ES2227139T3 - Derivados de tienopiridina y su uso como agentes anti-inflamatorios. - Google Patents
Derivados de tienopiridina y su uso como agentes anti-inflamatorios.Info
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Abstract
Un compuesto representado por la **fórmula** en la que G representa un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo; alk representa un grupo alquileno C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo amino, un grupo N-(alquil C1- 6)amino, un grupo N, N-di(alquil C1-6)amino, un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; X representa un átomo de oxígeno, un grupo tio, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, o -(CH2)q- (q representa un número entero de 0 a 5); R representa un grupo amino representado por la fórmula: -N(R1)(R2) en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son: (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo C1-8, (3) un grupo alquenilo C2-6, (4) un grupo alquinilo C2-8, (5) un grupo alcadienilo C4-8, (6) un grupo alcadiinilo C4-8, (7) un grupo cicloalquilo C3-7, (8) un grupo cicloalquenilo C5-7, (9) un grupo cicloalcadienilo C5-7, o una sal del mismo.
Description
Derivados de tienopiridina y su uso como agentes
anti-inflamatorios.
La presente invención la presente invención se
refiere a nuevos derivados de tienopiridina o sales de los mismos,
que tienen actividad anti-inflamatoria, actividad
supresora de la resorción ósea, actividad supresora de la producción
de citoquinas, etc y son útiles como medicamentos tales como
fármacos anti-artritis, etc., y a su producción y
uso.
La artritis es una enfermedad inflamatoria de las
articulaciones, lo que incluye, como enfermedades principales,
artritis reumatoide y enfermedades relacionadas con la inflamación
observada en las articulaciones.
Entre ellas, la artritis reumatoide, también
llamada artritis reumatoide crónica, es una poliartritis crónica
que se caracteriza por cambios inflamatorios en el líquido sinovial
de las cápsulas internas de las articulaciones como lesión
principal. Las artritis tales como la artritis reumatoide son una
enfermedad progresiva, que provoca disfunciones en las
articulaciones tales como deformidad en articulaciones, alquilosis y
similares y normalmente provoca una discapacidad grave si empeora
sin tratarse eficazmente.
Hasta el momento, los fármacos disponibles para
tratar estas artritis han sido esteroides tales como
corticosteroides (por ejemplo, cortisona, etc.), fármacos
antiinflamatorios no-esteroideos (por ejemplo,
aspirina, piroxicam, indometacin, etc.), compuestos de oro (por
ejemplo, aurotiomalato, etc.), fármacos antireumáticos (por
ejemplo, preparación de cloroquina, D-penicilamina,
etc.), supresores de la gota (por ejemplo, colchicinas, etc.),
inmunosupresores (por ejemplo, ciclofosfamida, azatioprina,
metotrexato, levamisol, etc.) y similares. Sin embargo, algunos de
estos fármacos han tenido problemas tales como reacciones adversas
graves, reacciones adversas después de una administración a largo
plazo, eficacia insuficiente, falta de efecto en artritis
establecidas o similares.
Se ha informado de derivados de la tienopiridina
o los derivados de la tienodipiridina como fármacos
antiinflamatorios, especialmente como remedios para la artritis, en
los documentos JP 8-225577 A (Publicación de
Solicitud Internacional de Patente PCT Nº W096/14319); JP
10-36374 A (Publicación de Solicitud Internacional
de Patente PCT Nº W097/40050), y en la Publicación de Solicitud
Internacional de Patente PCT Nº W097/65916 y similares.
Todavía se desean medicamentos con una eficacia
profiláctica y terapéutica superior frente a la artritis y similares
para el tratamiento clínico de la artritis y similares.
En estas circunstancias, los presentes inventores
han investigado extensivamente y, como resultado, han descubierto
que los nuevos derivados de tienopiridina, que se representan con
la siguiente fórmula (I) y son característicos en el anillo B y en
el grupo G de la posición 3, son útiles como supresores de la
destrucción de las articulaciones al tener una potente actividad
anti-inflamatoria, en particular actividad
antiartrítica, son útiles como supresores de la resorción ósea al
tener una excelente actividad supresora de la resorción ósea como
efecto directo sobre el hueso, y además son útiles como
immunosupresores. Los presentes inventores han investigado
adicionalmente en base a estos descubrimientos. De esta forma, se
ha completado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a:
(1) Un compuesto representado por la fórmula
(I):
en la
que
G representa un átomo de halógeno o un grupo
hidroxilo;
alk representa un grupo alquileno
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo
amino, un grupo N-(alquil C_{1-6})amino,
un grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo alquilo
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno y un grupo alcoxi C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
X representa un átomo de oxígeno, un grupo tio,
un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, o -(CH_{2})_{q}-
(q representa un número entero de 0 a 5);
R representa un grupo amino representado por la
fórmula:
-N(R^{1})(R^{2})
en la que R^{1} y R^{2}, que
pueden ser iguales o diferentes,
son:
(1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo
C_{1-8}, (3) un grupo alquenilo
C_{2-6}, (4) un grupo alquinilo
C_{2-8}, (5) un grupo alcadienilo
C_{4-8}, (6) un grupo alcadiinilo
C_{4-8}, (7) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (8) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (9) un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}, (10) un grupo cicloalquilalquilo
C_{4-9}, (11) un grupo cicloalquilalquenilo
C_{4-9}, (12) un grupo fenilalquilo
C_{7-9}, (13) un grupo naftilalquilo
C_{11}-_{13}, (14) un grupo fenilo, (15) un
grupo naftilo, (16) un grupo formilo, (17) un grupo carbonilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (18) un grupo sulfonilo, (19) un grupo sulfonilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7} (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (20) un grupo sulfinilo, (21) un grupo sulfinilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (22) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o
insaturado que contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o
un átomo de oxígeno, (23) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado que contiene 2-4 átomos de
nitrógeno, (24) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un
átomo de azufre o de oxígeno, o (25) aquellos grupos heterocíclicos
condensados con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado
que contiene 2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un
anillo de 5 miembros que contiene un átomo de azufre, que pueden
estar sustituidos respectivamente con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por (i) un grupo alquilo
C_{1-10}, (ii) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (iii) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (iv) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (v) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (vi) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (vii) un grupo fenilo, (viii) un grupo
naftilo, (ix) un grupo antrilo, (x) un grupo fenantrilo, (xi) un
grupo acenaftenilo, (xii) un grupo heterocíclico monocíclico
aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, (xiii)
un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 8 a 12 miembros que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de
nitrógeno, azufre y oxígeno, (xiv) un grupo heterocíclico
monocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y
oxígeno, (xv) un átomo de halógeno, (xvi) un grupo amino, (xvii) un
grupo amino que tiene uno o dos (a) grupos alquilo
C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo amino
sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (xviii) un grupo amidino, (xix) un
grupo formilo, (xx) un grupo carbonilo combinado con (a) un grupo
alquilo C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (xxi) un grupo hidroxilo, (xxii) un grupo alcoxi
C_{1-10}, (xxiii) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (xxiv) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (xxv) un grupo cicloalqueniloxi
C_{3-7}, (xxvi) un grupo alquiniloxi
C_{2-10}, (xxvii) un grupo
fenil-alquiloxi C_{1-4}, (xxviii)
un grupo alcanoiloxi C_{2-4}, (xxix) un grupo
alquenoiloxi C_{3-4}, (xxx) un grupo alquinoiloxi
C_{3-4}, (xxxi) un grupo fenoxi, (xxxii) un grupo
fenoxi sustituido con un halógeno, (xxxiii) un grupo tiol, (xxxiv)
un grupo alquiltio C_{1-10}, (xxxv) un grupo
cicloalquiltio C_{3-7}, (xxxvi) un grupo
alqueniltio C_{2-10}, (xxxvii) un grupo
cicloalqueniltio C_{3-7}, (xxxviii) un grupo
alquiniltio C_{2-10}, (xxxix) un grupo
fenil-alquiltio C_{1-4}, (xl) un
grupo alcanoiltio C_{2-4}, (xli) un grupo
alquenoiltio C_{3-4}, (xlii) un grupo
alquinoiltio C_{3-4}, (xliii) un grupo feniltio,
(xliv) un grupo feniltio sustituido con un átomo de halógeno, (xlv)
un grupo carboxilo, (xlvi) un grupo alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, (xlvii) un
grupo alquenil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (xlviii) un
grupo alquinil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (xlix) un
grupo aril C_{6-10}-alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo cuyo grupo
arilo puede estar sustituido con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (f) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (g) un grupo arilo
C_{6-14}, (h) un grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros aromático o no aromático que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros aromáticos o no aromáticos que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (j) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros aromáticos o no aromáticos que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (k) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 2 o menos átomos de
nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5 miembros que
contiene un átomo de azufre, (I) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, (m) un grupo amino, (n) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f') grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho grupo
amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (o) un grupo amidino, (p) un grupo
formilo, (q) un grupo carbonilo combinado con (a') un grupo alquilo
C_{1-10}, (b') un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c') un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d') un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e') un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g') un grupo
piridilo, (r) un grupo carbamoílo, (s) un grupo
N-mono-alquil
C_{1-4}-carbamoílo group, (t) un
grupo N,N-di-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (u) un grupo sulfamoílo, (v) un grupo
N-mono- alquilsulfamoílo
C_{1}-_{4}, (w) fenilsulfamoílo, (x)
p-toluenosulfamoílo, (y) un grupo alquilsulfamoílo
C_{1-4} N,N-disustituido, (z) un
grupo N-alquil
C_{1-4}-N-fenilsulfamoílo,
(aa) un grupo carboxilo, (bb) un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-10}, (cc) un grupo hidroxilo, (dd) un grupo
alcoxi C_{1-10}, (ee) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (ff) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (gg) un grupo aril
C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-4}, (hh) un grupo ariloxi
C_{6-14}, (ii) un grupo mercapto, (jj) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (kk) un grupo aril
C_{6-14}-alquiltio
C_{1-6}, (II) un grupo ariltio
C_{6-14}, (mm) un grupo sulfo, (nn) un grupo
ciano, (oo) un grupo azido, (pp) un grupo nitro, (qq) un grupo
nitroso, o (rr) un átomo de halógeno, (I) grupo formiloxicarbonilo,
(Ii) un grupo alcanoil
C_{2-4}-oxicarbonilo, (Iii) un
grupo alquenoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (liii) un
grupo alquinoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (Iiv) un
grupo feniloxicarbonilo, (Iv) un grupo naftiloxicarbonilo, (Ivi) un
grupo carboxilo amidado con (a) un grupo amino, (b) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f') grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho grupo
amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (Ivii) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, (Iviii) un grupo carbamoílo, (lix) un
grupo carbamoílo que tiene uno o dos (a) grupos alquilo
C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{5-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo
carbamoílo sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a
7 miembros que contiene nitrógeno, (lx) un grupo tiocarbamoílo,
(lxi) un grupo metiltiocarbamoílo, (Ixii) un grupo
etiltiocarbamoílo, (lxiii) un grupo feniltiocarbamoílo, (Ixiv) un
grupo sulfamoílo, (Ixv) un grupo sulfamoílo que tiene uno o dos (a)
grupos alquilo C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2
o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7} o (I) los dos grupos en dicho grupo
sulfamoílo sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5
a 7 miembros que contiene nitrógeno, (Ixvi) un grupo mercapto,
(Ixvii) un grupo sulfo, (Ixviii) un grupo ciano, (Ixix) un grupo
azido, (Ixx) un grupo nitro, (Ixxi) un grupo nitroso o (Ixxii) un
grupo oxo,
o R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para
formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene
nitrógeno que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por los anteriores (i) a
(lxxii) y puede estar condensado con un anillo heterocíclico
monocíclico aromático o con un anillo aromático o R representa un
grupo heterocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que
contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de
oxígeno, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 2-4 átomos de nitrógeno, un
grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, o aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2
o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, que pueden estar
sustituidos respectivamente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre los anteriores (i) a (Ixxii) como se han definido con
respecto a R^{1} y R^{2};
el anillo B representa un anillo de 5 a 8
miembros que contiene Y, en el que los átomos que constituyen el
anillo no contienen ningún átomo de nitrógeno, que puede estar
sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los
anteriores (i) a (Ixxii) como se ha definido con respecto a R^{1}
y R^{2};
Y representa un átomo de oxígeno, un grupo tio,
un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo,
donde Ra y Rb son iguales o
diferentes y representan, respectivamente, (1) un átomo de
halógeno, (2) un átomo de hidrógeno, (3) un grupo alquilo
C_{1-8}, (4) un grupo alquenilo
C_{2-8}, (5) un grupo alquinilo
C_{2-8}, (6) un grupo alcadienilo
C_{4-8}, (7) un grupo alcadiinilo
C_{4-8}, (8) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (9) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (10) un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}, (11) un grupo cicloalquilalquilo
C_{4-9}, (12) un grupo cicloalquilalquenilo
C_{4-9}, (13) un grupo fenilalquilo
C_{7-9}, (14) un grupo naftilalquilo
C_{11-13}, (15) un grupo fenilo, (16) un grupo
naftilo, (17) un grupo formilo, (18) un grupo carbonilo combinado
con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b) un grupo
alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (19) un grupo carbamoílo, (20) un grupo carbamoílo que
tiene uno o dos (a) grupos alquilo C_{1-10}, (b)
grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{1-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo
carbamoílo sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a
7 miembros que contiene nitrógeno, (21) un grupo tiocarbamoílo,
(22) un grupo metiltiocarbamoílo, (23) un grupo etiltiocarbamoílo,
(24) un grupo feniltiocarbamoílo, (25) un grupo sulfonilo, (26) un
grupo sulfonilo combinado con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (27) un grupo sulfinilo, (28) un grupo sulfinilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (29) un grupo hidroxilo, (30) un grupo alcoxi
C_{1-10}, (31) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (32) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (33) un grupo cicloalqueniloxi
C_{3-7}, (34) un grupo alquiniloxi
C_{2-10}, (35) un grupo
fenil-alquiloxi C_{1-4}, (36) un
grupo alcanoiloxi C_{2-4}, (37) un grupo
alquenoiloxi C_{3-4}, (38) un grupo alquinoiloxi
C_{3-4}, (39) un grupo fenoxi, (40) un grupo
fenoxi sustituido con halógeno, (41) un grupo tiol, (42) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (43) un grupo cicloalquiltio
C_{3-7}, (44) un grupo alqueniltio
C_{2-10}, (45) un grupo cicloalqueniltio
C_{3-7}, (46) un grupo alquiniltio
C_{2-10}, (47) un grupo
fenil-alquiltio C_{1-4}, (48) un
grupo alcanoiltio C_{2-4}, (49) un grupo
alquenoiltio C_{3-4}, (50) un grupo alquinoiltio
C_{3-4}, (51) un grupo feniltio, (52) un grupo
feniltio sustituido con un halógeno, (53) un grupo carboxilo, (54)
un grupo alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, (55) un
grupo alquenil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (56) un
grupo alquinil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (57) un
grupo aril C_{6-10}-alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo cuyo grupo
arilo puede estar sustituido con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (f) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (g) un grupo arilo
C_{6-14}, (h) un grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros aromático o no aromático que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (i) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 2-4 átomos de nitrógeno, (j) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (k) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 2 o menos átomos de
nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5 miembros que
contiene un átomo de azufre, (I) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-5}, (m) un grupo amino, (n) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f') grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho grupo
amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (o) un grupo amidino, (p) un grupo
formilo, (q) un grupo carbonilo combinado con (a') un grupo alquilo
C_{1-10}, (b') un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c') un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d') un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e') un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f') un grupo fenilo o (g') un grupo
piridilo, (r) un grupo carbamoílo, (s) un grupo
N-mono-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (t) un
N,N-di-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (u) un grupo sulfamoílo, (v) a grupo
N-mono-alquilsulfamoílo
C_{1-4}, (w) fenilsulfamoílo, (x)
p-toluenosulfamoílo, (y) un grupo alquilsulfamoílo
C_{1-4} N,N-disustituido, (z) un
grupo N-alquil
C_{1-4}-N-fenilsulfamoílo,
(aa) un grupo carboxilo, (bb) un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-10}, (cc) un grupo hidroxilo, (dd) un grupo
alcoxi C_{1-10}, (ee) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (ff) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (gg) un aril
C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-6}, (hh) un grupo ariloxi
C_{6-14}, (ii) un grupo mercapto, (jj) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (kk) un grupo aril
C_{6-14}-alquiltio
C_{1-6}, (II) un grupo ariltio
C_{6-14}, (mm) un grupo sulfo, (nn) un grupo
ciano, (oo) un grupo azido; (pp) un grupo nitro, (qq) un grupo
nitroso, o (rr) un átomo de halógeno, (58) un grupo
formiloxicarbonilo, (59) un grupo alcanoil
C_{2-4}-oxicarbonilo, (60) un
grupo alquenoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (61) un
grupo alquinoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (62) un
grupo fenoxicarbonilo, (63) un grupo naftiloxicarbonilo, (64) un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que
contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de
oxígeno, (65) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 2-4 átomos de nitrógeno,
(66) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene
1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre o de
oxígeno, o (67) aquellos grupos heterocíclicos condensados con un
anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o
menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, que puede estar sustituido
respectivamente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los
anteriores (i) a (Ixxii) como se ha definido con respecto a R^{1}
y
R^{2},
o Ra y Rb pueden combinarse entre sí para formar
un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa (1) un átomo de
halógeno, (2) un átomo de hidrógeno, (3) un grupo alquilo
C_{1-8}, (4) un grupo alquenilo
C_{2-8}, (5) un grupo alquinilo
C_{2-8}, (6) un grupo alcadienilo
C_{4-8}, (7) un grupo alcadiinilo
C_{4-8}, (8) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (9) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (10) un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}, (11) un grupo cicloalquilalquilo
C_{4-9}, (12) un grupo cicloalquilalquenilo
C_{4-9}, (13) un grupo fenilalquilo
C_{7-9}, (14) un grupo naftilalquilo
C_{11-13}, (15) un grupo fenilo, (16) un grupo
naftilo, (17) un grupo formilo, (18) un grupo carbonilo combinado
con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b) un grupo
alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (19) un grupo sulfonilo, (20) un grupo sulfonilo combinado
con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b) un grupo
alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (21) un grupo sulfinilo, (22) un grupo sulfinilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (23) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o
insaturado que contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o
un átomo de oxígeno, (24) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado que contiene 2-4 átomos de
nitrógeno, (25) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y
un átomo de azufre o de oxígeno, o (26) aquellos grupos
heterocíclicos condensados con un anillo de 5 a 6 miembros saturado
o insaturado que contiene 2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de
benceno, o un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de azufre,
que pueden estar sustituidos respectivamente con 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre los anteriores (i) a (Ixxii) como
se ha definido con respecto a R^{1} y R^{2},
y el anillo A representa un anillo de benceno que
puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
el grupo compuesto por (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo
nitro, (3) cualquiera de un grupo alquilo de cadena lineal
C_{1-10}, un grupo alquilo de cadena ramificada
C_{3-10} y un grupo alquilo cíclico
C_{3-10} que pueden estar sustituidos con los
anteriores (i) a (Ixxii) como se ha definido con respecto a R^{1}
y R^{2}, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo alcoxi
C_{1-10}, (6) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (7) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (8) un grupo cicloalqueniloxi
C_{3-7}, (9) un grupo alquiniloxi
C_{2-10}, (10) un grupo fenilalquiloxi
C_{1-4}, (11) un grupo alcanoiloxi
C_{2-4}, (12) un grupo alquenoiloxi
C_{3-4}, (13) un grupo alquinoiloxi
C_{3-4}, (14) un grupo fenoxi, (15) un grupo
fenoxi sustituido con un halógeno, (16) un grupo tiol, (17) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (18) un grupo cicloalquiltio
C_{3-7}, (19) un grupo alqueniltio
C_{2-10}, (20) un grupo cicloalqueniltio
C_{3-7}, (21) un grupo alquiniltio
C_{2-10}, (22) un grupo fenilalquiltio
C_{1-4}, (23) un grupo alcanoiltio
C_{2-4}, (24) un grupo alquenoiltio
C_{3-4}, (25) un grupo alquinoiltio
C_{3-4}, (26) un grupo feniltio, (27) un grupo
feniltio sustituido con un átomo de halógeno, (28) un grupo amino,
(29) un grupo amino que tiene uno o dos (a) grupos alquilo
C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{5-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo amino
sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene nitrógeno, (30) un grupo formilo, (31) un grupo
carbonilo combinado con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (32) un grupo carboxilo, (33) un grupo alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, (34) un
grupo alquenil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (35) un
grupo alquinil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (36) un
grupo aril C_{6-10}-alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo cuyo grupo
arilo puede estar sustituido con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (f) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (g) un grupo arilo
C_{6-14}, (h) un grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros aromático o no aromático que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (i) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 2-4 átomos de nitrógeno, (j) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (k) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 2 o menos átomos de
nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5 miembros que contiene
un átomo de azufre, (l) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, (m) un grupo amino, (n) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o no saturados que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos
condensados con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado
que contiene 2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un
anillo de 5 miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos
alcanoílo C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho
grupo amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5
a 7 miembros que contiene nitrógeno, (o) un grupo amidino, (p) un
grupo formilo, (q) un grupo carbonilo combinado con (a') un grupo
alquilo C_{1-10}, (b') un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c') un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d') un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e') un grupo cicloalquenilo
C_{5-7} (f) un grupo fenilo o (g') un grupo
piridilo, (r) un grupo carbamoílo, (s) un grupo
N-mono-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (t) un grupo
N,N-di-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (u) un grupo sulfamoílo, (v) un grupo
N-mono-alquilsulfamoílo
C_{1-4}, (w) fenilsulfamoílo, (x)
p-toluenosulfamoílo, (y) un grupo alquilsulfamoílo
C_{1-4} N,N-disustituido, (z) un
grupo N-alquil
C_{1-4}-N-fenilsulfamoílo,
(aa) un grupo carboxilo, (bb) un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-10}, (cc) un grupo hidroxilo, (dd) un grupo
alcoxi C_{1-10}, (ee) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (ff) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (gg) un grupo aril
C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-6}, (hh) un grupo ariloxi
C_{6-14}, (ii) un grupo mercapto, (jj) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (kk) un grupo aril
C_{6-14}-alquiltio
C_{1-6}, (II) un grupo ariltio
C_{6-14}, (mm) un grupo sulfo, (nn) un grupo
ciano, (oo) un grupo azido, (pp) un grupo nitro, (qq) un grupo
nitroso, o (rr) un átomo de halógeno, y (37) un grupo hidrocarburo
aromático C_{6-14}, (38) un grupo
hetero-aromático de 5 a 7 miembros que tiene átomos
aromáticos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y
oxígeno,
o una sal del mismo;
(2) el compuesto de acuerdo con (1), en el que
alk es metileno;
(3) el compuesto de acuerdo con (1) en el que G
es un átomo de halógeno;
(4) el compuesto de acuerdo con (1), en el que G
es un átomo de cloro;
(5) el compuesto de acuerdo con (1), en el que X
es -(CH_{2})_{q}- (q representa un número entero de 0 a
5);
(6) el compuesto de acuerdo con (1), en el que X
es un enlace;
(7) el compuesto de acuerdo con (1), en el que
R^{1} y R^{2} son grupos acilo;
(8) el compuesto de acuerdo con (1), en el que R
es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente
sustituido como se ha definido en (1);
(9) el compuesto de acuerdo con (1), en el que el
sustituyente en el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido
representado por R es un grupo oxo;
(10) el compuesto de acuerdo con (1), en el que R
es
donde el anillo C representa un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene
uno o más heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno,
azufre y oxígeno, además de del átomo de
nitrógeno;
(11) el compuesto de acuerdo con (1), en el que
el anillo B es un anillo de 6 miembros opcionalmente sustituido que
contiene Y como se ha definido en (1);
(12) el compuesto de acuerdo (1), en el que los
sustituyentes en el anillo B son de uno a cuatro sustituyentes
seleccionados entre un grupo alquilo C_{1-6} y un
átomo de halógeno;
(13) el compuesto de acuerdo con (1), en el que
el anillo B es un anillo representado por la fórmula:
en la que Y' e Y'' representan
respectivamente un átomo de carbono, un átomo de azufre o un átomo
de oxígeno; n representa un número entero de 0 a 4; e Y es como se
ha definido en
(1);
(14) el compuesto de acuerdo con (1), en el que Y
es un átomo de azufre opcionalmente oxidado o
(15) el compuesto de acuerdo con (1), en el que
el anillo A es un anillo de benceno que puede estar sustituido con
uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol
opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido,
un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo
opcionalmente esterificado y un grupo de anillo aromático
opcionalmente sustituido, donde todos los grupos opcionalmente
sustituidos mencionados anteriormente son como se han definido en
(1)
(16) el compuesto de acuerdo con (1), en el que
el sustituyente en el anillo A es un grupo alcoxi
C_{1-6} o un grupo hidroxilo;
(17) el compuesto de acuerdo con (1), donde el
compuesto representado por la fórmula (I) es:
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5
pirrolidinediona etileno cetal;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tia-
zolidin-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
zolidin-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-oxazolidin-2,4-diona
o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la
misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodio-
na o una sal de la misma;
na o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodio-
na o una sal de la misma;
na o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma o
rrolidinodiona o una sal de la misma o
2-aminometil-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
o un
compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
(18) el compuesto de acuerdo con (1), donde el
compuesto representado por la fórmula (I) es:
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tia-
zolidine-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
zolidine-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
3-{(3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-oxazolidine-2,4-diona
o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
o
1-([3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il)metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
(19) el compuesto de acuerdo con (1), donde el
compuesto representado por la fórmula (I) es:
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodio-
na o una sal de la misma;
na o una sal de la misma;
\newpage
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma;
rrolidinodiona o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
o una sal de la misma; o
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma;
rrolidinodiona o una sal de la misma;
(20) el compuesto de acuerdo con (1), donde el
compuesto representado por la fórmula (I) es:
1-{[3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
o una sal de la misma;
fosfato de
4-{3-cloro-2-[2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il]fenil}diisobutilo
o una sal del mismo;
carbonato de butil
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',
3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenilo
o o una sal del mismo;
(21) un profármaco del compuesto de acuerdo con
(1)
(22) un proceso para producir un compuesto
representado con la fórmula general (I):
donde todos los símbolos son como
se han definido en (1) o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto fórmula
(II-1):
en la que Q representa un grupo
saliente; y los demás símbolos son como se han definido
anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado
por la fórmula
(III):
(III)R-X^{1}H
en la que R es como se ha definido
anteriormente; y X^{1} representa un átomo de oxígeno, o un átomo
de azufre opcionalmente oxidado como se ha definido en (1) o una
sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula
(I-1):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula (II-2)
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la fórmula
(IV):
en la que R^{1} y R^{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, respectivamente, son como se han
definido en (1) o R^{1} y R^{2} pueden combinarse entre sí
formando un anillo de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno y que
está opcionalmente sustituido como se ha definido en (1) o una sal
del mismo, para obtener un compuesto representado por la fórmula
(I-2):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
someter un compuesto representado por la fórmula
(I-3):
en la que el anillo B^{1}
representa un anillo de 5 a 8 miembros que contiene Y^{1}
opcionalmente sustituido en el que los átomos que constituyen el
anillo no contienen ningún átomo de nitrógeno como se ha definido
en (1); Y^{1} representa un átomo de azufre
o
y los demás símbolos son como se
han definido anteriormente, o una sal del mismo, a oxidación para
obtener un compuesto representado por la fórmula
(I-4):
en la que el anillo B^{2}
representa un anillo de 5 a 8 miembros que contiene Y^{2}
opcionalmente sustituido en el que los átomos que constituyen el
anillo no contienen ningún átomo de nitrógeno como se ha definido
en (1); Y^{2} representa un átomo de azufre oxidado como se ha
definido en (1)
o
y los otros símbolos son como se
han definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula (II-3):
en la que G' representa un átomo de
halógeno; y los otros símbolos son como se han definido
anteriormente, o una sal del mismo,
con
(C_{6}H_{5})_{3}P
en un disolvente para obtener un
compuesto representado por la fórmula (VI)
:
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, haciendo reaccionar después el compuesto
representado por la fórmula (VI) con un compuesto representado por
la fórmula
(VII):
(VII)Z_{1}-(CH_{2})_{q},CHO
en la que Z^{1} representa un
grupo heterocíclico opcionalmente sustituido como se ha definido en
(1) y q' representa un número entero de 0 a 4, o una sal del mismo,
para obtener un compuesto representado por la fórmula
(VIII):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo, sometiendo
adicionalmente al compuesto representado por la fórmula (VIII) o
una sal del mismo a reducción para obtener un compuesto representado
por la fórmula
(I-5):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula (II-1):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la fórmula
(XII):
(XII)R-H
en la que R es como se ha definido
anteriormente, o una sal del mismo, para obtener un compuesto
representado por la fórmula
(I-9):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del
mismo.
(23) una composición farmacéutica que comprende
un compuesto representado por la fórmula general (I):
en la que los símbolos son como se
han definido en (1), un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del
mismo;
(24) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) para la prevención o tratamiento de enfermedades
inflamatorias;
(25) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) para la prevención o tratamiento de la artritis;
(26) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) para la prevención o tratamiento del reumatismo;
(27) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) para la prevención o tratamiento de la artritis reumatoide
crónica;
(28) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) que es supresora de la resorción ósea;
(29) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) para la prevención o tratamiento de la osteoporosis;
(30) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) que es supresora de la producción de citoquinas;
(31) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) para la prevención o tratamiento de enfermedades
autoinmunes;
(32) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) para la prevención o tratamiento de una reacción de rechazo
después de un trasplante de órganos;
(33) la composición farmacéutica de acuerdo con
(23) que es un medicamento para controlar la diferenciación de
células T;
(34) el uso de un compuesto representado por la
fórmula (I)
en la que los símbolos son como se
han definido en (1), un profármaco del mismo o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de
enfermedades
inflamatorias.
A continuación se describirá la explicación de
todas las definiciones incluidas en las fórmulas generales
mencionadas anteriormente y en el alcance de la presente invención
así como en los ejemplos preferidos de la misma.
En la fórmula anterior (I), G representa un átomo
de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo o flúor) o un grupo
hidroxilo. Un ejemplo preferido de G es un átomo de halógeno,
siendo más preferido un átomo de cloro.
En la fórmula anterior, G' representa un átomo de
halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo o flúor). Un ejemplo
preferido de G' es cloro.
Los ejemplos del grupo alquileno inferior
representado por alk incluyen un grupo alquileno
C_{1-6} tal como metileno, etileno, propileno y
similares.
Los ejemplos de los sustituyentes del grupo
alquileno inferior representado por alk incluyen de 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno (por
ejemplo, cloro, bromo, yodo o flúor), un grupo hidroxilo, un grupo
amino opcionalmente sustituido [por ejemplo, un grupo amino, un
grupo N-(alquil C_{1-6})amino tal como
metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, etc.; un grupo
N,N-di(alquil
C_{1-6})amino tal como dimetilamino,
dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etc.], un grupo alquilo
inferior opcionalmente sustituido [por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
butilo, etc.) que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de
halógeno, etc.], y un grupo alcoxi opcionalmente sustituido [por
ejemplo, un grupo alcoxi C_{1-6} (por ejemplo,
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.) que puede estar sustituido
con 1 a 3 átomos de halógeno, etc.].
En la fórmula (I) anterior, X representa un átomo
de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado o
-(CH_{2})_{q}-
(q representa un número entero de 0 a 5, preferiblemente un número entero de 0 a 3 y más preferiblemente 0). Como el átomo de azufre opcionalmente oxidado representado por X están un grupo tio, un grupo sulfinilo y un grupo sulfonilo, siendo preferido un grupo tio.
(q representa un número entero de 0 a 5, preferiblemente un número entero de 0 a 3 y más preferiblemente 0). Como el átomo de azufre opcionalmente oxidado representado por X están un grupo tio, un grupo sulfinilo y un grupo sulfonilo, siendo preferido un grupo tio.
Preferiblemente, X es -(CH_{2})_{q}-
(q representa un número entero de 0 a 5, preferiblemente un número
entero de 0 a 3, y más preferiblemente 0).
En la fórmula anterior (I), los ejemplos del
grupo amino opcionalmente sustituido representado por R incluyen un
grupo representado por la fórmula: -N(R^{1})(R^{2}) (en
la que R^{1} y R^{2}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan respectivamente un átomo de hidrógeno o un grupo
hidrocarburo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo
o un grupo heterocíclico (preferiblemente un grupo acilo) que,
respectivamente, puede estar sustituido o R^{1} y R^{2} se
combinan entre si para formar un anillo heterocíclico que contiene
nitrógeno opcionalmente sustituido, y similares.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo en el grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido representado por R^{1} o
R^{2} incluyen un grupo hidrocarburo alifático, un grupo
hidrocarburo alicíclico, un grupo hidrocarburo
alicíclico-alifático, un grupo hidrocarburo
alifático aromático, un grupo hidrocarburo aromático y
similares.
Los ejemplos de dicho grupo hidrocarburo
alifático incluyen un grupo hidrocarburo alifático saturado
C_{1-8} (por ejemplo, alquilo
C_{1-8} tal como metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo,
etc.), un grupo hidrocarburo alifático insaturado
C_{2-8}(por ejemplo, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8},
alcadienilo C_{4-8} y alcadiinilo
C_{4-8} tales como vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-hexenilo, 3-hexenilo,
2,4-hexadienilo, 5-hexenilo,
1-heptenilo, 1-octenilo, etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo, 3-pentinilo,
4-pentinilo, 1-hexinilo,
3-hexinilo, 2,4-hexadiinilo,
5-hexinilo, 1-heptinilo,
1-octinilo, etc.) y similares.
Los ejemplos de dicho grupo hidrocarburo
alicíclico incluyen un grupo hidrocarburo alicíclico saturado
C_{3-7} (por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-7} tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, etc.) y un grupo
hidrocarburo alicíclico insaturado C_{5-7} (por
ejemplo, cicloalquenilo C_{5-7} y
cicloalcadienilo C_{5-7} tal como
1-ciclopentenilo, 2-ciclopentenilo,
3-ciclopentenilo, 1-ciclohexenilo,
2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo,
1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo,
3-cicloheptenilo,
2,4-cicloheptadienilo, etc.) y similares.
Los ejemplos de dicho grupo hidrocarburo
alifático-alicíclico incluyen, entre los restos
formados por combinación de los grupos hidrocarburo alicíclicos
mencionados anteriormente y los grupos hidrocarburo alifáticos
mencionados anteriormente, los que tienen de 4 a 9 átomos de
carbono tales como cicloalquilalquilo, cicloalquilalquenilo y
similares, teniendo cada uno de los cuales de 4 a 9 átomos de
carbono (por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo,
ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo,
2-ciclopentenilmetilo,
3-ciclopentenilmetilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexenilmetilo,
3-ciclohexenilmetilo, ciclohexiletilo,
ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo, ciclobutiletilo, etc.).
Los ejemplos de dicho grupo hidrocarburo
alicíclico aromático incluyen fenilalquilo
C_{7-9} (por ejemplo, bencilo, fenetilo,
1-feniletilo, 3-fenilpropilo,
2-fenilpropilo, 1-fenilpropilo,
etc.) y naftilalquilo C_{11-13} (por ejemplo,
\alpha-naftilmetilo,
\alpha-naftiletilo,
\beta-naftilmetilo,
\beta-naftiletilo, etc.) y similares.
Los ejemplos de dicho grupo hidrocarburo
aromático incluyen fenilo, naftilo
(\alpha-naftilo y \beta-naftilo)
y similares.
Como grupo hidrocarburo en el grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido representado por R^{1} o R^{2}, se
prefiere alquilo de cadena lineal o ramificada
C_{1-6}, particularmente alquilo de cadena lineal
C_{1-4} o alquilo de cadena ramificada
C_{3-4}. Específicamente, se prefieren grupos
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
similares.
Los ejemplos del grupo acilo en el grupo acilo
opcionalmente sustituido representado por R^{1} o R^{2} incluyen
(i) formilo, o (ii) grupos en los que el grupo carbonilo está
combinado con un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo
alquenilo C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquenilo C_{5-7}, o un grupo aromático (por
ejemplo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, etc.), (por ejemplo,
acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo,
pivaloílo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, ciclobutancarbonilo,
ciclopentancarbonilo, ciclohexancarbonilo, cicloheptancarbonilo,
crotonilo, 2-ciclohexanocarbonilo, benzoílo,
nicotinoílo, etc.).
Los ejemplos del grupo sulfonilo en el grupo
sulfonilo opcionalmente sustituido representado por R^{1} o
R^{2} incluyen grupos en los que el grupo sulfonilo está
combinado con un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo
alquenilo C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquenilo C_{5-7} o un grupo aromático (por
ejemplo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, etc.), (por ejemplo,
metanosulfonilo, etanosulfonilo, bencenosulfonilo, etc.).
Los Ejemplos del grupo sulfinilo en el grupo
sulfinilo opcionalmente sustituido representado por R^{1} o
R^{2} incluyen grupos en los que el grupo sulfinilo está
combinado con un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo
alquenilo C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7},
cicloalquenilo C_{5-7} o un grupo aromático (por
ejemplo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, etc.), (por ejemplo,
metanosulfinilo, etanosulfinilo, bencenosulfinilo, etc.).
Los ejemplos del grupo heterocíclico en el grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido representado por R^{1} o
R^{2} incluyen (i) grupos heterocíclicos de 5 a 7 miembros que
contienen un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de
oxígeno, (ii) grupos heterocíclicos de 5 a 6 miembros que contienen
2-4 átomos de nitrógeno, (iii) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros que contiene 1-2
átomos de nitrógeno y un átomo de azufre o de oxígeno o similares, y
(iv) estos grupos heterocíclicos pueden estar condensados con un
anillo de 5 a 6 miembros que contiene 2 o menos átomos de
nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5 miembros que
contiene un átomo de azufre. Además, cada uno de los grupos
heterocíclicos ejemplificados en (i) a (iv) puede ser un grupo
heterocíclicos saturado o insaturado y el grupo heterocíclico
insaturado puede ser aromático o no aromático.
Los ejemplos del grupo heterocíclico en el grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido representado por R^{1} y
R^{2} incluyen un grupo heterocíclico monocíclico aromático, un
grupo heterocíclico condensado aromático y un grupo heterocíclico
no aromático.
Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico
en el grupo heterocíclico opcionalmente sustituido representado por
R^{1} y R^{2} incluyen (i) un grupo heterocíclico monocíclico
aromático (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-5-oxadiazolilo, furazanilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo,
triazinilo, etc.), (ii) un grupo heterocíclico aromático condensado
(por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo,
benzo[b]tienilo, indolilo, isoindolilo,
1H-indazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo,
1,2-benzoisotiazolilo,
1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo,
\alpha-carbolinilo,
\beta-carbolinilo,
\gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo,
fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo,
fenantredinilo, fenantrolinilo, indolizinilo,
pirrol[1,2-b]piridazinilo,
pirazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-b]piridazinilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-b]piridazinilo,
imidazo[1,2-a]pirimidinilo,
1,2,4-triazolo[4,3-a]piridilo,
1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinilo,
etc.), y (iii) un grupo heterocíclico no aromático (por ejemplo,
oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, etc.).
En el caso en el que R^{1} y R^{2} se
combinan entre sí para formar un anillo, particularmente un anillo
de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno, los ejemplos de tales
-N(R^{1})(R^{2}) incluyen 1-pirrolilo,
1-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo,
1-pirazolidinilo, 1-piperidilo
(piperidino), 1-piperazinilo,
4-morfolinil (morfolino),
4-tiomorfolinilo,
homopiperazin-1-ilo,
pirazol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
1,3-tiadiazol-3-ilo,
1,3-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,2,4-triazol-4-ilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
tetrazol-1-ilo,
oxazol-3-ilo,
tiazol-3-ilo y un grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno parcial o totalmente saturado
de los mismos. Estos grupos heterocíclicos pueden tener los mismos
1 a 3 sustituyentes que los del grupo hidrocarburo, el grupo acilo,
el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico como
se describen posteriormente en este documento y pueden estar
condensados con el grupo heterocíclico monocíclico aromático
mencionado anteriormente o con un anillo aromático tal como un
anillo de benceno o similar. Los ejemplos específicos en el caso en
el que el grupo heterocíclico está condensado con el anillo
aromático incluyen
bencimidazol-1-ilo,
indol-1-ilo,
1H-indazol-1-ilo y
similares; preferiblemente,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
imidazol-1-ilo, morfolino
(4-morfolinilo), piperidino
(1-piperidilo),
oxazolidin-3-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
hidantoin-lilo, pirrolidino
(1-pirrolidin-1-il)
y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido y puede
estar condensado con un anillo de benceno; más preferiblemente, un
anillo de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener de 1
a 2 grupos oxo (por ejemplo,
2,4-dioxooxazolidin-3-ilo,
2,4-dioxotiazolidin-3-ilo,
2,5-dioxohidantoin-1-ilo,
2,5-dioxopirrolidin-1-ilo,
etc.), siendo particularmente preferido
2,5-dioxopirrolidin-1-ilo.
El grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2} pueden tener de 1 a 3
sustituyentes en cualquier posición posible de la cadena o el
anillo de los mismos.
Los ejemplos de tal sustituyente del grupo
hidrocarburo, del grupo acilo, del grupo sulfonilo, del grupo
sulfinilo y del grupo heterocíclico representados por R^{1} o
R^{2} incluyen un grupo hidrocarburo de cadena alifática, un
grupo hidrocarburo alicíclico, un grupo arilo, un grupo
heterocíclico aromático, un grupo heterocíclico no aromático, un
átomo de halógeno, un grupo amino opcionalmente sustituido, un
grupo amidino, un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo
hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol opcionalmente
sustituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o
amidado, un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, etc.), un grupo carbamoílo, un grupo
tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo
N-mono-sustituido (por ejemplo,
metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, etc.), un grupo
carbamoílo N,N-disustituido
(N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo, piperidinocarbamoílo,
morfolinocarbamoílo, etc.), un grupo sulfamoílo, un grupo sulfamoílo
N-mono-sustituido (por ejemplo,
metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, fenilsulfamoílo,
p-toluenosulfamoílo, etc.), un grupo sulfamoílo
N,N-disustituido (por ejemplo,
N,N-dimetilsulfamoílo,
N-metil-N-fenilsulfamoílo,
piperidinosulfamoílo, morfolinosulfamoílo, etc.), un grupo
mercapto, un grupo sulfo, un grupo ciano, un grupo azido, un grupo
nitro, un grupo nitroso, un grupo oxo y similares.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo de cadena
alifática como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo,
el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo hidrocarburo
alifático de cadena lineal o ramificada tal como un grupo alquilo
(preferiblemente, un grupo alquilo _{C1-10}), un
grupo alquenilo (preferiblemente un grupo alquenilo
C_{2-10}), un grupo alquinilo (preferiblemente un
grupo alquinilo C_{2-10}) y similares. Los
ejemplos preferidos de dicho grupo alquilo incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo,
isohexilo, 1,1-dimetilbutilo,
2,2-dimetilbutilo,
3,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo,
hexilo, pentilo, octilo, nonilo, decilo y similares. Los ejemplos
preferidos de dicho grupo alquenilo incluyen vinilo, alilo,
isopropenilo, 1-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-etil-1-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
4-metil-3-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo,
5-hexenilo y similares. Los ejemplos preferidos de
dicho grupo alquinilo incluyen etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
1-hexinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo,
5-hexinilo y similares.
Los ejemplos del grupo hidrocarburo alicíclico
como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo hidrocarburo
alicíclico saturado o insaturado C_{3-8} tal como
un grupo cicloalquilo C_{3-8}, un grupo
cicloalquenilo C_{3-8}, un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8} y similares. Los ejemplos preferidos de
dicho grupo cicloalquilo C_{3-6} incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
biciclo[2.2.2]octilo,
biciclo[3.2.1]octilo y similares. Los ejemplos
preferidos de dicho grupo cicloalquenilo C_{3-8}
incluyen
2-ciclopenten-1-ilo,
3-ciclopenten-1-ilo,
2-ciclohexen-1-ilo,
3-ciclohexen-1-ilo,
y similares. Los ejemplos preferidos de dicho grupo
cicloalcadienilo C_{4-8} incluyen
2,4-ciclopentadien-1-ilo,
2,4-ciclohexadien-1-ilo,
2,5-ciclohexadien-1-ilo
y similares.
El grupo arilo como sustituyente del grupo
hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo
sulfinilo y el grupo heterocíclico representados por R^{1} o
R^{2}, y el grupo arilo en el grupo aralquilo se refiere a un
grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado.
Los ejemplos preferidos de los mismos incluyen fenilo, naftilo,
antrilo, fenantrilo, acenaftenilo y similares, siendo más
preferidos los arilo C_{6-10} tales como fenilo,
1-naftilo, 2-naftilo y
similares.
Los ejemplos de un grupo tiocarbamoílo
opcionalmente sustituido como sustituyente del grupo hidrocarburo,
el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} incluyen
metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, feniltiocarbamoílo y
similares.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico
aromático como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo,
el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representado por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo heterocíclico
monocíclico aromático (por ejemplo, un grupo heterocíclico
monocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y
oxígeno, tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo, furazanilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
triazinilo, etc.) así como un grupo heterocíclico aromático
condensado (por ejemplo, un grupo heterocíclico monocíclico
aromático de 8 a 12 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno) tal como
benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo[b]tienilo,
indolilo, isoindolilo, 1H-indazolilo,
benzoimidazolilo, benzooxazolilo,
1,2-benzoisooxazolilo, benzotiazolilo,
1,2-benzoisotiazolilo,
1H-benzotriazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
naftiridinilo, purinilo, pteridinilo, carbazolilo,
\alpha-carbolinilo,
\beta-carbolinilo,
\gamma-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo,
fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazinilo, fenoxatinilo, tiantrenilo,
fenantredinilo, fenantrolinilo, indolizinilo,
pirrolo[1,2-b]piridazinilo,
pirazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-a]piridilo,
imidazo[1,5-a]piridilo,
imidazo[1,2-b]piridazinilo,
imidazo[1,2-a]pirimidinilo,
1,2,4-triazol[4,3-a]piridilo,
1,2,4-triazol[4,3-b]piridazinilo,
etc.) y similares.
Los ejemplos preferidos del grupo heterocíclico
no aromático como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo
heterocíclico monocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que
contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno,
azufre y oxígeno, tal como oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo,
tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidinilo,
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo y
similares.
Los ejemplos del átomo de halógeno como
sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2} incluyen flúor, cloro, bromo y
yodo, siendo particularmente preferido flúor y cloro.
Los ejemplos del grupo amino opcionalmente
sustituido como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo
amino, un grupo amino
N-mono-sustituido y un grupo amino
N,N-disustituido. Los ejemplos de dichos grupos
amino sustituidos incluyen un grupo amino que tiene uno o dos
grupos alquilo C_{1-10}, grupos cicloalquilo
C_{3-7}, grupos alquenilo
C_{2-10}, grupos alquinilo
C_{2-10}, grupos cicloalquenilo
C_{3-7} y grupos arilo C_{6-14}
que pueden tener un grupo alquilo C_{1-4}, un
grupo heterocíclico (por ejemplo, el mismo grupo heterocíclico que
el del sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el
grupo sulfonilo, y el grupo heterocíclico representados por R^{1}
o R^{2}), o grupos acilo C_{1-10} (por ejemplo
alcanoílo C_{3-7}, etc.) como los sustituyentes de
los mismos (por ejemplo, metilamino, dimetilamino, etilamino,
dietilamino, dibutilamino, dialilamino, ciclohexilamino,
fenilamino,
N-metil-N-fenilamino,
acetilamino, propionilamino, benzoilamino, nicotinoilamino, etc.).
Además, los dos grupos en dicho grupo amino sustituido pueden
combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros que contiene
nitrógeno (por ejemplo, el mismo anillo que el formado combinando
R^{1} y R^{2} entre sí, preferiblemente, piperidina, morfolino,
tiomorfolino, etc.).
Además, el grupo carbamoílo y el grupo sulfamoílo
como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2} puede tener uno o dos
sustituyentes iguales a los del grupo amino sustituido mencionado
anteriormente.
Los ejemplos del grupo acilo opcionalmente
sustituido como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} incluyen (i)
formilo o (ii) un grupo en el que el grupo carbonilo está combinado
con un grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquenilo
C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-10}, un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, un grupo cicloalquenilo
C_{5-7} o un grupo aromático (por ejemplo, un
grupo fenilo, un grupo piridilo, etc.) (por ejemplo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo,
hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, ciclobutancarbonilo,
ciclopentancarbonilo, ciclohexancarbonilo, cicloheptancarbonilo,
crotonilo, 2-ciclohexenecarbonilo, benzoílo, etc.)
y similares.
Los ejemplos del grupo hidroxilo opcionalmente
sustituido como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo
hidroxilo y un grupo hidroxilo que tiene un sustituyente apropiado,
particularmente uno que se use como grupo protector (por ejemplo,
alcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, aralquiloxi, aciloxi, ariloxi,
etc.).
Como alcoxi preferido, están alcoxi
C_{1-10} (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi,
isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi,
hexiloxi, heptiloxi, noniloxi, etc.) y cicloalquiloxi
C_{3-7} (por ejemplo, ciclobutoxi, ciclopentiloxi,
ciclohexiloxi, etc.).
Como alqueniloxi preferido, están alqueniloxi
C_{2-10} (por ejemplo, aliloxi, crotiloxi,
2-penteniloxi, 3-hexeniloxi, etc.) o
cicloalquiloxi C_{3-7} (por ejemplo,
2-ciclopentenilmetoxi,
2-ciclohexenilmetoxi, etc.).
Como alquiniloxi preferido, está alquiniloxi (por
ejemplo, etiniloxi, 2-propiniloxi, etc.).
Como aralquiloxi preferido está, por ejemplo,
fenil-alquiloxi C_{1-4} (por
ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, etc.).
Como aciloxi preferido, está el alcanoiloxi
C_{2-4}(por ejemplo, acetiloxi,
propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, etc.), alquenoiloxi
C_{3-4} o alquinoiloxi
C_{3-4}.
Como ariloxi preferido, está fenoxi, un fenoxi
opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno tal como
4-clorofenoxi, o similares.
Los ejemplos del grupo tiol opcionalmente
sustituido como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} incluyen un grupo
tiol y un grupo tiol que tiene un sustituyente apropiado,
particularmente, uno que se use como grupo protector (por ejemplo,
alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, aralquiltio, aciltio, ariltio,
etc.), y los ejemplos de dicho sustituyente incluyen el mismo
sustituyente que en el grupo hidroxilo C_{2-10}
opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del grupo carboxilo opcionalmente
esterificado como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} incluyen, además
del grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un
alqueniloxicarbonilo, un alquiniloxicarbonilo, un grupo
aralquiloxicarbonilo, un grupo aciloxicarbonilo, un grupo
ariloxicarbonilo y similares.
Los ejemplos del grupo alquilo en dicho grupo
alquiloxicarbonilo incluyen un grupo alquilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, etc.).
Los ejemplos del grupo alquenilo en dicho grupo
alqueniloxicarbonilo incluyen un grupo alquenilo
C_{2-6} (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo,
1-propenilo, 1-butenilo,
2-butenilo, 3-metilalilo, etc.).
Los ejemplos del grupo alquinilo en dicho grupo
alquiniloxicarbonilo incluyen un grupo alquinilo
C_{2-6} (por ejemplo, etinilo,
2-propinilo, etc.).
El grupo aralquilo en dicho grupo
aralquiloxicarbonilo se refiere a un grupo
aril-alquilo (por ejemplo, arilo
C_{6-l0}-alquilo
C_{1-6}, etc.). El grupo arilo en dicho grupo
aril-alquilo se refiere a un grupo hidrocarburo
aromático monocíclico o policíclico condensado y los ejemplos
preferidos incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo,
acenaftenilo y similares. Pueden tener un sustituyente tal como un
grupo alquilo C_{1-10}, un grupo alquenilo
C_{2-10}, un grupo alquinilo
C_{2-10}, un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, un grupo cicloalcadienilo, un grupo
arilo (por ejemplo, arilo, etc.), un grupo heterocíclico aromático
(por ejemplo, el mismo grupo heterocíclico aromático que el del
sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2}, etc.), un grupo heterocíclico
no aromático (por ejemplo, el mismo grupo heterocíclico no
aromático que le del sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2}, etc.), un grupo
aralquilo (por ejemplo, un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, etc.), un grupo amino, un grupo amino
N-mono-sustituido (por ejemplo, el
mismo grupo amino N-mono-sustituido
que el del sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el
grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2}, preferiblemente un grupo
N-mono-alquilamino
C_{1-4}, etc.), un grupo amino
N,N-disustituido (por ejemplo, el mismo grupo amino
N,N-disustituido que el del sustituyente en el
grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo
sulfinilo y el grupo heterocíclico representados por R^{1} o
R^{2}, preferiblemente un grupo
N,N-di-alquilamino
C_{1-4}, etc.), un grupo amidino, un grupo acilo
(por ejemplo, el mismo grupo acilo que el del sustituyente del grupo
hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo
y el grupo heterocíclico representados por R^{1} o R^{2},
etc.), un grupo carbamoílo, un grupo carbamoílo
N-mono-sustituido (por ejemplo, un
grupo N-mono-alquilcarbamoílo
C_{1-4} tal como metilcarbamoílo, etilcarbamoílo,
etc.; fenilcarbamoílo; etc.), un grupo carbamoílo
N,N-disustituido (un grupo
N,N-di-alquilcarbamoílo
C_{1-7} tal como
N,N-dimetilcarbamoílo,
N,N-dietilcarbamoílo, etc.; piperidinacarbamoílo;
morfolinacarbamoílo; etc.), un grupo sulfamoílo, un grupo
sulfamoílo N-mono-sustituido (por
ejemplo, un grupo
N-mono-alquilsulfamoílo
C_{1-4} tal como metilsulfamoílo, etilsulfamoílo,
etc.; fenilsulfamoílo; p-toluenosulfamoílo; etc.),
un grupo sulfamoílo N,N-disustituido (por ejemplo,
un grupo alquilsulfamoílo C_{1-4}
N,N-disustituido tal como
N,N-dimetilsulfamoílo, etc.; un grupo
N-alquil
C_{1-4}-N-fenilsulfamoílo
tal como
N-metil-N-fenilsulfamoílo,
etc.; piperidinosulfamoílo; morfolinosulfamoílo; etc.), un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo C_{1-10} (por
ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, etc.), un grupo hidroxilo, un
grupo alcoxi C_{1-10}, un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, un grupo aralquiloxi (por ejemplo, aril
C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-6}, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo,
ariloxi C_{6-14}, etc.), un grupo mercapto, un
grupo alquiltio C_{1-10}, un grupo aralquiltio
(por ejemplo, aril
C_{6-14}-C_{1-6}
alquiltio, etc.), un grupo ariltio (por ejemplo, ariltio
C_{6-14}, etc.), un grupo sulfo, un grupo ciano,
un grupo azido, un grupo nitro, un grupo nitroso, un átomo de
halógeno, o similares. Como grupo alquilo en dicho grupo
aril-alquilo, se prefiere un grupo alquilo
C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
butilo, etc.). Los ejemplos preferidos de dicho grupo aralquilo, es
decir, un grupo aril-alquilo, incluyen bencilo,
fenetilo, 3-fenilpropilo,
(1-naftil)metilo,
(2-naftil)metilo y similares. Entre ellos, se
prefieren bencilo, fenetilo y similares.
Como grupo acilo en dicho grupo aciloxicarbonilo
están por ejemplo, formilo, un grupo alcanoílo
C_{2-4}, un grupo alquenoílo
C_{3-4}, un grupo alquinoílo
C_{3-4} y similares.
Como grupo arilo en dicho grupo ariloxicarbonilo
están por ejemplo, fenilo, naftilo y similares.
Los ejemplos de dicho grupo carboxilo amidado
como sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} o R^{2} incluyen el grupo carboxilo
amidado con un grupo amino opcionalmente sustituido como
sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, y el grupo heterocíclico representados por R^{1} o
R^{2} mencionados anteriormente, cada uno de los cuales puede
estar sustituido.
En la fórmula (I) mencionada anteriormente, los
ejemplos del grupo heterocíclico del grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido representado por R incluyen el mismo grupo
heterocíclico que el definido con respecto a los R^{1} o R^{2}
mencionados anteriormente. El grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido representado por R puede unirse a la X adyacente
mediante cualquier átomo posible (por ejemplo, nitrógeno, carbono)
en el grupo heterocíclico. Se prefiere que el grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido representado por R se una a X mediante un
átomo de nitrógeno.
Los ejemplos del grupo heterocíclico del grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido representado por R
(preferiblemente, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno)
incluyen (i) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene
un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno,
(ii) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene de 2 a 4
átomos de nitrógeno, o (iii) un grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros que contiene de 1 a 2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o un átomo de oxígeno, o (iv) estos grupos heterocíclicos
pueden estar condensados con un anillo de 5 a 6 miembros que
contiene 2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un
anillo de 5 miembros que contiene un átomo de azufre. Cada uno de
los grupos heterocíclicos ejemplificados en (i) a (iv) puede ser un
grupo heterocíclico saturado o insaturado y el grupo heterocíclico
insaturado puede ser aromático o no aromático.
Estos grupos heterocíclicos pueden tener de 1 a 3
sustituyentes en cualquier posición posible. Los ejemplos de tales
sustituyentes incluyen los mismos sustituyentes que los definidos
con respecto al sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo
acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo
heterocíclico representados por R^{1} o R^{2} (preferiblemente,
un grupo oxo) o similares.
Los ejemplos específicos del grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido representado por R, en el caso en el que el
átomo de carbono que constituye el grupo heterocíclico se une a la
X adyacente, incluyen 2-imidazolilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
2-tiazolilo, 2-oxazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-benzoimidazolilo y
similares.
Los ejemplos del grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido representado por R, en el caso en el que
el átomo de nitrógeno que constituye el grupo heterocíclico se une
a la X adyacente, incluyen 1-pirrolilo,
1-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo,
1-pirazolidinilo,
1-piperidil(piperidino),
1-piperazinilo,
4-morfolinil(morfolino),
4-tiomorfolinilo,
homopiperazin-1-ilo,
pirazol-1-ilo,
imidazol-1-ilo,
1,3-tiadiazol-3-ilo,
1,3-oxadiazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
1,2,4-triazol-4-ilo,
1,2,3-triazol-1-ilo,
1,2,3-triazol-2-ilo,
tetrazol-1-ilo,
oxazol-3-ilo,
tiazol-3-ilo y grupos
heterocíclicos que contienen nitrógeno parcial o totalmente
saturados de los mismos. Estos grupos heterocíclicos pueden tener
los mismos 1 a 3 sustituyentes que el sustituyente opcional del
grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo
sulfinilo y el grupo heterocíclico representados por R^{1} y
R^{2} y pueden estar condensados con el grupo heterocíclico
monocíclico no aromático mencionado anteriormente o anillo
aromático tal como anillo de benceno o similares. Los ejemplos
específicos, en el caso en el que el grupo heterocíclico está
condensado con un anillo aromático, incluyen
bencimidazol-1-ilo,
indol-1-ilo,
1H-indazol-1-ilo y
similares; preferiblemente,
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-2-ilo,
imidazol-1-ilo, morfolino
(4-morfolinil), piperidino
(1-piperidilo),
oxazolidin-3-ilo,
tiazolidin-3-ilo,
hidantoin-1-ilo, pirrolidino
(1-pirrolidin-1-il)
y similares, cada uno de los cuales puede estar sustituido y puede
estar condensado con un anillo de benceno; más preferiblemente, un
anillo de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener 1 a
2 grupos oxo (por ejemplo,
2,4-dioxooxazolidin-3-ilo,
2,4-dioxotiazolidin-3-ilo,
2,5-dioxohidantoin-1-ilo,
2,5-dioxopirrolidin-1-ilo,
etc.), siendo particularmente preferido
2,5-dioxopirrolidin-1-ilo.
R es preferiblemente
donde el anillo C_{1} representa
a grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que puede contener de 1 a 3
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno además
del átomo de nitrógeno, y puede estar sustituido con los mismos 1 a
3 sustituyentes del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterocíclico
representados por R^{1} y
R^{2}.
Más preferiblemente, R es
donde el anillo C representa un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que puede contener uno o más
(1 a 3, preferiblemente 1) heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, azufre y oxígeno, además del átomo de
nitrógeno.
En la fórmula (I) anterior, Y es un átomo de
oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o
(donde Ra y Rb, que pueden ser
iguales o diferentes, respectivamente, representan un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido,
un grupo carbanoílo opcionalmente sustituido, un grupo
tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo sulfonilo
opcionalmente sustituido, un grupo sulfinilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo
tiol opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo opcionalmente
esterificado, o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, o
Ra y Rb pueden combinarse entre sí para formar un anillo de 5 a 7
miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de
halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo
acilo opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente
sustituido, un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un
grupo sulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfinilo
opcionalmente sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente
sustituido, un grupo tiol opcionalmente sustituido, un grupo
carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterocíclico
opcionalmente
sustituido).
Los ejemplos del grupo hidrocarburo opcionalmente
sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los mismos grupos
que en el grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido representado
por los R^{1} o R^{2} mencionados anteriormente. Entre ellos,
se prefieren metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, bencilo,
fenetilo, 2-, 3- o 4-piridilmetilo, o similares como
grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido representado por Ra, Rb
o Rc.
Los ejemplos del grupo acilo opcionalmente
sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los mismos grupos
que en el grupo acilo opcionalmente sustituido representado por los
R^{1} o R^{2} mencionados anteriormente. En particular, se
prefieren benzoílo, acetilo o similares.
Los ejemplos del grupo carbamoílo opcionalmente
sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los mismos grupos
que en el grupo carbamoílo opcionalmente sustituido definido con
respecto al sustituyente del grupo hidrocarburo, grupo acilo, grupo
sulfonilo, o un grupo heterocíclico representados por los R^{1} o
R^{2} mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo tiocarbamoílo
opcionalmente sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los
mismos grupos que en el grupo tiocarbamoílo opcionalmente
sustituido definido con respecto al sustituyente del grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido, grupo acilo, grupo sulfonilo,
o un grupo heterocíclico representados por los R^{1} o R^{2}
mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo sulfonilo opcionalmente
sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los mismos grupos
que para el grupo sulfonilo opcionalmente sustituido representados
por los R^{1} o R^{2} mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo sulfinilo opcionalmente
sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los mismos grupos
que en el grupo sulfinilo opcionalmente sustituido representados
por los R^{1} o R^{2} mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo hidroxilo opcionalmente
sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los mismos grupos
que en el grupo hidroxilo opcionalmente sustituido definido con
respecto al sustituyente del grupo hidrocarburo, grupo acilo, grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo o un grupo heterocíclico
representados por los R^{1} o R^{2} mencionados
anteriormente.
Los ejemplos del grupo tiol opcionalmente
sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los mismos grupos
que en el grupo tiol opcionalmente sustituido definido con respecto
al sustituyente del grupo hidrocarburo, grupo acilo, grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo o un grupo heterocíclico
representados por los R^{1} o R^{2} mencionados
anteriormente.
Los ejemplos del grupo carboxilo esterificado
opcionalmente sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los
mismos grupos que en el grupo carboxilo esterificado opcionalmente
sustituido definido con respecto al sustituyente del grupo
hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo
sulfinilo o el grupo heterocíclico representados por los R^{1} o
R^{2} mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido representado por Ra, Rb, o Rc incluyen los
mismos grupos que para el grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido definido con respecto a los R^{1} o R^{2}
mencionados anteriormente.
Además, los ejemplos del anillo de 5 a 7
miembros, en el caso en el que Ra y Rb se combinan entre sí para
formar el anillo de 5 a 7 miembros, incluyen un anillo
hidrocarbonado C_{3-7} saturado (por ejemplo,
ciclopentano, ciclohexano y cicloheptano) o un grupo heterocíclico
saturado de 5 a 7 miembros que contiene de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre, y oxígeno [por
ejemplo, un anillo hidrocarbonado saturado C_{3-7}
que contiene nitrógeno (por ejemplo, tetrahidrofurano,
tetrahidropirano, pirrolidina, piperidina), un anillo
hidrocarbonado saturado C_{5-7} que contiene
oxígeno (por ejemplo, un anillo de dioxolan, dioxano, dioxepano),
etc.], preferiblemente un anillo hidrocarbonado saturado
C_{5-7} (por ejemplo, ciclopentano, ciclohexano,
cicloheptano) o un anillo hidrocarbonado saturado
C_{5-7} que contiene oxígeno (por ejemplo, un
anillo dioxolan, dioxano, dioxepano), o similares.
Los ejemplos preferidos de Rc incluyen átomos de
hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi y
similares.
Los ejemplos preferidos de Y incluyen un átomo de
azufre opcionalmente sustituido, o
En la fórmula (I) mencionada anteriormente,
cuando el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros
(preferiblemente de 6 miembros) opcionalmente sustituido que
contiene Y, en el que los átomos que constituyen el anillo no
contienen ningún átomo de nitrógeno junto con la parte del doble
enlace de carbono en el anillo de tiofeno adyacente. Además, el
anillo B puede formar un anillo de lactona que contiene Y en el
caso en el que Y es
Como anillo de 5 a 8 miembros que contiene Y
opcionalmente sustituido cuyos átomos que constituyen el anillo no
contienen ningún átomo de nitrógeno está, por ejemplo:
donde Ra, Rb, y Rc son como se han
definido anteriormente; n es un número entero de 0 a 4; y k es un
número entero de 0 a 4 (donde la suma de n y k es de 1 a 4);
preferiblemente, n y k representan 1 o similar, así como un anillo
que se transforma en parte o totalmente en un enlace insaturado o
similar, i.e., un anillo representado
por
cada una de Y' y Y'' representa un
átomo de carbono, azufre o oxígeno (preferiblemente, carbono); e Y
y n son como se han definido
anteriormente.
Los ejemplos más preferidos incluyen:
etc.
Además, en la fórmula anterior, el compuesto en
el que al menos uno de Y' o Y'' representa un átomo de nitrógeno,
por ejemplo,
donde cada símbolo es como se ha
definido anteriormente, o una sal del mismo, puede producirse con
el proceso descrito más adelante en este documento y tiene las
actividades descritas más
adelante.
El anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente
sustituido que contiene Y en el que los átomos que constituyen el
anillo no contienen ningún átomo de nitrógeno puede tener
adicionalmente de 1 a 4 sustituyentes distintos del sustituyente que
se muestra con respecto a la porción Y, por ejemplo, los mismos 1 a
4 sustituyentes que los definidos con respecto al sustituyente del
grupo heterocíclico de R^{1} o R^{2}; preferiblemente, los
seleccionados entre un grupo hidrocarburo de cadena alifática [por
ejemplo, un grupo alquilo (preferiblemente, un grupo alquilo
C_{1-l0}), un grupo alquenilo (preferiblemente,
un grupo alquenilo C_{2-10}), un grupo alquinilo
(preferiblemente, un grupo alquinilo C_{2-10}), un
grupo acilo opcionalmente sustituido, un átomo de halógeno, etc.;
más preferiblemente, un grupo alquilo C_{1-10}
(particularmente, un grupo alquilo C_{1-6}) y un
átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, o flúor).
En la fórmula (I) mencionada anteriormente, el
anillo A puede tener, en cualquier posición posible de su anillo,
de 1 a 4, preferiblemente uno o dos, más preferiblemente un,
sustituyente que pueden iguales o diferentes. Como dichos
sustituyentes en el anillo A, se emplea, por ejemplo, un átomo de
halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo opcionalmente sustituido,
un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol
opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido,
un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo
opcionalmente esterificado o un grupo de anillo aromático
opcionalmente sustituido.
Los ejemplos del átomo de halógeno como
sustituyente en el anillo A incluyen flúor, cloro, bromo, y
yodo.
Los ejemplos del grupo alquilo del grupo alquilo
opcionalmente sustituido como sustituyente en el anillo A incluyen
cualquiera de un grupo alquilo de cadena lineal
C_{1-10}, un alquilo de cadena ramificada
C_{3-10} y un alquilo cíclico
C_{3-10}, por ejemplo, metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o similares.
Los ejemplos del sustituyente en el grupo alquilo
opcionalmente sustituido como sustituyente en el anillo A incluyen
los mismos sustituyentes que los definidos con respecto al grupo
hidrocarburo, grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo o grupo
heterocíclico representados por los R^{1} o R^{2} mencionados
anteriormente.
Los ejemplos del grupo hidroxilo opcionalmente
sustituido como sustituyente en el anillo A incluyen un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente
sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo
sulfonilo opcionalmente sustituido, un grupo sulfinilo
opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido o un grupo carboxi opcionalmente esterificado.
Los ejemplos de los sustituyentes del grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido, el grupo acilo opcionalmente
sustituido, el grupo sulfonilo opcionalmente sustituido, el grupo
sulfinilo opcionalmente sustituido y el grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido incluyen los mismos sustituyentes que los
del grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, el grupo acilo
opcionalmente sustituido, el grupo sulfonilo opcionalmente
sustituido, el grupo sulfinilo opcionalmente sustituido o el grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido representado por los R^{1}
o R^{2} mencionados anteriormente. Además, los ejemplos del grupo
carbamoílo opcionalmente sustituido y del grupo carboxi
opcionalmente esterificado incluyen los mismos grupos que los
definidos con respecto a los sustituyentes del grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, el grupo acilo opcionalmente sustituido,
el grupo sulfonilo opcionalmente sustituido, el grupo sulfinilo
opcionalmente sustituido o el grupo heterocíclico opcionalmente
sustituido representados por los R^{1} o R^{2} mencionados
anteriormente.
Como grupo hidroxilo opcionalmente sustituido
como sustituyente en el anillo A, preferiblemente, se emplea un
grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo hidroxilo, más
preferiblemente un grupo alcoxi C_{1-6}, más
preferiblemente un grupo alcoxi C_{1-3}, y
particularmente, un grupo metoxi.
Los ejemplos del grupo tiol opcionalmente
sustituido como el sustituyente en el anillo A incluyen el mismo
grupo tiol opcionalmente sustituido que el definido con respecto al
sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo o el grupo heterocíclico representados
por los R^{1} o R^{2} mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo amino opcionalmente
sustituido como el sustituyente en el anillo A incluyen el mismo
grupo amino opcionalmente sustituido que el definido con respecto
al sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo
sulfonilo, el grupo sulfinilo o el grupo heterocíclico representado
por los R^{1} o R^{2} mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo acilo opcionalmente
sustituido como el sustituyente en el anillo A incluyen el mismo
grupo acilo opcionalmente sustituido que el representado por los
R^{1} o R^{2} mencionados anteriormente.
Los ejemplos del grupo carboxilo opcionalmente
esterificado como el sustituyente en el anillo A incluyen el mismo
grupo carboxilo opcionalmente esterificado que el definido con
respecto al sustituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el
grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo o el grupo heterocíclico
representados por los R^{1} o R^{2} mencionados
anteriormente.
Los ejemplos del anillo aromático opcionalmente
sustituido como el sustituyente en el anillo A incluyen un grupo
hidrocarburo aromático C_{6-14} tal como fenilo,
naftilo, antrilo, o similares, así como un resto heteroaromático de
5 a 7 miembros que tiene heteroátomos(s) seleccionados entre
nitrógeno, azufre, y oxígeno, tal como piridilo, furilo, tienilo,
imidazolilo, tiazolilo o similares.
Los sustituyente(s) en el anillo A están
localizados preferiblemente en la posición 3 y/o 4 del anillo A. En
caso en el que estos sustituyentes en el anillo A sean adyacentes
entre sí, los sustituyentes adyacentes pueden combinarse para
formar un anillo representado por - (CH_{2})_{m}- o
-O-(CH_{2})_{l}-O- [donde m representa un
número entero de 3 a 5 y l representa un número entero de 1 a 3].
Tal anillo incluye un anillo de 5 a 7 miembros que está formado con
los átomos de carbono en el anillo de benceno.
Se prefiere que el anillo A esté sustituido al
menos con un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido,
preferiblemente un grupo alcoxi C_{1-6} o un
grupo hidroxilo, más preferiblemente un grupo alcoxi
C_{1-6}, lo más preferiblemente un grupo alcoxi
C_{1-3}, en particular, un grupo metoxi. Más
preferiblemente, el anillo A está sustituido con un hidroxilo
opcionalmente sustituido. Específicamente, por ejemplo, se prefiere
que la posición 4 del anillo A esté sustituida con un grupo
hidroxilo opcionalmente sustituido (particularmente, un grupo
metoxi).
Los ejemplos preferidos del compuesto
representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente incluyen
un compuesto en el que alk es metileno, G es un átomo de halógeno
tal como un átomo de cloro, etc., X es -(CH_{2})_{q}- (q
representa un número entero de 0 a 5), R es un grupo amino
opcionalmente sustituido; el anillo B es un anillo de 5 a 8
miembros opcionalmente sustituido que contiene Y, Y es un átomo de
azufre opcionalmente sustituido o
y el anillo A está sustituido con
un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo hidroxilo, un
profármaco del mismo o una sal del mismo; más preferiblemente un
compuesto, en el que alk es metileno, G es un átomo de halógeno tal
como un átomo de cloro, etc., X es -(CH_{2})q- (q
representa 0, i.e., un enlace), R
es
(donde C es como se ha definido
anteriormente), el anillo B es un anillo representado
por
[donde Y' e Y'' representan
respectivamente un átomo de carbono, azufre, oxígeno
(preferiblemente carbono), e Y y n son como se han definido
anteriormente [preferiblemente un átomo de azufre opcionalmente
oxidado
o
n es como se ha definido
anteriormente (preferiblemente 1)] que puede estar sustituido con 1
a 4 sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6} y un átomo halógeno, y el anillo A está
sustituido con un grupo alcoxi C_{1-6} o un grupo
hidroxilo (preferiblemente sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6} en la posición 4 del anillo A), un
profármaco del mismo o una sal del
mismo.
Preferiblemente, los ejemplos de tal compuesto
incluyen;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-
tiazolidina-2,4-diona, una sustancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma;
tiazolidina-2,4-diona, una sustancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-oxazolidina-2,4-diona,
una sustancia ópticamente activa de la misma o una sal de la
misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona, una sustancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma;
rrolidinodiona, una sustancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-(2,5-pirrolidinodiona
o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma;
rrolidinodiona o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma;
rrolidinodiona o una sal de la misma;
2-aminometil-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina,
una sustancia ópticamente activa de la misma o una sal de la
misma;
1-{[3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,
5-pirrolidinodiona o una sal de la misma;
5-pirrolidinodiona o una sal de la misma;
fosfato de
4-{3-cloro-2-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil}-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenil
diisobutilo o una sal del mismo; o
carbonato de butil
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]
tieno(2,3-b]piridin-4-il}fenil carbonato o una sal del mismo.
tieno(2,3-b]piridin-4-il}fenil carbonato o una sal del mismo.
Además, los ejemplos preferidos del compuesto
representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente incluyen
un compuesto, en el que G es un átomo de cloro, X es
-(CH_{2})_{q}- (q representa un número entero de 0 a 5),
R es un grupo amino opcionalmente sustituido, el anillo B es un
anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido que contiene Y, Y
es
(donde Ra y Rb, que pueden ser
iguales o diferentes, respectivamente, representan un átomo de
hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo
opcionalmente sustituido, un grupo acilo opcionalmente sustituido,
un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo
tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo sulfonilo
opcionalmente sustituido, un grupo sulfinilo opcionalmente
sustituido, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo
tiol opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo opcionalmente
esterificado o un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido o Ra
y Rb pueden combinarse entre sí para formar un anillo de 5 a 7
miembros), y el anillo A está sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-6}. Un ejemplo de tal compuesto incluye:
3-cloro-2-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-7-oxo-4-(4-metoxifenil)[1]-benzotieno(2,3-b]piridina
etileno cetal o una sal del mismo, o
similares.
Como sal del compuesto representado por la
fórmula (I) en la presente invención [en lo sucesivo denominado
compuesto (I)] y una sal del compuesto de partida para la
producción del compuesto (I), se prefiere una sal farmacéuticamente
aceptable. Los ejemplos de la misma incluyen una sal con una base
inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido
inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un
aminoácido básico o ácido y similares. Los ejemplos preferidos de
la sal con una base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos
tales como una sal de sodio, sal de potasio y similares; sales de
metales alcalinotérreos tales como una sal de calcio, una sal de
magnesio y similares; así como sales de aluminio, de amoniaco y
similares. Los ejemplos preferidos de la sal con una base orgánica
incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina,
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina y similares.
Los ejemplos preferidos de la sal con un ácido
inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico,
ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los
ejemplos preferibles de la sal con un ácido orgánico incluyen sales
con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanesulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y similares. Los
ejemplos preferibles de la sal con un aminoácido básico incluyen
sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Los ejemplos
preferibles de la sal con un aminoácido ácido incluyen sales con
ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
El compuesto (I) o su sal puede estar en forma de
un profármaco del mismo. El profármaco del compuesto (I) o su sal
se refiere a un compuesto que se transforma en el compuesto (I) o
su sal mediante la reacción con una enzima, ácido gástrico o
similar en condiciones fisiológicas en el cuerpo, concretamente,
[1] un compuesto que se transforma en el compuesto (I) o su sal por
oxidación enzimática, reducción, hidrólisis o similares y [2] un
compuesto que se transforma en compuesto (I) o su sal por
hidrólisis con un ácido gástrico o similar. Los ejemplos del
profármaco del compuesto (I) o su sal incluyen un compuesto o su
sal, donde el grupo hidroxilo del compuesto (I) o su sal se acila,
alquila, fosforila o transforma en borato (por ejemplo, un
compuesto o su sal, en el que el grupo hidroxilo del compuesto (I) o
su sal se transforma en acetiloxi, palmitoiloxi, propanoiloxi,
pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi o
dimetilaminometilcarboniloxi, etc.), un compuesto o su sal, en el
que el grupo carboxilo del compuesto (I) o su sal se esterifica o
amida (por ejemplo, un compuesto o su sal o similar, en el que el
grupo carboxilo del compuesto (I) o su sal se somete a etil
esterificación, fenil esterificación, carboximetil esterificación,
dimetilamino esterificación, pivaloiloximetil esterificación,
etoxicarboniloxietil esterificación, ftalidil esterificación,
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolan-4-il)metil
esterificación, ciclohexiloxicarbonil esterificación o conversión
en metil amida) y similares. Estos profármacos pueden producirse de
acuerdo con un método conocido per se o su método modificado.
Además, el profármaco del compuesto (I) o su sal
puede ser un compuesto que se transforma en el compuesto (I) o su
sal en condiciones fisiológicas como se describe en "Iyakuhin no
Kaihatu (Development of Drugs)", Vol. 7, Bunishi Sekkei
(Molecular Design), Hirokawa Shoten, 1990, p.
163-198.
El compuesto (I) o su sal puede marcarse con un
isótopo (por ejemplo, ^{3}H, ^{14}C, ^{35}S, ^{125}I, etc.)
o similares.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
es un racemato, puede separarse en la correspondiente forma (S) y
forma (R) de acuerdo con un método de resolución óptica
convencional. La presente invención incluye cada una de las
sustancias ópticamente activas y un racemato.
El compuesto mencionado anteriormente (I) puede
producirse de la siguiente manera. Es decir,
Proceso
A
donde alk representa un grupo
alquileno inferior opcionalmente sustituido; Q representa un grupo
saliente; X^{1} representa un átomo de oxígeno o un átomo de
azufre opcionalmente oxidado; y los demás símbolos son como se han
definido
anteriormente.
En la fórmula general (II-1), los
ejemplos de grupo saliente representado por Q incluyen halógeno,
preferiblemente cloro, bromo o yodo y un grupo hidroxilo activado
por esterificación tal como un resto de ácido orgánico sulfónico
(por ejemplo, un grupo p-toluenosulfoniloxi, grupo
metanosulfoniloxi, etc.), un resto de ácido orgánico fosfórico tal
como un grupo difenilfosforiloxi, un grupo dibencilfosforiloxi, un
grupo dimetilfosforiloxi y similares.
En este proceso, (II-1) se hace
reaccionar con (III) en presencia de una base para producir
(I-1). La reacción de (II-1) con
(III) se realiza en un disolvente apropiado. Los ejemplos de dicho
disolvente incluyen un hidrocarburo aromático tal como benceno,
tolueno, xileno, etc.; éter tal como dioxano, tetrahidrofurano
(THF), dimetoxietano o similar; un alcohol tal como metanol,
etanol, propanol, etc.; acetato de etilo; acetonitrilo; piridina;
N,N-dimetilformamida (DMF); dimetilsulfóxido (DMSO);
cloroformo; diclorometano; 1,2-dicloroetano;
1,1,2,2,-tetracloroetano; acetona; 2-butanona; y una
mezcla de los mismos. La reacción de (II-1) con
(III) se realiza en presencia de una base apropiada tal como una
sal de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogeno carbonato
sódico, etc.; carbonato de plata (Ag_{2}CO_{3}); hidruro sódico;
hidruro potásico; una amina, por ejemplo, piridina, trietilamina,
N,N-dimetilanilina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU), etc.; o similar. La cantidad de base a usar es
preferiblemente aproximadamente 1-5 equivalentes
molares del compuesto (II-1). Esta reacción
normalmente se realiza a una temperatura de -20ºC a 150ºC,
preferiblemente de -10ºC a 100ºC.
El derivado de tienopiridina obtenido de esta
forma (I-1) puede aislarse y purificarse mediante
medios de separación y purificación conocidos, por ejemplo, por
concentración, concentración a presión reducida, extracción del
disolvente, cristalización, recristalización,
trans-solubilización, cromatografía y
similares.
Proceso
B
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
En este proceso, (II-2) se hace
reaccionar con (IV) en presencia de una base para producir
(I-2). La reacción de (II-2) con
(IV) se realiza en un disolvente apropiado. Los ejemplos de dicho
disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno, etc..; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; alcoholes tal como metanol,
etanol, propanol, etc.; acetato de etilo; acetonitrilo; piridina;
N,N-dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA);
dimetil sulfóxido (DMSO);
1-metil-2-pirrolidona;
1,3-dimetil-2-imidazolidinona;
cloroformo; diclorometano; 1,2-dicloroetano;
1,1,2,2,-tetracloroetano; acetona; 2-butanona; y una
mezcla de los mismos. La reacción de (II-2) con
(IV) se realiza en presencia de una base apropiada tal como una sal
de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido
potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato
sódico, etc.; un alcóxido de metal tal como metóxido sódico, etóxido
sódico, terc-butóxido sódico,
terc-butóxido potásico, etc.; una amina por ejemplo,
piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, etc.,
hidruro sódico; hidruro potásico o similares. La cantidad de base a
usar preferiblemente es de aproximadamente 1 a 5 equivalentes
molares del compuesto (II-2). Esta reacción
normalmente se realiza a una temperatura de 20ºC a 150ºC,
preferiblemente de -10ºC a 100ºC. La presente reacción, también se
realiza usando una cantidad en exceso de (IV) como base.
El derivado de tienopiridina obtenido de esta
forma (I-2) puede aislarse y purificarse por medios
de separación y purificación conocidos tales como concentración,
concentración a presión reducida, extracción de disolvente,
cristalización, recristalización,
trans-solubilización, cromatografía y
similares.
Proceso
C
[donde el anillo B1 representa la
formación de un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente sustituido
que contiene Y^{1} cuyos átomos que constituyen el anillo no
contienen átomos de nitrógeno; Y^{1} representa un átomo de azufre
o
y los demás símbolos son como se
han definido
anteriormente.
En este proceso, (I-3) se somete
a oxidación para producir (I-4). Esta reacción se
realiza en un disolvente apropiado en presencia de un agente de
oxidación o, si es necesario, un catalizador. Los ejemplos de dicho
disolvente incluyen un disolvente aprótico altamente polar tal como
1-metil-2-pirrolidona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, etc.; un
hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc.; un
éter tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc;
acetato de etilo; cloroformo; diclorometano;
1,2-dicloroetano; 1,1,2,2,-tetracloroetano; y una
mezcla de los mismos. Como agente de oxidación, por ejemplo, se
emplea una solución de peróxido de hidrógeno, ácido peracético,
ácido metacloroperbenzoico, hidroperóxido de cumeno, hidroperóxido
de terc-butilo, DMSO activado, dióxido de manganeso,
ácido nítrico, o similares. Como catalizador preferiblemente se usa
un complejo que contiene un metal. Los ejemplos del metal incluyen
vanadio, titanio, rutenio, renio, tungsteno, manganeso, cobalto,
etc. Entre ellos, se prefiere el vanadio. Los ejemplos del complejo
de vanadio incluyen óxidos de vanadio tales como acetilacetonato de
óxido de vanadio, benzoilacetonato de óxido de vanadio, picolinato
de óxido de vanadio, óxido de vanadio (V), acetato de óxido de
vanadio (IV), sulfato de óxido de vanadio (IV) hidrato, etc.;
nitruros de vanadio tales como nitruro de vanadio; cloruros de
vanadio tales como oxitricloruro de vanadio, dicloruro de vanadio,
tetracloruro de vanadio, etc.; trimetóxido de óxido de vanadio;
trietóxido de óxido de vanadio;
tri-n-propóxido de óxido de
vanadio; triisopropóxido de óxido de vanadio,
tri-n-butóxido de vanadio;
tri-sec-butóxido de óxido de
vanadio; t-butóxido de óxido de vanadio;
p-hidroxiquinolil óxido de vanadio;
p-hidroxipiridil óxido de vanadio y similares. La
cantidad de agente de oxidación preferiblemente es un equivalente o
una cantidad en exceso (por ejemplo, aproximadamente
1-50 equivalentes molares) del compuesto
(I-3). Además, la cantidad de catalizador que se
usa es de 0,0000001 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0,0000005
a 1 equivalente para el compuesto (I-3). Esta
reacción normalmente se realiza a una temperatura de -70ºC a 150ºC,
preferiblemente de -60ºC a 120ºC y el tiempo de reacción
normalmente es de 1-100 horas.
El derivado de tienopiridina obtenido de esta
forma (I-4) puede aislarse y purificarse por medios
de separación y purificación conocidos tales como concentración,
concentración a presión reducida, extracción del disolvente,
cristalización, recristalización,
trans-solubilización, cromatografía y
similares.
\newpage
Proceso
D
donde Z^{1} representa un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido; q' representa un número
entero de 0 a 4; G' representa un átomo de halógeno; y los demás
símbolos son como se han definido
anteriormente.
En este proceso, el compuesto representado por la
fórmula general (II-3) se hace reaccionar primero
con una cantidad correspondiente de trifenilfosfina para producir
un derivado de sal de fosfonio representado por la fórmula general
(VI). Esta reacción se realiza en un disolvente y los ejemplos de
dicho disolvente incluyen un hidrocarburo aromático tal como
benceno, tolueno, xileno, etc.; un éter tal como tetrahidrofurano,
dioxano, dimetoxietano, etc.; acetonitrilo; y una mezcla de los
mismos. Esta reacción se realiza a una temperatura de 10ºC a 200ºC,
preferiblemente de 30ºC a 150ºC durante 0,5-50
horas.
Después, el derivado de sal fosfónica (VI) y un
derivado de aldehído (VII) se someten a una reacción de
condensación para producir (VIII). La reacción de condensación de
(VI) y (VII) se realiza en un disolvente apropiado y en presencia
de una base. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes
tales como metanol, etanol, propanol, etc.; éteres tal como éter
etílico, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.;
hidrocarburos aromático tales como benceno, tolueno, xileno, etc.;
diclorometano; 1,2-dicloroetano;
N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; y una mezcla
de los mismos. Los ejemplos de la base incluyen un hidruro de metal
alcalino tal como hidruro sódico, hidruro potásico, etc.; un
alcóxido tal como etóxido sódico, metóxido sódico, etóxido
potásico, terc-butóxido potásico, etc.; un compuesto
orgánico de litio tal como metillitio, butillitio, fenillitio,
etc.; amida sódica; y similares. La cantidad de base a usar es
preferiblemente de aproximadamente 1 a 1,5 equivalentes molares de
compuesto. (VI). Esta reacción normalmente se realiza a una
temperatura de -50ºC a 100ºC, preferiblemente de -20ºC a 50ºC. El
tiempo de reacción es de 0,5-20 horas.
Aunque el compuesto (VIII) se obtiene en forma de
mezcla isomérica de la forma (E) y la forma (Z) con respecto al
doble enlace recién formado, estas formas (E) y (Z), después de la
separación en cada isómero o como mezcla de las mismas sin
separación, se someten a reducción para producir
(I-5). Esta reducción se realiza con un método
convencional en un disolvente y en una atmósfera de hidrógeno en
presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio
(paladio sobre carbono, negro de paladio, etc.), un catalizador de
platino (dióxido de platino, etc.), níquel Raney o similares. Los
ejemplos de dicho disolvente incluyen alcoholes tales como metanol,
etanol, propanol, etc.; éteres tal como éter etílico, dioxano,
tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; hidrocarburos aromáticos
tales como benceno, tolueno, xileno, etc.; diclorometano;
1,2-dicloroetano; acetato de etilo; acetonitrilo;
acetona; 2-butanona;
N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; y una mezcla
de los mismos. La presión de la atmósfera de hidrógeno es de 1 a
150 veces la presión atmosférica, preferiblemente de 1 a 20 veces
la presión atmosférica. El derivado de tienopiridina obtenido de
esta forma (I-5) puede aislarse y purificarse de
acuerdo con medios de separación y purificación conocidos tales como
concentración, concentración a presión reducida, extracción del
disolvente, cristalización, recristalización,
trans-solubilización, cromatografía y
similares.
Proceso
E
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
En este proceso, (II-1) se hace
reaccionar con una sal de metal alcalino de diformilimida tal como
la sal sódica de diformilimida para transformarse en un compuesto
de formilamino (I-6), que se hace reaccionar
posteriormente con un ácido para producir
(I-7).
La reacción de compuesto (II-1)
con una sal de metal alcalino de diformilimida tal como la sal
sódica de diformilimida se realiza de la misma forma que en el
Proceso A.
El Compuesto (I-7) se produce
sometiendo al compuesto de formilamino (I-6) a
hidrólisis en presencia de un ácido. La hidrólisis del compuesto
(I-6) se realiza en un disolvente que contiene
agua. Los ejemplos de dicho disolvente incluyen éteres tales como
dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; alcoholes tales
como metanol, etanol, propanol, butanol,
2-metoxietanol, etc.; acetonitrilo;
N,N-dimetilformamida; dimetilsulfóxido; acetona;
2-butanona; ácido acético; y una mezcla de los
mismos. El ácido es, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico o similar. La cantidad
de ácido a usar es preferiblemente un gran cantidad en exceso, por
ejemplo, aproximadamente de 5 a 50 equivalentes molares del
compuesto (I-6). Esta reacción normalmente se
realiza a una temperatura de 30ºC a 150ºC, preferiblemente de
aproximadamente 50ºC a 120ºC y el tiempo de reacción normalmente es
de 1 a 100 horas. Además, el derivado de sulfonilamino del
compuesto (1-7) se produce de acuerdo con el Proceso
F descrito en el documento JP 10-36374 A, y el
derivado acilamino del mismo se produce de acuerdo con su Proceso
I.
El derivado de tienopiridina obtenido de esta
forma puede aislarse y purificarse por medios de separación y
purificación conocidos tales como concentración, concentración a
presión reducida, extracción del disolvente, cristalización,
recristalización, trans-solubilización,
cromatografía y similares.
El compuesto (I-7) obtenido con
el Proceso E también se produce con el método Gabriel, en el que el
compuesto A, obtenido por reacción de compuesto
(II-1) con una sal de metal alcalino de ftalimida
tal como la sal potásica de ftalimida, se descompone por reacción
de la misma con un ácido o hidrazina (Proceso F).
\newpage
Proceso
F
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
La reacción del compuesto (II-1)
con una sal de metal alcalino de ftalimida tal como la sal potásica
de ftalimida se realiza de la misma forma que en el Proceso A. El
compuesto (I-7) se produce sometiéndolo a una
reacción de descomposición en presencia de un ácido o hidrazina. La
reacción de descomposición del compuesto (I-8) se
realiza en presencia de agua. Como disolvente se puede usar el
mismo disolvente que el usado en la hidrólisis del compuesto
(I-6) en el Proceso E. Como ácido se puede usar
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
bromhídrico o similares.
El derivado de tienopiridina obtenido de esta
forma (I-7) e (I-8) puede aislarse
y purificarse por medios de separación y purificación conocidos
tales como concentración, concentración a presión reducida,
extracción del disolvente, cristalización, recristalización,
trans-solubilización, cromatografía y
similares.
Proceso
G
\vskip1.000000\baselineskip
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
En este método, (II-1) se hace
reaccionar con (XII) en presencia de una base para producir
(1-9). La reacción de (II-1) con
(XII) se realiza en un disolvente apropiado. Los ejemplos de dicho
disolvente incluyen un hidrocarburo aromático tal como benceno,
tolueno, xileno y similares; un éter tal como dioxano,
tetrahidrofurano, dimetoxietano y similares; un alcohol tal como
metanol, etanol, propanol y similares; acetato de etilo;
acetonitrilo; piridina; N,N-dimetilformamida (DMF);
dimetilsulfóxido (DMSO); cloroformo; diclorometano;
1,2-dicloroetano; 1,1,2,2,-tetracloroetano; acetona;
2-butanona; y una mezcla de los mismos. La reacción
de (II-1) con (XII) se realiza en presencia de una
base apropiada tal como una sal de metal alcalino, por ejemplo,
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato
sódico, hidrogenocarbonato sódico, o similares; una amina tal como
piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina o
similares; hidruro sódico; hidruro potásico;
n-butillitio; t-butillitio;
diisopropilamida de litio (LDA) o similares. La cantidad de base a
usar preferiblemente es de aproximadamente 1 a 5 equivalentes
molares del compuesto (II-1). Esta reacción
normalmente se realiza a una temperatura de -70ºC a 150ºC,
preferiblemente de -70ºC a 100ºC. Esta reacción también se realiza
mediante el uso de un exceso de (XII) como base.
El derivado de tienopiridina obtenido de esta
forma (I-9) puede aislarse y purificarse por medios
de separación y purificación conocidos tales como concentración,
concentración a presión reducida, extracción del disolvente,
cristalización, recristalización,
trans-solubilización, cromatografía y
similares.
Además, el compuesto representado por la fórmula
general (II-1), que es el material de partida en el
Proceso A, Proceso E, Proceso F y Proceso G mencionados
anteriormente, puede producirse por ejemplo, de la siguiente
manera.
donde cada símbolo es como se ha
definido
anteriormente.
De acuerdo con un proceso descrito en Journal of
Medicinal Chemistry, 17, 624 (1974), el compuesto (XI) se produce
por reacción del compuesto (IX), azufre y el compuesto (X) en
presencia de una base en un disolvente. Los ejemplos de dicho
disolvente incluyen un hidrocarburo aromático tal como benceno,
tolueno, xileno y similares; un éter tal como dioxano,
tetrahidrofurano, dimetoxietano y similares; un alcohol tal como
metanol, etanol, propanol y similares; cloroformo; diclorometano;
1,2-dicloroetano; 1,1,2,2,-tetracloroetano;
N,N-dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA);
dimetilsulfóxido (DMSO);
1-metil-2-pirrolidona;
1,3-dimetil-2-imidazolidinona;
y una mezcla de los mismos. La reacción se realiza en presencia de
una base apropiada tal como una sal de metal alcalino tal como
hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato
sódico, bicarbonato sódico, etc.; un alcóxido de metal tal como
metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido
sódico, terc-butóxido potásico, etc.; una amina tal
como trietilamina, dietilamina, morfolino, piperidina,
N,N-dimetilanilina o similares. La cantidad de esta
base preferiblemente es de aproximadamente 1 a 5 equivalentes
molares de compuesto (IX). Esta reacción normalmente se realiza a
una temperatura de -20ºC a 150ºC, preferiblemente de -10ºC a 100ºC.
Después, el compuesto (II-1) se produce por
reacción del compuesto (XI) y el compuesto (XII). La reacción de
(XI) y (XII) se realiza en un disolvente y en presencia de un ácido
apropiado tal como un ácido de Lewis, por ejemplo, cloruro de
aluminio, cloruro de cinc o similar; ácido clorhídrico; ácido
sulfúrico; ácido trifluoroacético; ácido
p-toluenosulfonico o similar. Los ejemplos de dicho
disolvente incluyen hidrocarburos aromáticos tales como benceno,
tolueno, xileno y similares; éteres tales como dioxano,
tetrahidrofurano, dimetoxietano y similares; alcoholes tales como
metanol, etanol, propanol y similares; acetato de etilo;
N,N-dimetilformamida (DMF); dimetilsulfóxido (DMSO);
cloroformo; diclorometano; 1,2-dicloroetano;
1,1,2,2,-tetracloroetano; y una mezcla de los mismos. La cantidad
de compuesto (VIII) a usar preferiblemente es de aproximadamente 1,0
a 2,0 equivalentes molares del compuesto (VII). La cantidad del
ácido preferiblemente es de aproximadamente 0,05 a 2,0 equivalentes
molares de compuesto (VII). Esta reacción normalmente se realiza a
una temperatura de 0ºC a 200ºC, preferiblemente de aproximadamente
20ºC a 120ºC. El tiempo de reacción es de 0,5-20
horas, preferiblemente 1-10 horas.
El compuesto obtenido de esta forma representado
por la fórmula general (II-1) puede aislarse y
purificarse por medios de separación y purificación conocidos tales
como concentración, concentración a presión reducida, extracción
del disolvente, cristalización, recristalización,
trans-solubilización, cromatografía y
similares.
En el caso en el que los derivados de
tienopiridina producidos con el Proceso A al Proceso G tienen un
grupo isopropoxi como sustituyente en el anillo A, el grupo
isopropoxi puede transformarse en un grupo hidroxilo por tratamiento
con tetracloruro de carbono. Esta reacción se realiza en un
disolvente tal como cloroformo, diclorometano, tetracloruro de
carbono o similar a una temperatura de -50ºC a 30ºC,
preferiblemente de aproximadamente -10ºC a 20ºC.
Como el compuesto (I) o la sal del mismo de la
presente invención tiene actividad
anti-inflamatoria y además actividad
anti-artrítica, puede usarse en la prevención o
tratamiento de todas las enfermedades artríticas con estados
inflamatorios en articulaciones. Las enfermedades artríticas
incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide crónica y similares.
Además, el compuesto (I) de la presente invención
o la sal del mismo puede usarse en la prevención y tratamiento del
reumatismo y similares.
Además, el compuesto (I) de la presente invención
o la sal del mismo tiene un excelente efecto supresor sobre la
resorción ósea y es útil en la prevención y tratamiento de la
destrucción ósea, osteoporosis y similares, que acompañan a la
artritis. Además, el compuesto de la presente invención tiene un
efecto supresor sobre la producción de citoquinas inmunes y también
es útil en la prevención y tratamiento de enfermedades asociadas
con reacciones inmunes, y/o en la prevención y tratamiento de
reacciones de rechazo después de trasplantes de órganos.
Además, el compuesto (I) de la presente invención
o la sal del mismo tiene un efecto supresor sobre la producción de
citoquinas inmunes [por ejemplo, interleuquina-2
(IL-2), interferón-\gamma
(IFN-\gamma), etc.] y es útil en la prevención y
tratamiento de enfermedades asociadas con el sistema inmune
incluyendo enfermedades autoinmunes.
Los ejemplos de estas enfermedades incluyen lupus
sistémico eritematoso, enfermedad del intestino irritable (colitis
ulcerosa, enfermedad de Crohn), esclerosis múltiple, psoriasis,
hepatitis crónica, carcinoma de vejiga urinaria, carcinoma de mama,
carcinoma en el cuello del útero, leucemia linfocítica crónica,
leucemia mielocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de colon,
cáncer rectal, infección con Helicobacter pylori, enfermedad
de Hodgkin, diabetes mellitus dependiente de insulina, melanoma
maligno, mieloma múltiple, linfoma distinto del de Hodgkin,
carcinoma macrocítico de pulmón, cáncer de ovario, úlcera péptica,
carcinoma de próstata, choque séptico, tuberculosis, esterilidad,
arteriosclerosis, enfermedad de Behcet, asma, dermatitis atópica,
nefritis, micosis sistémica, meningitis bacteriana aguda, infarto de
miocardio agudo, pancreatitis aguda, encefalitis viral aguda,
síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, neumonía
bacteriana, pancreatitis crónica, infección por el virus del herpes
simple, infección por el virus varicella zoster, SIDA, infección
por papilomavirus humano, influenza, infección por estafilococos
invasiva, enfermedades vasculares periféricas, sepsis, enfermedades
hepáticas intersticiales, ileítis regional y similares. El
compuesto (I) de la presente invención o la sal del mismo se usa,
entre otras cosas, en la prevención o tratamiento de lupus
eritematoso, hepatitis crónica, enfemedades hepáticas
intersticiales, asma, psoriasis, colitis ulcerosa, enfermedad de
Crohn, ileítis regional, esclerosis múltiple o similar.
Además, el compuesto (I) de la presente invención
o la sal del mismo es útil en la prevención y tratamiento de las
reacciones de rechazo que pueden producirse después de un
trasplante de órganos.
Además, el compuesto (1) de la presente invención
o la sal del mismo es útil como fármaco que modifica la
diferenciación de las células T. Un fármaco que modifica la
diferenciación de las células T es un nombre genérico de un
compuesto que modifica la diferenciación de los linfocitos T en
linfocitos T de Tipo 1 (células T1) o linfocitos T de Tipo 2
(célula T2). Las células T1 son linfocitos T que producen
principalmente IFN-\gamma, IL-2 y
TNF-\beta como citoquinas, e incluyen linfocitos
T CD4^{+} y linfocitos T CD8^{+}. Las células T2 son linfocitos
T que producen principalmente IL-4,
IL-5 e IL-10 como citoquinas e
incluyen linfocitos T CD4+ y linfocitos T CD8^{+}. Por lo tanto,
un fármaco que modifica la diferenciación de las células T puede
usarse para prevenir o tratar la artritis y las otras enfermedades
mencionadas anteriormente.
La toxicidad del compuesto de la presente
invención es baja.
Por lo tanto, el compuesto (I) de la presente
invención o la sal del mismo puede usarse como fármaco profiláctico
y terapéutico de enfermedades inflamatorias, artritis, reumatismo,
artritis reumatoide o enfermedades autoimmunes; como fármaco
profiláctico y terapéutico de la reacción de rechazo que puede
aparecer después de un trasplante de órganos; y como fármaco
profiláctico y terapéutico de la destrucción ósea, osteoporosis y
similares, que acompañan a la artritis, en animales mamíferos
incluyendo seres humanos (por ejemplo, ser humano, caballo, vaca,
cerdo, perro, gato, rata, ratón, etc.).
La dosificación del compuesto (I) y la sal del
mismo puede seleccionarse de diversas formas dependiendo de la vía
de administración y el síntoma del paciente que se esté tratando.
Normalmente, como compuesto (I) para un adulto, la dosificación
diaria se puede seleccionar de un intervalo de aproximadamente 1 mg
a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 mg a
aproximadamente 100 mg en el caso de administración oral, y de un
intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,3 mg a aproximadamente 10 mg
en el caso de la administración parenteral. La dosificación puede
administrarse dividiéndose en 1-3 veces al día.
El compuesto (I) o la sal del mismo de la
presente invención puede formularse con un vehículo
farmacéuticamente permisible y puede administrase por vía oral o
parenteral como formulaciones sólidas tales como comprimidos,
cápsulas, gránulos, polvos o similares; o como formulaciones
líquidas tales como jarabes, inyecciones o similares. Además, se
pueden preparar formulaciones para administración transdérmica
tales como parches, cataplasmas, pomadas (incluyendo cremas),
emplastos, cintas, lociones, soluciones, suspensiones, emulsiones,
pulverizaciones y similares.
En cuanto al vehículo farmacéuticamente
aceptable, se usa una diversidad de sustancias de vehículo
orgánicas o inorgánicas que se han empleado convencionalmente como
materiales de formulación y se formulan como un excipiente, un
lubricante, un aglutinante y un disgregante en formulaciones
sólidas; y un disolvente, un agente solubilizante, un agente de
suspensión, un agente isotónico, un agente tamponante y un
analgésico en formulaciones líquidas. Además, cuando sea necesario,
se pueden usar aditivos de formulación tales como un conservante,
un antioxidante, un estabilizante, un colorante, un edulcorante y
similares.
Los ejemplos preferidos del excipiente incluyen
lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa
cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares. Los ejemplos
preferidos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato
potásico, talco, sílice coloidal y similares. Los ejemplos
preferibles del agente aglutinante incluyen celulosa cristalina,
\alpha-almidón, sacarosa,
D-manitol, dextrina, hidroxipropil celulosa,
hidroxipropilmetil celulosa, polivinil pirrolidona y similares. Los
ejemplos preferibles del disgregante incluyen almidón, carboximetil
celulosa, carboximetil celulosa cálcica, croscarmelosa sódica,
carboximetil almidón sódico, hidroxipropil celulosa poco sustituida
y similares. Los ejemplos preferibles del disolvente incluyen agua
para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de
sésamo, aceite de maíz y similares.
Cuando es necesario, para enmascarar el sabor,
las formulaciones orales pueden recubrirse con un recubrimiento
entérico o de acción prolongada mediante un método conocido per se.
Los ejemplos de este agente de recubrimiento incluyen
hidroxipropilmetil celulosa, etil celulosa, hidroximetil celulosa,
hidroxipropil celulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68
[polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol), acetato ftalato
de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato
ftalato de hidroximetil celulosa, Eudragit (fabricado por Rohm
Company, copolímero de ácido metacrílico-ácido acrílico) y
similares.
Los ejemplos preferidos del agente solubilizante
incluyen polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo,
etanol, trisamiometano, colesterol, trietanolamina, carbonato
sódico, citrato sódico y similares. Los ejemplos preferidos del
agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como
esteariltrietanolamina, lauril sulfato sódico, ácido
laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de
bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; sustancias hidrófilas
de alto peso molecular tales como alcohol polivinílico,
polivinilpirrolidona, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa,
hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa,
etc.; y similares. Los ejemplos preferidos del agente isotónico
incluyen cloruro sódico, glicerina, D-manitol y
similares. Los ejemplos preferidos de agente tamponante incluyen
soluciones tampón de un fosfato, un acetato, un carbonato, un
citrato o similar. Los ejemplos preferidos del analgésico incluyen
alcohol bencílico y similares. Los ejemplos preferidos del
conservante incluyen éster de ácido paraoxibenzoico, clorobutanol,
alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido
sórbico y similares. Los ejemplos preferidos del antioxidante
incluyen sulfito, ácido ascórbico y similares.
Además, el compuesto (I) o la sal del mismo se
pueden administrar como una sola formulación o simultáneamente o a
intervalos temporales junto con [1] un inhibidor de la
ciclooxigenasa (un inhibidor de la Cox-I o de la
Cox-II), [2] un fármaco
anti-reumático que modifica la enfermedad y un
inmunodepresor, [3] una preparación biológica, [4] un analgésico y
un agente anti-inflamatorio, [5] un fármaco
terapéutico para enfermedades óseas, [6] un inhibidor de la quinasa
p38MAP y/o un inhibidor de la producción de
TNF-\alpha, [7] quinasa N-terminal
c-JUN (JNK), o similar.
[1] Los ejemplos de inhibidores de la
ciclooxigenasa (inhibidores de la Cox-I y
Cox-II) incluyen celecoxib, rofecoxib, derivados de
ácido salicílico tales como aspirina, diclofenaco, indometacina,
loxoprofeno y similares. Las dosis orales de estos fármacos son,
por ejemplo, aproximadamente 100-200 mg/día para el
celecoxib, aproximadamente 10-30 mg/día para el
rofecoxib, 1000-4500 mg/día para los derivados del
ácido salicílico tales como aspirina, aproximadamente
25-75 mg/día para el diclofenaco, aproximadamente
50-150 mg/día para la indometacina y
aproximadamente 60-180 mg/día para el
loxoprofeno.
[2] Los Ejemplos de fármacos
anti-reumáticos que modifican la enfermedad e
inmunodepresores incluyen metotrexato, leflunomida, prograf,
sulfasalazina, D-penicilamina, compuestos de oro
orales y similares. Las dosis orales de estos fármacos son, por
ejemplo, aproximadamente 2,5-7,5 mg/semana para el
metotrexato, aproximadamente 20-100 mg/día para la
leflunomida, aproximadamente 1-5 mg/día para el
Prograf, aproximadamente 500-2000 mg/día para la
sulfasalazina, aproximadamente 100-600 mg/día para
la D-penicilamina y aproximadamente
3-6 mg/día para compuestos de oro orales.
[3] Los ejemplos de preparaciones biológicas
incluyen anticuerpos monoclonales (por ejemplo, anticuerpo
anti-TNF-\alpha, anticuerpo
anti-IL-12, anticuerpo
anti-IL-6, anticuerpo
anti-ICAM-I, anticuerpo
anti-CD4, etc.), receptores solubles (por ejemplo,
receptor de TNF-\alpha soluble, etc.), y ligandos
de proteínas (antagonista del receptor de IL-1,
etc.). Las dosis orales de estos fármacos son, por ejemplo,
aproximadamente 0,1-50 mg/kg/día, preferiblemente
0,5-20 mg/kg/día.
[4] Los ejemplos de agentes analgésicos y
anti-inflamatorios incluyen analgésicos de
actuación central (por ejemplo, morfina, codeína, pentazocina,
etc.), esteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona,
betametazona, etc.) y agentes enzimáticos
anti-inflamatorios (por ejemplo, bromelaína,
lisozima, proctasa, etc.). Las dosis orales de estos fármacos son,
por ejemplo, aproximadamente 1-1000 mg/día,
preferiblemente aproximadamente 5-300 mg/día, para
analgésicos de actuación central, aproximadamente
0,1-400 mg/día, preferiblemente aproximadamente
5-100 mg/día, para esteroides, y aproximadamente
1-100 mg/día, preferiblemente aproximadamente
5-40 mg/día, para agentes enzimáticos
anti-inflamatorios.
Los ejemplos de fármacos terapéuticos para
enfermedades óseas (por ejemplo, fractura ósea, refractura,
osteoporosis, osteomalacia, enfermedad de Paget, espondilitis
anquilosante, artritis reumatoide crónica, gonartritis
degenerativa, destrucción de tejidos en las articulaciones en
enfermedades relacionadas, etc.) incluyen preparaciones de calcio
(por ejemplo, carbonato cálcico, etc.), preparaciones de
calcitonina, preparaciones de vitamina D (por ejemplo,
\alpha-calcidol, etc.), hormonas sexuales (por
ejemplo, estrógenos, estradiol, etc.), prostaglandina A_{1},
bisfosfonatos, ipriflavonas, compuestos de flúor (por ejemplo,
fluoruro sódico, etc.), vitamina K2, proteína morfogénica ósea
(BMP), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de
crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de
transformación (TGF)-\beta, factores de
crecimiento semejantes a insulina 1 y 2 (IGF-1,
-2), hormona paratiroidea (PTH), y compuestos descritos en las
Publicaciones de Patente Europeas Nº EP 376197 A1, EP 460488 A1, y
EP 719782 A1 (por ejemplo,
(2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxifosforilmetil)fenil]-1,2,4,5-tetrahidro-4-metil-7,8-metilenodioxi-5-oxo-3-benzotiepin-2-carboxamida,
etc.).
[6] Los ejemplos del inhibidor de la quinasa
p38MAP y/o del inhibidor de TNF-\alpha
incluyen:
i) un compuesto representado por la fórmula:
donde R^{1'} es un átomo de
hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido o un grupo amino o grupo
acilo opcionalmente sustituido; R^{2'} es un grupo piridilo
opcionalmente sustituido; y R^{3'} es un grupo aromático
opcionalmente sustituido, una sal del mismo o un profármaco del
mismo;
ii) un compuesto representado por la fórmula:
donde R^{1a} es un átomo de
hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo
heterocíclico opcionalmente sustituido, o un grupo amino o grupo
acilo opcionalmente sustituido; R^{2a} es un grupo aromático
opcionalmente sustituido; R^{3a} es un átomo de hidrógeno, un
grupo piridilo opcionalmente sustituido o un grupo hidrocarburo
aromático opcionalmente sustituido; X^{a} es un átomo de oxígeno
o un átomo de azufre opcionalmente oxidado; Y^{a} es un enlace,
un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado o
NR^{4a} (donde R^{4a} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidrocarburo opcionalmente sustituido o un acilo); y Z^{a} es un
enlace o un grupo hidrocarburo de cadena lineal divalente
opcionalmente sustituido, una sal del mismo o un profármaco del
mismo; por
ejemplo,
N-[5-(2-benzoilamino-4-piridil)-4-(3,5-dimetilfenil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida;
N-[5-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(3,5-dimetilfenil)-1,3-tiazol-2-il]acetamida;
N-[4-[4-(4-metoxifenil)-2-metil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]benzamida;
N-[4-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]fenilacetamida;
N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]fenilacetamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]fenilacetamida;
N-[4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]fenilacetamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]fenilacetamida;
N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]benzamida;
N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-3-fenilpropionamida;
N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il)-2-piridil]-3-(4-metoxifenil)propionamida;
N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-3-fenilbutilamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]benzamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-3-fenilpropionamida;
N-[4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]benzamida;
N-[4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-3-fenilpropionamida;
N-[4-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]benzamida;
N-[4-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-3-fenilpropionamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]benzamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-3-fenilpropionamida;
N-bencil-N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]amina;
N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(2-feniletil)amina;
N-[4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(3-fenilpropil)amina;
N-bencil-N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]amina;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(2-feniletil)amina;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(3-fenilpropil)amina;
N-bencil-N-[4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]amina;
N-[4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(2-feniletil)amina;
N-[4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(3-fenilpropil)amina;
N-bencil-N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,
3-tiazol-5-il]-2-piridil]amina;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(2-feniletil)amina;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil)-N-(3-fenilpropil)amina;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]benzamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]fenilacetamida;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-3-fenilpropionamida;
N-bencil-N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]amina;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfonil-fenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(3-fenilpropil)-amina;
N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]-N-(2-feniletil)amina;
N-(4-fluorobencil)-N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfonilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridil]amina;
(S)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil)-1,3-tiazol-2-il]nicotinamida;
(R)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil)-1,3-tiazol-2-il]nicotinamida;
(S)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metilnicotinamida;
(R)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil]-1,3-tiazol-2-il]-2-metilnicotinamida;
(S)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil)-1,3-tiazol-2-il]-2-cloronicotinamida;
(R)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil)-1,3-tiazol-2-il]-2-cloronicotinamida;
(S)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metoxinicotinamida;
(R)-N-[4-(3-metilfenil)-5-(2-(1-feniletilamino)-4-piridil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metoxinicotinamida;
N-[5-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]nicotinamida;
N-[5-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metoxinicotinamida;
N-[5-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-cloronicotinamida;
N-[5-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metilnicotinamida;
N-[5-(2-benzoilamino-4-piridil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]nicotinamida;
N-[5-(2-benzoilamino-4-piridil)-4-(3-metil-fenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metilnicotinamida;
N-[5-(2-benzoilamino-4-piridil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-cloronicotinamida;
N-[5-(2-benzoilamino-4-piridil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-il]-2-metoxinicotinamida;
(S)-N-(1-feniletil)-4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(R)-N-(1-feniletil)-4-[2-etil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(S)-N-(1-feniletil)-4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(R)-N-(1-feniletil)-4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(S)-N-(1-feniletil)-4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(R)-N-(1-feniletil)-4-[2-butil-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(S)-N-(1-feniletil)-4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(R)-N-(1-feniletil)-4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metiltiofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(S)-N-(1-feniletil)-4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(R)-N-(1-feniletil)-4-[4-(3-metilfenil)-2-(4-metilsulfofenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(S)-N-(1-feniletil)-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
(R)-N-(1-feniletil)-4-[2-(4-fluorofenil)-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-il]-2-piridilamina;
o una sal del mismo;
iii) un compuesto representado por la
fórmula:
en la que a es N o C; b es CH
cuando a es N, O cuando a es C; = es un enlace o un doble enlace
dependiendo de si el anillo de azol es un anillo de imidazol o un
anillo de oxazol; Z_{b} es N o CH; W_{b} es
-NR_{6b}-Y_{b}- (R_{6b} es H, alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquil C_{3-8}-alquilo
C_{1-3}, arilo C_{6-18},
heteroalquilo C_{3-18}, aralquilo
C_{7-19} o heteroaralquilo
C_{4-19}; -Y_{b}- es alquileno
C_{1-4} o un enlace), -O- o -S-; R_{2b} es
fenilo (opcionalmente sustituido con 1 o más sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por un átomo de halógeno,
trifluorometilo, ciano, amida, tioamida, carboxilato,
tiocarboxilato, alcoxi C_{1-4}, amino y mono- o
di-alquilamino C_{1-4}); R_{3b}
es H, un átomo de halógeno, alquilo C_{1-10},
alquenilo C_{1-4}, cicloalquilo
C_{3-10}, heterocicloalquilo
C_{3-18}, arilo C_{6-18},
heteroarilo C_{3-18} o
-CH=N-NH-C(NH)NH_{2}
(pudiendo estar sustituido cada uno de ellos con 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido con hidroxilo,
un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} sustituido
con halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, carboxi, carbonilo opcionalmente
sustituido con alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}, amino, mono- o
di-alquilamino C_{1-4} y un grupo
heterocíclico que contiene N de 5 a 7 miembros (que puede contener
uno o más heteroátomos adicionales)); y R_{5b} es arilo
C_{6-18}, heteroarilo C_{3-18} o
cicloalquilo C_{3-12} (pudiendo estar sustituido
cada uno de ellos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el
grupo compuesto por alquilo C_{1-4}, alquilo
C_{1-4} sustituido con halógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1-4}, alquiltio
C_{1-4}, amino, mono- o di- alquilamino
C_{1-4} y un grupo heterocíclico que contiene N
de 5 a 7 miembros (que puede contener uno o más heteroátomos
adicionales)), una sal del mismo o un profármaco del mismo; y
similares.
[7] Como inhibidor de JNK, se emplean, por
ejemplo, los compuestos descritos en los documentos WO 00/35906, WO
00/35909, WO 00/35921, WO 00/64872 y WO 00/75118 y similares.
La presente invención se ilustra adicionalmente
con más detalle mediante los siguientes Ejemplos de Referencia,
Ejemplos y Ejemplos de Ensayo, pero no se deben considerar
restricciones de la presente invención.
En la siguiente descripción, Me representa
metilo, Et representa etilo, Ph representa fenilo, y Cbz representa
benciloxicarbonilo, respectivamente.
Ejemplo de ensayo
1
El compuesto del ensayo se suspendió en metil
celulosa al 0,5% y se administró por vía oral una vez al día
durante 14 días a ratas Lewis macho (7 semanas, Japan Clea) que se
habían sensibilizado por medio de la inyección intradérmica de 0,05
ml de adyuvante completo de Freund (suspensión al 0,5% de
Mycobacterium tuberculosis inactivadas en parafina líquida)
en la almohadilla de la pata trasera derecha. Inmediatamente antes
de la sensibilización (Día 0) y 14 días después de la
administración (Día 14), se midió el volumen del edema en la
almohadilla de la pata izquierda usando un pletismómetro (fabricado
por Ugo Basile Company, Italia) y se calculó el porcentaje de
supresión (%) de hinchazón de la almohadilla de la pata en relación
con las ratas no sensibilizadas de acuerdo con la siguiente
ecuación.
Supresión de la hinchazón de la almohadilla de la
pata (%) = {1-[(volumen de edema de la almohadilla de la pata en el
grupo de tratamiento) - (volumen del edema de la almohadilla de la
pata en el grupo no sensibilizado)]/ [(volumen del edema de la
almohadilla de la pata en el grupo sin tratamiento) - (volumen del
edema de la almohadilla de la pata en el grupo no sensibilizado)]} x
100
Los resultados se expresaron como media \pm
S.E. en cada grupo (n = 6) y se ensayaron mediante una comparación
de Dunnet con un nivel de significado de 5%. Como se muestra en la
Tabla 1, los compuestos de la presente invención mostraron eficacia
en la supresión del hinchamiento de la almohadilla de la pata.
Ejemplo de referencia
1
Una mezcla de 4-oxotiano (2,0 g),
4-metoxibenzoilactonitrilo (descrito en la
Publicación de Solicitud Internacional PCT Nº WO99/65916) (3,0 g),
azufre (577 mg), morfolina (1,6 g) y etanol (120 ml) se calentó a
reflujo con agitación durante 3 horas y después el disolvente se
evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió acetato de
etilo y la solución resultante se lavó con ácido clorhídrico 1 N y
agua, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida
para retirar el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice y se obtuvo
2-amino-4,5-dihidro-3-(4-metoxibenzoil)-7H-tieno[2,3-c]tiopirano
(3,6 g, 69%) a partir de los eluatos con acetato de
etilo-hexano (3:1). Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
178-179ºC.
De acuerdo con la misma forma, se sintetizaron
los compuestos de los Ejemplos de Referencia 2 a 9 descritos en la
Tabla 2
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{140mm} a) ^{1} H RMN (CDCl _{3} )
\delta : 1,68 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,97 (2H, J = 6,0 Hz), 3,20
(2H, t, J = 6,0 Hz), 3,30 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,40 (2H, s a),
6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz) ; b) ^{1} H RMN
(CDCl _{3} ) \delta : 1,60-2,30 (4H, m),
2,56-2,70 (1H, m), 2,82-3,00 (1H,
m), 3,80-3,90 (4H, m), 4,58 (2H, s), 6,29 (2H, s),
6,78-6,92 (2H, m), 7,30-7,36 (5H,
m), 7,48-7,53(2H, m); c) ^{1} H RMN
(CDCl _{3} ) \delta : 1,55-1,74 (1H, m),
1,88-2,12 (3H, m), 2,70-2,89 (3H,
m), 3,85 (3H, s), 5,14 (2H, s), 6,30 (2H, s a), 6,89 (2H, d, J =
8,8 Hz), 7,34 (5H, s), 7,48 (2H, d, J = 8,8
Hz).\end{minipage} \cr}
Ejemplo de referencia
10
De acuerdo con el proceso descrito en
Tetrahedron, 47, 1991, 3259, se añadió una solución de amida sódica
(18,5 g) en THF (100 ml) a una solución de
1,4-ciclohexanodiona monoetileno cetal (18,5 g) en
THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno mientras se mantenía la
temperatura de la solución a 10-20ºC. Después de
agitar a 20ºC durante 30 minutos, se añadió yoduro de metilo (41,3
g) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante una hora.
La solución de reacción se mezcló con una solución acuosa saturada
de cloruro amónico (100 ml) y se extrajo con éter dietílico. La
capa de éter dietílico se lavó con agua, se secó (MgSO4) y después
se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El
residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice y
se obtuvo una mezcla oleosa (relación de la mezcla 1:1, 15,1 g) de
4,4-etilendioxi-2-metil-1-ciclohexanona
y
4,4-etilenedioxi-2,2-dimetil-1-ciclohexanona
a partir de los eluatos con acetato de etilo-hexano
(4:1). A una solución de esta mezcla (2,0 g) en etanol (20 ml) se
añadió le borohidruro sódico (440 mg) con refrigeración con hielo.
Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, se añadió
ácido acético (0,2 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida
para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió acetato de
etilo y la solución resultante se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida para retirar el
disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice para obtener respectivamente
4-hidroxi-3-metil-1-ciclohexanona
etileno cetal (140 mg, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,02 (3H,
d, J = 6,6 Hz), 1,20-2,00 (8H, m),
3,15-3,30 (1H, m), 3,94 (4H, s a)) y
4-hidroxi-3,3-dimetil-1-ciclohexanona
etileno cetal (470 mg, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H,
s), 1,01 (3H, s), 1,35-1,90 (7H, m),
3,38-3,46 (1H, m), 3,90-4,00 (4H,
m)) a partir de los eluatos con acetato de
etilo-hexano (6:1) en forma de sustancias
oleosas.
oleosas.
Ejemplo de referencia
11
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 10,
4-hidroxi-3,3-dimetil-1-ciclohexanona
etileno cetal, (372 mg) en THF-DMF (5:1; 8 ml) se
le añadió hidruro sódico (60% en aceite, 160 mg) con refrigeración
con hielo. Después de agitar a la misma temperatura durante 10
minutos, se añadieron bromuro de bencilo (518 mg) y yoduro de
tetrabutilamonio (369 mg) y se continuó agitando a temperatura
ambiente durante 11 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua
y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con agua, se secó (MgSO4) y después se evaporó a presión
reducida para retirar el disolvente. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
4-benciloxi-3,3-dimetil-1-ciclohexanona
etileno cetal (360 mg, 65%) en forma de sustancia oleosa a partir de
los eluatos con hexano-éter dietílico (4:1). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,03 (3H, s),
1,20-1,90 (6H, m), 3,07-3,12 (1H,
m), 3,90-3,93 (4H, m), 4,42 (1H, d, J = 12,2 Hz),
4,64 (1H, d, J = 12,2 Hz), 7,25-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
12
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo de Referencia 11 (360 mg) en THF (5 ml) se le añadió ácido
clorhídrico acuoso 1 N (2,5 ml) a temperatura ambiente y la
solución resultante se agitó a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La
capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y
después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente.
El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice para obtener
4-benciloxi-3,3-dimetil-1-ciclohexanona
(250 mg, 82%) en forma de una sustancia oleosa a partir de los
eluatos con hexano-éter dietílico (4:1). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
8: 0,95 (3H, s), 1,06 (3H, s), 2,00-2,30 (4H, m),
2,45-2,60 (2H, m), 3,32-3,37 (1H,
m), 4,52 (1H, d, J = 11,6 Hz), 4,71 (1H, d, J = 11,6 Hz),
7,26-7,40 (5H, m).
Ejemplo de referencia
13
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
de Referencia 12 (258 mg),
4-metoxibenzoilacetonitrilo (195 mg), azufre (40
mg), morfolina (106 mg) y etanol (5 ml) se calentó a reflujo con
agitación durante 6 horas, después se vertió en agua, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con una
solución acuosa saturada de cloruro amónico y agua, se secó
(MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida para retirar el
disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice para obtener
6-benciloxi-2-amino-3-(4-metoxibenzoil)-5,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno
(170 mg, 36%) en forma de sustancia oleosa a partir a partir de los
eluatos con acetato de etilo-hexano (4:1). ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta: 0,83-0,84 (6H, m), 1,74
(1H, d, J = 16,4 Hz), 1,96 (1H, d, J = 16,4 Hz), 2,58 (1H, dd, J =
16,4, 6,6 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 16,4, 5,2 Hz), 3,38 (1H, dd, J =
6,6, 5,2 Hz), 3,87 (3H, s), 4,49 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,67 (1H, d,
J = 12,0 Hz), 6,16 (2H, s a), 6,87-6,93 (2H, m),
7,25-7,40 (5H, m), 7,50-7,56 (2H,
m).
Ejemplo de referencia
14
Se añadió cloruro de aluminio (85 mg) a una
mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 13 (130
mg), 1,3-dicloroacetona (80 mg) y THF (10 ml) a
temperatura ambiente y después la mezcla resultante se calentó a
reflujo con agitación durante 15 minutos. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y después
se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El
residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice
para obtener
7-benciloxi-3-cloro-2-clorometil-4,5,6,7-tetrahidro-6,6-dimetil-(4-metoxifenil)[1]benzotieno[2,3-b]piridina
(25 mg, 16%) en forma de sustancia oleosa a partir de los eluatos
con éter dietílico-hexano (1:8). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 0,78 (3H, s), 0,81 (3H, s), 1,59 (1H, d, J =
17,0 Hz), 1,83 (1H, d, J = 17,0 Hz), 2,92 (1H, dd, J = 17,6, 6,0
Hz), 3,09 (1H, dd, J = 17,6, 4. 8 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 6,0, 4:8
Hz), 3,90 (3H, s), 4,48 (1H, d, J = 12,0 Hz), 4,66 (1H, d, J = 12,0
Hz), 4,94 (2H, s), 6,98-7,05 (2H, m),
7,10-7,22 (2H, m), 7,26-7,34 (5H,
m).
Ejemplo de referencia
15
Se añadió cloruro de aluminio (1,7 g) a una
solución mixta del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1
(2,0 g), 1,3-dicloroacetona (1,6 g) y THF (120 ml)
a temperatura ambiente y después la mezcla resultante se calentó a
reflujo con agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de tolueno (150 ml) y agua (75 ml) con
agitación y se continuó agitando durante 2 horas. La capa orgánica
se separó, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión
reducida para retirar el disolvente para obtener
3-cloro-2-clorometil-(4-metoxifenil)-5,8-dihidro-8H-tiopirano[4',3':4,5]-tieno[2,3-b]piridina
(2,1 g, 81%). Se recristalizó con acetato de
etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
153-154ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos de Referencia 16 a 24 descritos en la
Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
25
A una solución de
4-metoxibenzoato de metilo (7,2 kg) en
dimetilsulfóxido (21,6 l) se le añadieron metóxido sódico (3,046
kg) y acetonitrilo (2,135 kg) y la mezcla se agitó a 110ºC durante
2 horas. Después, se añadió gota a gota agua (10,83 l) a 15ºC o
menos y a la mezcla se le añadió más acetonitrilo (14,4 l).
Después, se añadió más HCl 6 N para ajustar a pH 7,9 y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (72 l). La capa acuosa se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo (36,32 l). Las capas orgánicas
se combinaron y concentraron hasta que el contenido era de 17,39
kg. Se añadió metanol (17,84 l) y se añadió gota a gota agua (17,84
l). Después, la mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora y los cristales
depositados se retiraron por filtración y se lavaron con
metanol-agua (1:1) para obtener el compuesto del
título (6,40 kg, 82,7 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 3,90 (3H, s), 4,03 (2H, s), 6,98 (2H, d, J = 11,25 Hz),
7,50 (2H, d, J = 11,25 Hz).
Ejemplo de referencia
26
A una mezcla de
4-metoxibenzoilacetonitrilo (6,283 kg),
4-oxotiano (5,00 kg), azufre (1,157 kg) y etanol
(62,83 l) se le añadió gota a gota morfolina (3,433 kg) con
agitación. Después de agitar a 60ºC durante 5,5 horas, la mezcla se
enfrió a 5ºC y se agitó durante una hora, los cristales depositados
se retiraron por filtración y se lavaron con etanol frío (19,18 l)
para obtener el compuesto del título en forma de cristales
amarillos (9,557 kg, 88,90). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta: 2,31 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,61 (2H, t, J =
5,4 Hz), 3,65 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,91 (2H, s a), 7,01 (2H, d, J
= 9,6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,6 Hz).
Ejemplo de referencia
27
A una mezcla de
2-amino-4,5-dihidro-3-(4-metoxibenzoil)-7H-tieno[2,3-c]tiopirano
(9,557 kg), 1,3-dicloroacetona (4,172 kg) en
tetrahidrofurano (48,79 l) se le añadió cloruro de aluminio (5,424
kg) dividido en 4 porciones. Después, la mezcla se agitó a reflujo
durante 4,5 horas y se añadió tolueno (38,74 l) a 10ºC o menos,
seguido de la adición gota a gota de agua (47,79 l). Después de la
adición de tolueno (56,83 l), la mezcla se agitó y la capa orgánica
se separó, se lavó con agua, con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y después con agua. El disolvente se retiró por
destilación hasta que el contenido tenía un peso de 34,61 kg. A
esto se le añadió gota a gota metanol (57,34 l) a aproximadamente
25ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora y los cristales
depositados se retiraron por filtración para obtener el compuesto
del título (11,055 kg, 88,3%). ^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,18
(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,90 (5H, s), 4,94
(2H, s), 7,01 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz).
A una solución de bencimidazol (1,1 g) en DMF (40
ml) se le añadió hidruro sódico (60% en aceite, 360 mg) con
refrigeración con hielo. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 15 minutos, se añadió el compuesto obtenido en el Ejemplo
de Referencia 15 (3,0 g) y después la mezcla resultante se agitó a
80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión
reducida para retirar el disolvente. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
2-[(1H-bencimidazol-1-il)metil]-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
(1,4 g, 38%) a partir de los eluatos con acetato de etilo. Se
recristalizó en acetato de etilo-hexano. Cristales
incoloros. Punto de fusión 201-203ºC.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
de Referencia 15 (3,0 g), 2,4-tiazolidinodiona (1,8
g), carbonato potásico (2,1 g) y DMF (60 ml) se agitó a 80ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión
reducida para retirar el disolvente. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
3-[[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil-1,3-tiazolidin-2,4-diona
(2,9 g, 80%) a partir de los eluatos con acetato de
etilo-hexano (1:1). Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
208-209ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos 3 a 6, 8 a 17, 35, 36 y 39 descritos en
la Tablas 4 a 7.
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{140mm} a) ^{1} H RMN (200 MHz,
CDCl _{3} ) \delta : 1,88 (2H, m), 2,22 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,91
(4H, s), 3,55 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,82 (1H, s), 4,87 (1H, s),
5,02 (2H, s), 6,99 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (2H, d, J = 8,8
Hz).\end{minipage} \cr \begin{minipage}[t]{140mm} b)
^{1} H RMN (200 MHz, CDCl _{3} ) \delta : 1,70 (2H, t, J = 6,2
Hz), 2,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,91 (4H, s), 3,01 (2H, s), 3,90 (3H,
s), 3,91-4,03 (4H, m), 5,01 (2H, s), 7,00 (2H, d, J
= 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8
Hz).\end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidruro sódico (60% en aceite, 480 mg)
a una solución de 1H-1,2,4-triazol
(840 mg) en DMF (50 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 15 (4,0 g)
y después la mezcla resultante se agitó a 80ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida para retirar
el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice para obtener
3-cloro-4-(4-metoxifenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
(3,0 g, 69%) a partir de los eluatos con acetato de etilo. Se
recristalizó en acetato de etilo-hexano. Cristales
amarillos. Punto de fusión 198-200ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 1 (800 mg) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió
ácido m-cloroperbenzoico (700, 400 mg) con
refrigeración con hielo y después la mezcla resultante se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de
metileno se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y agua, se secó (MgSO_{4}) y después se
evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
2-[(1H-bencimidazol-1-il)metil]-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
(530 mg, 64%) a partir de los eluatos con acetato de
etilo-metanol (20:1). Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
233-235ºC. De acuerdo con la misma forma se
sintetizaron los compuestos de Ejemplos 19 a 26 descritos en las
Tablas 5 y 6.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 5(500 mg) en cloruro de metileno (20 ml) se le
añadió ácido m-cloroperbenzoico (al 70%, 609 mg) con
refrigeración con hielo y después la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se
vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de
cloruro de metileno se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y agua, se secó (MgSO_{4}) y después se
evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice gel para
obtener
1-([3-cloro-4-(4-5-metoxifenil)-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il)metil]-2,5-pirrolidinodiona
(295 mg, 55%) a partir de los eluatos con acetato de
etilo-hexano (1:1). Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 300ºC
o mayor. De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos 28 a 29 descritos en la Tabla 6.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 25 (300 mg) en cloruro de metileno (20 ml) se le añadió una
solución de tetracloruro de titanio (620 mg) en cloruro de metileno
(10 ml) con refrigeración con hielo y después la mezcla resultante
se agitó a la misma temperatura durante 8 horas. La mezcla de
reacción se vertió en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La
capa de cloruro de metileno se lavó con una solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, se secó (MgSO_{4})
y después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente.
El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice para obtener
1-{[3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
(130 mg, 52%) a partir de los eluatos con acetato de
etilo-metanol (9:1). Se recristalizó en
metanol-acetato de etilo-hexano.
Prismas incoloros. Punto de fusión 274-276ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos 31 y 32 descritos en la Tabla 7.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
13 (2,4 g), ácido clorhídrico acuoso al 10% (10 ml) y dioxano (25
ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas y después se evaporó a presión
reducida para retirar el disolvente. El residuo se diluyó con
cloruro de metileno y la solución de cloruro de metileno se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión
reducida para retirar el disolvente. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
(1,8 g, 86%) a partir de los eluatos con
cloroformo-acetato de etilo (4:1). Se recristalizó
en acetato de etilo-hexano. Primas incoloros. Punto
de fusión 257-258ºC.
De acuerdo con la misma forma descrita en el
Ejemplo 33, se obtuvo
3-{[cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona,
con la excepción de que se usó el compuesto obtenido en el Ejemplo
14. Se recristalizó en acetato de etilo-hexano.
Prismas incoloros. Punto de fusión
203-204ºC. 5
203-204ºC. 5
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
36 (3,4 g), paladio al 10% sobre carbono (que contenía 50% de agua,
3,0 g), THF (30 ml) y ácido acético (60 ml) se le añadió ácido
fórmico (6 ml) con agitación a temperatura ambiente y después se
continuó agitando a la misma temperatura durante 3 horas. Después el
catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó a
presión reducida. Al residuo se le añadió éter
dietílico-metanol (10 : 1,50 ml) y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con
éter dietílico-metanol (10:1) para obtener ácido
3-cloro-2-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)metil]-5,6,7,8-tetrahidro-4-(4-metoxifenil)[1]benzotieno[2,3-b]piridin-7-carboxílico
(2,6 g, 92%). Se recristalizó en THF-hexano. Prismas
incoloros. Punto de fusión 258-259ºC.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
37 (500 mg), morfolina (99 mg),
N,N-dimetilaminopiridina (13 mg), clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(197 mg) y DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10
horas. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida para
retirar el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en gel
de sílice para obtener
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-[(4-morfolinil)carbonil]-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
(2,6 g, 92%) a partir de los eluatos con acetato de etilo. Se
recristalizó en cloroformo-hexano. Prismas
incoloros. Punto de fusión
170-171ºC.
170-171ºC.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
39 (1,2 g), paladio al 10% sobre carbono (que contenía 50% de agua,
1,2 g) y ácido acético (70 ml) se le añadió ácido fórmico (10 ml)
con agitación a temperatura ambiente y después se continuó agitando
a la misma temperatura durante 2 horas. Después el catalizador se
separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida.
Al residuo se le añadió acetato de etilo y la solución resultante se
lavó con una solución de amoniaco acuoso al 5% y agua, se secó
(MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida para retirar el
disolvente. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de
sílice para obtener
1-{[3-cloro-7-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-5,6,7.,8-tetrahidro[1]-benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
(1,8 g, 86%) a partir de los eluatos con acetato de
etilo-hexano (2:1). Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
218-220ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 33 (500 mg) y yoduro de metilo (470 mg) en DMF (15 ml) se
le añadió DBU (420 mg) con refrigeración con hielo y después la
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 horas.
La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa
de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y
después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente.
El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice para obtener
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(291 mg, 55%) a partir de los
eluatos con acetato de etilo-hexano (3:1). Se
recristalizó en acetato de etilo-hexano. Prismas
incoloros. Punto de fusión
245-246ºC.
De acuerdo con la misma forma descrita en el
Ejemplo 41, se obtuvo
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con la excepción de que se usó el
compuesto obtenido en el Ejemplo 34. Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
211-212ºC.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
de Referencia 14 (512 mg), succinimida (198 mg), carbonato potásico
(276 mg) y DMF (5 ml) se agitó a 80ºC durante 1 hora, después se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y después se
evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para
obtener
1-{[7-(benciloxi)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(554 mg, 96%) a partir de los
eluatos con acetato de etilo-hexano (1:2). Se
recristalizó en acetato de etilo-hexano. Prismas
incoloros. Punto de fusión
221-223ºC.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
43 (480 mg), paladio al 10% sobre carbono (que contenía 50% de
agua, 480 mg) y THF (20 ml) se le añadió ácido fórmico (10 ml) con
agitación a temperatura ambiente. Después se continuó agitando a
temperatura ambiente durante 5 horas, el catalizador se separó por
filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo
se disolvió en acetato de etilo-THF (5:1) y la
mezcla resultante se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y agua, se secó (MgSO_{4}) y después se
evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se
sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
1-{[3-cloro-7-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(221 mg, 55%) en forma de polvo
incoloro a partir de los eluatos con acetato de
etilo-hexano (1:1). Punto de fusión
227-229ºC.
Una solución de dimetilsulfóxido (30 mg) en
cloruro de metileno (1 ml) se añadió a una solución de cloruro de
oxalilo (37 mg) en cloruro de metileno (4 ml) a -78ºC en una
atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a la misma temperatura
durante 1 hora, a esto se le añadió una solución del compuesto
obtenido en el Ejemplo 13 (70 mg) en cloruro de metileno (4 ml) y
después se continuó agitando a -78ºC durante 1 hora. La temperatura
de reacción se incrementó a 30ºC y, después de agitar a 30 minutos,
se añadió trietilamida (150 \mul) y después la temperatura de la
solución se incrementó lentamente a 0ºC. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de
acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y después se
evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para
obtener
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno-[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(30 mg, 62%) a partir de los
eluatos con acetato de etilo-hexano (1:2). Se
recristalizó en etanol-hexano. Prismas incoloros.
Punto de fusión
222-224ºC.
Una solución de 400 mg del compuesto obtenido en
el Ejemplo 22 en 350 ml de 2-propanol y 100 ml de
hexano se fraccionó por cromatografía líquida de alto rendimiento
(HPLC) [columna: CHIRALCEL OD 50 mm\Phi x 500 mm (fabricada por
Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: 20ºC, fase
móvil: hexano/2-propanol = 6/4, caudal: 100
ml/minuto, longitud de onda de detección: 254 nm y 1 disparo:
aproximadamente 40 mg]. Las fracciones se concentraron y después se
disolvieron en 50 ml de etanol. La solución resultante se filtró a
través de un filtro de 0,45 \mum y después se concentró a
sequedad. Al residuo se le añadió hexano y la mezcla resultante se
concentró de nuevo a sequedad para obtener un polvo blanco. Se
obtuvieron 153 mg (pureza óptica de 99,4% ee) de un enantiómero que
tiene un tiempo de retención menor, cuya rotación óptica era en la
dirección (+)-de la rotación óptica,
(R)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopiran[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
y 152 mg de (pureza óptica de 99,8% ee) de un enantiómero que tiene
un tiempo de retención mayor, cuya rotación óptica era hacia la
dirección (-)-,
(S)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona.
La determinación de la pureza óptica se realizó por HPLC usando una
columna quiral (columna: CHIRALPAK AD 4,6 mm\Phi x 250 mm
(fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura:
aproximadamente 20ºC, fase móvil: hexano/etanol = 4/6, caudal: 0,5
ml/minuto y longitud de onda de detección: 254 nm).
Una solución de 1,1 g del compuesto obtenido en
el Ejemplo 22 en 500 ml de etanol y 500 ml de
2-propanol se concentró hasta conseguir un volumen
de líquido de aproximadamente la mitad. El concentrado resultante
se fraccionó por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)
[columna: CHIRALPAK AD 50 mm\Phi x 500 mm (fabricada por Daicel
Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: 20ºC, fase móvil:
hexano/etanol = 4/6, caudal: 70 ml/minuto, longitud de onda de
detección: 254 nm, y 1 disparo: aproximadamente 0,8 g]. Las
fracciones se concentraron y después se disolvieron en etanol. La
solución resultante se filtró a través de un filtro de 0,45 \mum
y después se concentró a sequedad. Al residuo se le añadió hexano y
la mezcla resultante se concentró de nuevo a sequedad para obtener
un polvo blanco.
De acuerdo con la misma operación, se obtuvieron
a partir de 3,1 g del racemato 1,39 g (pureza óptica >99,9% ee)
de un enantiómero que tiene un tiempo de retención menor cuya
rotación óptica era hacia la dirección (+),
(R)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
y 1,47 g (pureza óptica de 99,4% ee) de un enantiómero que tiene un
tiempo de retención mayor cuya rotación óptica era hacia la
dirección (-),
(S)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona.
Una solución de 980 mg del compuesto obtenido en
el Ejemplo 19 en 700 ml de 2-propanol y 300 ml de
etanol se fraccionó por cromatografía líquida de alto rendimiento
(HPLC) [columna: CHIRALCEL OD 50 mm\Phi x 500 mm (fabricada por
Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), temperatura: 20ºC, fase
móvil: hexano/2-propanol = 6/4, caudal: 100
ml/minuto, longitud de onda de detección: 254 nm y 1 disparo:
aproximadamente 40 mg]. Las fracciones se concentraron y después se
disolvieron en etanol. La solución resultante se filtró a través de
un filtro de 0,45 \mum y después se concentraron a sequedad. Al
residuo se le añadió hexano y la mezcla resultante se concentró de
nuevo a sequedad para obtener un polvo blanco. Se obtuvieron 188 mg
(pureza óptica de 99,4% ee) de un enantiómero que tiene un tiempo
de retención menor cuya rotación óptica era hacia la dirección (+),
(R)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
y 153 mg (pureza óptica de 99,0% ee) de un enantiómero que tiene un
tiempo de retención mayor cuya rotación óptica era hacia la
dirección (-),
(S)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona.
Una solución de 1,0 g del compuesto obtenido en
el Ejemplo 19 en 900 ml de etanol y 100 ml de acetonitrilo se
concentró para obtener un volumen de líquido de aproximadamente la
mitad. El concentrado resultante se fraccionó por HPLC [columna:
CHIRALPAK AD 50 mm\Phi x 500 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo
Kabushiki Kaisha), temperatura: 20ºC, fase móvil: hexano/etanol =
4/6, caudal: 100 ml/minuto, longitud de onda de detección: 254 nm y
1 disparo: aproximadamente 1,2 g]. Las fracciones se concentraron y
después se disolvieron en etanol. La solución resultante se filtró
a través de a un filtro de 0,45 \mum y después se concentró a
sequedad. Al residuo se le añadió hexano y la mezcla resultante se
concentró de nuevo a sequedad para obtener un polvo blanco.
De acuerdo con la misma operación, se obtuvieron
a partir de 2,5 g del racemato 1,21 g (pureza óptica de >99,9%
ee) de un enantiómero que tiene un tiempo de retención menor cuya
rotación óptica era hacia la dirección (+),
(R)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazoldin-2,4-diona
y 1,14 g (pureza óptica de 99,8% ee) de un enantiómero que tiene un
tiempo de retención mayor cuya rotación óptica era hacia la
dirección (-),
(S)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazoldin-2,4-diona.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 47,
(R)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona,
90 mg de lactosa y 70 mg de celulosa microcristalina se granuló con
una solución de 1,4 mg de hidroxipropil celulosa en 70 \mul de
agua. Los gránulos se encapsularon en una cápsula de gelatina.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 47,
(S)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona,
90 mg de lactosa y 70 mg de celulosa microcristalina se granuló con
una solución de 1,4 mg de hidroxipropil celulosa en 70 \mul de
agua. Los gránulos se encapsularon en una cápsula de gelatina.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 49,
(R)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazoldin-2,4-diona,
90 mg de lactosa y 70 mg de celulosa microcristalina se granuló con
una solución de 1,4 mg de hidroxipropil celulosa en 70 \mul de
agua. Los gránulos se encapsularon en una cápsula de gelatina.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 49,
(S)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazoldin-2,4-diona,
90 mg de lactosa y 70 mg de celulosa microcristalina se granuló con
una solución de 1,4 mg de hidroxipropil celulosa en 70 \mul de
agua. Los gránulos se encapsularon en una cápsula de gelatina.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 47,
(R)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona,
35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maíz y 20 mg de celulosa
microcristalina se granuló con una solución de 1,4 mg de
hidroxipropil celulosa en 70 \mul de agua. A los gránulos se les
añadieron 10 mg de celulosa microcristalina y 2,5 mg de estearato
de magnesio, seguido de mezclado. La mezcla resultante se sometió a
moldeado por compresión para preparar un comprimido.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 47,
(S)-1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona,
35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maíz y 20 mg de celulosa
microcristalina se granuló con una solución de 1,4 mg de
hidroxipropil celulosa en 70 \mul de agua. A los gránulos se les
añadieron 10 mg de celulosa microcristalina y 2,5 mg de estearato
de magnesio, seguido de mezclado. La mezcla resultante se sometió a
moldeado por compresión para preparar un comprimido.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 49,
(R)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il)metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona,
35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maíz y 20 mg de celulosa
microcristalina se granuló con una solución de 1,4 mg de
hidroxipropil celulosa en 70 \mul de agua. A los gránulos se les
añadieron 10 mg de celulosa microcristalina y 2,5 mg de estearato
de magnesio, seguido de mezclado. La mezcla resultante se sometió a
moldeado por compresión para preparar un comprimido.
Una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el
Ejemplo 49,
(S)-3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopiran[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona,
35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maíz y 20 mg de celulosa
microcristalina se granuló con una solución de 1,4 mg de
hidroxipropil celulosa en 70 \mul de agua. A los gránulos se les
añadieron 10 mg de celulosa microcristalina y 2,5 mg de estearato
de magnesio, seguido de mezclado. La mezcla resultante se sometió a
moldeado por compresión para preparar un comprimido.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
23 (4,5 g), etanol (100 ml) y THF (100 ml) se le añadió hidrato de
hidrazina (20 ml) a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó a
70ºC durante 2 horas y después se evaporó a presión reducida. El
residuo se diluyó con cloroformo y la solución resultante se lavó
con agua, se secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión
reducida para retirar el disolvente para obtener
2-aminometil-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]-tieno[2,3-b]piridina:
(3,0 g, 89%). Se recristalizó en
acetato de etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto
de fusión 300ºC o
mayor.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
33 (1,5 g),
N-fluorobis(bencenosulfon)imida (2,6
g) y DMF (45 ml) se le añadió DBU (2,0 g) con refrigeración con
hielo y después la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La
mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de
cloruro amónico (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa
de acetato de etilo se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y
después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente.
El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de
sílice y para obtener
1-([3-cloro-8-fluoro-7-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(750 mg, 48%) a partir de los
eluatos con
cloroformo-hexano-acetato de etilo
(2:2:1). Se recristalizó en THF-hexano. Prismas
incoloros. Punto de fusión
294-295ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 59 (250 mg) en DMF (5 ml) se le añadió hidruro sódico (60%
en aceite, 25 mg) con refrigeración con hielo. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 10 minutos, a esto se le añadió
yodometano (150 mg) y después se continuó agitando durante 30
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida para
retirar el disolvente para obtener
1-{[3-cloro-8-fluoro-7-metoxi-4-(4-metoxifenil)[1]-benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-
pirrolidinodiona (190 mg, 740). Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
215-216ºC.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
45 (200 mg), yodometano (176 mg) y DMF (6 ml) se le añadió DBU (158
mg) con refrigeración con hielo. La solución de reacción se agitó a
0ºC durante 20 minutos, después se vertió en una solución acuosa
saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato de
etilo-THF (5:1). El extracto se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y después se evaporó a presión reducida para
retirar el disolvente. El residuo se sometió a cromatografía en
columna sobre gel de sílice para obtener
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6,8,8-tetrametil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(140 mg, 66%) a partir de los
eluatos con acetato de etilo-hexano. Un polvo
incoloro. Punto de fusión
214-216ºC.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
45 (220 mg),
N-fluorobis(bencenosulfon)imida (391
mg) y DMF (6 ml) se le añadió DBU (158 mg) con refrigeración con
hielo. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 minutos y
después se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro amónico
y se extrajo con acetato de etilo-THF (5 : 1). El
extracto se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y después se
evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para
obtener
1-{[3-cloro-8,8-difluoro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(85 mg) a partir de los eluatos con
acetato de etilo-hexano-metanol (1 :
2 : 0,1). Se recristalizó en etanol-éter isopropílico. Prismas
incoloros. Punto de fusión de
200-202ºC.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
33 (2,0 g), clorhidrato de hidroxilamida (673 mg), agua (5 ml),
metanol (5 ml) y THF (40 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y
después se evaporó a presión reducida para retirar el disolvente.
El residuo se disolvió en cloruro de metileno y la solución
resultante se lavó con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y agua, se secó (MgSO_{4}) y después se
evaporó a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo
se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice para
obtener
(Z)-1-{[3-cloro-7-(hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(810 mg, 39%) a partir de los
eluatos con acetato de etilo-cloroformo (1 : 1)
como una porción menos polar. Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
248-249ºC.
Además, se obtuvo
(E)-1-{[3-cloro-7-(hidroxiimino)-4-(4-metoxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]
piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona:
(226 mg, 11%) a partir de una
porción más polar. Se recristalizó en THF-hexano.
Prismas incoloros. Punto de fusión
250-251ºC.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
32 (150 mg), trietilamina (41 mg), cloruro de metileno (4 ml) y DMF
(0,4 ml) se le añadió cloruro de acetilo (27 mg) con refrigeración
con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se vertió en agua y después se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se
secó (MgSO_{4}). El disolvente se retiró por filtración a presión
reducida para obtener
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il)fenilacetato
(75 mg, 46%). Se recristalizó en acetona-hexano.
Prismas incoloros. Punto de fusión 272-273ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos 65 a 72 mostrados en la Tabla 8.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
32 (462 mg), dimetilglicina (300 mg), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSC, 556 mg) y piridina (8 ml) se agitó a temperatura ambiente
durante 10 horas y después el disolvente se retiró a presión
reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y la
mezcla se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}). El disolvente se
retiró a presión reducida y el residuo (210 mg) se disolvió en
cloroformo (2 ml). A la solución se le añadió una solución de ácido
clorhídrico 4 N-acetato de etilo (0,09 ml) con
agitación y con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó
adicionalmente durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida para obtener cristales de clorhidrato
de (dimetilamino)acetato de
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)-metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]-tieno[2,3-b]piridin-4-il)fenilo.
Se recristalizó en etanol-hexano. Cristales
incoloros. Punto de fusión 199-200ºC.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
32 (100 mg), trietilamina (70 mg) y cloruro de metileno (3 ml) se
le añadió cloruro dimetilfosfínico (97%, 73 mg) con refrigeración
con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel
de sílice para obtener fosfinato de
4-{3-cloro-2-{(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenildimetilo
(67 mg, 58%) a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-metanol (10 : 1). Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
253-254ºC.
De acuerdo con la misma forma, se sintetizó el
compuesto del Ejemplo 75 mostrado en la Tabla 8.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
32 (300 mg), THF (6 ml) y DMF (0,5 ml) se le añadió hidruro sódico
(60% en aceite, 37 mg) con refrigeración con hielo y después la
mezcla se agitó durante 15 minutos. A ésta se le añadió cloruro de
dietilfosforilo (217 mg) y se continuó agitando durante 3 horas más
con refrigeración con hielo. La mezcla de reacción se vertió en agua
y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con agua y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por
destilación a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener fosfato
de
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-
pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenildietilo
(200 mg, 52%) a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-hexano (4 : 1). Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
204-205ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos 77 a 80 mostrados en la Tabla 8.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
32 (300 mg), trietilamina (127 mg) y cloruro de metileno (6 ml) se
le añadió isocianato de propilo (80 mg) con refrigeración con
hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 10 horas, se vertió en agua y después se extrajo con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua, se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice para obtener carbamato de
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenilpropilo
(220 mg. 62%) a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-hexano (2 : 1). Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
164-165ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos 82 a 84 mostrados en la Tabla 8.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
32 (250 mg), trietilamina (106 mg) y cloruro de metileno (5 ml) se
le añadió cloruro de isopropilsulfonilo (112 mg) con refrigeración
con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas, se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel
de sílice para obtener 2-propanosulfonato de
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenilo
(200 mg, 66%) a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-hexano (2 : 1). Se recristalizó en
THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
288-289ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizó el
compuesto del Ejemplo 86 mostrado en la Tabla 8.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 32 (300 mg) en piridina (5ml) se le añadió cloruro de
4-morfonilcarbonilo (188 mg) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas y después
los cristales depositados de carboxilato de
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6Htiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenil
morfolina se retiraron por filtración y se lavaron con agua. Se
recristalizó en DMSO-agua (152 mg, 410). Primas
amarillos pálidos. Punto de fusión 327-328ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 32 (200 mg) en piridina (4 ml) se le añadió cloruro de
dimetilcarbamoílo (113 mg) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se agitó durante 10 horas, se vertió en agua y se extrajo
con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y
se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice para obtener dimetilcarbamato de
4-{3-cloro-2-[2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenilo
(180 mg, 79%) a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-hexano (2 : 1). Se recristalizó en
cloroformo-hexano. Prismas incoloros. Punto de
fusión 290-291ºC.
A una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
32 (500 mg), trietilamina (138 mg) y cloruro de metileno (10 ml) se
le añadió clorocarbonato de metilo (109 mg) con refrigeración con
hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora, se vertió en agua y después se extrajo con acetato
de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a presión
reducida para obtener metilcarbonato de
4-{3-cloro-2-[2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenilo
(480 mg, 86%). Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
275-276ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos de los Ejemplos 90 a 101, 103, 104, 107 y 108 mostrados
en la Tabla 9.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
28 (2,2 g), DL-metionina (1,9 g) y ácido
metanosulfónico (20,5 ml) se agitó a 100ºC durante 2 horas. La
mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió lentamente una
solución acuosa de amoniaco al 15% con refrigeración con hielo.
Después de agitar durante 30 minutos más, la
3-{[3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno(2,3-b]piridin-2-il]metil}tiazolidin-2,4-diona
depositada se retiró por filtración y se lavó con agua. Después de
secar, se recristalizó en acetonitrilo-éter dietílico (920 mg, 440).
Prismas incoloros. Punto de fusión 219-220ºC.
De acuerdo con la misma forma se sintetizaron los
compuestos del Ejemplo 106 y Ejemplo 111 mostrados en la Tabla 9 y
en la Tabla 10.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 6 (2,8 g) en cloruro de metileno (60 ml) se le añadió ácido
m-cloroperbenzoico (70%, 3,0 g) con refrigeración
con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico y después con agua, se secó (MgSO_{4}) y el
disolvente se retiró por destilación a presión reducida para
obtener cristales de
2-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil)-1H-isoindol-1,3-(2H)-diona
(2,0 g, 69%). Se recristalizó en THF-hexano.
Prismas incoloros. Punto de fusión 298-299ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 32 (100 mg) en DMF (3 ml) se le añadió hidruro sódico (60%
en aceite, 11 mg) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó
durante 10 minutos. Después de la adición de bencil clorometil éter
(65 mg) a la misma, la mezcla se agitó a 70ºC durante 1 hora. La
mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con agua y se
secó(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice para obtener
1-[(4-{4-[benciloxi)metoxi]fenil}-3-cloro-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il)metil]-2,5-pirrolidinodiona
a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-hexano (3 : 2). Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano (35 mg, 280). Prismas incoloros. Punto
de fusión 122-123ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 32 (100 mg) en DMF (3 ml) se le añadió hidruro sódico (60%
en aceite, 11 mg) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó
durante 15 minutos. Después de la adición de bromoacetato de etilo
(70 mg) a la misma, la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua
y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se
lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por
destilación a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
(4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopiran[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenoxi)acetato
de etilo a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-hexano (3 : 2). Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano (30 mg, 250). Prismas incoloros. Punto
de fusión 215-216ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 111 (5,0 g) en DMF (50 ml) se le añadió hidruro sódico (60%
en aceite, 539 mg) con refrigeración con hielo y la mezcla se agitó
durante 15 minutos. Después de la adición de bromoacetato de
terc-butilo (70 mg) a la misma, la mezcla se agitó
durante 1,5 horas más. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por
destilación a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
(4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenoxi)acetato
de terc-butilo a partir de la fracción eluida con
acetato de etilo-hexano-cloroformo
(1 : 5 : 5). Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano (3,3 g, 53%). Prismas incoloros. Punto
de fusión 191-192ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 112 (2,7 g) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió
ácido m-cloroperbenzoico (70%, 1,2 g) con
refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y después con agua, se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice para obtener
(4-{3-cloro-2-{(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenoxi)-acetato
de terc-butilo a partir de la fracción eluida con
acetato de etilo. Se recristalizó en acetato de
etilo-hexano (2,2 g, 790). Prismas incoloros. Punto
de fusión 175-176ºC.
A una solución del compuesto obtenido en el
Ejemplo 112 (300 mg) en cloruro de metileno (6 ml) se le añadió
ácido m-cloroperbenzoico (70%, 278 mg) con
refrigeración con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. La mezcla de reacción se lavó con una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y después con agua, se secó
(MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a presión
reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre
gel de sílice para obtener
(4-(3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenoxi)acetato
de terc-butilo a partir de la fracción eluida con
acetato de etilo-hexano (3 : 2). Se recristalizó en
acetato de etilo-hexano (235 mg, 74%). Prismas
incoloros. Punto de fusión 204-205ºC.
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo
113 (600 mg) en ácido fórmico (7 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas y después se concentró a presión reducida.
El residuo se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con agua y se
secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por destilación a
presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en columna
sobre gel de sílice para obtener ácido
(4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno-[2,3-b]piridin-4-il}fenoxi)acético
a partir de la fracción eluida con
cloroformo-acetato de etilo (7 : 1) y después con
cloroformo-metanol (10 : 1) (476 mg, 88%). Se
recristalizó en metanol-hexano. Prismas incoloros.
Punto de fusión 205-206ºC.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
114 (200 mg), ácido clorhídrico acuoso al 10% (3 ml) y dioxano (5
ml) se agitó a 80ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó
con agua y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró por
destilación a presión reducida para obtener ácido
(4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]-tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenoxi)acético
(130 mg, 72%). Se recristalizó en acetona-hexano.
Primas incoloros. Punto de fusión 260-261ºC.
Una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo
115 (104 mg), bencilamina (24 mg), clorhidrato de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(WSC, 42 mg),
1-hidroxi-1H-bencimidazol
monohidrato (HOBt, 34 mg) y DMF (3 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua.
La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de
etilo se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}) y el disolvente se
retiró por destilación a presión reducida. El residuo se sometió a
cromatografía en columna sobre gel de sílice para obtener
N-bencil-2-(4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno-[2,3-b]piridin-4-il}fenoxi)acetamida
a partir de la fracción eluida con acetato de
etilo-metanol (6 : 1) (70 mg, 57%). Se recristalizó
en THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión
220-221ºC.
A una mezcla de ftalimida de potasio (6,2 kg) y
dimetilformamida (110,74 l) se le añadió
3-cloro-2-clorometil-5,8-dihidro-4-(4-metoxifenil)-6H-tiopiran-[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
(11,055 kg) obtenida en el Ejemplo de Referencia 27 y la mezcla se
agitó a una temperatura de 60 a 65ºC durante 1 hora. Después de
enfriarse a 25ºC, se añadió gota a gota agua (36,91 l) a la misma y
la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Los
cristales depositados se retiraron por filtración y se lavaron con
agua (29,14 l) para obtener el compuesto del título (14,057 kg,
99,4%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,14
(2H, t, J = 5,7 Hz), 2,64 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,80 (2H, s), 3,89
(3H, s), 5,20 (2H, s), 6,98-7,13 (2H, s),
6,98-7,13 (3H, m), 7,75-7,78 (2H.
m), 7,79-7,794 (2H, m).
A N-metilpirrolidona (140,56 l)
se le añadió
2-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(14,056 kg) y la mezcla se disolvió por calentamiento a
aproximadamente 40ºC. Después se añadió oxiacetilacetona de vanadio
(IV) (49,09 g) a la misma y se añadió gota a gota peróxido de
hidrógeno al 30%, manteniendo una temperatura de 20 a 23ºC. La
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora y después se
enfrió a 3ºC, seguido de la adición gota a gota de tiosulfato
sódico 0,5N (5 l) y después de agua (281,14 l). La mezcla se agitó
durante 1 hora con refrigeración con hielo. Los cristales
depositados se retiraron por filtración y se disolvieron en
N-metilpirrolidona (135,65 l). Se añadió carbono
activo (678 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. El carbono activo se retiró por filtración y se lavó con
N-metilpirrolidona (13,565 l). El filtrado y los
lavados se combinaron y a la mezcla se le añadió gota a gota éter
isopropílico (298,43 l). Los cristales depositados se retiraron por
filtración y se lavaron con éter isopropílico (67,83 l x 2) para
obtener el compuesto del título (9,56 kg, 64,3%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
2,01-2,19 (1H, m), 2,54-2,73 (2H,
m), 3,00-3,07 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,95 (1H, d, J
= 16,9 Hz), 4,05 (1H, d, J = 16,9 Hz), 5,20 (2H, s),
6,99-7,03 (2H, m), 7,16-7,20 (2H,
m), 7,76-7,80 (2H, m), 7,91-7,95
(2H, m).
A una mezcla de
2-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(8,94 kg) y dietilenglicol dimetil éter (44,7 l) se le añadió gota
a gota hidrazina hidrato (100%, 8,56 kg) y se agitó a 60ºC durante
5,5 horas. Se añadió gota a gota agua (44,7 l) y la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió éter isopropílico (32,4
kg) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los cristales depositados
se retiraron por filtración y se lavaron con agua (17,88 l) y éter
isopropílico (8,94 kg) para obtener el compuesto del título (9,56
kg, 64,3%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
2,13-2,19 (1H, m), 2,54-2,73 (2H,
m), 3,00-3,09 (1H, m), 3,89 (3H, s), 4,05 (1H, d, J
= 16,9 Hz), 4,09 (1H, d, J = 16,9 Hz), 4,20 (2H, s),
6,98-7,03 (2H, m), 7,16-7,19 (2H,
m).
A metanol calentado a 60ºC (63 l) se le añadió
2-(aminometil)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
(6,5 kg) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, seguido de la
adición de
(R)-(-)-hidrogenofosfato-1,1'-binaftil-2,2'-diilo
(3,455 kg). La mezcla se agitó a 60ºC durante 10 minutos y se
enfrió lentamente a 25ºC. Después de agitar durante 1 hora, los
cristales se retiraron por filtración y se lavaron con metanol (13
l). Se calentó metanol-etanol (1 : 3,
63-l) a 75ºC y a esto se le añadieron los cristales
resultantes. La mezcla se enfrió lentamente a 25ºC y se agitó
durante 1 hora. Los cristales depositados se retiraron por
filtración y se lavaron con metanol-etanol (1 : 1,
13 l). Los cristales se disolvieron en
tetrahidrofurano-agua (3 : 1, 121,4 l) y se añadió
carbono activo (242 g) a los mismos. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos y el carbono activo se
retiró por filtración. La capa de tetrahidrofurano se retiró por
destilación a presión reducida y la capa acuosa resultante se agitó
a 25ºC para depositar los cristales. Los cristales se retiraron por
filtración para obtener una sal diastereomérica de
(S)-2-(aminometil)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopiran[4',3':4,5)tieno[2,3-b]piridina
con
(R)-(-)-hidrogenofosfato-1,1'-binaftil-2,2'-diilo
(4,618 kg, 37,7%). ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta: 1,98-2,04
(1H, m), 2,35-2,43 (1H, m),
2,71-2,81 (1H, m), 3,01-3,06 (1H,
m), 3,83 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,26 (1H, d, J = 17,1
Hz), 4,35 (2H, s), 0,07-7,43 (12H, m),
7,96-8,10 (4H, m), 8,64 (3H, s a).
Esta sal diastereomérica (1,538 kg) se añadió a
una mezcla de dimetilsulfóxido (8,1 l), agua (7,8 l), diclorometano
(16,2 l) y una solución de amoniaco acuoso al 25% (324 ml) y la
mezcla se agitó. Después de la disolución de los cristales, la capa
de diclorometano se separó. La capa acuosa se extrajo
adicionalmente con diclorometano. Los extractos se combinaron y se
lavaron con solución salina al 1% (16,2 l x 2) y se concentraron de
forma que el peso del contenido fue de 2,98 kg. Al residuo se le
añadió gota a gota éter isopropílico (3,26 l) con agitación y la
mezcla se dejó en reposo durante una noche. Los cristales
resultantes se retiraron por filtración para obtener el compuesto
del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,14-2,22 (1H, m),
2,60-2,77 (2H, m), 3,07-3,13 (1H,
m), 3,91 (3H, s), 4,06 (1H, d, J = 15 Hz), 4,14 (1H, d, J = 15 Hz),
4,23 (2H, s), 7,01-7,06 (2H, m),
7,17-7,21 (2H, m).
A dimetilsulfóxido (2450 ml) se le añadió
metóxido sódico al 28% (97,4 g), seguido de la adición de
succinimida (178,9 g). La mezcla se agitó a aproximadamente 20ºC
durante 30 minutos y después a ésta se le añadió
3-cloro-2-clorometil-5,8-dihidro-4-(4-metoxifenil)-6H-tiopiran[4',3':4,5]tieno-[2,3-b]piridina
(490 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas
y a ésta se le añadió gota a gota una mezcla de metanol (1225 ml) y
agua (490 g). La mezcla se agitó a 10ºC o menos y los cristales
depositados se retiraron por filtración para obtener el compuesto
del título (546 g, 96,3%).
Una mezcla de
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-5,8-dihidro-6H-tiopiran[4',3':4,5jtieno[2,3-b]piridin-2-il]metil)-2,
5-pirrolidinodiona (239,6 g) y dimetilformamida
(1,8 l) se enfrió a -7ºC y se añadió oxiacetilacetona de vanadio
(IV) (691 mg). Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno al 30%
(59,2 g) y la mezcla se agitó a 2ºC o menos durante 8 horas. Se
añadió gota a gota tiosulfato sódico 0,5 N (100 ml) y agua (3 l) a
una temperatura de 5 a 7ºC y la mezcla se agitó a una temperatura
de 15 a 20ºC durante 1 hora. Los cristales depositados se retiraron
por filtración para obtener el compuesto del título (242 g, 97,5%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta:
2,13-2,20 (1H, m), 2,54-2,73 (2H,
m), 3,02-3,09 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (1H, d, J
= 16,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 16,9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 17,2 Hz),
5,06 (1H, d, J = 17,2 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J
= 8,1 Hz).
A una solución de anhídrido succínico (303,25 g)
en DMF (3,5 l) se le añadió
(S)-2-(aminometil)-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano-[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
(1134 g) y la mezcla se agitó durante 1 hora. A la mezcla se le
añadió lentamente carbonildiimidazol (935,5 g) y se agitó a
temperatura ambiente durante 22 horas y posteriormente a una
temperatura de 36 a 38ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se
añadió gota a gota a agua (20 l). Después de agitar durante 2,5
horas, los cristales depositados se retiraron por filtración y se
lavaron con agua (1277 g, 86,4%). Este producto se disolvió en una
mezcla de acetonitrilo (8,7 l) y agua (2,9 l) y se trató con carbono
activo. Se añadió agua (45 l) y los cristales se retiraron por
filtración. Los cristales se suspendieron en acetona (2,9 l), se
agitaron a una temperatura de 48 a 52ºC durante 1 hora y se
enfriaron a temperatura ambiente. Los cristales se retiraron por
filtración para obtener el compuesto del título (997 g). Punto de
fusión 217-218,5ºC (descomp.)
[\alpha]_{D}^{20} -123,63 (c = 0,00490,
CHCl_{3}).
Análisis elemental para
C_{22}H_{19}ClN_{2}0_{4}S_{2}
Calculado: C, 55,63; H, 4,03; N, 5,90
Encontrado: C, 55,58; H, 4,18; N, 5,94
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 2,13-2,20 (1H, m),
2,54-2,73 (2H, m), 2,91 (4H, s),
3,02-3,09 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (1H, d, J =
16,9 Hz), 4,10 (1H, d, J = 16,9 Hz), 5,00 (1H, d, J = 17,2 Hz),
5,06 (1H, d, J = 17,2 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2H, d, J
= 8,1 Hz).
Como se ha descrito anteriormente en este
documento, como los compuestos (I) o sus sales de la presente
invención tienen una actividad anti-inflamatoria
excelentes, son útiles como fármacos
anti-inflamatorios, particularmente como remedios
para la artritis. Además, son útiles en la prevención y tratamiento
de la destrucción ósea, osteoporosis y similares, que se presentan
con la artritis, debido a que tienen excelentes efectos supresores
sobre la resorción ósea. Además, son útiles en la prevención y
tratamiento de enfermedades asociadas con reacciones inmunes
incluyendo enfermedades autoinmunes, porque tienen excelentes
efectos supresores sobre la producción de citoquinas inmunes.
También son útiles como fármacos profilácticos y terapéuticos en la
reacción de rechazo que puede aparecer después de un trasplante de
órganos. Además, los compuestos (I) o sus sales de la presente
invención tienen baja toxicidad y son estables frente al
metabolismo en el cuerpo vivo, de forma que ejercen su eficacia
médica durante un periodo de tiempo prolongado y pueden usarse
ventajosamente como medicamentos.
Claims (34)
1. Un compuesto representado por la fórmula
(I):
en la
que
G representa un átomo de halógeno o un grupo
hidroxilo;
alk representa un grupo alquileno
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 4
sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo
amino, un grupo N-(alquil C_{1-6})amino,
un grupo N,N-di(alquil
C_{1-6})amino, un grupo alquilo
C_{1-6} que puede estar sustituido con 1 a 3
átomos de halógeno y un grupo alcoxi C_{1-6} que
puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno;
X representa un átomo de oxígeno, un grupo tio,
un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, o
-(CH_{2})_{q}- (q representa un número entero de 0 a
5);
R representa un grupo amino representado por la
fórmula:
-N(R^{1})(R^{2})
en la que R^{1} y R^{2}, que
pueden ser iguales o diferentes,
son:
(1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo alquilo
C_{1-8}, (3) un grupo alquenilo
C_{2-6}, (4) un grupo alquinilo
C_{2-8}, (5) un grupo alcadienilo
C_{4-8}, (6) un grupo alcadiinilo
C_{4-8}, (7) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (8) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (9) un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}, (10) un grupo cicloalquilalquilo
C_{4-9}, (11) un grupo cicloalquilalquenilo
C_{4-9}, (12) un grupo fenilalquilo
C_{7-9}, (13) un grupo naftilalquilo
C_{11}-_{13}, (14) un grupo fenilo, (15) un
grupo naftilo, (16) un grupo formilo, (17) un grupo carbonilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (18) un grupo sulfonilo, (19) un grupo sulfonilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7} (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (20) un grupo sulfinilo, (21) un grupo sulfinilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (22) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o
insaturado que contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o
un átomo de oxígeno, (23) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado que contiene 2-4 átomos de
nitrógeno, (24) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un
átomo de azufre o de oxígeno, o (25) aquellos grupos heterocíclicos
condensados con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado
que contiene 2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un
anillo de 5 miembros que contiene un átomo de azufre, que pueden
estar sustituidos respectivamente con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por (i) un grupo alquilo
C_{1-10}, (ii) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (iii) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (iv) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (v) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (vi) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (vii) un grupo fenilo, (viii) un grupo
naftilo, (ix) un grupo antrilo, (x) un grupo fenantrilo, (xi) un
grupo acenaftenilo, (xii) un grupo heterocíclico monocíclico
aromático de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y oxígeno, (xiii)
un grupo heterocíclico monocíclico aromático de 8 a 12 miembros que
contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre átomos de
nitrógeno, azufre y oxígeno, (xiv) un grupo heterocíclico
monocíclico no aromático de 5 a 8 miembros que contiene de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y
oxígeno, (xv) un átomo de halógeno, (xvi) un grupo amino, (xvii) un
grupo amino que tiene uno o dos (a) grupos alquilo
C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo amino
sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (xviii) un grupo amidino, (xix) un
grupo formilo, (xx) un grupo carbonilo combinado con (a) un grupo
alquilo C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (xxi) un grupo hidroxilo, (xxii) un grupo alcoxi
C_{1-10}, (xxiii) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (xxiv) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (xxv) un grupo cicloalqueniloxi
C_{3-7}, (xxvi) un grupo alquiniloxi
C_{2-10}, (xxvii) un grupo
fenil-alquiloxi C_{1-4}, (xxviii)
un grupo alcanoiloxi C_{2-4}, (xxix) un grupo
alquenoiloxi C_{3-4}, (xxx) un grupo alquinoiloxi
C_{3-4}, (xxxi) un grupo fenoxi, (xxxii) un grupo
fenoxi sustituido con un halógeno, (xxxiii) un grupo tiol, (xxxiv)
un grupo alquiltio C_{1-10}, (xxxv) un grupo
cicloalquiltio C_{3-7}, (xxxvi) un grupo
alqueniltio C_{2-10}, (xxxvii) un grupo
cicloalqueniltio C_{3-7}, (xxxviii) un grupo
alquiniltio C_{2-10}, (xxxix) un grupo
fenil-alquiltio C_{1-4}, (xl) un
grupo alcanoiltio C_{2-4}, (xli) un grupo
alquenoiltio C_{3-4}, (xlii) un grupo
alquinoiltio C_{3-4}, (xliii) un grupo feniltio,
(xliv) un grupo feniltio sustituido con un átomo de halógeno, (xlv)
un grupo carboxilo, (xlvi) un grupo alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, (xlvii) un
grupo alquenil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (xlviii) un
grupo alquinil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (xlix) un
grupo aril C_{6-10}-alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo cuyo grupo
arilo puede estar sustituido con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (f) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (g) un grupo arilo
C_{6-14}, (h) un grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros aromático o no aromático que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros aromáticos o no aromáticos que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (j) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros aromáticos o no aromáticos que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (k) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 2 o menos átomos de
nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de 5 miembros que
contiene un átomo de azufre, (I) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, (m) un grupo amino, (n) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f') grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de
5 miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho grupo
amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (o) un grupo amidino, (p) un grupo
formilo, (q) un grupo carbonilo combinado con (a') un grupo alquilo
C_{1-10}, (b') un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c') un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d') un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e') un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g') un grupo
piridilo, (r) un grupo carbamoílo, (s) un grupo
N-mono-alquil
C_{1-4}-carbamoílo, (t) un grupo
N,N-di-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (u) un grupo sulfamoílo, (v) un grupo
N-mono- alquilsulfamoílo
C_{1}-_{4}, (w) fenilsulfamoílo, (x)
p-toluenosulfamoílo, (y) un grupo alquilsulfamoílo
C_{1-4} N,N-disustituido, (z) un
grupo N-alquil
C_{1-4}-N-fenilsulfamoílo,
(aa) un grupo carboxilo, (bb) un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-10}, (cc) un grupo hidroxilo, (dd) un grupo
alcoxi C_{1-10}, (ee) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (ff) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (gg) un grupo aril
C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-4}, (hh) un grupo ariloxi
C_{6-14}, (ii) un grupo mercapto, (jj) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (kk) un grupo aril
C_{6-14}-alquiltio
C_{1-6}, (II) un grupo ariltio
C_{6-14}, (mm) un grupo sulfo, (nn) un grupo
ciano, (oo) un grupo azido, (pp) un grupo nitro, (qq) un grupo
nitroso, o (rr) un átomo de halógeno, (I) grupo formiloxicarbonilo,
(Ii) un grupo alcanoil
C_{2-4}-oxicarbonilo, (Iii) un
grupo alquenoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (liii) un
grupo alquinoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (Iiv) un
grupo feniloxicarbonilo, (Iv) un grupo naftiloxicarbonilo, (Ivi) un
grupo carboxilo amidado con (a) un grupo amino, (b) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f') grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho grupo
amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (Ivii) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, (Iviii) un grupo carbamoílo, (lix) un
grupo carbamoílo que tiene uno o dos (a) grupos alquilo
C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{5-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2
o menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo
carbamoílo sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5
a 7 miembros que contiene nitrógeno, (lx) un grupo tiocarbamoílo,
(lxi) un grupo metiltiocarbamoílo, (Ixii) un grupo
etiltiocarbamoílo, (lxiii) un grupo feniltiocarbamoílo, (Ixiv) un
grupo sulfamoílo, (Ixv) un grupo sulfamoílo que tiene uno o dos (a)
grupos alquilo C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7} o (I) los dos grupos en dicho grupo
sulfamoílo sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a
7 miembros que contiene nitrógeno, (Ixvi) un grupo mercapto,
(Ixvii) un grupo sulfo, (Ixviii) un grupo ciano, (Ixix) un grupo
azido, (Ixx) un grupo nitro, (Ixxi) un grupo nitroso o (Ixxii) un
grupo oxo,
o R^{1} y R^{2} se combinan entre sí para
formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene
nitrógeno que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes
seleccionados entre el grupo compuesto por los anteriores (i) a
(lxxii) y que puede estar condensado con un anillo heterocíclico
monocíclico aromático o con un anillo aromático o R representa un
grupo heterocíclico opcionalmente sustituido seleccionado entre un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que
contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de
oxígeno, un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 2-4 átomos de nitrógeno, un
grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, o aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2
o menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, que pueden estar
sustituidos respectivamente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre los anteriores (i) a (Ixxii) como se han definido con
respecto a R^{1} y R^{2};
el anillo B representa un anillo de 5 a 8
miembros que contiene Y, en el que los átomos que constituyen el
anillo no contienen ningún átomo de nitrógeno, que puede estar
sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre los
anteriores (i) a (Ixxii) como se ha definido con respecto a R^{1}
y R^{2};
Y representa un átomo de oxígeno, un grupo tio,
un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo,
donde Ra y Rb son iguales o
diferentes y representan, respectivamente, (1) un átomo de
halógeno, (2) un átomo de hidrógeno, (3) un grupo alquilo
C_{1-8}, (4) un grupo alquenilo
C_{2-8}, (5) un grupo alquinilo
C_{2-8}, (6) un grupo alcadienilo
C_{4-8}, (7) un grupo alcadiinilo
C_{4-8}, (8) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (9) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (10) un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}, (11) un grupo cicloalquilalquilo
C_{4-9}, (12) un grupo cicloalquilalquenilo
C_{4-9}, (13) un grupo fenilalquilo
C_{7-9}, (14) un grupo naftilalquilo
C_{11-13}, (15) un grupo fenilo, (16) un grupo
naftilo, (17) un grupo formilo, (18) un grupo carbonilo combinado
con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b) un grupo
alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (19) un grupo carbamoílo, (20) un grupo carbamoílo que
tiene uno o dos (a) grupos alquilo C_{1-10}, (b)
grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{1-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de
5 miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo
carbamoílo sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a
7 miembros que contiene nitrógeno, (21) un grupo tiocarbamoílo,
(22) un grupo metiltiocarbamoílo, (23) un grupo etiltiocarbamoílo,
(24) un grupo feniltiocarbamoílo, (25) un grupo sulfonilo, (26) un
grupo sulfonilo combinado con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (27) un grupo sulfinilo, (28) un grupo sulfinilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (29) un grupo hidroxilo, (30) un grupo alcoxi
C_{1-10}, (31) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (32) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (33) un grupo cicloalqueniloxi
C_{3-7}, (34) un grupo alquiniloxi
C_{2-10}, (35) un grupo
fenil-alquiloxi C_{1-4}, (36) un
grupo alcanoiloxi C_{2-4}, (37) un grupo
alquenoiloxi C_{3-4}, (38) un grupo alquinoiloxi
C_{3-4}, (39) un grupo fenoxi, (40) un grupo
fenoxi sustituido con halógeno, (41) un grupo tiol, (42) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (43) un grupo cicloalquiltio
C_{3-7}, (44) un grupo alqueniltio
C_{2-10}, (45) un grupo cicloalqueniltio
C_{3-7}, (46) un grupo alquiniltio
C_{2-10}, (47) un grupo
fenil-alquiltio C_{1-4}, (48) un
grupo alcanoiltio C_{2-4}, (49) un grupo
alquenoiltio C_{3-4}, (50) un grupo alquinoiltio
C_{3-4}, (51) un grupo feniltio, (52) un grupo
feniltio sustituido con un halógeno, (53) un grupo carboxilo, (54)
un grupo alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo, (55) un
grupo alquenil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (56) un
grupo alquinil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (57) un
grupo aril C_{6-10}-alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo cuyo grupo
arilo puede estar sustituido con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (f) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (g) un grupo arilo
C_{6-14}, (h) un grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros aromático o no aromático que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (i) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 2-4 átomos de nitrógeno, (j) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (k) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 2 o menos átomos de
nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de 5 miembros que
contiene un átomo de azufre, (I) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-5}, (m) un grupo amino, (n) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f') grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de
5 miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho grupo
amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (o) un grupo amidino, (p) un grupo
formilo, (q) un grupo carbonilo combinado con (a') un grupo alquilo
C_{1-10}, (b') un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c') un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d') un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e') un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f') un grupo fenilo o (g') un grupo
piridilo, (r) un grupo carbamoílo, (s) un grupo
N-mono-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (t) un
N,N-di-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (u) un grupo sulfamoílo, (v) a grupo
N-mono-alquilsulfamoílo
C_{1-4}, (w) fenilsulfamoílo, (x)
p-toluenosulfamoílo, (y) un grupo alquilsulfamoílo
C_{1-4} N,N-disustituido, (z) un
grupo N-alquil
C_{1-4}-N-fenilsulfamoílo,
(aa) un grupo carboxilo, (bb) un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-10}, (cc) un grupo hidroxilo, (dd) un grupo
alcoxi C_{1-10}, (ee) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (ff) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (gg) un aril
C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-6}, (hh) un grupo ariloxi
C_{6-14}, (ii) un grupo mercapto, (jj) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (kk) un grupo aril
C_{6-14}-alquiltio
C_{1-6}, (II) un grupo ariltio
C_{6-14}, (mm) un grupo sulfo, (nn) un grupo
ciano, (oo) un grupo azido; (pp) un grupo nitro, (qq) un grupo
nitroso, o (rr) un átomo de halógeno, (58) un grupo
formiloxicarbonilo, (59) un grupo alcanoil
C_{2-4}-oxicarbonilo, (60) un
grupo alquenoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (61) un
grupo alquinoil
C_{3-4}-oxicarbonilo, (62) un
grupo fenoxicarbonilo, (63) un grupo naftiloxicarbonilo, (64) un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o insaturado que
contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o un átomo de
oxígeno, (65) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 2-4 átomos de nitrógeno,
(66) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros que contiene
1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre o de
oxígeno, o (67) aquellos grupos heterocíclicos condensados con un
anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene 2 o
menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de 5
miembros que contiene un átomo de azufre, que puede estar
sustituido respectivamente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre los anteriores (i) a (Ixxii) como se ha definido con respecto
a R^{1} y
R^{2},
o Ra y Rb pueden combinarse entre sí para formar
un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa (1) un átomo de
halógeno, (2) un átomo de hidrógeno, (3) un grupo alquilo
C_{1-8}, (4) un grupo alquenilo
C_{2-8}, (5) un grupo alquinilo
C_{2-8}, (6) un grupo alcadienilo
C_{4-8}, (7) un grupo alcadiinilo
C_{4-8}, (8) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (9) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (10) un grupo cicloalcadienilo
C_{5-7}, (11) un grupo cicloalquilalquilo
C_{4-9}, (12) un grupo cicloalquilalquenilo
C_{4-9}, (13) un grupo fenilalquilo
C_{7-9}, (14) un grupo naftilalquilo
C_{11-13}, (15) un grupo fenilo, (16) un grupo
naftilo, (17) un grupo formilo, (18) un grupo carbonilo combinado
con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b) un grupo
alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (19) un grupo sulfonilo, (20) un grupo sulfonilo combinado
con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b) un grupo
alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (21) un grupo sulfinilo, (22) un grupo sulfinilo
combinado con (a) un grupo alquilo C_{1-10}, (b)
un grupo alquenilo C_{2-10}, (c) un grupo
alquinilo C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (23) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros saturado o
insaturado que contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno o
un átomo de oxígeno, (24) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros
saturado o insaturado que contiene 2-4 átomos de
nitrógeno, (25) un grupo heterocíclico de 5 a 6 miembros saturado o
insaturado que contiene 1-2 átomos de nitrógeno y
un átomo de azufre o de oxígeno, o (26) aquellos grupos
heterocíclicos condensados con un anillo de 5 a 6 miembros saturado
o insaturado que contiene 2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo
de benceno, o un anillo de 5 miembros que contiene un átomo de
azufre, que pueden estar sustituidos respectivamente con 1 a 3
sustituyentes seleccionados entre los anteriores (i) a (Ixxii) como
se ha definido con respecto a R^{1} y R^{2},
y el anillo A representa un anillo de benceno que
puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
el grupo compuesto por (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo
nitro, (3) cualquiera de un grupo alquilo de cadena lineal
C_{1-10}, un grupo alquilo de cadena ramificada
C_{3-10} y un grupo alquilo cíclico
C_{3-10} que pueden estar sustituidos con los
anteriores (i) a (Ixxii) como se ha definido con respecto a R^{1}
y R^{2}, (4) un grupo hidroxilo, (5) un grupo alcoxi
C_{1-10}, (6) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (7) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (8) un grupo cicloalqueniloxi
C_{3-7}, (9) un grupo alquiniloxi
C_{2-10}, (10) un grupo fenilalquiloxi
C_{1-4}, (11) un grupo alcanoiloxi
C_{2-4}, (12) un grupo alquenoiloxi
C_{3-4}, (13) un grupo alquinoiloxi
C_{3-4}, (14) un grupo fenoxi, (15) un grupo
fenoxi sustituido con un halógeno, (16) un grupo tiol, (17) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (18) un grupo cicloalquiltio
C_{3-7}, (19) un grupo alqueniltio
C_{2-10}, (20) un grupo cicloalqueniltio
C_{3-7}, (21) un grupo alquiniltio
C_{2-10}, (22) un grupo fenilalquiltio
C_{1-4}, (23) un grupo alcanoiltio
C_{2-4}, (24) un grupo alquenoiltio
C_{3-4}, (25) un grupo alquinoiltio
C_{3-4}, (26) un grupo feniltio, (27) un grupo
feniltio sustituido con un átomo de halógeno, (28) un grupo amino,
(29) un grupo amino que tiene uno o dos (a) grupos alquilo
C_{1-10}, (b) grupos cicloalquilo
C_{3-7}, (c) grupos alquenilo
C_{2-10}, (d) grupos alquinilo
C_{2-10}, (e) grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{5-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g) grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o insaturados que contienen un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i) grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de
5 miembros que contiene un átomo de azufre, o (k) grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I) los dos grupos en dicho grupo amino
sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7 miembros
que contiene nitrógeno, (30) un grupo formilo, (31) un grupo
carbonilo combinado con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{5-7}, (f) un grupo fenilo o (g) un grupo
piridilo, (32) un grupo carboxilo, (33) un grupo alquil
C_{1-6-} oxicarbonilo, (34) un grupo alquenil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (35) un
grupo alquinil
C_{2-6}-oxicarbonilo, (36) un
grupo aril C_{6-10}-alquil
C_{1-6}-oxicarbonilo cuyo grupo
arilo puede estar sustituido con (a) un grupo alquilo
C_{1-10}, (b) un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c) un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d) un grupo cicloalquilo
C_{3-8}, (e) un grupo cicloalquenilo
C_{3-8}, (f) un grupo cicloalcadienilo
C_{4-8}, (g) un grupo arilo
C_{6-14}, (h) un grupo heterocíclico de 5 a 7
miembros aromático o no aromático que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (i) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 2-4 átomos de nitrógeno, (j) un grupo
heterocíclico de 5 a 6 miembros aromático o no aromático que
contiene 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (k) aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros que contiene 2 o menos átomos de
nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de 5 miembros que
contiene un átomo de azufre, (l) un grupo aril
C_{6-14}-alquilo
C_{1-6}, (m) un grupo amino, (n) un grupo amino
que tiene uno o dos (a') grupos alquilo C_{1-10},
(b') grupos cicloalquilo C_{3-7}, (c') grupos
alquenilo C_{2-10}, (d') grupos alquinilo
C_{2-10}, (e') grupos cicloalquenilo
C_{3-7}, (f) grupos arilo
C_{6-14} que pueden tener un grupo alquilo
C_{1-4}, (g') grupos heterocíclicos de 5 a 7
miembros saturados o no saturados que contiene un átomo de azufre,
un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno, (h') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (i') grupos
heterocíclicos de 5 a 6 miembros saturados o insaturados que
contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de
azufre o de oxígeno, (j') aquellos grupos heterocíclicos condensados
con un anillo de 5 a 6 miembros saturado o insaturado que contiene
2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo de benceno, o un anillo de
5 miembros que contiene un átomo de azufre, o (k') grupos alcanoílo
C_{3-7}, o (I') los dos grupos en dicho grupo
amino sustituido pueden combinarse para formar un anillo de 5 a 7
miembros que contiene nitrógeno, (o) un grupo amidino, (p) un grupo
formilo, (q) un grupo carbonilo combinado con (a') un grupo alquilo
C_{1-10}, (b') un grupo alquenilo
C_{2-10}, (c') un grupo alquinilo
C_{2-10}, (d') un grupo cicloalquilo
C_{3-7}, (e') un grupo cicloalquenilo
C_{5-7} (f) un grupo fenilo o (g') un grupo
piridilo, (r) un grupo carbamoílo, (s) un grupo
N-mono-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (t) un grupo
N,N-di-alquilcarbamoílo
C_{1-4}, (u) un grupo sulfamoílo, (v) un grupo
N-mono-alquilsulfamoílo
C_{1-4}, (w) fenilsulfamoílo, (x)
p-toluenosulfamoílo, (y) un grupo alquilsulfamoílo
C_{1-4} N,N-disustituido, (z) un
grupo N-alquil
C_{1-4}-N-fenilsulfamoílo,
(aa) un grupo carboxilo, (bb) un grupo alcoxicarbonilo
C_{1-10}, (cc) un grupo hidroxilo, (dd) un grupo
alcoxi C_{1-10}, (ee) un grupo alqueniloxi
C_{2-10}, (ff) un grupo cicloalquiloxi
C_{3-7}, (gg) un grupo aril
C_{6-14}-alquiloxi
C_{1-6}, (hh) un grupo ariloxi
C_{6-14}, (ii) un grupo mercapto, (jj) un grupo
alquiltio C_{1-10}, (kk) un grupo aril
C_{6-14}-alquiltio
C_{1-6}, (II) un grupo ariltio
C_{6-14}, (mm) un grupo sulfo, (nn) un grupo
ciano, (oo) un grupo azido, (pp) un grupo nitro, (qq) un grupo
nitroso, o (rr) un átomo de halógeno, y (37) un grupo hidrocarburo
aromático C_{6-14}, (38) un grupo
hetero-aromático de 5 a 7 miembros que tiene átomos
aromáticos seleccionados entre átomos de nitrógeno, azufre y
oxígeno,
o una sal del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que alk es metileno.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que G es un átomo de halógeno.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que G es un átomo de cloro.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es -(CH_{2})_{q}- (q representa un número
entero de 0 a 5).
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X es un enlace.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{1} y R^{2} son grupos acilo.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno
opcionalmente sustituido como se ha definido en la reivindicación
1.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el sustituyente en el grupo heterocíclico
opcionalmente sustituido representado por R es un grupo oxo.
10. E compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es
donde el anillo C representa un
grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene
uno o más heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno,
azufre y oxígeno, además de del átomo de
nitrógeno.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el anillo B es un anillo de 6 miembros opcionalmente
sustituido que contiene Y como se ha definido en la reivindicación
1.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que los sustituyentes en el anillo B son de uno a cuatro
sustituyentes seleccionados entre un grupo alquilo
C_{1-6} y un átomo de halógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el anillo B es un anillo representado por la
fórmula:
en la que Y' e Y'' representan
respectivamente un átomo de carbono, un átomo de azufre o un átomo
de oxígeno; n representa un número entero de 0 a 4; e Y es como se
ha definido en la reivindicación
1.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Y es un átomo de azufre opcionalmente oxidado o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el anillo A es un anillo de benceno que puede estar
sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre un
átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo opcionalmente
sustituido, hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo tiol
opcionalmente sustituido, un grupo amino opcionalmente sustituido,
un grupo acilo opcionalmente sustituido, un grupo carboxilo
opcionalmente esterificado y un grupo de anillo aromático
opcionalmente sustituido, donde todos los grupos opcionalmente
sustituidos mencionados anteriormente son como se han definido en
la reivindicación 1.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el sustituyente en el anillo A es un grupo alcoxi
C_{1-6} o un grupo hidroxilo.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde el compuesto representado por la fórmula (I) es:
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5
pirrolidinodiona etileno cetal;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tia-
zolidin-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
zolidin-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-oxazolidina-2,4-diona
o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la
misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodio-
na o una sal de la misma;
na o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodio-
na o una sal de la misma;
na o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidina-2,4-diona
o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma; o
rrolidinodiona o una sal de la misma; o
2-aminometil-3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridina
o un
compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma.
compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde el compuesto representado por la fórmula (I) es:
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tia-
zolidina-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
zolidina-2,4-diona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
3-{(3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-oxazolidina-2,4-diona
o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma;
o
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il)metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma.
rrolidinodiona o un compuesto ópticamente activo de la misma o una sal de la misma.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde el compuesto representado por la fórmula (I) es:
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodio-
na o una sal de la misma;
na o una sal de la misma;
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma;
rrolidinodiona o una sal de la misma;
3-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8,8-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-1,3-tiazolidin-2,4-diona
o una sal de la misma; o
1-{[3-cloro-4-(4-metoxifenil)-6,6-dimetil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro[1]benzotieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pi-
rrolidinodiona o una sal de la misma.
rrolidinodiona o una sal de la misma.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde el compuesto representado por la fórmula (I) es:
1-{[3-cloro-4-(4-hidroxifenil)-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2,5-pirrolidinodiona
o una sal de la misma;
fosfato de
4-{3-cloro-2-[2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-oxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il]fenil}diisobutilo
o una sal del mismo;
carbonato de butil
4-{3-cloro-2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)metil]-7,7-dioxido-5,8-dihidro-6H-tiopirano[4',
3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-4-il}fenilo
o una sal del mismo;
21. Un profármaco del compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1.
22. Un proceso para producir un compuesto
representado con la fórmula general (I):
donde todos los símbolos son como
se han definido en la reivindicación 1 o una sal del mismo, que
comprende hacer reaccionar un compuesto fórmula
(II-1):
en la que Q representa un grupo
saliente; y los demás símbolos son como se han definido
anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado
por la fórmula
(III):
(III)R-X^{1}H
en la que R es como se ha definido
anteriormente; y X^{1} representa un átomo de oxígeno, o un átomo
de azufre opcionalmente oxidado como se ha definido en la
reivindicación 1 o una sal del mismo para obtener un compuesto
representado por la fórmula
(I-1):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula (II-2)
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la fórmula
(IV):
en la que R^{1} y R^{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, respectivamente, son como se han
definido en la reivindicación 1 o R^{1} y R^{2} pueden
combinarse entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros que
contiene nitrógeno y que está opcionalmente sustituido como se ha
definido en la reivindicación 1 o una sal del mismo, para obtener
un compuesto representado por la fórmula
(I-2):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
someter un compuesto representado por la fórmula
(I-3):
en la que el anillo B^{1}
representa un anillo de 5 a 8 miembros que contiene Y^{1}
opcionalmente sustituido en el que los átomos que constituyen el
anillo no contienen ningún átomo de nitrógeno como se ha definido
en la reivindicación 1; Y^{1} representa un átomo de azufre
o
y los demás símbolos son como se
han definido anteriormente, o una sal del mismo, a oxidación para
obtener un compuesto representado por la fórmula
(I-4):
en la que el anillo B^{2}
representa un anillo de 5 a 8 miembros que contiene Y^{2}
opcionalmente sustituido en el que los átomos que constituyen el
anillo no contienen ningún átomo de nitrógeno como se ha definido
en la reivindicación 1; Y^{2} representa un átomo de azufre
oxidado como se ha definido en la reivindicación 1
o
y los otros símbolos son como se
han definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula (II-3):
en la que G' representa un átomo de
halógeno; y los otros símbolos son como se han definido
anteriormente, o una sal del mismo,
con
(C_{6}H_{5})_{3}P
en un disolvente para obtener un
compuesto representado por la fórmula (VI)
:
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, haciendo reaccionar después el compuesto
representado por la fórmula (VI) con un compuesto representado por
la fórmula
(VII):
(VII)Z_{1}-(CH_{2})_{q},CHO
en la que Z^{1} representa un
grupo heterocíclico opcionalmente sustituido como se ha definido
anteriormente y q' representa un número entero de 0 a 4, o una sal
del mismo, para obtener un compuesto representado por la fórmula
(VIII):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo, y someter
adicionalmente el compuesto representado por la fórmula (VIII) o
una sal del mismo a reducción para obtener un compuesto representado
por la fórmula
(I-5):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo;
o
hacer reaccionar un compuesto representado por la
fórmula (II-1):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto
representado por la fórmula
(XII):
(XII)R-H
en la que R es como se ha definido
anteriormente, o una sal del mismo, para obtener un compuesto
representado por la fórmula
(I-9):
en la que cada símbolo es como se
ha definido anteriormente, o una sal del
mismo.
23. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto representado por la fórmula general (I):
en la que los símbolos son como se
han definido en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
24. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 para la prevención o tratamiento de enfermedades
inflamatorias;
25. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 para la prevención o tratamiento de la
artritis.
26. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 para la prevención o tratamiento del
reumatismo.
27. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 para la prevención o tratamiento de la artritis
reumatoide crónica.
28. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23, que es supresora de la resorción ósea.
29. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 para la prevención o tratamiento de la
osteoporosis.
30. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 que es supresora de la producción de
citoquinas.
31. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 para la prevención o tratamiento de enfermedades
autoinmunes.
32. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 para la prevención o tratamiento de una reacción
de rechazo después de un trasplante de órganos.
33. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 23 que es un medicamento para controlar la
diferenciación de células T.
34. El uso de un compuesto representado por la
fórmula (I):
en la que los símbolos son como se
han definido en la reivindicación 1, un profármaco del mismo o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de una
composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de
enfermedades
inflamatorias.
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