyklohexyl	v	\\	196,3
16	cyklopropyl-CHj	v	u	195
17	cyklobutyl-CH₂	v	w	183
18	cy klopen tyl-CH₂	v	v	193
19	cyklohexyl-CH₂	v	y	212,8
20	2-norbornyl-CH₂	v	λΑ	217
21	c₆h₅		U	304,1
22	c₆h₅-ch₂	u	\\	192
23	c₆h₅-ch₂ch₂	u	\\	176
24	c₆h₅-ch=ch	u	\\	278
25	cf₃	v	U	192,5
26	h₃co-ch₂	\\	U	159
27	2-C1C_sH₄	U	u	206
28	4-pyridyl	λλ	w	333,4
29	ch₃	4-FC₆H₄	v	276
30	n-C₄H₉	V	w	111
31	i-C₄H₉	\\	w	135
32	t-C₄H₉	\\	Άλ	195
33	neopentyl	u	u	216
34	cyclopropyl	\λ	\\	245
35	cyclohexyl		u	177
36	cyklopropyl-CH₂	u	n	160
37	cy !<Lobutyl-CH₂	V	w	132
38	cyl<Lopentyl-CH₂		u	162
39	2-norbornyl-CH₂	U		161
40	c₆h₅-ch=ch	ΛΛ	M	272
41	C₂H_sOOC-CH₂		w	185
42	í-C₄H₉	3-FC₆H₄·		147
43	neopentyl		M	190
44	cy klopropyl	\\		222
45	cy kl opropy1 - CH₂	tt	\\	174
46	cy klobutyl-CH₂	\\	V\	139

··

Sloučenina	R¹	R²	R³	t.t.. °c
47	cyklopentyl-CH₂	u	55	145
48	i-C₄H₉	2“FC₆H₄	55	202
49	t-C₄H₉	u	55	212
50	neopentyl	55	55	235
51	cyl-lopropyl	55	55	262
52	cyklopropyl-CH₂	55	55	224
53	±-C₄H₉	4-ClC₆H₄	55	133
54	cy klopropyl	55	55	208
55	i-C₄H₉	3-C1C_sH₄	55	113
56	t-C₄H₉	55		160
57	neopentyl	55	55	177
58	t-amyl	v	55	150
59	cy klopropyl	55	55	189
60	cy klopropyl-CH₂	55	55	136
61	cy klobutyl~CH₂	55	55	156
62	cy klopentyl-CH₂	u	55	147
63	i-C₄K₉	2-ClC₆H₄	55	182
64	neopentyl	55	55	216
65	cy klopropyl	55	55	198
66	i-C₄H₉	4-BrC₆H₄	55	135
67	neopentyl	55	55	204
68	cy klopropyl	n	55	208
69	cyklopropyl-CH₂	55	55	140
70	cyklopentyl-CH₂	55	55	187
71	2-norbornyl-CH₂	55	55	174
72	i-C₄H₉	3-BrC₆H₄	55	152
73	t-C₄H₉	55	55	160
74	neopentyl	55	55	177
75	cy klopropyl	55	55	186
76	cy Ul open ty 1 - CH₂	55	55	143
77	í-C₄H₉	3,4-diClC₆H₃	55	143
78	neopentyl	55	55	215
79	i-C₄H₉	3-CH₃C₆H₄	55	119
80	cy klopropyl	55	55	206
⁸¹	i-C₄H₉	2-CH₃C₆H₄	55	147
82	neopentyl	55	55	191
83	cy klopropyl	55	55	200

1 Sloučenina i--	R¹	R²	R³	t.t, °c
84	i-C₄H₉	3,4-diCH₃C_fiH₃	XX	165
85	neopentyl	XX	XX	184
86	cy klopropyl	XX	XX	182
87	cyíílohexyl	XX	XX	211
88	cykiopentyl-CH₂	xx	XX	144
89	i-C₄H₉	3-CF₃C₆H₄	XX	139
90	cy klopropyl	XX	XX	172
91	cy.kuopentyl-CH₂	xx	XX	141
92	i-C₄H₉	4-CH₃OC₆H₄	XX '	177
93	cy til opr opy 1	xx	XX s'	164
94	i-C₄H₉	3-CH₃OC₆H₄	XX	119
95	neopentyl	XX	XX	155
96	cyklopropyl	XX	XX	192
97	i-C₄H₉	2-CH₃OC₆H₄	XX	181
98	cy klopropyl	xx	XX	211
99	xx	3,4-diCH₃OC₆H₃	XX	177
100	i-C₄H_g		XX	158
101	t-C₄H₉	xx	XX	251
102	neopentyl	xx	XX	208
103	cy ktopropyl	xx D-%_	XX	208
104	i-C₄H₉		XX	193
105	t-C₄H₉	XX	XX	210
106	neopentyl	xx	XX	219
107	cy Vel opr opyl	XX	XX	162
108	i-C₃H₇	3-NO₂C₆H₄	XX	176
109	í-C₄H₉	xx	XX	178
110	neopentyl	xx	XX	229
111	cy klopropyl	xx	XX	234
112	cy klopropyl-CH₂	XX	XX	164
113	cy klobutyl-CH₂	xx	XX	150
114	cy kl op en ty 1 - CH₂	XX	XX	183
115	cytkyLopropyl	3- (CH₃) ₂NC_sH₄	XX	213

• · *

Sloučenina	R¹	R^z	R³	.t.t. °c
116	Í-C₄Hg	2-naphthyl		140
117	cyklopropyl	\\	v	212
118	i-C₄H₉	2-thienyl	u	196
119	cy klopropyl	n	u	214
120	i-C₄H₉	3-thienyl		166
121	cyklopropyl	w	λλ	183
122	i-C₄H₉	C_SH_S	8-H₃C	170
123	neopentyl	w	\\	221
124	cy klopropyl	\\	\\	185
125	cy k.'t open tyl - CH₂	\\		163
126	2-norbornyl-CH₂	n	v	193
127	i-C₄H₉	\\	9-C1	174
128	cy klopropyl		\\	149
129	cy kíopropyl-CH₂		\\	175
130	cy<klopentyl-CH₂	w	u	175

Následující příklady objasňují příkladné farmaceutické prostředky podle vynálezu

Příklad 2

Připraví se 3000 inhalačních nádobek obsahujících po 40 mg 3-terc.-butyl-6-fenyl-1,2,4-t ri azolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazinu (účinné látky):

účinná látka 120 g sorbitantrioleát 4 g’ hnací činidlo na doplnění 60 1

Postup

Mikrokrystalická suspense, připravená z těchto, složek se naplní plnicím strojem do inhalačních nádobek v objemu 20 ml na nádobku. Nádobky se opatří vhodným ventilkem k uvolnění 0,2 ml suspense při každém stisknutí (0,4 mg účinné látky).

* • · ·« ·♦ · ·· Μ • « · · · · · φ • · » · « · « • · ··♦#·· • · * * * « · • · · · · · · «·

Příklad 3

Připraví se 15000 kapslí po 20 mg 3-t-butyl-6-fenyl-1 ,2,4 triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazinu (účinné látky):

účinná látka 300 g natriumkarboxymethylovaný škrob 330 g mastek 195 g hydrogenovaný ricinový olej 165 g kukuřičný škrob 495 g

Postup

Uvedené složky se prošijí sítem 60 mesh (o průměru ok pm), pak se smísí ve vhodném mísiči a naplní se do 15000 želatinových kapslí.

Průmyslová využitelnost

Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazi nu jakožto inhibitor fosfodiesterázy 4 pro výrobu farmaceutických prostředků vhodných například k ošetřování zánětlivých a alei— gických procesů, jako je astma, nesteroidální proti zánět 1 ivé gastrointestinální poškození vyvolané drogami a atopická dermat i t i s.

petr ;<aí attorncv

-ENSKÝ

APLAVV

- 18 ·· ·· » * · »

Claims

’ « · ·

- IQ

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazi nu obecného vzorce I

1 ?

kde znamená

R

R (l)

R¹ atom vodíku nebo skupinu -(CH2)m-Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovou, halogenalkylovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbony1ovou, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, norborny1ovou nebo fenylalkenylovou nebo aromatickou skupinu popřípadě substituovánou jedním nebo několika atomy halogenu,

R² aromatickou skupinu popřípadě substituovánou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, methyl endi oxyskupi nou , nitroskupinou, dialkylaminoskupinou nebo trif1uormethylovou skupinou a

R³ atom vodíku nebo atom halogenu nebo sku-pinu alkylovou a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
2. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1, přičemž má alkylová, halogenalkýlová a alkoxyskupina až 6 atomů uhlíku, alkoxakarbonylová skupina až 7 atomů uhlíku a fenylakenylové skupiny až 12 atomů uhlíku.

·· ·· • · · · • ·* *· · ·· ·· • ·· · · · * • · · » · · • · · · · · · • · » · · · ·· ··· ·· Μ
3. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 a 2 obecného vzorce I, kde znamená R¹ skupinu -(CH2)m-Y, kde znamená m je číslo O nebo 1 a Y skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalky1ovou se 3 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.
4. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazi nu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R² skupinu fenylovou, naftylovou nebo thienylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo skupinou methylovou, methoxyoskupinou, cyklopentoxyskupinou, nitroskupinou nebo dimethylaminoskupinou a ostatní symboly mají v nároku 1 až 3 uvedený význam.
5. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyri do[3,2-d]pyridazinu podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená R² skupinu fenylovou, 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 3-f1uorfenylovou, 4-f1uorfenylovou nebo 3-nitrofenylovou a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
6. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazi nu podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde znamená R³ atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom chloru v poloze 8 nebo 9 1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinového skeletu a ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam.
7. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího

6—(4—f1uorfenyl)—3— isobutyl-1,2,4-t ri azolo[4,3-b]pyri do[3,2-d] pyri daz i n,

3-cyklopropylmethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo-[4,3-b]pyri do[3,2-d]pyri dazi n,

3-cyklopropy1-6-feny1-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyri do[3,2-d]pyridazin a ·· ·· ·· • · ♦ » · · · • · · • · · · · · • · · · · ···» ·· ·· · • · · ♦ · · • · · · ·· *·

3-cyklobutylmethyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin.

δ. Způsob přípravy derivátu 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinusloučeniny podle nároku 1 až 7 obecného vzorce I, kde znameriá

R¹ atom vodíku nebo skupinu -(CH2)m-Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovou, halogenalkýlovou, alkoxyskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, norborny1ovou nebo feny1alkenylovou nebo aromatickou skupinu popřípadě substituovánou jedním nebo několika atomy halogenu,

R² aromatickou skupinu popřípadě substituovánou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo skupinou alkylovou, alkoxyskupinou, cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, d'i al kyl ami noskupi nou nebo trif1uormethylovou skupinou a

R³ atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu alkylovou a jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačuj ící se t i m, že 1,2,4-triazinový kruh ve sloučenině obecného vzorce I vytváří cyklizací hydrazidu obecného vzorce IV • · • · • * • · kde R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam.
9. Prostředek vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 až 7, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
10. Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 až 7, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nebo prostředek podle nároku 9 pro léčení lidského nebo zvířecího těla.
11. Použití derivátu 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 až 7, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku podle nároku 9 k výrobě léčiv k ošetřování stavů, kdy je nutno inhibovat fosfodiesterázu 4, jako jsou alergické reakce a chorobné stavy, záněty, vředy a imunologické nemoce.
12. Způsob ošetřování stavů, kdy je nutno inhibovat fosfodiesterázu 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že se lidem nebo zvířatům podává v případě potřeby takového ošetření účinné množství derivátu 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 až 7, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo prostředku podle nároku 9.