CZ20022511A3

CZ20022511A3 - Thienopyridinové sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby

Info

Publication number: CZ20022511A3
Application number: CZ20022511A
Authority: CZ
Inventors: Tsuneo Yasuma; Atsuo Baba; Haruhiko Makino; Isao Aoki; Toshiaki Nagata
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2003-02-12
Also published as: DK1259515T3; PL358015A1; US20030130517A1; PT1259515E; RU2002125854A; KR20020075442A; AR028511A1; ZA200205145B; NZ520155A; EP1259515B1; IL151082A0; DE60107055T2; AU2001235985A1; JP2001316390A; TW591031B; MXPA02008414A; HUP0300028A2; WO2001064685A3; SI1259515T1; CA2397165A1

Description

Thienopyridinové sloučeniny, farmaceutický prostředek je obsahující, jejich použití a způsob jejich výroby

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových thienopyridinových derivátů nebo jejich solí, které mají protizánětlívou účinnost, aktivitu spočívající v potlačování resorpce kostí, aktivitu spočívající v potlačování produkce imunitních cytokinů atd., a jsou užitečné jako léčiva, jako jsou anti-artritická léčiva, atd., a jejich výroby a jejich použití.

Dosavadní stav techniky

Artritida je zánětlivé onemocnění klubů, mezi které patří jako hlavní onemocnění reumatická artritida a příbuzná onemocnění se zánětem pozorovaným v kloubech.

Z těchto onemocnění reumatická artritida, také nazývaná chronická reumatická artritida, je chronická polyartritida, která se vyznačuje zánětlivými změnami v synoviu ve vnitřní pouzdrech kloubů jako hlavním poraněním. Artritida, jako je reumatická artritida, je progresivní onemocnění, které s sebou nese dysfunkci kloubů, jako je deformace kloubů, artroklasie a podobné, a často vede k vážné neschopnosti, jestliže se zhoršuje bez toho, aby byla účinně léčena.

Léčivy dostupnými pro léčení těchto artritid byly až dosud steroidy, jako jsou kortikosteroidy (např. kortison atd.), nesteroidní protizánětlivá činidla (např. aspirin, piroxikam, indomethacin atd.), sloučeniny se zlatém (např. aurothiomalát atd.), antireumatická léčiva (např. chlorochinové přípravky, D-penicilamin atd.), činidla potlačující dnu (např. kolchiciny atd.), imunosupresivní činidla (např. cyklosfosfamid, axathioprin, methotrexát, levamisol atd.) a podobné. Některá z těchto léčiv jsou však problematická, jelikož mají vážné nepříznivé reakce, nepříznivé reakce zabraňující dlouhotrvajícímu podávání, nedostatečnou účinnost, nemají účinnost na existující artritidu nebo podobně.

Thienopyridinové deriváty nebo thienodipyridinové deriváty byly popsány jako protizánětlivá léčiva, zvláště jako léčiva pro artritidu, v japonském patentovém spisu JP 8-225577 A (PCT mezinárodní přihláška č. WO96/14319), v japonském patentovém spisu JP 10-36374 A (PCT mezinárodní pňhláška č. W097/40050) a v PCT mezinárodní přihlášce č. WO97/65916 a podobné.

Předmětem vynálezu jsou tedy léčiva s lepší profylaktickou a terapeutickou účinností proti artritidě a podobně, která jsou stále žádoucí pro klinické léčení artritidy a podobných onemocnění.

Podstata vynálezu

Za těchto okolností autoři předloženého vynálezu provedli intenzivní studie a jako výsledek zjistili, že nové thienopyridinové deriváty, které jsou representovány následujícím obecným vzorcem I a které jsou charakteristické kruhem B a skupinou G v poloze 3, jsou užitečné jako potlačovatelé destrukce kloubů tím, že mají silnou protizánětlivou účinnost, zvláště antiartritickou aktivitu, jsou účinné jako potlačovatelé resorpce kostí tím, že mají vynikající aktivitu spočívající v potlačování resorpce kostí s přímým účinkem na kosti, a dále jsou užitečné jsou imunosupresivní činidla. Autoři předloženého vynálezu na základě těchto zjištění provedli další studie. Tím byl získán předložený vynález.

To znamená, že předložený vynález se týká.

1) thienopyridinové sloučeniny obecného vzorce I • ·

v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q- kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu r r.·,. < ^R\< r c_f s C (F=c /=C c Rc N—C _Rc—_c

V k ’ Rb K , Rb^Z nebo k » * kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a popřípadě znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě sub-

stituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, nebo její soli,

2) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž alk znamená methylenovou skupinu,

3) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž G znamená atom halogenu,

4) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž G znamená atom chloru,

5) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1, v němž X znamená skupinu -(CH₂)_q- kde q znamená číslo od 0 do 5,

6) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž X znamená vazbu,

7) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž popřípadě substituovaná aminová skupina representovaná R znamená skupinu -N(R¹)(R²), v níž R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo popřípadě substituovanou acylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu, nebo R¹ a R² mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří popřípadě substituovanou 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku, • · · · • · · ·

8) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 7), v němž R¹a R² jsou navzájem spolu spojeny tak, že tvoří popřípadě substituovanou 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku,

9) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 7), v němž R¹i R² znamená acylovou skupinu,

10) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku,

11) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1) v němž substituent na popřípadě substituované heterocyklické skupině representované R znamená oxoskupinu,

12) thienopyridinové sloučenina podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž R znamená skupinu obecného vzorce

v níž C znamená 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů dusíku, síry a kyslíku, vedle atomu dusíku,

13) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž kruh B znamená popřípadě substituovaný 6-členný kruh obsahující skupinu Y, ·· ···· · · · · ·· ····

14) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž substituenty na kruhu B znamenají jeden až čtyři substituenty vybrané z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomů halogenu,

15) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž kruh B znamená kruh obecného vzorce

I

Y’\ (CH₂) v němž V a Y znamenají atom uhlíku, atom síry nebo atom kyslíku, n znamená číslo 0 až 4 a Y znamená jak shora uvedeno v nároku 1, který může být substituován jedním až čtyřmi substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomů halogenu,

16) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž Y znamená popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu vzorce r

o=c

17) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž kruh A znamená benzenový kruh, který může být substituován jedním až čtyřmi substituenty vybranými z atomu halogenu, nitroskupiny, popřípadě substituované alkylové skupiny, popřípadě substituované hydroxylové skupiny, popřípadě substituované thiolové skupiny, popřípadě substituované aminové skupiny, popřípadě substituované acylové skupiny, popřípadě esterifikované karboxylové skupiny a popřípadě substituované aromatické cyklické skupiny, • · • *

18) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž substituent na kruhu A znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu,

19) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I znamená:

ethylenketál 1 -{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 jbenzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3^,:4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-oxazolidin-2,4~dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thipyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

1- {[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sůl,

-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 jbenzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl nebo

2- aminomethyl-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

20) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I znamená:

• · • · · « ·· ··

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4~dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-oxazolidin-2,4-dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl nebo

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3^,:4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

21) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž thienopyridinové sloučenina obecného vzorce I znamená:

-{[3-chloM-(4-methoxyfenyl)-7 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrolidindion nebo jeho sůl,

3- {[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethy I-7 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro[ 1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sůl nebo

-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-7 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 jbenzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

22) thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), v němž thienopyridinové sloučenina obecného vzorce I znamená:

1-{[3-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pynOlidindion nebo jeho sůl,

4- {3-chlor-2-(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl]fenyl}-diisobutyl-fosfát nebo jeho sůl nebo butylester 4-{3-chlor-[2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl]fenylester uhličitanu nebo jeho sůl,

23) proléčiva thienopyridinové sloučeniny podle shora uvedeného bodu ad 1), • · · · ·· *« > · · · · · · • · · · · · • ····· · · • · » · ♦ • · · · ·· · · · · • ·

24) způsobu výroby thienopyridinové sloučeniny obecného vzorce I

v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh neobsahují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu í í 3 ^Ra\< f (Ϊ

S=c O=c /=c . c Rc-N=c Rc—c k Kb , Rt) κ nebo k kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou • · · · · ······ · · ·· ···* · · ·« * * · · < · uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, nebo její soli, podle kterého se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-1

v němž Q znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce III

R-X¹H (III), v němž R znamená jak shora uvedeno a X¹ znamená atom kyslíku nebo popřípadě oxidovaný atom síry, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce 1-1 • > ·*· « • ·»··· · · • * · * · > w · · * · · * * ·

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-2

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce IV

R\

2/

NH (iv), v němž R¹ a R², které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo R¹ a R² mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří popřípadě substituovanou 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce I-2 ·* «V ·· * ·

9 9 9 9 9 9 9 ·« *>

« 9 9 « · » · · « » « · « * 9 ·*··»· · k • · 9 « * · · · * • * 9999 -» · * * *· »»*·

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se sloučenina obecného vzorce 1-3

v němž kruh B¹ znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y¹, jehož atomy konstituující kruh neobsahují atom dusíku, Y¹ znamená atom síry nebo skupinu vzorce

HO a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, podrobí oxidaci, takže se získá sloučenina obecného vzorce I-4 • · • · ·· ······ · · • · ···· ·· ·· ·· ····

v němž kruh B² znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y², jehož atomy konstituující kruh neobsahují atom dusíku, Y² znamená oxidovaný atom síry nebo skupinu vzorce r

o—c k

a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-3

v němž G' znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, se sloučeninou vzorce (C₆H₅)₃P v rozpouštědle, takže se získá sloučenina obecného vzorce VI • · • · · · • · • · · · • · · · · · • ·· · ·····

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, načež se zreaguje sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII

Z¹-(CH₂)q’CHO (VII), v němž Z¹ znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a q' znamená číslo od 0 do 4, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce Vlil

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl a sloučenina obecného vzorce Vlil nebo její sůl se pak podrobí redukci, takže se získá sloučenina obecného vzorce I-5 • · · · · · • · • · · ·

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-1

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce XII

R-H (XII), v němž R znamená jak shora uvedeno, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce I-9 • · • · · · • · «

v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl,

25) farmaceutického prostředku, který obsahuje thienopyridinovou sloučeninu obecného vzorce I

v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu • · s=c ()=c

Ka <

\=C Kb <

^Ra\ Λ

Rb^Z r

Rc-N=C

Re—c nebo kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, její proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl,

26) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který je určen pro předcházení nebo léčení zánětlivých onemocnění,

27) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který je určen pro předcházení nebo léčení artritidy,

28) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který je určen pro předcházení nebo léčení reumatismu, • ·

29) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který je určen pro předcházení nebo léčení chronické reumatické artritidy,

30) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který znamená potlačovatel resorpce kostí,

31) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který je určen pro předcházení nebo léčení osteporózy,

32) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který znamená potlačovatele produkce cytokinů,

33) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který je určen pro předcházení nebo léčení autoimunního onemocnění,

34) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který je určen pro předcházení nebo léčení odmítavé reakce po transplantaci orgánu,

35) farmaceutického prostředku podle shora uvedeného bodu ad 25), který znamená léčivo regulující diferenciaci T-buněk,

36) způsobu předcházení nebo léčení zánětlivých onemocnění, který zahrnuje podávání efektivního množství thienopyridinové sloučeniny obecného vzorce I

(l), • · · · • ······ · · • · · · · · ·· ·· ·· ···· v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu _c r r < ’χΛ r rr

S—C 0=c /= C . C Rc—N=C Rc—C 'n 'n ’ Rb k , [^> n k nebo kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, jejího proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci, který potřebuje takovou prevenci nebo takové léčení, a • ·

37) použití thienopyridinové sloučeniny obecného vzorce I

v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu

C c í ^Ra\< _í (Ϊ

S=C 0=C ý=C · /9 Rc—N—C Rc—C k ’ RB . Rb n^eb°

I kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfínylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thíolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substi• · · • · · · · · · ·· • · · ·♦ ······ · • · ···· ·· » · ·· tuovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, jejího proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro předcházení nebo léčení zánětlivých onemocnění.

V další části tohoto popisu je vynález podrobně vysvětlen.

Níže bude popsáno vysvětlení všech definicí obsažených ve shora uvedených obecných vzorcích a v rozsahu předloženého vynálezu stejně jako jejich výhodné příklady.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I G znamená atom halogenu (např. atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru), hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovaou aminovou skupinu [např. aminovou skupinu, N-(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu, jako je methylaminová, ethylaminová, propylaminová a butylaminová skupina atd., N,N-di(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku)aminovou skupinu, jako je dimethylaminová, diethylaminová, dipropylaminová a dibutylaminová skupina atd.], popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu [např. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylovou, ethylovou, propylovou a butylovou skupinu atd.), které mohou být substituovány jedním až třemi atomy halogenů], nebo popřípadě substituovanou nižší alkoxyskupinu [např. alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu a butoxyskypinu atd.), které mohou být substituovány jedním až třemi atomy halogenů]. Výhodným příkladem G je atom halogenu, výhodnějším je atom chloru.

• · *« • · · • · • · ’ • *

Ve shora uvedeném obecném vzorci G' znamená atom halogenu (např. atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru). Výhodným příkladem G' je atom chloru.

Mezi příklady nižší alkylenové skupiny v popřípadě substituované nižší alkylenové skupině representované alk patří alkylenová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methylenová, ethylenová a propylenové skupina a podobné skupiny.

Mezi příklady substituentů nižší alkylenové skupiny representované alk patří jeden až čtyři substituenty vybrané z atomů halogenů (např. atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru), hydroxylová skupina, popřípadě substituovaná aminová skupina [např. aminová skupina, N-(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je methylaminová, ethylaminová, propylaminová a butylaminová skupina atd., N,N-di(alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku)aminová skupina, jako je dimethylaminová, diethylaminová, dipropylaminová a dibutylaminová skupina atd.], popřípadě substituovaná nižší alkylová skupina [např. alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová a butylová skupina atd.), které mohou být substituovány jedním až třemi atomy halogenů atd ], a popřípadě substituovaná alkoxyskupina [např. alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina atd ), které mohou být substituovány jedním až třemi atomy halogenů atd.].

Ve shora uvedeném obecném vzorci I X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q- (q znamená číslo od 0 do 5, s výhodou číslo 0 až 3, výhodněji číslo 0), Jako popřípadě oxidovaný atom síry representovaný skupinou X existuje thioskupina, sulfinylová skupina a sulfonylová skupina, přičemž výhodná je thioskupina.

S výhodou X znamená skupinu -(CH₂)_q- (q znamená číslo od 0 do 5, s výhodou číslo 0 až 3, výhodněji číslo 0).

Ve shora uvedeném obecném vzorci I mezi příklady popřípadě substituované aminové skupiny representované R patří skupina obecného vzorce -N(R¹)(R²) (v ·· ··

němž R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku nebo uhlovodíkovou skupinu, acylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu (s výhodou acylovou skupinu), které mohou být popřípadě substituovány, nebo R¹ spojená spolu s R² tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh, který obsahuje atom dusíku) a podobně.

Mezi příklady uhlovodíkové skupiny v popřípadě substituované uhlovodíkové skupině representované R¹ nebo R² patří alifatická uhlovodíková skupina, alicyklická uhlovodíková skupina, alicyklická alifatická uhlovodíková skupina, aromatická alifatická uhlovodíková skupina, aromatická uhlovodíková skupina a podobné.

Mezi příklady uvedené alifatické uhlovodíkové skupiny patří nasycená alifatická uhlovodíková skupina s 1 až 8 atomy uhlíku (např. alkylová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, fezu-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, íerc-pentylová, hexylová, isohexylová, heptylová a oktylová skupina atd.), nenasycená alifatická uhlovodíková skupina (např. alkenylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 8 atomy uhlíku, alkadienylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku a alkadiynylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, jako je vinylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-methyl-1 -propenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-hexenylová, 3-hexenylová, 2,4-hexadienylová, 5-hexenylová, 1-heptenylová, 1-oktenylová, ethynylová, 1-propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 3-hexynylová, 2,4-hexadiynylová, 2-hexynylová, 1-heptynylová a 1-oktynylová skupina atd.) a podobně.

Mezi příklady uvedené alicylické uhlovodíkové skupiny patří nasycená alicyklická uhlovodíková skupina se 3 až 7 atomy uhlíku (např. cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová, cyklobutyiová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina atd.) a nenasycená alicyklická uhlovodíková skupina • · • « »♦ ·· • · · » · * * * · • · · · · · · • · ·· « « · · s 5 až 7 atomy uhlíku (např. cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atomy uhlíku a cykloalkadienylová skupina, jako je 1 -cyklopentenylová, 2-cyklopentenylová, 3-cykfopentenylová, 1-cyklohexenylová, 2-cyklohexenylová, 3-cyklohexenylová, 1-cykloheptenylová, 2-cykloheptenylová, 3-cykloheptenylová a 2,4-cykloheptadienylová skupina atd.) a podobné.

Mezí příklady uvedené alicyklické alifatické uhlovodíkové skupiny patří, ze zbytků vytvořených zkombinováním shora uvedených alicyklických uhlovodíkových skupin a shora uvedených alifatických uhlovodíkových skupin, skupiny se 4 až 9 atomy uhlíku, jako je cykloalkylalkylová, cykloalkylalkenylová a podobné skupiny, z nichž každá má 4 až 9 atomů uhlíku (např. cyklopropylmethylová, cyklopropylethylová, cyklobutylmethylová, cyklopentylmethyíová, 2-cyklopentenylmethyIová, 3-cyklopentenylmethylová, cyklohexylmethylová, 2-cyklohexenylmethylová, 3-cyklohexenylmethylová, cyklohexylethylová, cyklohexylpropylová, cykloheptylmethylová a cyklobutylethylová skupina atd.).

Mezi příklady uvedené aromatické alicyklické uhlovodíkové skupiny patří fenylalkylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku (např. benzylová, fenethylová, 1-fenylethylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová a 1 -fenylpropylová skupina atd.) a naftyIalkylová skupina s 11 až 13 atomy uhlíku (např. a-naftylmethylová, a-naftylethylová, β-naftylmethylová a β-naftylethylová skupina atd.) a podobné skupiny.

Mezi příklady uvedené aromatické uhlovodíkové skupiny patří fenylová, naftylová (α-naftylová a β-naftylová) skupina a podobné skupiny.

Pokud jde o uhlovodíkovou skupinu v popřípadě substituované uhlovodíkové skupině representované skupinou R¹ nebo R², výhodná je alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště alkylová skupina s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo větvená alkylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku. Zvláště výhodné jsou takové skupiny, jako je methylová, ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina a podobné.

• 9 « • 4 » *

9 fc « • fcfc·

Mezi příklady acylové skupiny v popřípadě substituované acylové skupině representované skupinou R¹ nebo R² patří i) formylová skupina nebo ii) skupiny, v nichž je karbonylová skupina zkombinována s alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, s alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, s alkynylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, s cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku, s cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo s aromatickou skupinou (např. fenylovou skupinou a pyridylovou skupinou atd.) (např. acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, cyklobutankarbonylová, cyklopentankarbonylová, cyklohexankarbonylová, cykloheptankarbonylová, krotonylová, 2-cyklohexenkarbonylová, benzoylová a nikotinoylová skupina atd ).

Mezi příklady sulfonylové skupiny v popřípadě substituované sulfonylové skupině representovnaé skupinou R¹ nebo R² patří ty skupiny, v nichž je sulfonylové skupina zkombinována s alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, s alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, s alkynylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, s cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, s cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo s aromatickou skupinou (např. fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou atd.) (např. methansulfonylová, ethansulfonylová a benzensulfonylová skupina atd.).

Mezi příklady sulfinylové skupiny v popřípadě substituované sulfinylové skupině representované skupinou R¹ nebo R² patří ty skupiny, v nichž je sulfinylové skupina zkombinována s alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, s alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, s alkynylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, s cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, s cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo s aromatickou skupinou (např. fenylovou skupinou nebo pyridylovou skupinou atd.) (např. methansulfinylová, ethansulfinylová a benzensulfinylová skupina atd ).

* # 99 • · « * · • · · · • · V · · • » ♦ * • Φ · t · ·

9· · 9 9 t « · > » « • · · » · « » · *

Mezi příklady heterocyklické skupiny v popřípadě substituované heterocyklické skupině representované skupinou R¹ nebo R² patří i) 5- až 7-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden atom síry, jeden atom dusíku nebo jeden atom kyslíku, ii) 5až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující dva až čtyři atomy dusíku, iii) 5- až 6-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden až dva atomy dusíku a jeden atom síry nebo kyslíku nebo podobné a iv) tyto heterocyklické skupiny mohou být zkondenzovány s 5- až 6-členným kruhem obsahujícím dva nebo méně atomů dusíku, s benzenovým kruhem nebo s 5-členným kruhem, který obsahuje jeden atom síry. Navíc, každá z heterocyklických skupin, jejichž příklady jsou uvedeny pod ad i) až ad iv), mohou znamenat nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu a tato nenasycená heterocyklická skupina může být buď aromatická nebo nearomatická.

Mezi příklady heterocyklické skupiny v popřípadě substituované heterocyklické skupině representované skupinou R¹ a R² patří aromatická monocyklická heterocyklická skupina, aromatická kondenzovaná heterocyklická skupina a nearomatická heterocyklická skupina.

Mezi specifické příklady heterocyklické skupiny v popřípadě substituované heterocyklické skupině representované skupinou R¹ a R² patří i) aromatická monocyklická heterocyklická skupina (např. furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isooxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-thiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina atd.), ii) aromatická kondenzovaná heterocyklická skupina (např. benzofuranylová, isobenzofuranylová, benz[b]thienylová, indolylová, isoindolylová, 1 H-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzisothiazolylová, 1H-benzotriazolylová, chinolylová, isochinolylová, cinnolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxathinylová, thianthrenylová, fenanthredinylová, • € · · ► · · • · · · · * • · · · * β » · · 0 · •9 «<00 ·· fenanthrolinylová, indolizinylová, pyrrolo[1,2-b]pyridazinylová, pyrazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-a]pyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-b]pyridazinylová, imidazo[1,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina atd.) a iii) nearomatícká heterocyklická skupina (např. oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, thietanylová, pyrrolidinylová, tetrahydrofurylová, thiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová a piperazinylová skupina atd.).

V případě, kde R¹ a R² jsou spolu spojeny za vzniku kruhu, zvláště 5- až 7-členného kruhu, který obsahuje atom dusíku, mezi příklady takové skupiny -N(R¹)(R²) patří 1-pyrrolylová, 1-pyrrolidinylová, 1-imidazolidinylová, 1-pyrazolidinylová, 1-piperidylová (piperidinová, 1-piperazinylová, 4-morfolinylová (morfolinová), 4-thiomorfolinylová, homopiperazin-1 -ylová, pyrazol-1-ylová, imidazol-1 -ylová, 1,3-thiadiazol-3-ylová, 1,3-oxadiazol-3-ylová, 1,2,4-triazol-1 -ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, 1,2,4-triazol-4-ylová, 1,2,3-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, tetrazol-1-ylová, oxazol-3-ylová, thiazol-3-ylová a jejich částečně nebo zcela nasycená heterocyklická skupina obsahující atom dusíku. Tyto heterocykl ické skupiny mohou mít 1 až 3 stejné substituenty, jako jsou substituenty uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny a sulfinylové skupiny a zde dále popsané heterocyklické skupiny, a mohou být zkondenzovány se shora uvedenou aromatickou monocyklickou heterocyklickou skupinou nebo aromatickým kruhem, jako je benzenový kruh nebo podobně. Mezi specifické příklady v případě, kde heterocyklická skupina je zkondenzována s aromatickým kruhem, patří benzimidazol-1 -ylová, indol-1-ylová, 1H-indazol-1-ylová a podobné skupiny, s výhodou 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, imidazol-1-ylová, morfolinová (4-morfolinová), piperidinová (1-piperidylová), oxazolidin-3-ylová, thiazolidin-3-ylová, hydantoin-1-ylová, pyrrolidinová (1-pyrrolidin-1-ylová) a podobné skupiny, z nichž každá může být substituována a může být kondenzována s benzenovým kruhem, výhodněji 5- až 7-členný kruh obsahující atom dusíku, který může mít 1 až 2 oxoskupiny (např. 2,4-dioxooxazolidin-3-ylová, 2,4-dioxothiazolidín-3-ylová, 2,5-dioxohydantoin-1-ylová a 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylová skupina atd.), s tím, že zvláště výhodnou je 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylová skupina.

•4 ·444 44

Uhlovodíková skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina, sulfinylová skupina a heterocyklická skupina representované skupinou R¹ nebo R² mohou mít 1 až 3 substituenty v jakékoliv z možných poloh na jejich řetězci nebo na jejich kruhu.

Mezi příklady substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹nebo R² patří uhlovodíková skupina s alifatickým řetězcem, alicyklická uhlovodíková skupina, arylová skupina, aromatická heterocyklická skupina, nearomatická heterocyklická skupina, atom halogenu, popřípadě substituovaná aminová skupina, amidinová skupina, popřípadě substituovaná acylová skupina, popřípadě substituovaná hydroxylová skupina, popřípadě substituovaná thiolová skupina, popřípadě esterifikovaná nebo amidovaná karboxylové skupina, aralkylová skupina (např. aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)ová skupina atd.), karbamoylová skupina, popřípadě substituovaná thiokarbamoylová skupina, N-monosubstituovaná karbamoylová skupina (např. methylkarbamoylová, ethylkarbamoylová a fenylkarbamoylová skupina atd ), Ν,Ν-disubstituovaná karbamoylová skupina (N,N-dimethylkarbamoylová, Ν,Ν-diethylkarbamoylová, piperidinkarbamoylová a morfolinkarbamoylová skupina atd.), sulfamoylová skupina, N-monosubstituovaná sulfamoylová skupina (např. msthylsulfamoylová, ethylsulfamoylová, fenylsulfamoylová a 4-toluensulfamoylová skupina atd.), Ν,Ν-disubstituovaná sulfamoylová skupina (např. N,N-dimethylsulfamoylová, N-methyl-N-fenylsulfamoylová, piperidinsulfamoylová a morfolinsulfamoylová skupina atd.), merkaptoskupina, sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrososkupina, oxoskupina a podobné.

Mezi příklady uhlovodíkové skupiny s alifatickým řetězcem jako substituentem uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří alifatická uhlovodíková skupina s přímým nebo větveným řetězcem, jako je alkylová skupina (s výhodou alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku), alkenylová skupina (s výhodou alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku), alkynylové skupina (s výhodou alkynylové skupina se 2 až 10 atomy uhlíku) a podobné. Mezi výhodné příklady uvedené alky• · • » • · • · lové skupiny patří methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, se/f-butylová, fe/r-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, terc-pentylová, 1-ethylpropylová, hexylová, isohexylová, 1,1-dimethylbutylová, 2,2-dimethylbutylová, 3,3-dimethylbutylová, 2-ethylbutylová, hexylová, pentylová, oktylová, nonylová a decylová skupina a podobné. Mezi výhodné příklady uvedené alkenylové skupiny patří vinylová, allylová, isopropenylová, 1 -propenylová, 2-methyl-1 -propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-ethyl-1-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 4-methyl-3-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová a 5-hexenylová a podobné skupiny. Mezi výhodné příklady uvedených alkynylových skupin patří ethynylová, 1-propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1 -hexynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová a 5-hexynylová skupina atd.

Mezi příklady alicyklické uhlovodíkové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří nasycená nebo nenasycená alicyklická uhlovodíková skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku a cykloalkadienylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku a podobné. Mezi výhodné příklady uvedené cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku patří cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicylo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.2]oktylová a bicyklo[3.2.1.]oktylová skupina a podobné skupiny. Mezi výhodné příklady uvedené cykloalkenylová skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku patří 2-cyklopenten-1-ylová, 3-cyklopenten-1-ylová, 2-cyklohexen-1-ylová a 3-cyklohexen-1-ylová skupina a podobné skupiny. Mezi výhodné příklady uvedené cykloalkadienylové skupiny se 4 až 8 atomy uhlíku patří 2,4-cyklopentadien-1-ylová, 2,4-cyklohexadien-1-ylová a 2,5-cyklohexadien-1-ylová skupina a podobné skupiny.

Arylová skupina jako substituent uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované • · · · skupinou R¹ nebo R² a arylová skupina v aralkylové skupině znamená monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklickou aromatickou uhlovodíkovou skupinu. Mezi jejich výhodné příklady patří fenylová, naftylová, anthrylová, fenenthrylová a acenaftenylová skupina a podobné skupiny, přičemž výhodnější je arylová skupina se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová a podobné skupiny.

Mezi příklady popřípadě substituované thiokaramoylové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocykl ické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří methylthiokarbamoylová, ethylthiokarbamoylová, fenylthiokarbamoylová a podobné skupiny.

Mezi výhodné příklady aromatické heterocyklické skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří aromatická monocyklická heterocyklické skupina (např. 5- až 6-členná aromatická monocyklická heterocyklické skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu síry a atomu kyslíku, jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, oxazolylová, isooxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-thiadiazolylová, 1,2,4-thiadiazolylová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pirazinylová a triazinylová skupina atd.), stejně jako aromatická kondenzovaná heterocyklické skupina (např. 8- až 12-členná aromatická monocyklická heterocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomů dusíku, síry a kyslíku, jako je benzofuranylová, isobenzofuranylová, benzo[b]thienylová, indolylová, isoindolylová, 1 H-indazolylová, benzoimidazolylová, benzooxazolylová, 1,2-benzoisooxazolylová, benzothiazolylová, 1,2-benzoisothiazolylová, 1H-benzotriazolylová, chinolylová, isochinolylová, cinnolylová, chinazolylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, α-karbolinylová, S-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenothiazinylová, fenazinylová, fenoxatinylová, thianthrenylová, fenanthredinylová, fenanthrolinylová, indolizinylová, pyrrolo[1,2-b]pyridazinylová, pyrazo[1,5-a]pyridylová, imid31 azo[1,2-a]pyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-b]pyridazinylová, imidazo[1,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina atd.) a podobně.

Mezi výhodné příklady nearomatických heterocyklických skupin jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří 5- až 8-členná nearomatická monocylická heterocyklické skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomů dusíku, síry a kyslíku, jako je oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, thietanylová, pyrrolidinylová, tetrahydrofurylová, thiolanylová, piperidinylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, thiomorfolinylová, piperazinylová skupina a podobné skupiny.

Mezi příklady atomu halogenu jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu, přičemž zvláště výhodný je atom fluoru a atom chloru.

Mezi příklady popřípadě substituované aminové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří aminová skupina, N-monosubstituovaná aminová skupina a Ν,Ν-disubstituovaná aminová skupina. Mezi příklady uvedených substituovaných aminoskupin patří aminoskupina, která má jednu nebo dvě alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny se 3 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 14 atomy uhlíku, které mohou mít alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, heterocyklickou skupinu (např. stejnou heterocyklickou skupinu jako je skupina jako substituent uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R²) nebo acylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku (např. alkanoylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku atd.), jako • · • · · » • · • · · · · · • · ·· · ··« »· ···* · · · · jejich substituenty (např. methylaminová, dimethylaminová, ethylaminová, diethylaminová, dibutylaminová, diallylaminová, cyklohexylaminová, fenylaminová, N-methyl-N-fenylaminová, acetylaminová, propionylaminová, benzoylaminová a nikotinoylaminová skupina atd ). Navíc mohou být dvě skupiny v uvedené substituované skupině spojeny za vzniku 5- až 7-členného kruhu obsahujícího atom dusíku (např. stejného kruhu, jako je ten, který je vytvořen zkombinováním R¹ s R², s výhodou piperidinový kruh, morfolinový kruh a thiomorfolinový kruh atd.).

Dále pak karbamoylová skupina a sulfamoylová skupina jako substituent uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² může mít stejný jeden nebo stejné dva substituenty jako jsou ty, které jsou shora uvedeny u substituované aminové skupiny.

Mezi příklady popřípadě substituované acylové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří i) formylová skupina nebo ii) skupina, v nichž je karbonylová skupina zkombinována s alkylovou skupinou s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylovou skupinou se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atomy uhlíku nebo aromatickou skupinou (např. fenylovou skupinou a pyridylovou skupinou atd.) (např. acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, valerylová, isovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, cyklobutankarbonylová, cyklopentankarbonylová, cyklohexankarbonylová, cykloheptankarbonylová, krotonylová, 2-cyklohexenkarbonylová a benzoylová skupina atd.) a podobně.

Mezi příklady popřípadě substituované hydroxylové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří hydroxylová skupina a hydroxylová skupina, která má příslušný substituent, zvláště taková, která se • · · · • · používá jako chránící skupina (např. alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, aralkyloxyskupina, acyloxyskupina a aryloxyskupina atd.).

Jako výhodná alkoxyskupina existuje alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku (např. methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, řerc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina a nonyloxyskupina atd.) a cykloalkyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku (např. cyklobutoxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina atd.).

Jako výhodná alkenyloxyskupina existuje alkenyloxyskupina se 2 až 10 atomy uhlíku (např. allyloxyskupina, krotyloxyskupina, 2-pentenyloxyskupina a 3-hexenyloxyskupina atd.) nebo cykloalkyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku (např. 2-cyklopentenylmethoxyskupina, 2-cyklohexenylmethoxyskupina atd.).

Jako výhodná alkynyloxyskupina existuje alkynyloxyskupina se 2 až 10 atomy uhlíku (např. ethynyloxyskupina, 2-propynyloxyskupina atd.).

Jako výhodná aralkyloxyskupina existuje například fenyl-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)oxyskupina (např. benzyloxyskupina, fenethyloxyskupina atd.).

Jako výhodná acyloxyskupina existuje alkanoyloxyskupina se 2 až 4 atomy uhlíku (např. acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, isobutyryloxyskupina atd.), alkenyloxyskupina se 3 až 4 atomy uhlíku nebo alkynyloxyskupina se 3 až 4 atomy uhlíku.

Jako výhodná aryloxyskupina existuje fenoxyskupina, fenoxyskupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, jako je 4-chlorfenoxyskupina, nebo podobné.

Mezi příklady popřípadě substituované thiolové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a • · · · • · · · · • · · · • · · · · » · · · • · · · · · heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří thiolová skupina a thiolová skupina, která má příslušný substituent, zvláště takový, který se používá jako chránící skupina (např. alkylthioskupina, alkenylthioskupina, alkynylthioskupina, acylthioskupina, arylthioskupina atd.). Mezi příklady uvedených substituentů patří stejné substituenty jako jsou ty, které jsou uvedeny u popřípadě substituované hydroxylové skupiny.

Mezi příklady popřípadě esterifikované karboxylové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří vedle karboxylové skupiny alkyloxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylová skupina, alkynyloxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina, acyloxykarbonylová skupina a aryloxykarbonylová skupina a podobné.

Mezi příklady alkylové skupiny v uvedené alkyloxykarbonylové skupině patří alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová, isopropyiová, butylová, isobutylová, se/f-butylová a řerc-butylová skupina atd.).

Mezi příklady alkenylové skupiny v uvedené alkenyloxykarbonylové skupině patří alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (např. vinylová, allylová, isopropenylová, 1-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová a 3-methylallylová skupina atd.).

Mezi příklady alkynylové skupiny v uvedené alkynyloxykarbonylové skupině patří alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku (např. ethynylová a 2-propynylová skupina atd.).

Aralkylová skupina v uvedené aralkyloxykarbonylové skupině znamená aryl-alkylovou skupinu (např. aryl( s 6 až 10 atomy uhlíku)-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)ová skupina atd.). Arylová skuina v uvedené arylalkylové skupině znamená monocyklickou nebo kondenzovanou polycyklíckou aromatickou uhlovodíkovou skupinu.

Mezi výhodné příklady patří fenylová, naftylová, anthrylová, fenanthrylová a ace« · naftenylová skupina a podobné. Mohou mít substituent, jako je alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkadienylová skupina se 4 až 8 atomy uhlíku, arylová skupina (např. arylová skupina se 6 až 14 atomy uhlíku atd.), aromatická heterocyklická skupina (např. stejná aromatická heterocyklická skupina jako je skupina substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹nebo R² atd.), nearomatická heterocyklická skupina (např. stejná nearomatická heterocyklická skupina jako je skupina substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² atd ), aralkylová skupina (např. aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)ová skupina atd.), aminová skupina, N-monosubstituovaná aminová skupina (např. stejná N-monosubstituovaná aminová skupina jako je skupina substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹nebo R², s výhodou N-mono-alkylaminová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), Ν,Ν-disubstituovaná aminová skupina (např. stejná Ν,Ν-disubstituovaná aminová skupina jako je skupina substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R², s výhodou Ν,Ν-dialkylaminová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku atd.), amidinová skupina, acylová skupina (např. stejná acylová skupina jako je acylová skupina substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹nebo R² atd.), karbamoylová skupina, N-mono-substituovaná karbamoylová skupina (např. N-mono-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylová skupina, jako je methylkarbamoylová skupina, ethylkarbamoylová skupina atd., fenylkarbamoylová skupina, atd.), Ν,Ν-disubstituovaná karbamoylová skupina (např. N,N-di-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)karbamoylová skupina, jako je Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, N,N-diethylkarbamoylová skupina atd., piperidinkarbamoylová a morfolinkarbamoylová skupina atd.), sulfamoylová skupina, N-monosubstituovaná sulfamoylová skupina (např.

• ·

N-mono(alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfamoylová skupina, jako je methylsulfamoylová skupina a ethylsulfamoylová skupina atd., fenylsulfamoylová skupina a 4-toluensulfamoylová skupina, atd.), Ν,Ν-disubstituovaná sulfamoylová skupina (např. N,N-disubstituovaná alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)sulfamoylová skupina, jako je N,N-dimethylasulfamoylová skupina atd., N-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)-N-fenylsulfamoylová skupina, jako je N-methyl-N-fenylsulfamoylová skupina atd., piperidinsulfamoylová skupina, morfolinsulfamoylová skupina atd.), karboxylové skupina, alkoxy(s 1 až 10 atomy uhlíku)karbonylová skupina (např. methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, sek-butoxykarbonylová, isobutoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová skupina atd.), hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkyloxyskupina se 3 až 7 atomy uhlíku, aralkyloxyskupina (např. aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkyloxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)skupina atd.), aryloxyskupina (např. aryloxyskupina se 6 až 14 atomy uhlíku atd.), merkaptoskupina, alkylthioskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, aralkylthioskupina (např. aryl(se 6 až 14 atomy uhlíku)alkylthio(s 1 až 6 atomy uhlíku)skupina atd ), arylthioskupina (např. arylthioskupina se 6 až 14 atomy uhlíku atd.), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrososkupina, atom halogenu nebo podobné. Pokud jde o alkylovou skupinu v uvedené aryl-alkylové skupině, výhodnou je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. methylová, ethylová, propylová a butylová skupina atd.). Mezi výhodné příklady uvedené aralkylové skupiny, tj. aryl-alkylové skupiny, patří benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, (l-naftyl)methylová a (2-naftyl)methylová skupina a podobné. Z nich je výhodná benzylová skupina, fenethylová skupina a podobné.

Jako acylová skupina uvedneé acyloxykarbonylové skupině existuje například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku, alkenoylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku, alkynylová skupina se 3 až 4 atomy uhlíku a podobné.

Jako arylová skupina v uvedené aryloxykarbonylové skupině existuje například fenylová, naftylová a podobné skupiny.

Mezi příklady amidované karboxylové skupiny jako substituentu uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocykiické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² patří karboxylové skupina amidované popřípadě substituovanou aminovou skupinou, jako substituent uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny a heterocyki ické skupiny representované skupinou R¹ nebo R², z nichž každá může být substituována.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I mezi příklady heterocyklické skupiny popřípadě substituované heterocyklické skupiny representované skupinou R patří stejná heterocyklické skupina, jako je ta, která je definována shora u shora uvedené skupiny R¹ nebo R² Popřípadě substituovaná heterocykiická skupina representovaná skupinou R může být připojena na přilehlý X jakýmkoliv možným atomem (např. atomem dusíku nebo atomem uhlíku) v heterocyklické skupině. Je výhodné, aby popřípadě substituovaná heterocyklické skupina representovaná skupinou R byla napojena na X prostřednictvím atomu dusíku.

Mezi příklady heterocyklické skupiny, popřípadě substituované heterocyklické skupiny, representované skupinou R (s výhodou heterocyklické skupiny, která obsahuje atom dusíku) patří i) 5- až 7-členná heterocyklické skupina, která obsahuje jeden atom síry, jeden atom dusíku nebo jeden atom kyslíku, ii) 5- až 7-členná heterocyklické skupina, která obsahuje 2 až 4 atomy dusíku, nebo iii) 5- až 7-členná heterocyklické skupina, která obsahuje 1 až 2 atomy dusíku a jeden atom síry nebo jeden atom dusíku, nebo iv) tyto heterocyklické skupiny mohou být zkondenzovány s 5- až 6-členným kruhem, který obsahuje 2 nebo méně atomů dusíku, benzenovým kruhem nebo 5-členným kruhem, který obsahuje jeden atom síry. Každá z heterocyklických skupin, jejichž příklady jsou uvedeny pod ad i) až iv), může znamenat nasycenou nebo nenasycenou heterocyklickou skupinu, přičemž nenasycená heterocyklické skupina může být buď aromatická nebo nearomatická.

Tyto heterocyklické skupiny mohou mít jeden až tři substituenty v jakýchkoliv možných polohách. Mezi příklady takových substituentů patří stejné substituenty, jako • · · jsou substituenty definované jako substituenty uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ nebo R² (s výhodou oxoskupina) nebo podobné.

Mezi specifické příklady popřípadě substituované heterocyklické skupiny representované skupinou R, v případě, kdy atom uhlíku konstituující heterocyklickou skupinu je připojen k přilehlé skupině X, patří 2-imidazolylová, 1,2,4-triazol-3-ylová, 2-thiazolylová, 2-oxazolylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4-pyridylová a 2-benzoimidazolylová skupina a podobné.

Mezi příklady popřípadě substituované heterocyklické skupiny representované skupinou R, v případě, kdy atom dusíku konstituující heterocyklickou skupinu je napojen na přilehlou skupinu X, patří 1-pyrrolylová, 1-pyrrolidinylová, 1-imidazolidinylová, 1-pyrazolidinylová, 1-piperidylová (piperidinová skupina), 1-piperazinylová, 4-morfolinylová (morfolinová skupina), 4-thiomorfolinylová, homopiperazin-1 -ylová, pyrazol-1-ylová, imidazol-1 -ylová, 1,3-thiadiazol-3-ylová, 1,3-oxadiazol-3-ylová, 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, 1,2,4-triazoM-ylová, 1,2,3-triazol-1-ylová, 1,2,3-triazol-2-ylová, tetrazol-1 -ylová, oxazol-3-ylová a thiazol-3-ylová skupina a jejich částečně nebo zcela nasycené heterocyklické skupiny, které obsahují atom dusíku. Tyto heterocyklické skupiny mohou mít 1 až 3 stejné substituenty, jako je případný substituent uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ a R², a mohou být zkondenzovány se shora uvedenou nearomatickou, monocyklickou heterocyklickou skupinou nebo aromatickým kruhem, jako je benzenový kruh nebo podobně. Mezi specifické příklady, v případě, kdy heterocyklické skupina je zkondenzována s aromatickým kruhem, patří benzimidazol-1-ylová, indol-1-ylová, 1 H-indazol-1-ylová a podobné skupiny, s výhodou 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, imidazol-1-ylová, morfolinová (4-morfolinylová skupina), piperidinová (1-piperidylová skupina), oxazolidin-3-ylová, thiazolidin-3-ylová, hydantoin-1-ylová, pyrrolidinová (1 -pyrrolidin-1 -ylová skupina) skupina a podobné, z nichž každá může být substituována a může být zkondenzována s benzenovým kruhem, výhodněji 5- až 7-členný kruh, který • · • ♦ ·*«· · · · · · • · · ···· · • · · ·· · ····· • · ···· ·· · · obsahuje atom dusíku, který může mít 1 až 2 oxoskupiny (např. 2,4-dioxooxazolidin-3-ylová, 2,4-dioxothiazolidin-3-ylová, 2,5-dioxohydantoin-1-ylová a 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylová skupina atd.) s tím, že zvláště výhodnou je 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylová skupina.

R s výhodou znamená skupinu obecného vzorce — N C, v němž Cí znamená 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat 1 až 3 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, síry a kyslíku, vedle atomu dusíku, a může být substituována 1 až 3 stejnými substituenty, jako jsou substituenty uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované skupinou R¹ a R².

R výhodněji znamená skupinu obecného vzorce

v němž kruh C znamená 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která může obsahovat jeden nebo více (1 až 3, s výhodou 1) heteroatomů vybraných z atomu dusíku, síry a kyslíku, vedle atomu dusíku.

Ve shora uvedeném obecném vzorci I Y znamená atom kyslíku, popřípadě zoxidovaný atom síry nebo skupiny • ·

C í ^R\ Λ ^Ra\ < _/ (f

S=C O=C Z=C . c Rc—N—C _neb0 Rc—- c < < · Kb < . Rb ^Ý <

(v nichž Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu).

Mezi příklady popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny, jako popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R². Z nich je jako u popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc výhodná methylová, ethylová, isopropylová, propylová, butylová, benzylová, fenethylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylmethylová skupina nebo podobná skupina.

Mezi příklady popřípadě substituované acylové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny, jako popřípadě substituované acylové • · • · • ·

skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R². Zvláště výhodná je benzoylová skupina, acetylové skupina nebo podobné.

Mezi příklady popřípadě substituované karbamoylové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny, jako jsou popřípadě substituované karbamoylové skupiny definované při definice substituentů uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě substituované thiokarbamoylové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny, jako popřípadě substituované thiokarbamoylové skupiny definované při definice substituentů popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě substituované sulfonylové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny jako popřípadě substituované sulfonylové skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R²

Mezi příklady popřípadě substituované sulfinylové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny jako popřípadě substituované sulfinylové skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R²

Mezi příklady popřípadě substituované hydroxylové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny, jako popřípadě substituované hydroxylové skupiny definované při definice substituentů uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny a heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě substituované thiolové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny, jako popřípadě substituované thiolové

• * • · • · i

skupiny definované při definice substituentů uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě substituované esterifikované karboxylové skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny, jako popřípadě substituované esterifikované karboxylové skupiny definované při definici substituentů uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě substituované heterocyklické skupiny representované skupinou Ra, Rb nebo Rc patří stejné skupiny jako popřípadě substituované heterocyklické skupiny definované u shora uvedené skupiny R¹ nebo R²

Mezi příklady 5- až 7-členného kruhu, v případě, kde Ra a Rb jsou navzájem zkombinovány tak, že vytvoří 5- až 7-členný kruh, patří nasycený uhlovodíkový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku (např. cyklopentan, cyklohexan a cykloheptan) nebo 5- až 7-členná nasycená heterocyklické skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy vybrané z atomu duíku, síry a kyslíku [např. nasycený uhlovodíkový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, který obsahuje atom dusíku (např. tetrahydrofuran, tetrahydropyran, pyrrolidin a piperidin), nasycený uhlovodík s 5 až 7 atomy uhlíku, který obsahuje atom kyslíku (např. dioxolanový, dioxanový a dioxepanový kruh) atd.], s výhodou nasycený uhlovodíkový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku (např. cyklopentan, cyklohexan a cykloheptan) nebo nasycený uhlovodíkový kruh s 5 až 7 atomy uhlíku, který obsahuje atom kyslíku (např. dioxolanový, dioxanový a dioxepanový kruh) nebo podobné.

Mezi výhodné příklady skupiny Rc patří atom vodíku, hydroxylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a podobné.

Mezi výhodné příklady skupiny Y patří popřípadě substituovaný atom síry nebo skupina vzorce • « • · • ·

Λ o=c

k.

Ve shora uvedeném obecném vzorce I, jestliže kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný (s výhodou 6-členný) kruh, který obsahuje skupinu Y, jehož atomy, které tvoří kruh, neobsahují žádnou část, která by zahrnovala atom dusíku společně s dvojnou vazbou v přilehlém thiofenovém kruhu. Kruh B může také vytvořit laktonový kruh, který obsahuje skupinu Y, v tom případě, když Y znamená skupinu vzorce c

o=c

Jako 5- až 8-členný kruh v popřípadě substituovaném 5- až 8-členném kruhu, který obsahuje skupinu Y, jehož atomy tvořící kruh nezahrnují žádný atom dusíku, například, existuje kruh následujících obecných vzorců

• * % ·

v nichž Ra, Rb a Rc znamenají jak uvedeno shora, n znamená číslo od 0 do 4 a k znamená číslo od 0 do 4 (přičemž součet n plus k znamená číslo 1 až 4), s výhodou n a k znamenají číslo 1, nebo podobné, stejně jako kruh, jehož část nebo který celý je převeden na nenasycenou vazbu, nebo podobné, tj. kruh obecného vzorce

kde Y' i Y znamená atom uhlíku, síry nebo kyslíku (s výhodou atom uhlíku) a Y a n znamenají jak shora uvedeno.

Mezi výhodnější příklady patří skupiny obecného vzorce • « • « · · ♦

Dále pak ve shora uvedeném vzorci sloučenina, v níž alespoň jeden z Y' a Y znamená atom dusíku, například skupinu obecného vzorce

v nichž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo jeho sůl, se může vyrobit shora popsaným způsobem a má zde dále popsané aktivity.

Popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y a jeho atomy tvořící kruh nezahrnují žádný atom dusíku, mohou mít dále 1 až 4 substituenty jiné než je substituent uvedený v části Y, například 1 až 4 stejné substituenty, jako jsou ty, které jsou definovány jako substituenty heterocyklické skupiny, skupiny R¹nebo R², s výhodou ty, které jsou vybrány z uhlovodíkové skupiny s alifatickým řetězcem [např. (s výhodou alkylová skupina (alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku), alkenylová skupina (s výhodou alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, alkynylová skupina (s výhodou alkynylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, popřípadě substituovaná acylová skupina, atom halogenu atd., výhodněji alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku (zvláště alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku) a atom halogenu (např. atom chloru, bromu, jodu nebo fluoru).

Ve shora uvedeném obecném vzorci I kruh A může mít v jakékoliv možné poloze na svém kruhu 1 až 4, s výhodou jeden nebo dva, výhodněji jeden substituent, které mohou být stejné nebo různé. Jako uvedené substituenty na kruhu A se používají například atomy halogenu, nitroskupina, popřípadě substituovaná alkylová skupina, popřípadě substituovaná hydroxylová skupina, popřípadě substituovaná thiolová skupina, popřípadě substituovaná aminová skupina, popřípadě substituovaná acylová skupina, popřípadě esterifikované karboxylové skupina nebo popřípadě substituovaná aromatická cyklická skupina.

Mezi příklady atomu halogenu jako substituentu kruhu A patří atom fluoru, chloru, bromu a jodu.

Mezi příklady alkylové skupiny popřípadě substituované alkylové skupiny jako substituentu kruhu A patří kterákoliv z alkylových skupin s 1 až 10 atomy uhlíku s přímým řetězcem, alkylových skupin se 3 až 10 atomy uhlíku s větveným řetězcem a cyklických alkylových skupin se 3 až 10 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, se/f-butylová, řezc-butylová, pentylová, isopentylová, neopentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina nebo podobné.

Mezi příklady substituentu v popřípadě substituované alkylové skupině jako substituentu na kruhu A patří stejné substituenty, jako jsou substituenty definované u uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě substituované hydroxylové skupiny jako substituentu na kruhu A patří popřípadě substituovaná uhlovodíková skupina, popřípadě substi»« r · · · • * * i · « » c · · · · · · · ·*« ·· · « ·

9 · · · · *· «· ** tuovaná acylová skupina, popřípadě substituovaná karbamoylová skupina, popřípadě substituovaná sulfonylová skupina, popřípadě substituovaná sulfinylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyki ická skupina nebo popřípadě esterifikovaná karboxylová skupina.

Mezi příklady substituentů popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny, popřípadě substituované acylové skupiny, popřípadě substituované sulfonylové skupiny, popřípadě substituované sulfinylové skupiny a popřípadě substituované heterocyklické skupiny patří stejné substituenty, jako jsou substituenty definované u popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny, popřípadě substituované acylové skupiny, popřípadě substituované sulfonylové skupiny, popřípadě substituované sulfinylové skupiny nebo popřípadě substituované heterocyklické skupiny representované shora popsanou skupinou R¹ nebo R². Dále pak mezi příklady popřípadě substituované karbamoylové skupiny a popřípadě popřípadě esterifikované karboxylové skupiny patří stejné substituenty, jako jsou substituenty definované u popřípadě substituované uhlovodíkové skupiny, popřípadě substituované acylové skupiny, popřípadě substituované sulfonylové skupiny, popřípadě substituované sulfinylové skupiny nebo popřípadě substituované heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R²

Jako popřípadě substituovaná hydroxylová skupina jako substituent kruhu A existuje s výhodou alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylová skupina, výhodněji alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku a zvláště methoxyskupina.

Mezi příklady popřípadě substituované thiolové skupiny jako substituentu kruhu A patří stejné popřípadě substituované thiolové skupiny, jako jsou ty, které jsou definovány jako substituenty uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R^z.

• 9 r · · · · · * «»··· · · • · ♦ « * « «· 4· << »·4»

Mezi příklady popřípadě substituované aminové skupiny jako substituentu kruhu A patří stejné popřípadě substituované aminové skupiny, jako jsou ty, které jsou definovány jako substituenty uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R²

Mezi příklady popřípadě substituované acylové skupiny jako substituentu kruhu A patří stejné popřípadě substituované acylové skupiny, jako jsou ty, které jsou representovány shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě esterifikované karboxylové skupiny jako substituentu kruhu A patří stejné popřípadě esterifikované karboxylové skupiny, jako jsou ty, které jsou definovány jako substituenty uhlovodíkové skupiny, acylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfinylové skupiny nebo heterocyklické skupiny representované shora uvedenou skupinou R¹ nebo R².

Mezi příklady popřípadě substituovaného aromatického kruhu jako substituentu kruhu A patří aromatická uhlovodíková skupina se 6 až 14 atomy uhlíku, jako je fenylová, naftylová, anthrylová nebo podobná skupina stejně jako 5- až 7-členné heteroaromatiocké skupiny, které mají heteroatom(y) vybrán(y) z atomu dusíku, síry a kyslíku, jako je pyridylová, furylová, thienylová, imidazolylová a thiazolylová skupina nebo podobně.

Substituenty na kruhu A jsou umístěny s výhodou v poloze 3 a/nebo poloze 4 kruhu A. V případě, kde tyto substituenty na kruhu A jsou navzájem v přilehlých polohách, tyto přilehlé substituenty mohou být zkombinovány tak, aby vytvořily kruh representovaný skupinou -(CH₂)_m nebo -O-(CH₂)_rO- (kde m znamená číslo od 3 do 5 a I znamená číslo do 1 do 3). Mezi tyto kruhy patří 5- až 7-členný kruh, který je tvořen atomy uhlíku v benzenovém kruhu.

» *· 4» ·· « » · · · · • · · * <

• · · ♦ · ♦ • < r · · ·« ·*·* *· » »· β »· ti fcfc • · · · • « · • · 4 • · f ·« ·«a ·

Je výhodné, aby kruh A byl substituován alespoň jednou popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, s výhodou alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, výhodněji alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nejvýhodněji alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhliku, zvláště methoxyskupinou. Výhodněji je kruh A substituován jednou popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou. Konkrétně je například výhodné, aby poloha 4 v kruhu A byla substituována popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou (zvláště methoxyskupinou).

Mezi výhodné příklady sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I patří sloučenina, v níž alk znamená methylenovou skupinu, G znamená atom halogenu, jako je atom chloru atd., X znamená skupinu ~(CH₂)_q- (q znamená číslo 0 až 5), R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y, Y znamená popřípadě substituovaný atom síry nebo skupinu vzorce r

o=c a kruh A je substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou, její proléčivo nebo její sůl, výhodněji sloučenina, v níž alk znamená methylenovou skupinu, G znamená atom halogenu, jako je atom chloru atd., X znamená skupinu -(CH₂)_q- (q znamená číslo 0, tj. X znamená vazbu), R znamená skupinu obecného vzorce

v němž C znamená jak shora uvedeno, kruh B znamená kruh obecného vzorce ·· • ·· »· ·· ···· ·· ····

Y'. X [v němž Y' a Y znamenají atom uhlíku, atom síry nebo atom kyslíku, s výhodou atom uhlíku, a Y a n znamenají jak shora uvedeno, s výhodou popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu vzorce

Λ o=c

J n znamenají jako shora uvedeno, s výhodou číslo 1], tento kruh může být substituován 1 až 4 substituenty vybranými z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomu halogenu, a kruh A je substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou (s výhodou je substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v poloze 4 kruhu A), její proléčivo nebo její sůl.

Mezi výhodné příklady takové sloučeniny patří;

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5jthieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-1,3-thiazolidin-2,4-dion, jeho opticky aktivní sloučenina nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8’dihydro-6H-thiopyrano[4',3';4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2,4-dion, jeho opticky aktivní sloučenina nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thipyrano[4',3';4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-2,5-pyrrolidindion, jeho opticky aktivní sloučenina nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-8,8-dihydro['l]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-bjpyridin-2-yl]methyl]-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

3- {[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-ylJmethyl]-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sůl,

1- {[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

2- aminomethyl-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin nebo jeho opticky aktivní sloučenina nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3^,:4,5jthieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-2,5-pyrrolidíndion nebo jeho sůl,

4- {3-chlor-[2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl]fenyl}-diisobutyl-fosfonát nebo jeho sůl nebo butylester 4-{3-chlor-2-[2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-bjpyridin-4-yl]fenyl-ester uhličitanu nebo jeho sůl.

Mezi výhodné příklady sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I patří sloučenina, v níž G znamená atom chloru, X znamená skupinu -(CH₂)_q- (q znamená číslo 0 až 5), R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu, kruh B znamená skupinu Y obsahující popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, Y znamená skupinu obecného vzorce

(v němž Ra a Rb, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popři• · · · · · • · · · pádě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh) a kruh A je substituován alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Mezi příklady takové sloučeniny patří ethylenketál 3-chlor-2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-7-oxo-4-(4-methoxyfenyl)[1]benzothieno[2,3-b]pyridinu nebo jeho sůl nebo podobné.

Pokud jde o sůl sloučeniny obecného vzorce I v předloženém vynálezu (zde dále označována jako sloučenina obecného vzorce I) a sůl výchozí sloučeniny pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, výhodnou je farmaceuticky přijatelná sůl. Mezi jejich příklady patří sůl s anorganickou bází, sůl s organickou bází, sůl s anorganickou kyselinou, sůl s organickou kyselinou, sůl s bázickou nebo kyselou aminokyselinou a podobné. Mezi výhodné příklady soli s anorganickou bází patří soli alkalických kovů, jako je sodná sůl, draselná sůl a podobné, soli s kovy alkalických zemin, jako je vápenatá sůl, hořečnatá sůl a podobné, a rovněž hlinitá sůl, amoniová sůl a podobně. Mezi výhodné příklady soli s organickými bázemi patří soli s trimethylaminem, triethylaminem, pyridinem, pikolinem, ethanolaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, dicyklohexylaminem, Ν,Ν'-dibenzylethylendiaminem a podobné. Mezi výhodné příklady soli s anorganickou kyselinou patří soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a podobné. Mezi výhodné příklady soli s organickou kyselinou patří soli s kyselinou mravenčí, kyselinou octovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou a podobné. Mezi výhodné příklady solí s bázickými aminokyselinami patří soli s argininem, lysinem, omithinem a podobné. Mezi výhodné příklady solí s kyselými aminokyselinami patří soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutamovou a podobné.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl může existovat ve formě svého proléčiva. Proléčivo sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli znamená takovou sloučeninu, která se převede na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl reakcí s enzymem, žaludeční kyselinou nebo podobně za fysiologických podmínek živého těla, konkrétně 1) sloučeninu, která se převede na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl enzymatickou oxidací, redukcí, hydrolýzou nebo podobně, a 2) sloučeninu, která se převede na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl hydrolýzou žaludeční kyselinou nebo podobně. Mezi příklady proléčiva sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli patří sloučenina nebo její sůl, přičemž hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I nebo její soli je acylována, alkylována, fosforylována nebo převedena na boritan (např. sloučenina nebo její sůl, přičemž hydroxylová skupina ve sloučenině obecného vzorce I nebo její soli je acetyloxylována, palmitoyloxylována, propanoyloxylována, pivaloyloxylována, sukcinyloxylována, fumaryloxylována, alanyloxylována nebo dimethylaminomethylkarbonyloxylována atd.), sloučenina nebo její sůl, přičemž karboxylové skupina ve sloučenině obecného vzorce I nebo její soli je esterifikována nebo amidována (např. sloučenina nebo její sůl nebo podobně, přičemž karboxylové skupina ve sloučenině obecného vzorce I nebo její soli je podrobena ethylesterifikaci, fenylesterifikaci, karboxyloxymethylesterifikaci, dimethylaminomethylesterifikaci, pivaloyloxymethylesterifikaci, ethoxykarbonyloxyethylesterifikaci, ftalidylesterifikaci, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)methylesterifikaci, cyklohexyloxykarbonylesterikaci nebo konverzi na methylamid) a podobně. Tato proléčiva se mohou vyrábět podle známých způsobů nebo podle jejich modifikovaných způsobů.

Navíc mohou proléčiva sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli znamenat takovou sloučeninu, která je převedena na sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl za fysiologických podmínek, jak je popsáno v lyakuhin no Kaihatu (Development of Drugs) 1990, 7, strany 163 až 198, Bunishi Sekkei (Molecular Design), Hirokawa Shoten.

• · · • · · ·

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl může být označena isotopem (např. ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵l atd.) nebo podobně.

Jestliže sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu znamená racemát, může být rozdělena na odpovídající (S)-formu a (R)-formu konvenčními způsoby štěpení racemátů. Předložený vynález zahrnuje každou takovou opticky aktivní látku (sloučeninu) a racemát.

Shora uvedená sloučenina obecného vzorce I se může vyrábět následujícím způsobem. To znamená způsobem A:

(1I-1) (1-1) v němž alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, Q znamená odcházející skupinu, X¹ znamená atom kyslíku nebo popřípadě oxidovaný atom síry a další symboly znamenají jak shora uvedeno.

V obecném vzorci 11-1 mezi příklady odcházející skupiny representované skupinou Q patří atom halogenu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu, a hydroxylová skupina aktivovaná esterifikací, jako je zbytek organické sulfonové kyseliny (např. 4-toluensulfonyloxyskupina, methansulfonyloxyskupina atd.), zbytek organické fosforečné kyseliny, jako je difenylfosforyloxyskupina, dibenzylfosforyloxyskupina, dimethylfosforyloxyskupina a podobné.

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-1 nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného ť •·*···ζϊ1ζ • · · · · ······ · vzorce 1-1. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11-1 se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v příslušném rozpouštědle. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan nebo podobné, alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethylacetát, acetonitril, pyridin, N,N-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, aceton, 2-butanon a jejich směs. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11-1 se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v přítomnosti příslušné báze, jako je sůl alkalického kovu, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný atd., uhličitan stříbrný (Ag₂CO₃), hydrid sodný, hydrid draselný, amin, například pyridin, triethylamin, Ν,Ν-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabícyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) atd., nebo podobné. Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce 11-1. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě -20 °C až 150 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C.

Takto získaný thienopyridinový derivát obecného vzorce 1-1 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, například zahuštěním, zahuštěním za sníženého tlaku, extrakcí rozpouštědlem, krystalizací, rekrystalizací, trans-solubilizací, chromatografií a podobně.

• · • · ·· · · ·· • ·· · · · · · • · · · · · ·

Způsob Β

—ΐς v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno.

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-2 nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1-2. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11-2 se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí v příslušném rozpouštědle. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan atd., alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ethylacetát, acetonitril, pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), 1-methyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, aceton, 2-butanon a jejich směs. Reakce sloučeniny obecného vzorce II-2 se sloučeninou obecného vzorce IV se provádí v přítomnosti příslušné báze, jako je sůl alkalického kovu, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný atd., alkoxid kovu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, íerc-butoxid sodný, íerc-butoxid draselný atd., amin, například pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin atd., hydrid sodný, hydrid draselný nebo podobné. Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až 5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce II-2. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě -20 °C až 150 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C. Předložená reakce se provádí také použitím nadbytečného množství sloučeniny obecného vzorce IV jako báze.

Takto získaný thienopyridinový derivát obecného vzorce 1-2 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, trans-solubilizace, chromatografie a podobně.

Způsob C

(1-3) (1-4) [v němž kruh B¹ představuje vytvoření popřípadě substituovaného 5- až 8-členného kruhu obsahujícího skupinu Y¹, jehož atomy konstituující kruh neobsahují žádný atom dusíku, Y¹ znamená atom síry nebo skupinu vzorce

HO a další symboly znamenají jako shora uvedeno.

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce I-3 zoxiduje na sloučeninu obecného vzorce I-4. Tato reakce se provádí v příslušném rozpouštědle v přítomnosti oxidačního činidla nebo, jestliže je to nutné, katalyzátoru. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří vysokopolámí aprotická rozpouštědla, jako je 1-methyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, dimethylformamid, dimethylacetamid, dimethylsulfoxid atd., aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan atd., ethylacetát, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan a jejich směs. Jako oxidační činidlo se používá například roztok peroxidu vodíku, kyselina peroctová, kyselina 3-chlorperbenzoová, kumen-peroxid, íerc-butylperoxid, aktivovaný DMSO, oxid manganičitý, kyselina dusičná nebo podobné. Jako katalyzátor se s výhodou používá komplex obsahující kov. Mezi příklady kovu patří vanad, titan, ruthenium, rhenium, cín, mangan, kobalt atd. Z nich je výhodným vanad. Mezi příklady komplexů vanadu patří oxidy vanadu, jako acetylacetonát oxidu vanadu, benzoylacetonát oxidu vanadu, pikolinát oxidu vanadu, oxid vanadičný, octan oxidu vanadičitého, hydrát sulfátu oxidu vanadičitého atd., nitridy vanadu, jako je nitrid vanadu, chlorid vanadu, jako je oxychlorid vanadičný, chlorid vanadnatý, chlorid vanadičitý atd., trimethoxid oxidu vanadičného, triethoxid oxidu vanadičného, tripropoxid oxidu vanadičného, triisopropoxid oxidu vanadičného, tributoxid oxidu vanadičného, tri-se/f-butoxid oxidu vanadičného, íerc-butoxid oxidu vanadu, β-hydroxychinolyloxid vanadu, β-hydroxypyridyloxid vanadu a podobné. Množství oxidačního činidla je s výhodou ekvivalentní nebo nadbytečné množství (například asi 1 až 50 molámích ekvivalentů) vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-3. Dále pak množství používaného katalyzátoru je 0,0000001 až 10 ekvivalentů, s výhodou 0,0000005 až 1 ekvivalent vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-3. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě -70 °C až 150 °C, s výhodou -60 °C až 120 °C. Reakční doba je obvykle 1 až 100 hodin.

Takto získaný thienopyridinový derivát obecného vzorce I-4 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, trans-solubilizace, chromatografie a podobně.

Způsob D

v nichž Z znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, q' znamená číslo od 0 do 4, G' znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak shora uvedeno.

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-3 nechá nejdříve zreagovat s odpovídajícím množstvím trifenylfosfinu. Vyrobí se tak derivát fosfoniové soli • · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · obecného vzorce VI. Tato reakce se provádí v rozpouštědle. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., ether, jako je tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan atd., acetonitríl a jejich směs. Tato reakce se provádí při teplotě 10 °C až 200 °C, s výhodou 30 °C až 150 °C po dobu 0,5 až 50 hodin.

Potom se derivát fosfoniové soli obecného vzorce VI a aldehydový derivát obecného vzorce VII podrobí kondenzační reakci. Vyrobí se tak sloučenina obecného vzorce Vlil. Kondenzační reakce sloučenin obecného vzorce VI a VII se provádí v příslušném rozpouštědle v přítomnosti báze. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ether, jako je ethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan atd., aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., dichlormethan, 1,2-dichlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich směs. Mezi příklady bází patří hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydrid draselný atd., alkoxid, jako je ethoxid sodný, methoxid sodný, ethoxid draselný, řezc-butoxid draselný atd., organická lithná sloučenina, jako je methyllithium, butyllithium, fenyllithium atd., amid sodný a podobné. Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až 1,5 molámích ekvivalentů na sloučeninu obecného vzorce VI. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě -50 °C až 100 °C, s výhodou -20 °C až 50 °C. Reakční doba je obvykle 0,5 až 20 hodin.

I když se sloučenina obecného vzorce Vili získává jako isomemí směs E-formy a Z-formy vzhledem k nově vytvořené dvojné vazbě, tyto E- a Z-formy, po rozdělení na jednotlivé isomery nebo jako směs bez dělení, se podrobí redukci, takže se získá sloučenina obecného vzorce I-5. Tato redukce se provádí konvenčním způsobem v rozpouštědle v atmosféře vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je paladiový katalyzátor (paladium na uhlí, paladiová čerň atd.), platinový katalyzátor (oxid platičitý atd.), Raneyův nikl nebo podobné. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol atd., ether, jako je ethylether, dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan atd., aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., dichlormethan, 1,2-dichlorethan, ethylacetát, acetonitril, aceton, 2-butanon, • · · a ·· · · ···· ···· · » · « ·· ·····»« » • · · · · ······ · « ··· ·· · · ♦ « ·· «··« ·· φ· ·· ····

Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid a jejich směs. Tlak vodíkové atmosféry je 0,1 až 15 MPa, s výhodou 0,1 až 2 MPa. Takto získaný thienopyridinový derivát obecného vzorce I-5 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, trans-solubilizace, chromatografie a podobně.

Způsob E

(11-1) alk —N(CHO).

(I—6)

v nichž každý symbol znamená jak shora uvedeno.

V tomto způsobu se sloučenina obecného vzorce 11-1 nechá zreagovat se solí diformylimidu s alkalickým kovem, jako je sodná sůl diformylimidu, čímž se převede na formylaminovou sloučeninu obecného vzorce I-6, která se pak nechá zreagovat s kyselinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-7.

4 • « • 4 • · · ···*»·· · · *·· ·· » ··· ·· 9999 «· 94 99 «449

Reakce sloučeniny obecného vzorce 11-1 se solí diformylimidu s alkalickým kovem, jako je sodná sůl diformylimidu, se provádí stejným způsobem jako je popsáno ve způsobu A.

Sloučenina obecného vzorce I-7 se vyrobí tak, že se formylaminová sloučenina obecného vzorce I-6 podrobí hydrolýze v přítomnosti kyseliny. Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce I-6 se provádí v rozpouštědle, které obsahuje vodu. Mezi příklady rozpouštědel patří ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan atd., alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, 2-methoxyethanol atd., acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, 2-butanon, kyselina octová a jejich směs. Kyselina znamená například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou, kyselinu bromovodíkovou nebo podobné. Množstvím kyseliny, které se používá, je s výhodou velký nadbytek, např. asi 5 až 50 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce I-6. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě 30 °C až 150 °C, s výhodou 50 °C až 120 °C. Reakční doba je obvykle 1 až 100 hodin. Dále se sulfonylaminový derivát sloučeniny obecného vzorce I-7 vyrobí podle způsobu F, který je popsán v japonském patentovém spisu JP 10-36374 A a jeho acylaminový derivát se vyrábí podle jeho způsobu I.

Takto získaný thienopyridinový derivát se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, trans-solubilizace, chromatografie a podobně.

Sloučenina obecného vzorce I-7, která byla získána podle způsobu E, se vyrábí také Gabrieliho způsobem, v němž se sloučenina obecného vzorce A, získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce 11-1 se solí ftalimidu s alkalickým kovem, jako je draselná sůl ftalimidu, rozkládá reakcí s kyselinou nebo hydrazinem (způsob F).

• · to ι·· n * to · to « · to ··· to ·

Způsob F

(ll-D (1-8)

v nichž každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Reakce sloučeniny obecného vzorce 11-1 se solí ftalimindu s alkalickým kovem, jako je draselná sůl ftalimidu, se provádí stejným způsobem, jako je způsob A. Sloučenina obecného vzorce I-7 se podrobí rozkladné reakci v přítomnosti kyseliny nebo hydrazinu. Rozkladná reakce sloučeniny obecného vzorce I-8 se provádí v přítomnosti vody. Pokud jde o uvedené rozpouštědlo, může se použít stejné rozpouštědlo, jako je rozpouštědlo používané při hydrolýze sloučeniny obecného vzorce I-6 ve způsobu E. Pokud jde o uvedenou kyselinu, může se používat kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková nebo podobné.

Takto získaný thienopyridinový derivát obecného vzorce I-7 a obecného vzorce I-8 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je * * ·· fcfc * * · · · · * · · « · · * · * « · » • · · · · <· · * ·' fc 4« • fcfc · ·* fc · · · • « · • · fc fc · r fc· fcfc·· například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, trans-solubilizace, chromatografie a podobně.

Způsob G

v nichž každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Podle tohoto způsobu se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-1 se sloučeninou obecného vzorce XII v přítomnosti báze. Vyrobí se tak sloučenina obecného vzorce I-9. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11-1 se sloučeninou obecného vzorce XII se provádí v příslušném rozpouštědle. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan a podobné, alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol a podobné, ethylacetát, acetonitril, pyridin, N,N-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO), chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, aceton, 2-butanon a jejich směs. Reakce sloučeniny obecného vzorce 11-1 se sloučeninou obecného vzorce XII se provádí v přítomnosti příslušné báze, jako je sůl alkalického kovu, například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný nebo podobné, aminu, jako je pyridin, triethylamin, Ν,Ν-dimethylanilin nebo podobné, hydrid sodný, hydrid draselný, butyllithium, řerc-butyllithium, lithium-diisopropylamid (LDA) nebo podobných. Množství báze, které se používá, je s výhodou asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce 11-1. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě -70 °C až 150 °C, s výhodou -70 °C až 100 °C. Tato reakce se provádí také použitím nadbytku sloučeniny obecného vzorce XII jako báze.

Takto získaný thienopyridinový derivát obecného vzorce 1-9 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, trans-solubilizace, chromatografie a podobně.

Dále pak sloučenina obecného vzorce 11-1, která je výchozím materiálem ve shora uvedeném způsobu A, způsobu E, způsobu F a způsobu G, se může vyrábět například následujícím způsobem.

v nichž každý symbol znamená jak shora uvedeno.

Podle způsobu popsaného v Journal of Medicinal Chemistry 1974, 17, 624, se sloučenina obecného vzorce XI vyrábí zreagováním sloučeniny obecného vzorce IX, síry a sloučeniny obecného vzorce X v přítomnosti báze v rozpouštědle. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan a podobné, alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol a podobné, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan, Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylacetamid (DMA), dimethylsulfoxid (DMSO), 1-methyl-2-pyrrolidon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon • · · · a jejich směs. Reakce se provádí v přítomnosti příslušné báze, jako je sůl alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný atd., alkoxid kovu, jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, íerc-butoxid sodný, íerc-butoxid draselný atd., a aminu, jako je triethylamin, diethylamin, morfolin, piperidin, Ν,Ν-dimethylamin nebo podobné. Množství této báze je s výhodou asi 1 až 5 molámích ekvivalentů vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IX. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě -20 °C až 150 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C. Potom se sloučenina obecného vzorce 11-1 vyrobí reakcí sloučeniny obecného vzorce XI a sloučeniny obecného vzorce XII. Reakce sloučeniny obecného vzorce XI a sloučeniny obecného vzorce XII se provádí v rozpouštědle v přítomnosti příslušné kyseliny, jako je Lewisova kyselina, například chlorid hlinitý, chlorid zinečnatý nebo podobné, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, 4-toluensulfonová kyselina nebo podobné. Mezi příklady uvedených rozpouštědel patří aromatický uhlovodík, jako je benzen, toluen, xylen atd., ether, jako je dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan a podobné, alkohol, jako je methanol, ethanol, propanol a podobné, ethylacetát, Ν,Ν-dimethylfonmamid (DMF), dimethylsuifoxid (DMSO), chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,2,2-tetrachlorethan a jejich směs. Množství sloučeniny obecného vzorce Vlil, která se používá, je obvykle s výhodou asi 1,0 až 2,0 molámí ekvivalenty vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VII. Množství kyseliny je s výhodou asi 0,05 až 2,0 molámí ekvivalenty vzhledem ke sloučenině obecného vzorce VII. Tato reakce se provádí obvykle při teplotě 0 °C až 200 °C, s výhodou 20 °C až 120 °C. Reakční doba je 0,5 až 20 hodin, s výhodou 1 až 10 hodin.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce 11-1 se může isolovat a vyčistit známými způsoby dělení a čištění, jako je například zahuštění, zahuštění za sníženého tlaku, extrakce rozpouštědlem, krystalizace, rekrystalizace, trans-solubilizace, chromatografie a podobně.

V případě, že thienopyridinové deriváty vyrobené podle způsobu A až podle způsobu G mají jako substituent na kruhu A isopropoxyskupinu, tato isopropoxysku• · · · · · • · · · pina se může převést na hydroxylovou skupinu zpracováním s chloridem titaničitým. Tato reakce se provádí v takovém rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, tetrachlormethan nebo v podobném, při -50 °C až 30 °C, s výhodou při -10 °C až 20 °C.

Jelikož sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu má protizánětlivou účinnost a další antiartritickou aktivitu, může se používat při předcházení nebo léčení všech artritických onemocnění se zánětlivými stavy v kloubech. Mezi artritická onemocnění patří například chronická reumatická artritida a podobné.

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl se může používat při předcházení a léčení reumatismu a podobně.

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl má dále vynikající účinek spočívající v potlačování resorpce kostí a je užitečná při předcházení a léčení destrukce kostí, osteoporózy a podobných onemocnění, které doprovázejí artritidu. Sloučenina podle předloženého vynálezu má dále účinek spočívající v potlačování produkce imunního cytokinu a je užitečná také při předcházení a léčení onemocnění souvisejících s imunitními reakcemi a/nebo při předcházení a léčení odmítavých reakcí po transplantaci orgánů.

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl má dále účinek spočívající v potlačování produkce imunitních cytokinů [např. interleukinu-2 (IL-2), interferonu^y (IFN-γ) atd.] a je užitečná pň předcházení a léčení onemocnění souvisejících s imunitou včetně autoimunitních onemocnění.

Mezi příklady těchto onemocnění patří sytémová lupus erythematosus, zánětlivá onemocnění střev (ulcerativní kolitida, Crohnova nemoc), skleróza multiplex, psoriasa, chronická hepatitida, karcinom močového měchýře, karcinom prsu, karcinom děložního čípku, chromická lymfocytová leukemie, chronická myelocytová leu-

• · • · • · · · • · · · ·« • · · ···· ·· ·· kemie, kolorektální rakovina, rakovina trakčníku, rektální rakovina, infekce Helicobacter pylori, Hodgkinova choroba, diabetes mellitus závislý na inzulínu, maligní melanom, násobný melanom, ne-Hodgkinův lymfom, plicní (non-small cell) karcinom, rakovina vaječníků, peptický vřed, karcinom prostaty, septický šok, tuberkolóza, sterilita, arterioskleróza, Behcetova choroba, astma, atopická dermatitida, nefritida, systémová mykóza, akutní bakteriální meningita, akutní infarkt myokardu, akutní pankreatitida, akutní virová encefalitida, syndrom dýchacího stresu u dospělých, bakteriální pneumonie, chronická pankreatitida, infekce virem herpes simplex, infekce virem variacella-zoster, AIDS, infekce lidským papiloma virem, chřipka, invazivní stafylokoková infekce, periferní vaskulámí onemocnění, sepse, intesticiální hepatická onemocnění, regionální ileitida a podobné. Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl se používá, mimo jiné, při prevenci nebo léčení lupus erythematosus, chronické hepatitidy, intersticiálních hepatických onemocnění, astma, psoriasy, ulcerativní kolitidy, Crohnovy choroby, regionální ileitidy, sklerózy multiplex nebo podobných onemocnění.

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl je užitečná při prevenci a léčení odmítavé reakce po transplantaci orgánů.

Navíc, sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl je užitečná jako léčivo, které upravuje diferenciaci T-buněk. Léčivo, které upravuje diferenciaci T-buněk, je generický název sloučeniny, která modifikuje diferenciaci T lymfocytu na T-lymfocyt typu 1 (T1 buňka) nebo T lymfocyt typu li (T2 buňka). T1 buňky jsou T lymfocyty produkující hlavně IFN-γ, IL-2 a TNFB jako cytokiny, a patří mezi ně CD4⁺ T lymfocyty a CD8⁺ T lymfocyty. T2 buňky jsou T lymfocyty produkující IL-4, IL-5 a IL-10 jako cytokiny a patří mezi ně CD4⁺ T lymfocyty a CD8⁺ T lymfocyty. Léčivo, které modifikuje diferenciaci T-buněk, se tedy může používat pro předcházení nebo léčení artritidy a shora uvedených dalších onemocnění.

Toxicita sloučenin podle předloženého vynálezu je nízká.

.. ....... * . · · ·. ...··· · ·

·.· ·· .··· • · ···· ·· ·· ·· ····

Sloučenina obecného vzorce I podle předloženého vynálezu nebo její sůl se tedy může používat jako profylaktické a terapeutické léčivo zánětlivých onemocnění, artritidy, reumatismu, reumatické artritidy nebo automimunitních onemocnění, jako profylaktické a terapeutické léčivo odmítavé reakce po transplantaci orgánů, jako profylaktické a terapeutické léčivo destrukce kostí, osteoporózy a podobných, tedy onemocněni, která souvisejí s artritidou u savců včetně člověka (např. člověka, koně, krávy, prasete, psa, kočky, krysy, myši atd.).

Dávkování sloučeniny obecného vzorce I a její soli může být vybráno různými způsobeny v závislosti na způsobu podávání a na stavu pacienta, který má být léčen.

Obvykle se u sloučeniny obecného vzorce I při podávání dospělému může denní dávka vybrat z rozmezí od asi 1 mg do asi 500 mg, s výhodou asi 5 mg až asi 100 mg v případě orálního podávání, a z rozmezí od asi 0,1 mg do asi 100 mg, výhodněji asi 0,3 mg až asi 10 mg v případě parenterálního podávání. Dávkování může být rozděleno na podávání jednou až třikrát denně.

Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl podle předloženého vynálezu může být sestavována na formu prostředku spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a může být podávána orálně nebo parenterálně jako pevné přípravky, jako jsou tablety, tobolky, granule, prášky nebo podobné, nebo jako kapalné přípravky, jako jsou sirupy, injekce nebo podobně. Mohou se připravovat také jako přípravky pro transdermální podávání, jako jsou náplasti, kataplazma, masti (včetně krémů), obvazy, pásky, omývadla, roztoky, suspenze, emulze, spreje a podobné.

Pokud jde o farmaceuticky přijatelný nosič, používají se rozmanité organické a anorganické nosné látky, které se konvenčně používají jako materiály pro sestavování přípravků, a sestavují se spolu s excipiens, mazadly, pojivý a dezintegračními činidly na pevné přípravky, s rozpouštědlem, solubilizačním činidlem, suspendačním činidlem, isotonickým činidlem, pufrujícím činidlem a analgetickým činidlem na kapalné přípravky. Podle potřeby se mohou použít také přísady pro přípravky, jako jsou • · • · • · ochranná činidla, antioxidační činidla, stabilizační činidla, barvící činidla, sladící činidla a podobná.

Mezi výhodné příklady excipiens patří laktosa, sacharosa, D-mannitol, škrob, krystalická celulosa, lehká bezvodá kyselina křemičitá a podobné. Mezi výhodné příklady mazadel patří stearát hořečnatý, stearát draselný, talek, koloidní oxid křemičitý a podobné. Mezi výhodné příklady pojivových činidel patří krystalická celulosa, α-škrob, sacharosa, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon a podobné. Mezi výhodné příklady dezintegračního činidla patří škrob, karboxymethylcelulosa, vápenatá sůl karboxymethylcelulosy, sodná sůl kroskarmelosy, sodná sůl karboxymethylškrobu, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa a podobné. Mezi výhodné příklady rozpouštědel patří voda pro injekce, alkohol, propylenglykol, makrogol, sezamový olej, kukuřičný olej a podobné.

Podle potřeby se pro účely maskování chuti, enterického potahování nebo prodlouženého působení mohou orální přípravky potahovat známým způsobem. Mezi příklady takového potahovacího činidla patří hydroxypropylmethylcelulosa, ethylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, polyoxyethylenglykol, Tween 80, Pluronic F68 [polyoxyethylen(160)polyoxypropylen(30)glykol], acetátftalát celulosy, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy, acetátftalát hydroxymethylcelulosy, Eudragit (vyráběný Rohm Company, kopolymer methakrylová kyselina/akrylová kyselina) a podobné.

Mezi výhodné příklady solubilizujícího činidla patří polyethylenglykol, propylenglykol, benzylbenzoát, ethanol, trisaminomethan, cholesterol, triethanolamin, uhličitan sodný, citrát sodný a podobné. Mezi výhodné příklady suspendačního činidla patří povrchově aktivní činidla, jako je stearyltriethanolamin, laurylsulfát sodný, laurylaminopropionová kyselina, lecithin, benzalkoniumchlorid, benzethoniumchlorid, monostearát glycerinu atd., hydrofilní látky s vysokou molekulovou hmotností, jako je póly viny lalkohol, polyvinylpyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa atd., a podobné. Mezi výhodné příklady isotonického činidla patří chlorid sodný, glycerin, D-mannitol a podobné. Mezi výhodné příklady pufrujícího činidla patří pufrovací roztoky fosforečnanu, octanu, uhličitanu, citranu nebo podobné. Mezi výhodné příklady analgetického činidla patří benzylalkohol a podobné. Mezi výhodné příklady ochranného činidla patří ester 4-oxybenzoové kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenethylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová a podobné. Mezi výhodné příklady antioxidačního činidla patří siňčitan, kyselina askorbová a podobné.

Dále, sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl se může podávat jako jediný přípravek nebo současně nebo v intervalech společně s 1) inhibitorem cyklooxygenasy (inhibitor Cox-1, Cox-ll), 2) antireumatickým léčivem a imunodepresivním činidlem upravujících onemocnění, 3) biologickým přípravkem, 4) analgetickým a protizánětlivým činidlem, 5) terapeutickým léčivem pro onemocnění kostí, 6) inhibitorem p38MAP kinasy a/nebo inhibitorem produkce TNF-a, 7) inhibitorem c-JUN N-koncové kinasy (JNK) nebo podobných.

1) Mezi příklady inhibitorů cyklooxygenasy (inhibitory Cox-1, Cox-ll) patří celecoxib, rofecoxib, deriváty kyseliny salicylové, jako je aspirin, diklofenak, indomethacin, loxoprofen a podobně. Orální dávky těchto léčiv jsou například asi 100 až 200 mg/den u celecoxibu, asi 10 až 30 mg/den u rofexibu, 1000 až 4500 mg/den u derivátů kyseliny salicylové, jako je aspirin, asi 25 až 75 mg/den u diklofenaku, asi 50 až 150 mg/den u indomethacinu a asi 60 až 180 mg/den u loxoprofenu.

2) Mezi příklady antlreumatických léčiv a imunodepresivních činidel upravujících onemocnění patří methotrexát, leflunomid, prograf, sulfasalazin, D-penicilamin, orální sloučeniny zlata a podobné. Orální dávky těchto léčiv jsou například asi 2,5 až 7,5 mg/týden u methotrexátu, asi 20 až 100 mg/den u leflunomidu, asi 1 až 5 mg/den u Prografu, asi 500 až 2000 mg/den u sulfasalazinu, asi 100 až 600 mg/den u D-penicilaminu a asi 3 až 6 mg/den u orálních sloučenin zlata.

• · • ·

3) Mezi příklady biologických přípravků patří monoklonální protilátky (např. anti-TNF-α protilátka, anti-IL-12 protilátka, anti-IL-6 protilátka, anti-ICAM-l protilátka, anti-CD4 protilátka atd.), rozpustné receptory (např. rozpustný TNF-α receptor atd.) a proteinové ligandy (antagonista receptoru IL-1 atd ). Orální dávky těchto léčiv jsou například asi 0,1 až 50 mg/kg/den, s výhodou 0,5 až 20 mg/kg/den.

4) Mezi příklady analgetických a protizánětlivých činidel patří centrálně působící analgetika (např. morfin, kodein, pentazocin atd.), steroidy (např. prednisolon, dexamethason, betamethason atd.) a protizánětlivá enzymová činidla (např. bromelain, lysozym, proktasa atd.). Orální dávky těchto léčiv jsou například asi 1 až 1000 mg/den, s výhodou asi 5 až 300 mg/den u centrálně působících analgetik, asi 0,1 až 400 mg/den, s výhodou asi 5 až 100 mg/den u steroidů, a asi 1 až 100 mg/den, s výhodou asi 5 až 40 mg/den u protizánětlivých enzymových činidel.

5) Mezi terapeutická léčiva pro onemocnění kostí (např. zlomeniny kostí, obnovené zlomeniny, osteoporózy, osteomalacie, Pagetovy choroby kostí, ankylózní spondylitidy, chronické reumatické artritidy, denerativní gonartritidy, destrukce kloubových tkání v souvislosti s onemocněními atd.) patří kalciové přípravky (například uhličitan vápenatý atd.), kalcitoninové přípravky, přípravky s vitaminem D (např. α-kalcidol atd.), pohlavní hormony (např. estrogen, estradiol atd.), prostaglandin Ai, bifosfonáty, ipriflavony, fluorové sloučeniny (například fluorid sodný atd.), vitamin K₂, kostní morfogenní protein (BMP), fibroblastový růstový faktor (FGF), růstový faktor odvozený od destiček (PGDF), transformující růstový faktor (TGF)-B, inzulínu se podobající růstový faktor-1 a -2 (IGF-1, -2), parathyroidní hormon (PTH) a sloučeniny popsané v evropských patentových spisech č. EP 376197 A1, EP 460488 A1 a EP 719782 A1 (např. (2R,4S)-(-)-N-[4-(diethoxyfosforylmethyl)fenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-methyl-7,8-methylendioxy-5-oxo-3-benzothiepin-2-karboxamid atd.).

6) Mezi příklady inhibitoru p38MAP kinasy a/nebo inhibitoru TNF-« patří:

··

i) sloučenina obecného vzorce

v němž R¹ znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo acylovou skupinu, R² znamená popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu a R^? znamená popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, její sůl nebo její proléčivo, ii) sloučenina obecného vzorce v němž R^1a znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo acylovou skupinu, R^2a znamená popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, R³³ znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou pyridylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou aromatickou uhlovodíkovou skupinu, X³znamená atom kyslíku nebo popřípadě oxidovaný atom síry, Y³ znamená vazbu, atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu NR⁴³ (kde R⁴³ znamená atom vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu nebo acylovou skupinu) a znamená vazbu nebo popřípadě substituovanou dvojvaznou uhlovodíkovou skupinu s přímým řetězcem, její sůl nebo její proléčivo, například:

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid,

• · » ·

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimethylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid,

N-[4-[4-(4-methoxyfenyl)-2-methyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-[4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[4-[3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-4-(methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N~[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylJ-3-(4-methoxyfenyl)propionamid,

N-[4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylbutylamid,

N-[4-[443-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-ylj-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2-butyl-4-[3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-benzyl-N-[4-[2-ethyl-4-[3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin,

N-[4-[2-ethyl-4-[3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,

N-[4-[2-ethyl-4-[3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-ylJ-2-pyridylJ-N-(3-fenylpropyl)amin,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)~2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)a• · « ·

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,

N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin,

N-[4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,

N-[4-[2-butyM-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljamin,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenylethyl)amin,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3~methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[4-(3~methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyljamin,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amin,

N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylethyl)amin,

N-(4-fluorbenzyl)-N-[4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfonylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridyl]amin, (S)-N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]nikotinamid, (R)-N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]nikotinamid, • · (S)-N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methylníkotinamid, (R) -N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methylnikotinamid, (S) -N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-chlomikotinamid, (R) -N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-chlomikotinamid, (S) -N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methoxynikotinamid, (R) -N-[4-(3-methylfenyl)-5-(2-(1-fenylethylamino-4-pyridyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methoxynikotinamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]nikotinamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methoxynikotinamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-chlomikotinamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methylnikotinamid,

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]nikotinamid,

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methylnikotinamid,

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-chlomikotinamid,

N~[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-methoxynikotinamid, (S) -N-(1-fenylethyl)-4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (R) -N-(1-fenylethyl)-4-[2-ethyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (S) -N-(1-fenylethyl)-4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (R) -N-(1 -fenylethyl)-4-[4-(3-methylfenyl)-2-propyl-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (S) -N-(1-fenylethyl)-4-[2-birtyl-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamín, (R) -N-(1-fenylethyl)-4-[2-butyl-4-(3-methylfenyl)-1,3~thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (S) -N-(1-fenylethyl)-4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (R) -N-(1-fenylethyl)-4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylthiofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (S) -N-(1-fenylethyl)-4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (R) -N-(1-fenylethyl)-4-[4-(3-methylfenyl)-2-(4-methylsulfofenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin, (S) -N-(1-fenylethyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin a (R)-N-(1-fenylethyl)-4-[2-(4-fluorfenyl)-4-(3-methylfenyl)-1,3-thiazol-5-yl]-2-pyridylamin nebo její sůl, iii) sloučenina obecného vzorce

v němž a znamená atom dusíku nebo atom uhlíku, b znamená skupinu CH jestliže a znamená atom dusíku, nebo atom kyslíku jestliže a znamená atom uhlíku, = znamená vazbu nebo dvojnou vazbu podle toho, jestli azolový kruh znamená imidazolový kruh nebo oxazolový kruh, Zb znamená atom dusíku nebo skupinu CH, W_b znamená • · *· • ♦ · · • · * « · · *

9 9 ·· ·«« · skupinu obecného vzorce -NR₆b-Yb- (v němž R_6b znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkyl(se 3 až 8 atomy uhlíku)alkyl(s 1 až 3 atomy uhlíku)ovou skupinu, arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku, heteroalkylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu se 7 až 19 atomy uhlíku nebo hetoteroalkylovou skupinu se 4 až 19 atomy uhlíku, -Y_b- znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vazbu), skupinu -O- nebo skupinu -S-, R_2b znamená fenylovou skupinu (popřípadě substituovanou 1 nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z atomu halogenu, trifluormethylové skupiny, kyanové skupiny, amidové skupiny, thioamidové skupiny, karboxylátové skupiny, thiokarboxylátové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminové skupiny a mono- nebo di-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny), R_3b znamená atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku, heterocykloalkylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku nebo skupinu -CH=N-NH-C(NH)NH₂ (z nichž každá může být substituována 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované hydroxylovou skupinou, atomu halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované atomem halogenu, hydroxylové skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylové skupiny, karbonylové skupiny popřípadě substituované alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aminové skupiny, mono- nebo di-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny a 5- až 7-členné heterocyklické skupiny, která obsahuje atom dusíku (která může dále obsahovat jeden nebo více heteroatomů)), a R_5b znamená arylovou skupinu se 6 až 18 atomy uhlíku, heteroarylovou skupinu se 3 až 18 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku (z nichž každá může být substituována 1 až 4 substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku substituované atomem halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, aminové skupiny, mono- nebo di-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)aminové skupiny a 5- až 7-členné hetero« « • 0 « • · · · cyklické skupiny, která obsahuje atom dusíku (která může dále obsahovat jeden nebo více heteroatomů)), její sůl nebo její proléčivo, a podobné.

7) Jako JNK inhibitor existují například sloučeniny, které jsou popsány ve spisu WO 00/35906, WO 00/35909, WO 00/35921, WO 00/64872 a WO 00/75118, a podobné.

Předložený vynález je dále ilustrován podrobněji v následujících referenčních příkladech, v příkladech a v testovacím příkladu, ale nejsou zkonstruovány tak, aby omezovaly předložený vynález.

V následujícím popisu Me znamená methylovou skupinu, Et znamená ethylovou skupinu, Ph znamená fenylovou skupinu a Cbz znamená benzyloxykarbonylovou skupinu.

Příklady provedení vynálezu

Testovací příklad 1

Účinek na adjuvantní artritidu u krys

Testovaná sloučenina byla suspendována v 0,5% methyl-celulose a podávána orálně jednou denně po dobu 14 dnů krysím samcům Lewis (stáří 7 týdnů, japonské Clea), které byly senzitivovány intradermální injekcí 0,05 ml Freundova kompletního adjuvans (0,5% suspenze zabitých Mycobacterium tuberculosis v kapalném parafinu) do pravé zadní tlapky. Bezprostředně před podáním (den 0) a 14 dnů po podání (den 14) byl měřen objem edému levé zadní tlapky použitím plethysmometru (vyráběný Ugo Basile Company, Itálie). Podle následující rovnice byl vypočten poměr potlačení otoku tlapky vzhledem k nesenzitivovaným krysám:

• · · • · · • · · •r ···· • « · · « · · • * · · · · «99999 · %

9 9 9 9

9« 9· ·99· poměr potlačení otoku tlapky (%) = {1-[(objem edému tlapky u léčené skupiny)-(objem edému tlapky u nesenzitivované skupiny)J/[(objem edému tlapky u neléčené skupiny)-(objem edému tlapky u nesenzitivované skupiny)]}. 100

Výsledky byly vyjádřeny pomocí ± střední odchylky u každé skupiny (n = 6) a testovány Dunnetovým srovnáním s hladinou významnosti 5 %. Jak je uvedeno v tabulce 1, sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují účinek spočívající v potlačení otoku tlapky.

Tabulka 1

sloučenina	dávka	poměr potlačení otoku tlapky
(příklad č.)	(mg/kg/den)	(%)
13	3,13	- 77
22	3,13	88**

**: p<0,01 vzhledem ke kontrole

Referenční příklad 1

Směs 4-oxothianu (2,0 g), 4-methoxybenzoylacetonitrilu (popsán v PCT mezinárodním patentovém spisu č. WO 99/65916) (3,0 g), síry (577 mg), morfolinu (1,6 g) a ethanolu (120 ml) se zahřívá pod zpětným chladičem za míchání 3 hodiny. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetát a výsledný roztok se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší (nad síranem hořečnatým) a potom se za sníženého tlaku odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů ethylacetátem s hexanem (3:1) se tak získá 2-amino-4,5-dihydro-3-(4-methoxybenzoyl)-7H-thieno[2,3-c]• · · · · · • · • · · · · · thiopyran (3,6 g, 69 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi tetrahydrofuranu (THF) s hexanem. Získají se tak bezbarvé krystalky, teplota tání 178 až 179 °C.

Stejným způsobem byly syntetizovány sloučeniny v referenčních příkladech 2 až 9 popsané v tabulce 2.

Tabulka 2

refer. příklad č.	Y	R	t.t. (°C)	rozpouštědlo pro rekrystalizaci
1		S	4-MeO	178-179	THF-hexan
2		0	4-PhCH₂O	133-134	THF-hexan
3		H₂C=C	4-MeO	153-154	ethylacetát-hexan
4^a)		Me₂C-C	4-MeO	olej
5		L /	4-MeO	161-162	THF-hexan
6		Me₂C	4-MeO	154-155	THF-hexan
7^b)	PhCH₂O-CH	4-MeO	olej
8		EtO₂C-CH	4-MeO	102-103	ethylacetát-hexan
9^C)	PhCH₂O₂C-CH	4-MeO	olej

• · · · · · · ·· · ····· · ·

a) 'H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,68 (3 H, s), 1,69 (3 H, s), 1,97 (2 H, t, J = 6,0

Hz), 3,20 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,30 (2 H, s), 3,86 (3 H, s), 6,40 (2 H, široký s),

6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 8,8 Hz),

b) ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,60 až 2,30 (4 H, m), 2,56 až 2,70 (1 H, m), 2,82 až 3,00 (1 H, m), 3,80 až 3,90 (4 H, m), 4,58 (2 H, s), 6,29 (2 H, s), 6,78 až 6,92 (2 H, m), 7,30 až 7,36 (5 H, m), 7,48 až 7,53 (2 H, m),

c) ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,55 až 1,74 (1 H, m), 1,88 až 2,12 (3 H, m), 2,70 až 2,89 (3 H, m), 3,85 (3 H, s), 5,14 (2 H, s), 6,30 (2 H, široký s), 6,89 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (5 H, s), 7,48 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

Referenční příklad 10

Podle postupu popsaného v Tetrahedron 1991, 47, 3259, se roztok amidu sodného (18,5 g) v tetrahydrofuranu (THF) (100 ml) přidá k roztoku monoethylenketálu 1,4-cyklohexandionu (18,5 g) v THF (100 ml) pod dusíkovou atmosférou za udržování teploty roztoku na 10 až 20 °C. Po 30 minutách míchání při 20 °C se přidá methyljodid (41,3 g) a v míchání se pokračuje jednu hodinu za teploty místnosti. Reakčni roztok se smíchá s nasyceným vodným roztokem chloridu amonného (100 ml) a extrahuje se diethyletherem. Diethyletherová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku tak, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů ethylacetátem s hexanem (4:1) se tak získá olejovitá směs (poměr ve směsi 1:1, 15,1 g) 4,4-ethylendioxy-2-methyl-1-cyklohexanonu a 4,4-ethylendioxy-2,2-dimethyl-1-cyklohexanonu. K roztoku této směsi (2,0 g) v ethanolu (20 ml) se za chlazení ledem přidá tetrahydridoboritan sodný (440 mg). Po dvou hodinách míchání za teploty místnosti se přidá kyselina octová (0,2 ml) a směs se za sníženého tlaku odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. Ke zbytku se přidá ethylacetát. Výsledný roztok se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku tak, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátú ethylacetátem s hexanem (6:1) se tak získají olejovité látky ethylenketálu 4-hydroxy-3-methyl-1 -cyklohexanonu (140 mg, ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 • · · · • · · · až 2,00 (8 H, m), 3,15 až 3,30 (1H, m), 3,94 (4 H, široký s)) a ethylenketálu 4-hydroxy-3,3-dimethyl-1-cyklohexanonu (470 mg, ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,00 (3 H, s),

1,01 (3 H, s), 1,35 až 1,90 (7 H, m), 3,38 až 3,46 (1H, m), 3,90 až 4,00 (4 H, m)).

Referenční příklad 11

K roztoku sloučeniny získané v referenčním příkladu 10, ethylenketálu 4-hydroxy-3,3-dimethyl-1-cyklohexanonu (372 mg) ve směsi THF-DMF (5:1, 8 ml), se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 160 mg) za chlazení ledem. Po 10 minutách míchání za stejné teploty se přidá benzylbromid (518 mg) a tetrabutylamoniumjodid (369 mg) a v míchání se pokračuje za teploty místnosti 11 hodin. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů hexanem s diethyletherem (4.Ί) se tak získá ethylenketál 4-benzyloxy-3,3-dimethyl-1-cyklohexanonu (360 mg, 65 %) jako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,01 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,20 až 1,90 (6 H, m), 3,07 až 3,12 (1H, m), 3,90 až 3,93 (4 H, m), 4,42 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 4,64 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 7,25 až 7,40 (5 H, m).

Referenční příklad 12

K roztoku sloučeniny získané v referenčním příkladu 11 (360 mg) v THF (5 ml) se přidá 1N vodná kyselina chlorovodíková (2,5 ml) za teploty místnosti. Výsledný roztok se míchá dvě hodiny při 50 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a odpaří se za sníženého tlaku tak, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů hexanem s diethyletherem (4:1) se tak získá 4-benzyloxy-3,3-dimethyl-1-cyklohexanon (250 mg, 82 %) jako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,95 (3 H, s), 1,06 (3 H, s), 2,00 až 2,30 (4 H, m), 2,45 až 2,60 (2 H, m), 3,32 až 3,37 (1H, m), 4,52 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,71 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 7,26 až 7,40 (5 H, m).

• ·

Referenční příklad 13

Směs sloučeniny získané v referenčním příkladu 12 (258 mg), 4-methoxybenzoylacetonitrilu (195 mg), síry (40 mg), morfolinu (1,06 mg) a ethanolu (5 ml) se zahřívá za míchání 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku tak, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů ethylacetátem s hexanem (4:1) se tak získá 6-benzyloxy-2-amino-3-(4-methoxybenzoyl)-5,5-dimethyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen (170 mg, 36 %) jako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,83 až 0,84 (6 H, m), 1,74 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 1,96 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 16,4 a 6,6 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 16,4 a 5,2 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 6,6 a 5,2 Hz), 3,87 (3 H, s), 4,49 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,67 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 6,16 (2 H, široký s), 6,87 až 6,93 (2 H, m), 7,25 až 7,40 (5 H, m), 7,50 až 7,56 (2 H, m).

Referenční příklad 14

Chlorid hlinitý (85 mg) se přidá ke směsi sloučeniny získané v referenčním příkladu 13 (130 mg), 1,3-dichloracetonu (80 mg) a THF (10 ml) za teploty místnosti. Výsledná směs se zahřívá 15 minut pod zpětným chladičem za míchání. Reakční směs se potom nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku tak, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů diethyletherem s hexanem (1:8) se tak získá 7-benzyloxy-3-chlor-2-chlor-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-6,6-dimethyl-(4-methoxyfenyl)[1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin (25 mg, 16 %) jako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,78 (3 H, s), 0,81 (3H, s), 1,59 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 1,83 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 17,6 a 6,0 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 17,6 a 4,8 Hz), 3,37 (1 H, dd, J = 6,0 a 4,8 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,48 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,66 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,98 až 7,05 (2 H, m), 7,10 až 7,22 (2 H, m), 7,26 až 7,34 (5 H, m).

• · · · ·

Referenční příklad 15

Chlorid hlinitý (1,7 g) se přidá k míchanému roztoku sloučeniny získané v referenčním příkladu 1 (2,0 g), 1,3-dichloracetonu (1,6 g) a THF (120 ml) za teploty místnosti. Výsledná směs se zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem za míchání. Reakční směs se potom nalije do směsi toluenu (150 ml) vody (75 ml) za míchání a v míchání se pokračuje dvě hodiny. Organická vrstva se oddělí, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku tak, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se tak 3-chlor-2-chlonTiethyl-(4-methoxyfenyl)-5,8-dihydro-8H-thiopyrano[4',3':4,5]-thieno[2,3-bjpyridin (2,1 g, 81 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 153 až 154 °C.

Stejným způsobem se syntetizují sloučeniny z referenčních příkladů 16 až 24, které jsou popsány v tabulce 3.

• · · · • · • · • · • · · ·

Tabulka 3

refer. příklad č.	Y	R	t.t. (°C)	rozpouštědlo pro rekrystalizaci
15	S	4-MeO	153-154	ethylacetát-hexan
16	S	4-PhCH₂O	136-137	ethylacetát
17	0	4-MeO	186-187	ethylacetát-hexan
18	H₂C=C	4-MeO	148-149	isopropylether
19	Me₂C=C	4-MeO	187-188	THF-hexan
20	L /	4-MeO	219-229	THF-hexan
21	Me₂C	4-MeO	212-213	ethylacetát-hexan
22	PhCH₂0-CH	4-MeO	121-122	ethylacetát-hexan
23	EtO₂C-CH	4-MeO	113-114	ethylacetát-hexan
24 PhCH₂O₂C-CH 4-MeO	108-109	ethylacetát-hexan

• · · · • · • · ·

Referenční příklad 25

4-Methoxybenzoylacetonitril

K roztoku methylesteru 4-methoxybenzoové kyseliny (7,2 kg) v dimethylsulfoxidu (21,6 I) se přidá methoxid sodný (3,046 kg) a acetonitril (2,135 kg). Směs se míchá dvě hodiny při 110 °C. Potom se k této směsi při 15 °C nebo při nižší teplotě přikape voda (10,83 I) a potom acetonitril (14,4 I). Přidá se 6N HCI, aby se pH upravilo na hodnotu 7,9 a směs se extrahuje ethylacetátem (72 I). Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (36,32 I). Organické vrstvy se spojí a zahustí se tak, aby obsah byl 17,36 kg. K tomuto zbytku se přidá methanol (17,84 I) a přikape se voda (17,84 g). Směs se míchá jednu hodinu při 5 °C. Vypadlé krystaly se odfiltrují a promyjí se směsí methanolu s vodou (1:1). Získá se tak titulní sloučenina (6,40 kg, 82,7 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 3,90 (3 H, s), 4,03 (2H, s), 6,98 (2 H, d, J = 11,25 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 11,25 Hz).

Referenční příklad 26

2-Amino-4,5-dihydro-3-(4-metholylbenzoyl)-7H-thieno[2,3-c]thiopyran

Ke směsi 4-methoxybenzoylacetonitrilu (6,283 kg), 4-oxothianu (5,00 kg), síry (1,157 kg) a ethanolu (62,83 I) se za míchání přikape morfolin (3,433 kg). Po 5,5 hodinách míchání při teplotě 60 °C se směs ochladí na 5 °C a míchá se jednu hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se studeným ethanolem (19,18 I). Získá se tak titulní sloučenina jako žluté krystaly (9,557 kg, 88,9 %). ¹H NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,31 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,65 (2H, s), 3,86 (3 H, s), 6,91 (2 H, široký s), 7,01 (2 H, d, J = 9,6 Hz), 7,55 (2 H, d, J = 9,6 Hz).

• · · · • · • · · ·

Referenční příklad 27

3-Chlor~2-chlormethyl-5,8-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin

Ke směsi 2-amino-4,5-dihydro-3-(4-methoxybenzoyl)-7H-thieno[2,3-c]thiopyranu (9,557 kg), 1,3-dichloracetonu (4,172 kg) v tetrahydrofuranu (48,79 I) se přidá chlorid hlinitý (5,424 kg) rozdělený na čtyři dávky. Potom se směs míchá 4,5 hodiny pod zpětným chladičem a při teplotě 10 nebo méně °C se přidá toluen (38,74 I). Následuje přikapání vody (47,79 I). Po přidání toluenu (56,83 I) se směs míchá, organická vrstva se oddělí, promyje se vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom opět vodou. Rozpouštědlo se oddestilovává tak dlouho, dokud obsah zbytku není 34,61 kg. K tomuto zbytku se přikape methanol (57,34 I) při asi 25 °C. Směs se míchá při 5 °C jednu hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (11,055 kg, 88,3 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,18 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 2,68 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 3,90 (5 H, s), 4,94 (2 H, s), 7,01 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,7Hz).

Příklad 1

Hydrid sodný (60% v oleji, 360 mg) se přidá k roztoku benzimidazolu (1,1 g) v DMF (40 ml) za chlazení ledem. Po 15 minutách míchání za teploty místnosti se přidá sloučenina získaná v referenčním příkladu 15 (3,0 g). Výsledná směs se pak míchá tři hodiny při 80 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se za sníženého tlaku odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů ethylacetátem se tak získá 2-[(1 H-benzimidazol-1-yl)methyl]-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4^l,3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin (1,4 g, 38 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé krystaly, teplota tání 201 až 203 °C.

• · · · • · • · · ·

Příklad 2

Směs sloučeniny získané v referenčním příkladu 15 (3,0 g), 2,4-thiazolidindionu (1,8 g), uhličitanu draselného (2,1 g) a DMF (60 ml) se míchá dvě hodiny při 80 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSCb) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem (1:1) se tak získá 3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3';4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl-1,3-thiazolidin-2,4-dion (2,9 g, 80 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 208 až 209 °C.

Podobným způsobem se syntetizují sloučeniny z příkladů 3 až 6, 8 až 17, 35, 36 a 39, které jsou popsány v tabulce 4 až tabulce 7.

Tabulka 4

př. Y č.

R¹

R² t.t. rozpouštědlo pro (°C) rekrystalizaci

4-MeO

201-203 ethylacetát-hexan

4-MeO

208-209 ethylacetát-hexan

4-MeO

212-213 ethylacetát-hexan

4-MeO

260-262 ethylacetát-hexan

4-MeO

239-240 THF-hexan

4-MeO

234-236 ethylacetát-hexan • · · · · ·

			91
7	S	N-- / --N \=.	4-MeO N	298-200	ethylacetát-hexan
8	S	‘h -N	4-PhCH₂O	246-248	ethylacetát-hexan
9	S	o. l·- -N 0	s 4-PhCH₂O	225-226	ethylacetát-hexan
10	0	b --_N	4-MeO	168-269	ethylacetát-hexan

ϋ' • · · • · · ·

Tabulka 5

př. Y R¹

č.

R² t.t. rozpouštědlo pro (°C) rekrystalizací

H₂C=C

4-MeO 187-188 ethylacetát-hexan o'

4-MeO amorfní pevná látka

4-Me0191-192 ethylacetát-hexan

O • · · • · · ·

Me₂C

4-MeO 212-213 ethylacetát-hexan

4-Me0182-184 ethylacetát-hexan

Me₂C

O

-N

4-Me0162-164 ethylacetát-hexan (0)S

4-MeO 233-235 THF-hexan (0)S

4-MeO 252-254 ethylacetát-hexan (O)S

u.

-N

4-Me0 199-201 ethylacetát-hexan

a) ¹H NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,88 (2 H, m), 2,22 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,91 (4 H, s), 3,55 (2 H, s), 3,90 (3 H, s), 4,82 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 5,02 (2 H, s), 6,99 (2 H, s, J = 6,8 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

b) ¹H NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,70 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,02 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,91 (4 H, s), 3,01 (2 H, s), 3,90 (3 H, s), 3,91 až 4,03 (4 H, m), 5,01 (2 H, s), 7,00 (2 H, s, J = 8,8 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

• · * ·

Tabulka 6

pr.

č.

Y R¹

R t.t. (°C) rozpouštědlo pro rekrystalizací (O)S b

-N

Nil

4-MeO 251-253 ethylacetát-hexan (O)S

4-MeO 268-269 THF-hexan (O)S

4-MeO 275-277 ethylacetát-hexan (O)S (O)S

4-Me0 184-185 THF-hexan

4-PhCH₂O 269-271 ethylacetát-hexan

O' to to • · to · · · ·· • · *· ···*·· · · ·· ·«·· ·· ·· *· ···· (0)S

4-PhCH₂O 268-270 ethylacetát-hexan (O)S (O)S

4-MeO >300 THF-hexan

4-MeO 234-235 THF-hexan (O)S (O)S

4-PhCH₂O 296-298 ethylacetát-hexan

4-OH 274-276 methanol-ethylacetát-hexan

O' ♦ * · • · » * · *

Tabulka 7 ref. Y př.

č.

R¹

R² t.t. rozpouštědlo pro (°C) rekrystalizaci

31	(O)S	--N X o	“ s J 4-OH 206-209	ethylacetát-hexan
32	(O)₂S	v -N Z	4-HO >300	ethylacetát-hexan
33	oc	o. --N P	4-MeO 257-259	ethylacetát-hexan
34	oc	0. }-_s-N P o	4-MeO 203-204	ethylacetát-hexan
35 EtOOC-CH	'>η -N P	4-MeO 180-181	ethylacetát-hexan

υ.

PhCH₂O₂C-CH —

O'

4-MeO 149-150 ethylacetát-hexan

HOOC-CH

0'

O.

o (X

4-MeO 258-259

4-MeO 170-171 «9 9 9 • · · 9 *9 9 • » ·

THF-hexan chloroform-hexan

PhCH₂O-CH

4-MeO 169-171 ethylacetát-hexan

O.

HO-OC

4-MeO 218-220 ethylacetát-hexan

0'

Příklad 7

Hydrid sodný (60% v oleji, 480 mg) se přidá k roztoku 1H-1,2,4-triazolu (840 mg) v DMF (50 ml) za teploty místnosti a výsledná směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. Přidá se sloučenina získaná v referenčním příkladu 15 (4,0 g) a výsledná směs se potom míchá dvě hodiny při 80 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů ethylacetátem se tak získá 3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ylmethyl)-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin (3,0 g, 69 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se žluté krystalky, teplota tání 198 až 200 °C.

«»

Příklad 18

K roztoku sloučeniny získané v příkladu 1 (800 mg) v methylenchloridu (20 ml) se přidá 3-chlorperbenzoová kyselina (70%, 400 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se pak míchá za stejné teploty jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s methanolem (20:1) se tak získá 2-[(1 H-benzimidazol-1-yl)methyl]-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin (530 mg, 64 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 233 až 235 °C.

Podle stejného způsobu byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 19 až 26 popsané v tabulce 5 a tabulce 6.

Příklad 27

K roztoku sloučeniny získané v příkladu 5 (500 mg) v methylenchloridu (20 ml) se přidá 3-chlorperbenzoová kyselina (70%, 609 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se pak míchá za stejné teploty jednu hodinu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem (1:1) se tak získá 1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion (295 mg, 55 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 300 nebo více °C.

-9 ·· «9 «9 • · · » 9 · «

9 9 9 9 9

99999« • 9 · 9 9

999« 99 ·>

«4 >4

9 · 9 • 9 9

9»

9 9 «···

Podle stejného způsobu byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 28 až 29 popsané v tabulce 6.

Příklad 30

K roztoku sloučeniny získané v příkladu 25 (300 mg) v methylenchloridu (20 ml) se přidá roztok chloridu titaničitého (620 mg) v methylenchloridu (10 ml) za chlazení ledem a výsledná směs se míchá za stejné teploty 8 hodin. Reakční směs se nalije do vodu a extrahuje se methylechloridem. Methylenchloridová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s methanolem (9:1) se tak získá 1-{[3-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano^^M^jthienotž.S-bjpyridin-Z-ylJmethylJ-Z^-pyrrolidindion (130 mg, 52 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi methanolu s ethylacetátem a hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 274 až 276 °C.

Podle stejného způsobu byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 31 a 32 popsané v tabulce 7.

Příklad 33

Směs sloučeniny získané v příkladu 13 (2,4 g), 10% vodné kyseliny chlorovodíkové (10 ml) a dioxanu (25 ml) se míchá dvě hodiny při 60 °C. Potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se zředí methylenchloridem. Methylenchloridový roztok se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografíi na koloně silikagelu. Z eluátů směsí chloroformu s ethylacetátem (4:1) se tak získá 1 -{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion (1,8 g, 86 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze • · « · ···· · · · · · · ·· · ···· ·· • · · · · ······ · ·· ···· *· ·· ··

100 směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 257 až 258 °C.

Příklad 34

Podle stejného způsobu jako je způsob popsaný v příkladu 33 byl získán 3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion až na to, že se použije sloučenina získaná v příkladu 14. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 203 až 204 °C.

Příklad 37

Ke směsi sloučeniny získané v příkladu 36 (3,4 g), 10% paladia na uhlí (obsahujícího 50 % vody, 3,0 g), THF (30 ml) a kyseliny octové (60 ml) se přidá kyselina mravenčí (6 ml) za míchání za teploty místnosti. V míchání se potom pokračuje za stejné teploty tři hodiny. Katalyzátor byl oddělen filtrací, filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Ke zbytku byla přidána směs diethyletehru s methanolem (10:1, 50 ml) a výsledná směs byla míchána 30 minut za teploty místnosti. Vysrážené krystaly byly isolovány odfiltrováním a promyty směsí diethyletheru s methanolem (10:1). Získá se tak 3-chlor-2-[(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-methoxyfenyl)[1Jbenzothieno[2,3-b]pyridin-7-karboxylová kyselina (2,6 g, 92 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 258 až259°C.

Příklad 38

Směs sloučeniny získané v příkladu 37 (500 mg), morfolinu (99 mg), N,N-dimethylaminopyridinu (13 mg), hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (197 mg) a DMF (10 ml) se míchá 10 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promy101 je vodou, vysuší (MgSO₄) a potom se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů ethylacetátem se tak získá 1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-[(4-morfolinyl)karbonyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion (2,6 g, 92 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi chloroformu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 170 až 171 °C.

Příklad 40

Ke směsi sloučeniny získané v příkladu 39 (1,2 g), 10% paladia na uhlí (obsahujícího 50 % vody, 1,2 g) a kyseliny octové (70 ml) se přidá kyselina mravenčí (10 ml) za míchání za teploty místnosti. V míchání se potom pokračuje za stejné teploty dvě hodiny. Katalyzátor byl oddělen odfiltrováním a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán ethylacetát a výsledný roztok byl promyt 5% vodným roztokem amoniaku a vodou, vysušen (MgSO₄) a potom odpařen za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem (2:1) se tak získá 1-{[3-chlor-7-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pynrolidindion (1,8 g, 86 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 218 až 220 °C.

Příklad 41

K roztoku sloučeniny získané v příkladu 33 (500 mg) a methyljodidu (470 mg) v DMF (15 ml) se přidá DBU (420 mg) za chlazení ledem. Výsledná směs se míchá za stejné teploty dvě hodiny. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO₄) a potom odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem (3:1) se tak získá 1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)• · • · • «

102

-8,8-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

OMe (291 mg, 55 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 245 až 246 °C.

Příklad 42

Podle stejného způsobu jako je způsob popsaný v příkladu 41 se získá 3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethyl-7 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]py rid i n-2-y Ijmethy I}-1,3-thiazol idin-2,4-dion

O;

OMe s tím, že se použije sloučenina získaná v příkladu 34. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 211 až212°C.

103

Příklad 43

Směs sloučeniny získané v referenčním příkladu 14 (512 mg), sukcinimidu (198 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a DMF (5 ml) se míchá jednu hodinu při 80 °C. Potom se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO₄) a potom odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem (1:2) se tak získá 1-{[7~(benzyloxy)-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothieno[2,3-bjpyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

OMe (554 mg, 96 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 221 až 223 °C.

Příklad 44

Ke směsi sloučeniny získané v příkladu 43 (480 m), 10% paladia na uhlí (obsahujícího 50 % vody, 480 m) a THF (20 ml) se přidá kyselina mravenčí (10 ml) za míchání za teploty místnosti. V míchání se potom pokračuje za teploty místnosti pět hodin. Katalyzátor byl oddělen odfiltrováním a filtrát byl odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi ethylacetátu s THF (5:1). Výsledná směs byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušena • · · · « · • · · · · · · • · ·· ····

104 (MgSO₄) a potom odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem (1:1) se tak získá 1-{[3-chlor-7-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

(221 mg, 55 %) jako bezbarvý prášek. Teplota tání 227 až 229 °C.

Příklad 45

Roztok dimethylsulfoxidu (30 mg) v methylenchloridu (1 ml) se přidá k roztoku chloridu kyseliny šťavelové (37 mg) v methylenchloridu (4 ml) při -78 °C pod atmosférou dusíku. Po jedné hodině míchání za stejné teploty se přidá roztok sloučeniny získané v příkladu 13 (70 mg) v methylenchloridu (4 ml) a v míchání se pokračuje jednu hodinu při teplotě -78 °C. Reakčni teplota se nechá stoupnout na -30 °C a potom, po 30 minutách míchání, se přidá triethylamin (150 mikrolitrů). Teplota roztoku se pak nechá pomalu stoupnout na 0 °C. Reakčni směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO₄) a potom odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem (1:2) se tak získá 1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

105

(30 mg, 62 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 222 až 224 °C.

Příklad 46

Roztok 400 mg sloučeniny, která byla získána v příkladu 22, ve 350 ml 2-propanolu a 100 ml hexanu se frakcionuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) [kolona: CHIRALCEL OD s průměrem 50 mm a délce 500 mm (vyrobena firmou Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilní fáze: hexan/2-propanol (6:4), průtok: 100 ml/minutu, detekční vlnová délka: 254 nm, 1 náplň: asi 40 mg]. Frakce byly zahuštěny a potom byly rozpuštěny v 50 ml ethanolu. Výsledný roztok byl zfitrován 0,45mikrometrovým filtrem a potom zahuštěn dosucha. Ke zbytku se přidá hexan a výsledná směs byla opět zahuštěna dosucha. Získá se tak bílý prášek.

Bylo získáno 153 mg (optická čistota 99,4 % ee) enantiomeru, který má kratší retenční dobu a jehož optická rotace byla (+)-směrem optické rotace, (R)-1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4^,,3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu, a 152 mg (optická čistota 99,8 % ee) enantiomeru, který má delší retenční dobu a jehož optická rotace byla (-)-směrem optické rotace, (S)-1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu. Stanovení optické čistoty bylo provedeno HPLC použitím chirální kolony [kolona: CHIRALPAK AD s průměrem 4,6 mm • ·

106 a délkou 250 mm (vyrobena firmou Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: kolem 20 °C, mobilní fáze: hexan/ethanol (4:6), průtok: 0,5 ml/minutu, detekční vlnová délka: 254 nmj.

Příklad 47

Roztok 1,1 g sloučeniny získané v příkladu 22 v 500 ml ethanolu a 500 ml 2-propanolu se zahustí tak, aby se získal objem kapaliny asi 1/2. Výsledný koncentrát se frakcionuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) [kolona: CHIRALPAK AD s průměrem 50 mm a délkou 500 mm (vyrobena firmou Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilní fáze: hexan/ethanol (4:6), průtok: 70 ml/minutu, detekční vlnová délka: 254 nm, 1 náplň: asi 0,8 g]. Frakce byly zahuštěny a potom byly rozpuštěny v ethanolu. Výsledný roztok byl zfitrován 0,45mikrometrovým filtrem a potom zahuštěn dosucha. Ke zbytku se přidá hexan a výsledná směs byla opět zahuštěna dosucha. Získá se tak bílý prášek.

Podle stejného postupu bylo z 3,1 g racemátu získáno 1,39 g (optická čistota vyšší než 99,9 % ee) enantiomeru, který má kratší retenční dobu a jehož optická rotace byla (+)-směrem optické rotace, (R)-1-{[3-chloM-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu, a 1,47 g (optická čistota 99,4 % ee) enantiomeru, který má delší retenční dobu a jehož optická rotace byla (-)-směrem optické rotace, (S)-1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu.

Příklad 48

Roztok 980 mg sloučeniny získané v příkladu 19 v 700 ml 2-propanolu a 300 ml ethanolu se frakcionuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) [kolona: CHIRALCEL OD s průměrem 50 mm a délkou 500 mm (vyrobena firmou Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilní fáze: hexan/2-propanol • ····· · * w · ·· · « · · · ·

107 (6:4), průtok: 100 ml/minutu, detekční vlnová délka: 254 nm, 1 náplň: asi 40 mg]. Frakce byly zahuštěny a potom byly rozpuštěny v ethanolu. Výsledný roztok byl zfiltrován 0,45mikrometrovým filtrem a potom zahuštěn dosucha. Ke zbytku se přidá hexan a výsledná směs byla opět zahuštěna dosucha. Získá se tak bílý prášek.

Bylo získáno 188 mg (optická čistota 99,4 % ee) enantiomeru, který má kratší retenční dobu a jehož optická rotace byla (+)-směrem optické rotace, (R)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)~7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dionu, a 153 mg (optická čistota 99,0 % ee) enantiomeru, který má delší retenční dobu a jehož optická rotace byla (-)-směrem optické rotace, (S)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dionu.

Příklad 49

Roztok 1,0 g sloučeniny získané v příkladu 19 v 900 ml ethanolu a 100 ml acetonitrilu se zahustí tak, aby objem kapaliny byl kolem 1/2. Výsledný koncentrát se frakcionuje vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) [kolona: CHIRALPAK AD s průměrem 50 mm a délkou 500 mm (vyrobena firmou Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilní fáze: hexan/ethanol (4:6), průtok: 100 ml/minutu, detekční vlnová délka: 254 nm, 1 náplň: asi 1,2 g]. Frakce byly zahuštěny a potom byly rozpuštěny v ethanolu. Výsledný roztok byl zfitrován 0,45mikrometrovým filtrem a potom zahuštěn dosucha. Ke zbytku se přidá hexan a výsledná směs byla opět zahuštěna dosucha. Získá se tak bílý prášek.

Podle stejného postupu bylo z 2,5 g racemátu získáno 1,21 g (optická čistota vyšší než 99,9 % ee) enantiomeru, který má kratší retenční dobu a jehož optická rotace byla (+)-směrem optické rotace, (R)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dionu, a 1,14 g (optická čistota 99,8 % ee) enantiomeru, který má delší retenční dobu a jehož optická rotace byla (-)-směrem optické rotace, (S)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxy• · · ·· ······ · ·· ···· ·· ·· · · ····

108 fenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dionu.

Příklad 50

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 47, (R)-1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu, 90 mg laktosy a 70 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Granule byly uzavřeny do želatinových tobolek.

Příklad 51

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 47, (S)-1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu, 90 mg laktosy a 70 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Granule byly uzavřeny do želatinových tobolek.

Příklad 52

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 49, (R)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dionu, 90 mg laktosy a 70 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Granule byly uzavřeny do želatinových tobolek.

Příklad 53

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 49, (S)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4’,3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3• *

109 * -thiazolidin-2,4-dionu, 90 mg laktosy a 70 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Granule byly uzavřeny do želatinových tobolek.

Příklad 54

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 47, (R)-1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu, 35 mg laktosy, 150 mg kukuřičného škrobu a 20 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Ke granulím se přidá 10 mg mikrokrystalické celulosy a 2,5 mg stearátu hořečnatého. Následuje míchání. Výsledná směs se vytvaruje lisováním. Vyrobí se tak tableta.

Příklad 55

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 47, (S)-1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu, 35 mg laktosy, 150 mg kukuřičného škrobu a 20 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Ke granulím se přidá 10 mg mikrokrystalické celulosy a 2,5 mg stearátu hořečnatého. Následuje míchání. Výsledná směs se vytvaruje lisováním. Vyrobí se tak tableta.

Příklad 56

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 49, (R)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dionu, 35 mg laktosy, 150 mg kukuřičného škrobu a 20 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Ke granulím se přidá 10 mg mikrokrystalické celulosy a 2,5 mg stearátu hořečnatého. Následuje míchání. Výsledná směs se vytvaruje lisováním. Vyrobí se tak tableta.

• · • · · ·

110

Příklad 57

Směs 10 mg sloučeniny získané v příkladu 49, (S)-3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dionu, 35 mg laktosy, 150 mg kukuřičného škrobu a 20 mg mikrokrystalické celulosy se granuluje s roztokem 1,4 mg hydroxypropylcelulosy v 70 ml vody. Ke granulím se přidá 10 mg mikrokrystalické celulosy a 2,5 mg stearátu hořečnatého. Následuje míchání. Výsledná směs se vytvaruje lisováním. Vyrobí se tak tableta.

Příklad 58

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 23 (4,5 g), ethanolu (100 ml) a THF (100 ml) se za teploty místnosti přidá hydrazinhydrát (20 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny při 70 °C a potom se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se zředí chloroformem a výsledný roztok byl promyt vodou, vysušen (MgSO₄) a potom odpařen za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se tak 2-aminomethyl-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4^,,3':4,5]thieno[2,3-bjpyridin

(3,0 mg, 89 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 300 nebo více °C.

• · • ·

• · · ·

111

Příklad 59

Ke směsi sloučeniny získané v příkladu 33 (1,5 g), N-fluorbis(benzensulfon)imidu (2,6 g) a DMF (45 ml) se přidá DBU (2,0 g) za chlazení ledem a výsledná směs se pak míchá tři hodiny. Reakční směs se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného (150 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO₄) a potom odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z eluátů směsí chloroformu s ethylacetátem a hexanem (2:1:2) se tak získá 1-{[3-chlor-8-fluor-7-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

(750 mg, 48 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 294 až 295 °C.

Příklad 60

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 59 (250 mg), v DMF (5 ml) se za chlazení ledem přidá hydrid sodný (60% v oleji, 25 mg). Po 10 minutách míchání za teploty místnosti se přidá jodmethan (150 mg) a v míchání se pak pokračuje 30 minut. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou, vysušena (MgSO₄) a potom odpařena za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Získá se tak 1-{[3-chlor-8-fluor-7-methoxy-4-(4• ·

112

-methoxyfenyl)[1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion (190 mg, 74 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 215 až 216 °C.

Příklad 61

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 45 (200 mg), jodmethanu (176 mg) a DMF (6 ml) se za chlazení ledem přidá DBU (158 mg). Reakční roztok se míchá 20 minut při 0 °C, potom se nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (5:1) Extrakt byl promyt vodou, vysušen (MgSO₄) a potom odpařen za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem se tak získá 1-{[3-chloM-(4-methoxyfenyl)-6,6,8,8-tetramethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

(140 mg, 66 %). Získá se bezbarvý prášek, teplota tání 214 až 216 °C.

• · • · *« *·

113

Příklad 62

Ke směsi sloučeniny získané v příkladu 45 (220 mg), N-fluorbis(benzensulfon)imidu (391 mg) a DMF (6 ml) se přidá DBU (158 mg) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá třicet minut při 0 °C. Potom se reakční směs nalije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se směsí ethylacetátu s THF (5:1). Extrakt byl promyt vodou, vysušen (MgSO₄) a potom odpařen za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s hexanem a methanolem (1:2:0,1) se tak získá 1-{[3-chlor-8,8-difluor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

(85 mg). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethanolu s isopropyletherem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 200 až 202 °C.

Příklad 63

Směs sloučeniny, která byla získána v příkladu 33 (2,0 mg), hydrochloridu hydroxylaminu (673 mg), vody (5 ml), methanolu (5 ml) a THF (40 ml) se zahřívá dvě hodiny pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku odpaří, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a výsledný roztok byl promyt nasyceným, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysušen (MgSO₄) a potom odpařen za sníženého tlaku, aby se odstranilo rozpouštědlo. Zbytek se podrobí chromatografií na koloně silikagelu. Z eluátů směsí ethylacetátu s chloro·· «« ·· ·· • · · · · · * · * • · · « · » · · • · · · · ··♦··· ·· ···· · · · ·

114 formem (1:1) se tak jako méně polární podíl získá (Z)-1-{[3-chlor-7-(hydroxylamino)-4-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1jbenzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

(810 mg, 39 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 248 až 249 °C.

Z polárnějšího podílu byl získán (E)-1-{[3-chlor-7-(hydroxylamino)-4-(4-methoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-bjpyridin-2-yljmethyl}-2,5-pyrrolidindion

(226 mg, 11 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 250 až 251 °C.

» » ·

115 • 4 «4 • · rte

9 9 ·

Příklad 64

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (150 mg), triethylaminu (41 mg), methylenchloridu (4 ml) a DMF (0,4 ml) se za chlazení ledem přidá acetylchlorid (27 mg). Reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla promyta vodou a vysušena (MgSO₄). Rozpouštědlo bylo oddestilováno za sníženého tlaku. Byl tak získán 4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl]fenylacetát (75 mg, 46 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 272 až 273 °C.

Podle stejného způsobu byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 65 až 72, které jsou uvedeny v tabulce 8.

• · · · · »· * • * · * · ♦ ’ • · · « » ·*·· •· «··· ·· *·

116

Tabulka 8

příklad číslo	R	t.t. (°C)	rozpouštědlo pro rekrystalizací
64	COMe	272-273	aceton-hexan
65	COEt	268-269	aceton-hexan
66	CO-tercBu	305-306	ethylacetát-hexan
67	CO(CH₂)₁₄Me	160-161	aceton-hexan
68	COCH₂OMe	207-208	ethylacetát-hexan
69	COCH₂CI	167-168	aceton
70	^c°~cy~^cF3	281-282	THF-hexan

£F₃ cf₃

F, F

178-179 ethylacetát-hexan

72	CO-ý^V-F	156-157	aceton-hexan
	/ \ F F
73	COCH₂NMe₂.HCI	199-200	ethanol-hexan
74	P(O)Me₂	253-254	THF-hexan
75	P(O)(cyc.Hex)₂	167-168	ethylacetát-hexan

·«

I » * 1 • · · «

I * ·· ·

117

76	P(O)(OEt)₂	204-205	ethylacetát-hexan
77	P(O)(OPh)₂	200-201	THF-hexan
78	P(O)(OCH₂CH₂CH₂Me)₂	amorfní pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1775, 1713, 1329, 1279 cm’¹
79	P(O)(OCH₂CHMe)₂	amorfní pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1775, 1713, 1331, 1275 cm'¹
80	P(O)(OCH₂CH₂CH₂CH₂Me)₂	amorfní pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1775, 1711, 1324, 1277 cm'¹
81	CONHCH₂CH₂Me	164-165	THF-hexan
82	CONHCH₂CH₂CH₂Me	150-152	ethylacetát-hexan
83	CONH(cyc-Hex)	260-261	THF-hexan
84	CONHCH₂COOEt	202-203	ethylacetát-hexan
85	SO₂CHMe₂	288-289	THF-hexan
86	SO₂CH₂CHMe₂ r~\	215-216	aceton-hexan
87	co-n^_p	327-328	DMSO-voda
88	CONME₂	290-291	chloroform-hexan

Příklad 73

Směs sloučeniny získané v příkladu 32 (462 mg), dimethylglycinu (300 mg), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC, 556 mg) a pyridinu (8 ml) se míchá za teploty místnosti 10 hodin. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku odstraní. Zbytek se zředí ethylacetátem (10 ml) a směs se promyje vodou a vysuší (MgSO₄). Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Zbytek (210 mg) se rozpustí v chloroformu (2 ml). K tomuto roztoku se přidá 4N roztok kyseliny chloro• · • 9

0 · 0 fc » · 9 · ·

0 990(000000 9

900 00 0 0»· • 0 0000 *» 0« ·· »000

118 vodíkové v ethylacetátu (0,09 ml) za míchání a za chlazení ledem. Směs se pak míchá dalších 10 minut. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku. Získají se tak krystaly hydrochloridu 4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1 -pyrrolidinyl)methylj-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl]fenyl(dimethylamino)acetátu. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethanolu s hexanem. Získají se bezbarvé krystaly, teplota tání 199 až 200 °C.

Příklad 74

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (100 mg), triethylaminu (70 mg) a methylenchloridu (3 ml) se přidá chlorid dimethylfosfinové kyseliny (97%, 73 mg) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce eluované směsí ethylacetátu s methanolem (10:1) se získá 4-[3-chlor-2-{(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl]fenyldimethylfosfinát (67 mg, 58 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 253 až 254 °C.

Podobným způsobem byla syntetizována sloučenina z příkladu 75 uvedená v tabulce 8.

Příklad 76

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (300 mg), THF (6 ml) a DMF (0,5 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 37 mg) za chlazení ledem. Potom se směs míchá 15 minut. Přidá se diethylfosforylchlorid (217 mg) a v míchání se pokračuje další 3 hodiny za chlazení ledem. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně • · · · • · • · • · • · · ·

119 silikagelu. Z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem (4:1) se získá 4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenyldiethylfosfát (200 mg, 52 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 204 až 205 °C.

Podobným způsobem byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 77 až 80 uvedené v tabulce 8.

Příklad 81

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (100 mg), triethylaminu (127 ml) a methylenchloridu (6 ml) se přidá propylisokyanatan (80 mg) za chlazení ledem. Reakční směs se míchá 10 hodin za teploty místnosti, nalije se do vody a potom se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSCU) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem (2:1) se získá 4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1 -pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenylpropylkarbamát (220 mg, 62 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 164 až 165 °C.

Podobným způsobem byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 82 až 84 uvedených v tabulce 8.

Příklad 85

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (250 mg), triethylaminu (106 mg) a methylenchloridu (5 ml) se přidá isopropylsulfonylchlorid (112 mg) za chlazení ledem. Potom se reakční směs míchá 3 hodiny za teploty místnosti, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, tttt « · • · · ·

120 vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem (2:1) se získá 4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenylester 2-propansulfonové kyseliny (200 mg, 66 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 288 až 289 °C.

Podobným způsobem byla syntetizována sloučenina z příkladu 86 uvedeného v tabulce 8.

Příklad 87

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (300 mg), v pyridinu (5 ml) se přidá 4-morfonylkarbonyl-chlorid (188 mg) za teploty místnosti. Reakční směs se míchá 10 hodin a potom se vyloučené krystaly 4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yljfenylesteru morfolinkarboxylové kyseliny odfiltrují a promyjí se vodou. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi DNSO s vodou (152 mg, 41 %). Získají se světlé žluté hranolky, teplota tání 327 až 328 °C.

Příklad 88

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (200 mg), v pyridinu (4 ml) se přidá dimethylkarbamoylchlorid (113 mg) za teploty místnosti. Reakční směs se míchá 10 hodin, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografii na koloně silikagelu. Z frakce eluované směsí ethylacetátu s hexanem (2:1) se získá 4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyiTolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenyl-dimethylkarbamát (180 mg, 79 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi chloroformu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 290 až 291 °C.

• · · · · ······ • · · ·

121

Příklad 89

Ke směsi sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (500 mg), triethyalminu (138 mg) a methylenchloridu (10 ml) se přidá methylester chloruhličité kyseliny (109 mg) za chlazení ledem. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu za teploty místnosti, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak 4-{3-chlor-24(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenylester methyluhličité kyseliny (480 mg, 86 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 275 až 276 °C.

Podobným způsobem byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 90 až 101, 103, 104,107 a 108 uvedené v tabulce 8.

• · · ·· ··«*·· · • · · ·

Tabulka 9

·· ···· ·· · · ··

př. č.	R¹	R2a)	tt (°C)	rozpouštědlo pro rekrystalizaci
89	COOMe	suc	275-276	ethylacetát-hexan
90	COOEt	suc	231-232	ethylacetát-hexan
91	COOCH₂CH₂Me	suc	156-157	ethylacetát-hexan
92	COO(CH₂)₃Me	suc	173-174	aceton-hexan
93	COOCHMe₂	suc	239-240	ethylacetát-hexan
94	COOCH₂CHMe₂	suc	237-238	ethylacetát-hexan
95	COO(CH₂)₄Me	suc	143-144	THF-hexan
96	COO(CH₂)₅Me	suc	amorfní pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1765 a 1707 cm'¹
97	COO(CH₂)₇Me	suc	amorfní pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1759 a 1709 cm¹
98	COOCH₂Ph	suc	160-161	ethylacetát-hexan
99	COO(CH₂)₂OMe	suc	137-138	THF-hexan
100	COO(CH₂)=CH₂	suc	209-210	THF-hexan
101	COO(CH₂)CMe₂	suc	284-285	THF-hexan
102	H	thia	219-220	acetonitril-hexan
103	COO(CH₂)₃Me	thia	163-164	ethylacetát-hexan
104	COOCH₂CHMe₂	thia	155-156	ethylacetát-hexan
105	Me	pht	298-299	THF-hexan

• · • · · · · I

123

106	Η	pht	342-343	methylethylketon-hexan
107	COO(CH₂)₃Me	pht	172-173	ethylacetát-hexan
108	COOCH₂CHMe₂	pht	175-176	ethylacetát-hexan

pr. č.	R	m	t.t. fC)	rozpouštědlo pro rekrystalizaci
109	CH₂OCH₂Ph	2	122-123	ethylacetát-hexan
110	CH₂COOEt	2	215-216	ethylacetát-hexan
111	H	0	302-303	ethylacetát-hexan
112	CH₂COO-řerc-Bu	0	191-192	ethylacetát-hexan
113	CH₂COO-řerc-Bu	1	175-176	ethylacetát-hexan
114	CH₂COO-tezr-Bu	2	204-205	ethylacetát-hexan
115	CH₂COOH	1	205-206	methanol-diethylether
116	ch₂cooh	2	260-261	aceton-hexan
117	CH₂CONHCH₂Ph	1	220-221	THF-hexan

• · • ·

124

Příklad 102

Směs sloučeniny, která byla získána v příkladu 28 (2,2 g), D,L-methioninu (1,9 g) a methansulfonové kyseliny (20 ml) se míchá dvě hodiny při 100 °C. Reakční směs se ochladí ledem a pomalu s k ní za chlazení ledem přidá 15% vodný roztok amoniaku (100 ml). Po 30 minutách dalšího míchání se vypadlý 3-{[3-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}thiazolidin-2,4-dion odfiltruje a promyje se voodu. Po vysušení se překrystaluje ze směsi acetonitrilu s diethyletherem. Získají se tak bezbarvé hranolky (920 mg, 44 %), teplota tání 219 až 220 °C.

Podobným způsobem byly syntetizovány sloučeniny z příkladů 106 a 111 uvedené v tabulce 9 a tabulce 10.

Příklad 105

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 6 (2,8 g), v methylenchloridu (60 ml) se přidá 3-chlorperbenzoová kyselina (70%, 3,0 g) za chlazení ledem. Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se promyje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší se (MgSO-O a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získají se tak krystaly 2-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (2,0 g, 69 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se bezbarvé hranolky, teplota tání 298 až 299 °C.

Příklad 109

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (100 mg), v DMF (3 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 11 mg) za chlazení ledem. Tato směs se míchá deset minut. Po přidání benzyl-chlormethyl-etheru (65 mg) se směs míchá jednu ho125 dinu při 70 °C. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Z frakcí, které se eluují směsí ethylacetátu s hexanem (3:2), se získá 1-[(4-{4-[benzyloxy)methoxy]fenyl}-3-chlor-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl]-2,5-pyrrolidindion. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem (35 mg, 28 %). Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 298 až299°C.

Příklad 110

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 32 (100 mg), v DMF (3 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 11 mg) za chlazení ledem. Tato směs se míchá patnáct minut. Po přidání ethylesteru kyseliny bromoctové (70 mg) se směs míchá dalších 30 minut za teploty místnosti. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Z frakcí, které se eluují směsí ethylacetátu s hexanem (3:2), se získá ethylester (4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenoxy)octové kyseliny. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem (30 mg, 25 %). Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 215 až 216 °C.

Příkladní

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 111 (5,0 g), v DMF (50 ml) se přidá hydrid sodný (60% v oleji, 539 mg) za chlazení ledem. Tato směs se míchá patnáct minut. Po přidání řerc-butylesteru kyseliny bromoctové (70 mg) se směs míchá dalších 1,5 hodiny. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Z ·· · ····· · • · · ·

126 frakcí, které se eluují směsí ethylacetátu s hexanem a chloroformem (1:5:5), se získá ferc-butylester (4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenoxy)octové kyseliny. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem (3,3 g, 53 %). Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 191 až 192 °C.

Příklad 113

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 112 (2,7 g), v methylenchloridu (50 ml) se přidá 3-chlorperbenzoová kyselina (70%, 1,2 g) za chlazení ledem. Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Rakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Z frakcí, které se eluují ethylacetátem, se získá terc-butylester (4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenoxy)octové kyseliny. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem (2,2 g, 79 %). Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 175 až 176 °C.

Příklad 114

K roztoku sloučeniny, která byla získána v příkladu 112 (300 mg), v methylenchloridu (6 ml) se přidá 3-chlorperbenzoová kyselina (70%, 278 mg) za chlazení ledem. Tato směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Z frakcí, které se eluují směsí ethylacetátu s hexanem (3:2), se získá íezr-butylester (4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7~dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenoxy)octové kyseliny. Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem (235 mg, 74 %). Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 204 až 205 °C.

• · · ·

127

Příklad 115

Roztok sloučeniny, která byla získána v příkladu 113 (600 mg), v kyselině mravenčí (7 ml) se míchá 6 hodin za teploty místnosti. Potom se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se zředí methylenchloridem a promyje se vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci silikagelu. Z frakcí, které se eluují směsí chloroforomu s ethylacetátem (7:1) a potom chloroformem s methanolem (10:1), se získá (4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3^,:4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenoxy)octová kyselina (476 mg, 88 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi methanolu s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 205 až 206 °C.

Příklad 116

Směs sloučeniny, která byla získána v příkladu 114 (200 mg), 10% vodné kyseliny chlorovodíkové (3 ml) a dioxanu (5 ml) se míchá 30 minut při 80 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a nalije se do vody. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Získá se tak (4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridÍn-4-yl}fenoxy)octová kyselina (130 mg, 72 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi acetonu s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 260 až 261 °C.

Příklad 117

Směs sloučeniny, která byla získána v příkladu 115 (104 mg), benzylaminu (24 mg), hydrochloridu 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (WSC, 42 mg), monohydrátu 1-hydroxy-1 H-benzimidazolu (HOBt, 34 mg) a DMF (3 ml) se míchá 10 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se nalije se do vody. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbytek se podrobí chromatografií na sloupci

128 silikagelu. Z frakce, která se eluuje směsí ethylacetátu s methanolem (6:1), se získá N-benzyl-2-(4-{3-chlor-2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenoxy)acetamid (70 mg, 57 %). Tato sloučenina se překrystaluje ze směsi THF s hexanem. Získají se tak bezbarvé hranolky, teplota tání 220 až 221 °C.

Příklad 118

2- {[3-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-y l]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion

Ke směsi ftalimidu draselného (6,2 kg) a dimethylformamidu (110,74) se přidá

3- chlor-2-chlormethyl-5,8-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-6H-thiopyrano[4',3':4,5jthieno[2,3-bjpyridin (11,055 kg) získaný v referenčním příkladu 27. Tato směs se míchá jednu hodinu při 60 až 65 °C. Po ochlazení na 25 °C se ke směsi přikape voda (36,91 I) a směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty. Vypadlé krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou (29,14 I). Získá se tak titulní sloučenina (14,057 kg, 99,4 %). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,14 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 3,80 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 5,20 (2 H, s), 6,98 až 7,13 (2 H, s), 6,98 až 7,13 (3 H, m), 7,75 až 7,78 (2 H, m), 7,79 až 7,794 (2 H, m).

Příklad 119

2-{[3-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion

K N-methylpyrrolidonu (140,56 I) se přidá 2-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion (14,056 kg) a tato směs se rozpustí zahřátím na asi 40 °C. Potom se k ní přidá oxyacetylaceton vanadičitý (49,09 g) a přikape se 30% peroxid vodíku, při čemž se teplota udržuje na 20 až 23 °C. Tato směs se míchá jednu hodinu za stejné teploty, • · · ♦ · · • · · ·

129 potom se ochladí na 3 °C, přikape se 0,5N thiosíran sodný (5 I) a potom voda (281,14 I). Tato směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Vypadlé krystaly se odfiltrují, vysuší a rozpustí se v N-methylpyrrolidonu (135,65 I). Přidá se aktivní uhlí (678 g) a směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Aktivní uhlí se odfiltruje a promyje se N-methylpyrrolidonem (13,565 I). Filtrát a promývací vody se spojí a k této směsi se přikape isopropylether (298,43 I). Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se isopropyletherem (dvakrát 67,83 I). Získá se tak titulní sloučenina (9,56 kg, 64,3 %). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,01 až 2,19 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 3,00 až 3,07 (1 H, m), 3,89 (3 H, m), 3,95 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,05 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 5,20 (2 H, s), 6,99 až 7,03 (2 H, m), 7,16 až 7,20 (2 H, m), 7,76 až 7,80 (2 H, m), 7,91 až 7,95 (2 H, m).

Příklad 120

2-(Aminomethyl)-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin

Ke směsi 2-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (8,94 kg) a dimethyletheru diethylenglykolu (44,7 I) se přikape hydrazinhydrát (100%, 8,56 kg). Směs se míchá 5,5 hodiny při 60 °C. Přikape se voda (44,7 I) a směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se isopropylether (32,4 kg) a směs se míchá jednu hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se vodou (17,88 I) a isopropyletherem (8,94 kg). Získá se tak titulní sloučenina (9,56 kg, 64,3 %). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,13 až 2,19 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 3,00 až 3,09 (1 H, m), 3,89 (3 H, m), 4,05 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,09 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,20 (2 H, s), 6,98 až 7,03 (2 H, m), 7,16 až 7,19 (2 H, m).

·« *· ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · • · ·· · · ····

130

Příklad 121 (S)-2-(Aminomethyl)-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin

K methanolu, který se zahřeje na 60 °C (63 I), se přidá 2-(aminomethyl)-3-chloM-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin (6,5 kg) a tato směs se míchá 5 minut. Následuje přidání (R)-(-)-hydrogenfosfát-1,1 ’-binaftyl-2,2'-diylu (3,455 kg). Tato směs se míchá 10 minut při 60 °C a pomalu se ochladí na 25 °C. Po jedné hodině míchání se krystaly odfiltrují a promyjí se methanolem (13 I). Směs methanolu s ethanolem (1:3, 64 I) se zahřeje na 75 °C a výsledné krystaly se k ní přidají. Tato směs se pomalu ochladí na 25 °C a míchá se jednu hodinu. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí se směsí methanolu s ethanolem (1:1, 13 I). Tyto krystaly se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu s vodou (3:1, 121,4 I) a k tomuto roztoku se přidá aktivní uhlí (242 g). Směs se míchá za teploty místnosti 15 minut. Aktivní uhlí se odfiltruje. Tetrahydrofuranová vrstva se za sníženého tlaku oddestiluje a výsledná vodná vrstva se míchá při 25 °C. Vyloučí se z ní krystaly. Tyto krystaly se odfiltrují. Získá se tak diastereomemí sůl (S)-2-(aminomethyl)-3-chlor-4~(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-bjpyridinu s (R)-(-)-hydrogenfosfát-1,1'-binaftyl-2,2'-diylem (4,618 kg, 37,7 %). ¹H-NMR spektrum (DMSO-d₆, δ): 1,98 až 2,04 (1 H, m), 2,35 až 2,43 (1 H, m), 2,71 až 2,81 (1 H, m), 3,01 až 3,06 (1 H, m), 3,83 (3 H, m), 3,18 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 4,26 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 4,35 (2 H, s), 7,07 až 7,43 (12 H, m), 7,96 až 8,10 (4 H, m), 8,64 (3 H, široký s).

Tato diastereomemí sůl (1,538 kg) se přidá ke směsi dimethylsulfoxidu (8,1 I), vody (7,8 I), dichlormethanu (16,2 I) a 25% vodného roztoku amoniaku (324 ml). Směs se míchá. Po rozpuštění krystalů se oddělí dichlormethanová vrstva. Vodná vrstva se dál extrahuje dichlormethanem. Extrakty se spojí a promyjí se 1% roztokem chloridu sodného ve vodě (dvakrát 16,2 I) a zahustí se tak, aby hmotnost obsahu byla 2,98 kg. K tomuto zbytku se přikape isopropylether (3,26 I) za míchání a směs se nechá stát • · »· · » Λ t * * » · • · · · · · » · · ·· » • · · ·· ···»·· · » ·· ·«·· ·· ♦· ·· ····

131 přes noc. Výsledné krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina. ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,14 až 2,22 (1 H, m), 2,60 až 2,77 (2 H, m), 3,07 až 3,13 (1 H,

m), 3,91 (3 H, m), 4,06 (1 H, d, J = 15 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 15 Hz), 4,23 (2 H, s), 7,01 až 7,06 (2 H, m), 7,17 až 7,21 (2 H, m).

Příklad 122

1-{[3-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

K dimethylsulfoxidu (2450 ml) se přidá 28% methoxid sodný (97,4 g) s následujícím přidáním sukcinimidu (178,9 g). Směs se míchá 30 minut při asi 20 °C. Potom se k ní přidá 3-chlor-2-chlormethyl-5,8-dihydro-4-(4-methoxyfenyl)-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-bjpyridin (490 mg). Směs se míchá 2,5 hodiny za teploty místnosti a potom se k ní přikape směs methanolu (1225 ml) a vody (490 mg). Směs se míchá při 10 nebo méně °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (546 g, 96,3 %).

Příklad 123

1-{[3-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyiTolidindion

Směs 1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu (239,6 g) a dimethylformamidu (1,8 ml) se ochladí na -7 °C. K této směsi se přidá oxyacetylaceton vanadičitý (691 mg). Přikape se 30% peroxid vodíku a směs se míchá 8 hodin při 2 nebo méně °C. Při 5 až 7 °C se přikape 0,5N thiosíran sodný (100 ml) a voda (31) a směs se míchá 1 hodinu při 15 až 20 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (242 g, 97,5 %). ¹H-NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,13 až 2,20 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 3,02 až 3,09 (1 H, m), 3,90 (3 H, m), 4,00 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 16,9 • « • · • · • · · · * ·

132

Hz), 5,00 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 5,06 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,1 Hz).

Příklad 124 (S)-1-{[3-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3^,:4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion

K roztoku anhydridu kyseliny jantarové (303,25 g) v DMF (3,5 I) se přidá (S)-2-(aminomethyl)-3-chlor-4~(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin (1134 g) a směs se míchá 1 hodinu. K této směsi se pomalu přidá karbonyldiimidazol (935,5 g) a směs se míchá 22 hodiny za teploty místnosti a dále 5 hodin při teplotě 36 až 38 °C. Reakční směs se přikape k vodě (20 I). Po 2,5 hodinách míchání se vyloučené krystaly odfiltrují a promyjí se vodou (1277 g, 86,4 %). Tento produkt se rozpustí ve směsi acetonitrilu (8,7 I) a vody (2,9 I) a zpracuje se s aktivním uhlím. Přidá se voda (45 I) a krystaly se odfiltrují. Krystaly se suspendují v acetonu (2,91), suspenze se míchá 1 hodinu při 48 až 52 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Krystaly se odfiltrují. Získá se tak titulní sloučenina (997 g), teplota tání 217 až 218,5 °C (rozkl.), [a]_D ²⁰ - 213,63° (c = 0,00490, CHCfe). Pro C22H19CIN2O4S2 vypočteno: 55,63 % C, 4,03 % C, 5,90 % N, nalezeno: 55,58 % C, 4,18 % C, 5,94 % N. ¹H~NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,13 až 2,20 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 2,91 (4 H, s), 3,02 až 3,09 (1 H, m), 3,90 (3 H, s), 4,00 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 5,06 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,1 Hz).

Jak bylo shora popsáno, vzhledem k tomu, že sloučenina obecného vzorce I nebo její soli podle předloženého vynálezu mají vynikající protizánětlivou účinnost, jsou užitečné jako protizánětlivá léčiva, zvláště jako léčiva pro artritidu. Dále pak jsou užitečné při prevenci a léčení destrukce kostí, osteoporózy a podobných onemocnění, která doprovázejí artritidu, protože mají vynikají účinky potlačující resoprci kostí. Dále pak jsou užitečné při prevenci a léčení onemocnění, která souvisejí s imunitními * * « v »· ·· Μ · · * · · · $ ·*«· » · · · · »··»» · * »« ·*«< »· «· «« ««»·

133 reakcemi, mezi která patří autoimunní onemocnění, protože mají vynikající účinky spočívající v potlačování produkce imunitního cytokinu. Jsou také užitečné jako profylaktická a terapeutická léčiva odmítavé reakce po transplantaci orgánů. Navíc mají sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli podle předloženého vynálezu nízkou toxicitu a jsou stabilní vůči metabolismu v živém těle, takže vykazují lékařskou účinnost po dlouhou dobu a mohou se s výhodou používat jako léčiva.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh obsahující skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu

Λ s—C O=C

I

I!» <

)=C

Rb \ ^R\< r

C Rc-N=c r/ ^neb0 kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě

135 substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, nebo její sůl.

2. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I znamená methylenovou skupinu. podle nároku 1, v němž alk 3. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce znamená atom halogenu. I podle nároku 1, v němž G 4. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce znamená atom chloru. I podle nároku 1, v němž G 5. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž X znamená skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5. 6. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce znamená vazbu. I podle nároku 1, v němž X

7. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž popřípadě substituovaná aminová skupina representovaná R znamená skupinu -N(R¹)(R²), v níž R¹ a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom • ·

136 vodíku, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, sulfonylovou skupinu, sulfinylovou skupinu nebo heterocyklickou skupinu nebo R¹ a R² mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří popřípadě substituovanou 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku.

8. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, v němž R¹ a R² jsou navzájem spolu spojeny tak, že tvoří popřípadě substituovanou 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku.

9. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 7, v němž R¹ i R² znamená acylovou skupinu.

10. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku.

11. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž substituent na popřípadě substituované heterocyklické skupině representované R znamená oxoskupinu.

12. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž R znamená skupinu vzorce « ·

137 v níž C znamená 5- až 7-člennou heterocyklickou skupinu, která popřípadě obsahuje jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomů dusíku, síry a kyslíku, vedle atomu dusíku.

13. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž kruh B znamená popřípadě substituovaný 6-členný kruh, který obsahuje skupinu Y.

14. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž substituenty na kruhu B znamenají jeden až čtyři substituenty vybrané z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a atomů halogenu.

15. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž kruh B znamená kruh obecného vzorce v němž Y a Y znamenají atom uhlíku, atom síry nebo atom kyslíku, n znamená číslo 0 až 4 a Y znamená jak shora uvedeno v nároku 1.

16. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž Y znamená popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu vzorce

Λ o=c

17. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž kruh A znamená benzenový kruh, který může být substituován jedním až čtyřmi

138 substituenty vybranými z atomu halogenu, nitroskupiny, popřípadě substituované alkylové skupiny, popřípadě substituované hydroxylové skupiny, popřípadě substituované thiolové skupiny, popřípadě substituované aminové skupiny, popřípadě substituované acylové skupiny, popřípadě esterifikované karboxylové skupiny a popřípadě substituované aromatické cyklické skupiny.

18. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž substituent na kruhu A znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinu.

19. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I znamená:

ethylenketál 1 -{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzothieno(2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindionu,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8~dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4’,3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-oxazolidin-2,4-dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

1-{[3-chloM-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-ylJmethyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sůl,

1 -{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl nebo • · • · » · · · · · ·· · · · · ··

139
2-aminomethyl-3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl.

20. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I znamená:
3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yljmethyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4’,3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-oxazolidin-2,4-dion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl nebo

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4’,3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho opticky aktivní sloučeninu nebo jeho sůl.

21. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I znamená:

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,

1 -{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethyl-7 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrolidindion nebo jeho sůl,

3-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-8,8-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-1,3-thiazolidin-2,4-dion nebo jeho sůl nebo

1-{[3-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1jbenzothieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl.

22. Thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, v němž thienopyridinová sloučenina obecného vzorce I znamená:

·· ·· ·· • · · i · · · · ······ · · ·· ··· ·· ·· ·· ···

140

1-{[3-chlor-4-(4-hydroxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-2-yl]methyl}-2,5-pyrrolidindion nebo jeho sůl,
4-{3-chlor-2-[2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl]fenyl}-diisobutyl-fosfát nebo jeho sůl nebo butylester 4-{3-chlor-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-4-yl}fenyl-ester kyseliny uhličité nebo jeho sůl.

23. Proléčivo thienopyridinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.

24. Způsob výroby thienopyridinové sloučeniny obecného vzorce I (I), v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q~, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný
5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu • ·

141

S=( kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, nebo její soli, vyznačující se tím, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-1 lk—Q • · • ·

142 v němž Q znamená odcházející skupinu a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce III

R-X¹H (III), v němž R znamená jak shora uvedeno a X¹ znamená atom kyslíku nebo popřípadě oxidovaný atom síry, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce 1-1 v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II-2 v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, se sloučeninou obecného vzorce IV (IV),

143 v němž R' a R², které mohou být stejné nebo různé, znamenají popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo R¹ a R² mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří popřípadě substituovaný 5- až 7-členný heterocyklický kruh, který obsahuje atom dusíku, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce I-2

’) (R²)

0-2), v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se sloučenina obecného vzorce I-3 v němž kruh B¹ znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y¹, jehož atomy konstituující kruh neobsahují žádný atom dusíku, Y¹ znamená atom síry nebo skupinu vzorce • ♦ • · ·· ·· ·· • · ···· ·· • · ·· ······ · ·

144

H0^Z a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, podrobí oxidací, takže se získá sloučenina obecného vzorce 1-4 v němž kruh B² znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y², jehož atomy neobsahují žádný atom dusíku, Y² znamená oxidovaný atom síry nebo skupinu vzorce f

o=c a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-3 v němž G' znamená atom halogenu a další symboly znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl, ·· ·» ·· ·· ·· • ·· · · · · · · · · * ·· · · · · · ·· 4 • · « ·· ······ · ·

I» · · · ·

145 se sloučeninou vzorce (C₆H₅)₃P v rozpouštědle, takže se získá sloučenina obecného vzorce VI v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, načež se zreaguje sloučenina obecného vzorce VI se sloučeninou obecného vzorce VII

Z¹-(CH₂)_qCHO (VII), v němž Z¹ znamená popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a q' znamená číslo od 0 do 4, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce Vlil v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, ·· ·· • · · · · · ·· • · ·· ······ · · ·· ··»· ·· ·· ·· ····

146 nebo její sul a sloučenina obecného vzorce Vlil nebo její sůl se pak dále podrobí redukci, takže se získá sloučenina obecného vzorce 1-5 v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl, nebo se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce 11-1 v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce XII

R-H (XII), v němž R znamená jak shora uvedeno, nebo její solí, takže se získá sloučenina obecného vzorce I-9

147 v němž každý symbol znamená jak shora uvedeno, nebo její sůl.

25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu ·· ·· ·· ·· • «· · » · · * • · · ♦ · · · • · · ·· ···· • · ···· ·· · ·

148 r z κ\ r ^R\< _c cc

S=c (J=C /=c . c Rc-N—C nebo Rc—c kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thíolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfínylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thíolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, její proléčivo nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že je určen pro předcházení nebo léčení zánětlivých onemocnění.

27. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že je určen pro předcházení nebo léčení artritidy.

·· ·· ·« ·· « · · * » · · • · · · · · • ····· · · • · · · · • · ·· · · ·»··

149

28. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že je určen pro předcházení nebo léčení reumatismu.

29. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že je určen pro předcházení nebo léčení chronické reumatické artritidy.

30. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená potlačovatele resorpce kostí.

31. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že je určen pro předcházení nebo léčení osteporózy.

32. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená potlačovatele produkce cytokinu.

Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že je určen pro předcházení nebo léčení autoimunního onemocnění.

34. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že je určen pro předcházení nebo léčení odmítavé reakce po transplantaci orgánu.

35. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se t í m, že znamená léčivo regulující diferenciaci T-buněk.

36. Způsob předcházení nebo léčení zánětlivých onemocnění, vyznačující se t í m, že zahrnuje podávání efektivního množství sloučeniny obecného vzorce I • * «I · · • · · · • ♦ · » · · »« »· • « · · • * ·

O), ^R\ r__r . C Rc N C _{neb0 Rc}—_c

Dk ^v \ \ v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu r í <

S=C O=c /=C < < . Rb\ »

kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a • « to · • to • to « to to · to « toto ·· ·«·· • to « • · • « · < · to •to to···

151

Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, jejího proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli savci, který potřebuje takovou prevenci nebo takové léčení.

37. Použití sloučeniny obecného vzorce I v němž G znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou aminovou skupinu, popřípadě substituovanou nižší alkylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou alkoxyskupinu, alk znamená popřípadě substituovanou nižší alkylenovou skupinu, X znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry nebo skupinu -(CH₂)_q-, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená popřípadě substituovanou aminovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, kruh B znamená popřípadě substituovaný 5- až 8-členný kruh, který obsahuje skupinu Y, přičemž atomy konstituující kruh nezahrnují žádný atom dusíku, Y znamená atom kyslíku, popřípadě oxidovaný atom síry, skupinu ·♦ ··* · • · »» ·· • · · » · · · • · · 9 * · • ····· · · ·* ·· · · ····

152 r r «a f

S—c 0=C /=C k - Rb k ^Ra\ < _ r íf c Rc N—c nebo Rc—c Rl/ < < (

I kde Ra a Rb znamenají stejnou nebo různou skupinu a znamenají atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo Ra a Rb mohou být navzájem spolu spojeny, takže tvoří 5- až 7-členný kruh, a Rc znamená atom vodíku, atom halogenu, popřípadě substituovanou uhlovodíkovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiokarbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou sulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinu, popřípadě substituovanou thiolovou skupinu, popřípadě esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, a kruh A znamená popřípadě substituovaný benzenový kruh, jejího proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro předcházení nebo léčení zánětlivých onemocnění.