SK10712002A3

SK10712002A3 - Tienopyridínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, ich použitie a spôsob ich výroby

Info

Publication number: SK10712002A3
Application number: SK1071-2002A
Authority: SK
Inventors: Tsuneo Yasuma; Atsuo Baba; Haruhiko Makino; Isao Aoki; Toshiaki Nagata
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2003-02-04
Also published as: SI1259515T1; ATE282042T1; WO2001064685A3; DK1259515T3; CA2397165A1; AR028511A1; US7067527B2; US20030130517A1; EP1259515B1; NZ520155A; PL358015A1; CN1411461A; BR0108840A; ZA200205145B; DE60107055D1; RU2002125854A; HUP0300028A3; KR20020075442A; NO20024107D0; TW591031B

Description

Oblasť techniky

I

Predložený vynález sa týka nových tienopyridínových derivátov alebo ich solí, ktoré majú protizápalovú účinnosť, aktivitu spočívajúcu v potlačovaní resorpcie kostí, aktivitu spočívajúcu v potlačovaní produkcie imunitných cytokínov atcf. a sú užitočné ako liečivá, ako sú anti-artritické liečivá atď. a ich výroby a ich použitia.

Doterajšíbtav techniky

Artritída je zápalové ochorenie kĺbov, medzi ktoré ako hlavné ochorenie patrí reumatická artritída a príbuzné ochorenia so zápalom pozorovaným v kĺboch.

Z týchto ochorení reumatické artridída, tiež nazývaná chronická reumatická artritída, je chronická polyartridída, ktorá sa vyznačuje zápalovými zmenami v synoviu vo vnútorných púzdrach kĺbov ako hlavným poranením. Artritída, ako je reumatická artritída, je progresívne ochorenie, ktoré so sebou prináša dysfunkciu kĺbov, ako je deformácia kĺbov, artroklasia a podobné, a často vedie k vážnej neschopnosti, ak sa zhoršuje bez účinného liečenia.

Dostupnými liečivami na liečenie týchto artritíd boli až dosiaľ steroidy, ako sú kortikosteroidy (napr. kortizón atď.), nesteroidné protizápalové činidlá (napr. aspirín, piroxikam, indometacín atď.), zlúčeniny so zlatom (napr. aurotiomalát atď.), antireumatické liečivá (napr. chlorochinové prípravky, D-penicilamín atď.), činidlá potlačujúce dnu (napr. kolchicíny atd’.), imunosupresívne činidlá (napr. cyklosfosfamid, axatioprin, metotrexát, levamisol atď. a podobné. Niektoré z týchto liečiv sú však problematické, pretože majú vážne nepriaznivé reakcie, nepriaznivé reakcie zabraňujúce dlhotrvajúcemu podávaniu, nedostatočnú účinnosť, nemajú účinnosť na existujúcu artritídu alebo podobne.

Tienopyridínové deriváty alebo tienodipyridínové deriváty sa opísali ako protizápalové liečivá, zvlášť ako liečivá pre artritídu, v japonskom patentovom spise JP 8-225577 A (PCT medzinárodná prihláška č, WO96/14319), v japonskom patentovom spise JP 10-36374 A (PCT medzinárodná prihláška č. W097/40050) a v PCT medzinárodnej prihláške č. WO97/65916 a podobne.

Predmetom vynálezu sú teda liečivá s lepšou profylaktickou a terapeutickou účinnosťou proti artritíde a podobne, ktoré sú stále žiadúce pre klinické liečenie artritídy a podobných ochorení.

Podstata vynálezu

Za týchto okolností autori predloženého vynálezu uskutočnili intenzívne štúdie a ako výsledok zistili, že nové tienopyridínové deriváty, ktoré sú reprezentované nasledujúcim všeobecným vzorcom I a ktoré sú charakteristické kruhom B a skupinou G v polohe 3, sú užitočné ako potlačovatelia deštruckcie kĺbov tým, že majú silnú protizápalovú účinnosť, zvlášť antiartritickú aktivitu, sú účinné ako potlačovatelia resorpcie kostí tým, že majú vynikajúcu aktivitu spočívajúcu v potlačovaní resorpcie kostí s priamym účinkom na kosti, a ďalej sú užitočné ako imunosupresívne činidlá. Autori predloženého vynálezu na základe týchto zistení uskutočnili ďalšie štúdie. Tým sa získal predložený vynález.

To znamená, že predložený vynález sa týka:

1) tienopyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I (I)

G v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylové skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu

(( kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a prípadne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, alebo jej soli,

2) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom alk znamená metylénovú skupinu,

3) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom G znamená atóm halogénu,

4) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom G znamená atóm chlóru,

5) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom X znamená skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5,

6) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom X znamená väzbu,

7) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom prípadne substituovaná amínová skupina reprezentovaná R znamená skupinu —N(R¹)(R²), v ktorej R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo prípadne substituovanú acylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo R¹ a R² môžu sa navzájom spojiť, takže tvoria prípadne substituovanú 5- až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka,

8) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 7), v ktorom R¹ a R² sú navzájom spojené tak, že tvoria prípadne substituovanú 5- až 7článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka,

9) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 7), v ktorom R¹ a R² znamenajú acylovú skupinu,

10) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom R znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka, .

11) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom substituent na prípadne substituovanej heterocyklickej skupine reprezentovanej R znamená oxoskupinu,

12) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca

v ktorom C znamená 5 až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, ktoré sa vyberú z atómov dusíka, síry a kyslíka, vedľa atómu dusíka,

13) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom kruh B znamená prípadne substituovaný 6-článkový kruh obsahujúci skupinu Y,

14) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom substituenty na kruhu B znamenajú jeden až štyri substituenty, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómov halogénu, l

15) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom kruh B znamená kruh všeobecného vzorca

Y

I

Y\

Y x

•(CH₂)„ v ktorom Y' a Y znamenajú atóm uhlíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, n znamená číslo 0 až 4 a Y znamená ako sa uvádza hore v nároku 1, ktorý sa môže substituovať jedným až štyrmi substituentami, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómov halogénu,

16) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom Y znamená prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu vzorca (

o=c (

17) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom kruh A znamená benzénový kruh, ktorý sa môže substituovať jedným až štyrmi substituentami, ktoré sa vyberú z atómu halogénu, nitroskupiny, prípadne substituovanej alkylovej skupiny, prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny, prípadne substituovanej tiolovej skupiny, prípadne substituovanej amínovej skupiny, prípadne substituovanej acylovej skupiny, prípadne esterifikovanej karboxylovej skupiny a prípadne substituovanej aromatickej cyklickej skupiny,

18) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom substituent na kruhu A znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovú skupinu,

19) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

etylénketál 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidindiónu, , 3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-oxazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5-tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzotieno[2,3-bjpyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7 -oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1 ]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndión alebo jeho soľ,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridίη-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho soľ,

1- {[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-7-oxo-5,6,7_l8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridίη-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

2- aminometyl-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

20) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyranQ[4',3''.4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-oxazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ alebo

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

21) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

3- {[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho soľ alebo

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

22) tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1), v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

1-{[3-chlór-4-(4-hydroxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]rnetyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

4- {3-chlór-2-[2_l5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenyl}-diizobutylfosfát alebo jeho soľ alebo butylester 4-{3-chlór-[2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenylester uhličitanu alebo jeho soľ,

23) proliečiva tienopyridínovej zlúčeniny podľa hore uvedeného bodu ad 1)

24) spôsobu výroby tienopyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh neobsahujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu

kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, alebo jej soli, podľa ktorého sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca 11-1

v ktorom Q znamená odchádzajúcu skupinu a ďalšie symboly znamenajú tak, ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R—xYl (III) v ktorom R znamená ako sa uvádza vyššie a X¹ znamená atóm kyslíka alebo prípadne oxidovaný atóm síry, alebo jej soli, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 1-1

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca II-2

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV ^R1\ _R2/

NH (IV), v ktorom R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo R¹ a R² sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria substituovanú 5- až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka, alebo jej soli, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-2

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I-3

0-3), v ktorom kruh B¹ znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh obsahujúci skupinu Y¹, ktorého atómy konštituujúce kruh neobsahujú atóm dusíka, Y¹ znamená atóm síry alebo skupinu vzorca

a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, podrobí oxidácii, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-4

v ktorom kruh B² znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh obsahujúci skupinu Y², ktorého atómy konštituujúce kruh neobsahujú atóm dusíka, Y² znamená oxidovaný atóm síry alebo skupinu vzorca (

o=c (

a ďalšie symboly znamenú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca 11-3

(N-3), v ktorom G' znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ so zlúčeninou vzorca (C₆H₅)₃P v rozpúšťadle, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI

P⁺(C₆H₅)₃G' (VI), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, potom zreaguje zlúčenina všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorva VII

Z¹—(CH₂)_q-CHO (VII), v ktorom Z¹ znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a q' znamená číslo od 0 do 4, alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII

CH=CH(CH₂)_q._zi

G (VIII), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ a zlúčenina všeobecného vzorca VIII alebo jej soľ sa potom podrobia redukcii, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-5

v ktorom symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca 11-1

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

R—H (XII), v ktorom R znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-9

v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ,

25) farmaceutického prostriedka, ktorý obsahuje tienopyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I

v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu

( Ra ^Rb^ ( Rb'

I (

Rc—N=C ( alebo ((

Rc—C ( kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a prípadne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, jej proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ,

26) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý je určený na predchádzanie alebo liečenie zápalových ochorení,

27) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý je určený na predchádzanie alebo liečenie artritídy,

28) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý je určený na predchádzanie alebo liečenie reumatizmu,

29) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý je určený na predchádzanie alebo liečenie chronickej reumatickej artritídy,

30) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý znamená potlačovateľa resorpcie kostí,

31) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý je určený na predchádzanie alebo liečenie osteoporózy,

32) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý znamená potlačovateľa produkcie cytokínu,

33) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý je určený na predchádzanie alebo liečenie autoimunného ochorenia,

34) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý je určený na predchádzanie alebo liečenie odmietavej reakcie po transplantácii orgánu,

35) farmaceutického prostriedka podľa hore uvedeného bodu ad 25), ktorý znamená liečivo regulujúce diferenciáciu T-buniek,

36) spôsobu prechádzania alebo liečenia zápalových ochorení, ktorý zahrňuje podávanie efektívneho množstva tienopyridínovej zlúčeniny

I ' všeobecného vzorca I

alk—X—R

G (O v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu

kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a prípadne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, jej proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľné soli cicavcovi, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo takého liečenia, a

37) použitie tienopyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I

kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a prípadne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 521 až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, jej proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľné soli na výrobu farmaceutického prostriedka na predchádznie alebo liečenie zápalových ochorení.

V ďalšej časti tohto opisu sa vynález podrobne vysvetľuje.

Nižšie sa budú opisovať vysvetlenia všetkých definícií, ktoré sú obsiahnuté v hore uvedených všeobecných vzorcoch a v rozsahu predloženého vynálezu rovnako ako ich výhodné príklady.

V-hore uvedenom všeobecnom vzorci I G znamená atóm halogénu (napr. atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru), hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu [napr. amínovú skupinu, N-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)amínovú skupinu, ako je metylamínová, etylamínová, propylamínová a butylamínová skupina atď., N,N-di(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)amínovú skupinu, ako je dimetylamínová, dietylamínová, dipropylamínová a dibutylamínová skupina atď.], prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu [napr. alkylovú skupinu s 1 až. 6 atómami uhlíka (napr. metylovú, etylovú, propylovú a butylovú skupinu atď.), ktoré sa môžu substituovať jedným až tromi atómami halogénu], alebo prípadne substituovanú nižšiu alkoxyskupinu [napr. alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metoxyskupinu, etoxyskupinu, propoxyskupinu a bu^toxyskupinu atď), ktoré sa môžu substituovať jedným áž tromi atómami halogénov]. Výhodným príkladom G je atóm halogénu, výhodnejším je atóm chlóru.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci G' znamená atóm halogénu (napr. atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru). Výhodným príkladom G'je atóm chlóru.

Medzi príklady nižšej alkylénovej skupiny v prípadne substituovanej nižšej alkylénovej skupine reprezentovanej alk patrí alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metylénová, etylénová a proplyénová skupina a podobné skupiny.

Medzi príklady substituentov nižšej alkylénovej skupiny reprezentované alk patria jeden až štyri substituenty, ktoré sa vyberú z atómov halogénov (napr. atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru), hydroxylové skupina, prípadne substituovaná amínová skupina [napr. amínová skupina, N-(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)amínová skupina, ako je metylamínová, etylamínová, propylamínová a butylamínová skupina atď., N,N-di(alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka)amínová skupina, ako je dimetylamínová, dietylamínová, dipropylamínová a dibutylamínová skupina atd’.], prípadne substituovaná nižšia alkylové skupina [napr. alkylové skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová, propylová a butylová skupina atd’.), ktoré sa môžu substituovať jedným až tromi atómami halogénov atď.] a prípadne substituovaná alkoxyskupina [napr. alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina atď.), ktoré sa môžu substituovať jedným až tromi atómami halogénov atď.].

V hore uvedenom všeobecnom vzorci I X znamená atóm kyslíka, pripadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —( CA₂)_q— (q znamená číslo od 0 do 5, s výhodou číslo 0 až 3, výhodnejšie číslo 0). Ako prípadne oxidovaný atóm síry reprezentovaný skupinou X existuje tioskupina, sulfinylová skupina a sulfonylová skupina, pričom výhodná je tioskupina.

S výhodou X znamená skupinu —( CH₂)_q— (q znamená číslo od 0 do 5, s výhodou číslo 0 až 3, výhodnejšie číslo 0).

V hore uvedenom všeobecnom vzorci I medzi príklady prípadne substituovanej amínovej skupiny reprezentovanej R patrí skupina všeobecného vzorca —N(R¹)(R²) v ktorom R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo uhľovodíkovú skupinu, acylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu (s výhodou acylovú skupinu), ktoré sa môžu prípadne substituovať, alebo R¹ spojená spolu s R² tvorí prípadne substituovaný heterocyklický kruh, ktorý obsahuje atóm dusíka) a podobne.

Medzi príklady uhľovodíkovej skupiny v prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine reprezentovanej R¹ alebo R² patria alifatická uhľovodíková skupina, alicyklická uhľovodíková skupina, alicyklická alifatická uhľovodíková skupina, aromatická alifatická uhľovodíková skupina, aromatická uhľovodíková skupina a podobné.

Medzi príklady uvedenej alifatickej uhľovodíkovej skupiny patria nasýtená alifatická uhľovodíková skupina s 1 až 8 atómami uhlíka (napr. alkylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, ferc-pentylová, hexylová, izohexylová, heptylová a oktylová skupina atď.), nenasýtená alifatická uhľovodíková skupina (napr. alkenylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkynylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka, alkadienylová skupina so 4 až 8 atómami uhlíka a alkadiynylová skupina so 4 až 8 atómami uhlíka, ako je vinylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-butenylová, 2butenylová, 3-butenylová, 2-metyl-1 -propenylová, 1-pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 3-metyl-2-butenylová, 1 -hexenylová, 3-hexenylová,

2,4-hexadienylová, 5-hexenylová, 1-heptenylová, 1-oktenylová, etynylová, 1-propenylová, 2-propynylová, 1-butýnylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 3-hexynylová, 2,4-hexadiynylová, 2-hexynylová, 1-heptynylová a 1-oktynylová skupina atď.) a podobne.

Medzi príklady uvedenej alicyklickej uhľovodíkovej skupiny patria nasýtená alicyklická uhľovodíková skupina s 3 až 7 atómami uhlíka (napr. cykloalkylová skupina s 3 až 7 atómami uhlíka, ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina atď.) a nenasýtená alicyklická uhľovodíková skupina s 5 až 7 atómami uhlíka (napr. cykloalkenylová skupina s 5 až 7 atómami uhlíka a cykloalkadienylová skupina, ako je 1-cyklopentenylová, 2-cyklopentenylová, 3-cyklopentenylová, 1-cyklohexenylová, 2-cyklohexenylová, 3-cyklohexenylová, 1-cykloheptenylová, 2-cykloheptenylová, 3-cykloheptenylová a 2,4-cykloheptadienylová skupina atď.) a podobne.

Medzi príklady uvedenej alicyklickej alifatickej uhľovodíkovej skupiny patria, zo zvyškov vytvorených skombinovanám hore uvedených alicyklických uhľovodíkových skupín a hore uvedených alifatických uhľovodíkových skupín, skupiny so 4 až 9 atómami uhlíka, ako je cykloalkylalkylová, cykloalkylalkenylová a podobné skupiny, z ktorých každá má 4 až 9 atómov uhlíka (napr. cyklopropylmetylová, cyklopropyletylová, cyklobutylmetylová, cyklopentylmetylová, 2-cyklopentenylmetylová, 3-cyklopentenylmetylová, cyklohexylmetylová, 2-cyklohexenylmetylová, 3-cyklohexenylmetylová, cyklohexyletylová, cyklohexylpropylová, cykloheptylmetylová a cyklobutyletylová skupina atď.).

Medzi príklady uvedenej aromatickej alicyklickej uhľovodíkovej skupiny patria fenylalkylová skupina so 7 až 9 atómami uhlíka (napr. benzylová, fenetylová, 1-fenyletylová, 3-fenylpropylová, 2-fenylpropylová a 1-fenylpropylová skupina atď.) a naftylalkylová skupina s 11 až 13 atómami uhlíka (napr. a-naftylmetylová, a-naftyletylová, β-naftylmetylová a β-naftyletylová skupina atď.) a podobné skupiny.

Medzi príklady uvedenej aromatickej uhľovodíkovej skupiny patria fenylová, naftylová (α-naftylová a β-naftylová) skupina a podobné skupiny.

Pokiaľ ide ô uhľovodíkovú skupinu v prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine reprezentovanej skupinou R¹ alebo R², výhodná je alkylová skupina s rovným alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, zvlášť alkylová skupina s rovným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo rozvetvená alkylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka. Zvlášť výhodné sú také skupiny, ako je metylová, etylová, propylová, izopropylová a butylová skupina a podobné.

Medzi príklady acylovej skupiny v prípadne substituovanej acylovej skupine reprezentovanej skupinou R¹ alebo R² patria i) formylová skupina alebo ii) skupiny, v ktorých sa karbonylová skupina skombinuje s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, s alkenylénovu skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka, s alkynylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka, s cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, s cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka alebo s aromatickou skupinou (napr. fenylovou skupinou a pyridylovou skupinou atď.) (napr. acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, valerylová, izovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, cyklobutánkarbonylová, cyklopentánkarbonylová, cyklohexánkarbonylová, cyklopentánkarbonyľová, krotonylová, 2-cyklohexénkarbonylová, benzoylová a nikotinoylová skupina atď).

Medzi príklady sulfonylovej skupiny v prípadne substituovanej sulfonylovej skupine reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria tie skupiny, v ktorých sa sulfonylová skupina skombinuje s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, s alkenylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka, s alkynylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka, s cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, s cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka alebo s aromatickou skupinou (napr. fenylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou atď.) (napr. metánsulfonylová, etánsulfonylová a benzénsulfonylová skupina atď.).

Medzi príklady sulfinylovej skupiny v prípadne substituovanej sulfinylovej skupine reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria tie skupiny, v ktorých sa sulfinylová skupina skombinuje s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, s alkenylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka, s alkynylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka, s cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, s cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka alebo s aromatickou skupinou (napr. fenylovou skupinou alebo pyridylovou skupinou atď.) (napr. metánsulfinylová, etánsulfinylová a benzénsulfinylová skupina atď).

Medzi príklady heterocyklickej skupiny v prípadne substituovanej heterocyklickej skupine reprezentovanej skupinou R¹ alebo R² patria i) 5- až 7článkové heterocyklické skupiny obsahujúce jeden atóm síry, jeden atóm dusíka alebo jeden atóm kyslíka, ii) 5- až 6-článkové heterocyklické skupiny obsahujúce dva až štyri atómy dusíka, iii) 5- až 6-článkové heterocyklické skupiny obsahujúce jeden až dva atómy dusíka a jeden atóm síry alebo kyslíka alebo podobné a iv) tieto heterocyklické skupiny sa môžu skondenzovať s 5- až 6-článkovým kruhom obsahujúcim dva alebo menej atómov dusíka, s benzénovým kruhom alebo s 5článkovým kruhom, ktorý obsahuje jeden atóm síry. Navyše, každá z heterocyklických skupín, ktorých príklady sa uvádzajú pod ad i) až ad iv), môžu znamenať nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu a táto nenasýtená heterocyklická skupina môže byť buď aromatická alebo nearomatická.

Medzi príklady heterocyklickej skupiny v prípadne substituovanej heterocyklickej skupine reprezentovanej skupinou R¹ alebo R² patria aromatická monocyklická heterocyklická skupina, aromatická kondenzovaná heterocyklická skupina a nearomatická heterocyklická skupina.

Medzi špecifické príklady heterocyklickej skupiny v prípadne substituovanej heterocyklickej skupine reprezentovanej skupinou R¹ alebo R² patria i) aromatická monocyklická heterocyklická skupina (napr. furylová, tienylová, pyrolová, oxazolylová, izooxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová,

1.2.3- oxadiazolylová, 1,2,4-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová,

1.2.3- tiadiazolylová, 1,2,4-tiadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová,

1.2.4- triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyrimidinylová, pyridazinylová, pyrazinylová a triazinylová skupina atď, ii) aromatická kondenzovaná heterocyklická skupina (napr. benzofuranylová, izobenzofuranylová, benz[b]tienylová, indolylová, izoindolylová, 1H-indazolylová, benzimidazolylová, benzoxazolylová, 1,2-benzizotiazolylová, 1 H-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinolinylová, chinazolinylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazolinylová, fenotiazinylová, fenazinylová, fenoxatinylová, tiantrenylová, fenantredinylová, fenantrolinylová, indolizinylová, pyrolo[1,2-bjpyridazinylová, pyrazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2ajpyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-bjpyridazinylová, imidazo[1,2a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina atď.) a iii) nearomatická heterocyklická skupina (napr. oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, tietanylová, pyrolídinylová, tetrahydrofurylová, tiolanylová, piperidylová, tetrahydropyranylová, morfoiinylová, tiomorfolinylová a piperazinylová skupina atď.).

V prípade, kde R¹ a R² sú spolu spojené za vzniku kruhu, zvlášť 5- až 7článkového kruhu, ktorý obsahuje atóm dusíka, medzi príklady takejto skupiny —N(R¹)(R²) patria 1-pyrolylová, 1-pyrolídinylová, 1-imidazolidinylová, 1-pyrazodinylová, 1-piperidylová (piperidínová, 1-piperazinylová, 4-morfolinylová (morfolínová), 4-tiomorfolinylová, homopiperazín-1-ylová, pyrazol-1-ylová, imidazol-1 ylová, 1,3-tiadiazol-3-ylová, 1,3-oxadiazol-3-ylová, 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, 1,2,4-triazol-4-ylová, 1,2,3-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, tetrazol-1-ylová, oxazol-3-ylová, tiazol-3-ylová a ich čiastočne alebo celkom nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca atóm dusíka. Tieto heterocyklické skupiny môžu mať1 až 3 rovnaké substituenty, ako sú substituenty uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny a sulfinylóvej skupiny a ďalej heterocyklickej skupiny, ktoré sa tu opisujú ďalej, a môžu sa skondenzovať s vyššie uvedenou aromatickou monocyklickou heterocyklickou skupinou alebo aromatickým kruhom, ako je benzénový kruh alebo podobne. Medzi špecifické príklady v prípade, kde heterocyklická skupina sa skondenzuje s aromatickým kruhom, patria benzimidazol-1 -ylová, indol-1-ylová, IH-indazoM-ylqvá a podobné skupiny, s výhodou 1,2,4-triazol-1 -ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, imidazol-1 -ylová, morfolínová (4-morfolínová), piperidínová (1-piperidylová), oxazolidín-3-ylová, tiazolidín-3-ylová, hydantoin-1 -ylová, pyrolidínová (1-pyrolidín-1 -ylová) a podobné skupiny, z ktorých každá sa môže substituovať a môže sa skondenzovať s benzénovým kruhom, výhodnejšie 5- až 7-článkový kruh obsahujúci atóm dusíka, ktorý môže mať 1 až 2 oxoskupiny (napr. 2,4-dioxooxazolidín-3-ylová, 2,428 dioxotiazolidín-3-ylová, 2,5-dioxohydantoin-1 -ylová a 2,5-dioxopyrolidín-1-ylová skupina atd’.), s tým, že zvlášť výhodnou je 2,5-dioxopyrolidín-1-ylová skupina.

Uhľovodíková skupina, acylová skupina, sulfonylová skupina, sulfinylová skupina a heterocyklická skupina reprezentované skupinou R¹ alebo R² môžu mať 1 až 3 substituenty v akejkoľvek z možných polôh na ich reťazci alebo na ich kruhu.

Medzi príklady substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocykl ickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria uhľovodíková skupina s alifatickým reťazcom, alicyklická uhľovodíková skupina, arylová skupina, aromatická heterocyklická skupina, nearomatická heterocyklická skupina, atóm halogénu, prípadne substituovaná amínová skupina, amidínová skupina, prípadne substituovaná acylová skupina, prípadne substituovaná hydroxylové skupina, prípadne substituovaná tiolová skupina, prípadne esterifikovaná alebo amidovaná karboxylová skupina, aralkylová skupina (napr. aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)ová skupina atd’.), karbamoylová skupina, prípadne substituovaná tiokarbamoylová skupina, N-monosubstituovaná karbamoylová skupina (napr. metylkarbamoylová, etylkarbamoylová a fenylkarbamoylová skupina atd'.), Ν,Ν-disubstituovaná karbamoylová skupina (N,N-dimetylkarbamoylová, Ν,Ν-dietylkarbamoylová, piperidínkarbamoylová a morfolínkarbamoylová skupina atd¹.), sulfamoylová skupina, N-monosubstituovaná sulfamoylová skupina (napr. metylsulfamoylová, etylsulfamoylová, fenylsulfamoylová a 4-toluénsulfamoylová skupina atď.), Ν,Ν-disubstituovaná sulfamoylová skupina (napr. Ν,Ν-dimetylsulfamoylová, N-metyl-N-fenylsulfamoylová, piperidínsulfamoylová a morfolínsulfsamoylová skupina atď.), merkaptoskupina, sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina, oxoskupina a podobné.

Medzi príklady uhľovodíkovej skupiny s alifatickým reťazcom ako substituentom uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentovanej skupinou R¹ alebo

R² patria alifatická uhľovodíková skupina s rovným alebo rozvetveným reťazcom, ako je alkylová skupina (s výhodou alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka), alkenylová skupina (s výhodou alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka), alkynylová skupina (s výhodou alkynylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka) a podobné. Medzi výhodné príklady uvedenej alkylovej skupiny patria metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová, terc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, ŕerc-pentylová, 1-etylpropylová, hexylová, izohexylová, 1,1 -dimetylbutylová, 2,2-dimetylbutylová, 3,3-dimetylbutylová, 2-etylbutylová, hexylová, pentylová, oktylová, nonylová a decylová skupina a podobné. Medzi výhodné príklady uvedenej alkenylovej skupiny patria vinylová, alylová, izopropenylová, 1-propenylová, 2-metyl-1-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 2-etyl-1-butenylová, 3-metyl-2-butenylová, 1pentenylová, 2-pentenylová, 3-pentenylová, 4-pentenylová, 4-metyl-3-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová, 4-hexenylová a 5-hexenylová a podobné skupiny. Medzi výhodné príklady uvedených alkynylových skupín patria etynylová, 1-propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová, 2-butynylová, 3-butynylová, 1-pentynylová, 2-pentynylová, 3-pentynylová, 4-pentynylová, 1-hexynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová a 5-hexynylová skupina atď.

Medzi príklady alicyklickej uhľovodíkovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria nasýtená alebo nenasýtená alicyklická uhľovodíková-skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, ako je cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka a cykloalkadienylová skupina so 4 až 8 atómami uhlíka a podobné. Medzi výhodné príklady uvedenej cykloalkylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka patria cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklooktylová, bicyklo[2.2.1]heptylová, bicyklo[2.2.2]oktylová a bicyklo[3.2.1 joktylová skupina a podobné skupiny. Medzi výhodné príklady uvedenej cykloalkenylovej skupiny s 3 až 8 atómami uhlíka patria 2-cyklopentén-1-ylová, 3-cyklopentén-1-ylová, 2-cyklohexén-1-ylová a 3cyklohexén-1-ylová skupina a podobné skupiny. Medzi výhodné príklady uvedenej cykloalkadienylovej skupiny so 4 až 8 atómami uhlíka patria 2,4-cyklopentadien-1ylová, 2,4-cyklohexadien-1-ylová a 2,5-cyklohexadien-1-ylová skupina a podobné skupiny.

Arylová skupina ako substituent uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny,¹sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² a arylová skupina v aralkylovej skupine znamená monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu. Medzi ich výhodné príklady patria fenylová, naftylová, antrylová, fenetrylová a acenaftenylová skupina a podobné skupiny, pričom výhodnejšia je arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenylová, 1-naftylová, 2-naftylová a podobné skupiny.

Medzi príklady prípadne substituovanej tiokarbamoylovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezetované skupinou R¹ alebo R²patria metyltiokarbamoylová, etyltiokarbamoylová, fenyltiokarbamoylová a podobné skupiny.

Medzi výhodné príklady aromatickej heterocyklickej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria aromatická monocyklická heterocyklická skupina (napr, 5- ž 6-článková aromatická monocyklická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, atómu síry a atómu kyslíka, ako je furylová, ' . · .

tienylová, pyrolylová, oxazolylová, izooxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, pyrazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, 1,3,4-oxadiazolylová, furazanylová, 1,2,3-tiadiazolylová, 1,2,4-tiadiazolylová, 1,3,4-tiadiazolylová, 1,2,3-triazolylová, 1,2,4-triazolylová, tetrazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pirazinylová a triazinylová skupina atď.), rovnako ako aromatická kondenzovaná heterocyklická skupina (napr. 8- až 12-článková aromatická monocyklická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómov dusíka, síry a kyslíka, ako je benzofuranylová, izobenzofuranylová, ben31 zo[b]tienylová, indolylová, izoindolylová, 1H-indazolylová, benzoimidazolylová, benzooxazolylová, 1,2-benzoizooxazolylová, benzotiazolylová, 1,2-benzoizotiazolylová, 1 H-benzotriazolylová, chinolylová, izochinolylová, cinolylová, chinazolylová, chinoxalinylová, ftalazinylová, naftyridinylová, purinylová, pteridinylová, karbazolylová, a-karbolinylová, β-karbolinylová, γ-karbolinylová, akridinylová, fenoxazinylová, fenotiazinylová, fenazinylová, fenixatinylová, tiantrenylová, fenantredinylová, fenantrolinylová, indolizinylová, pyrolo[1,2-b]pyridazinylová, pyrazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-a]pyridylová, imidazo[1,5-a]pyridylová, imidazo[1,2-b]pyridazinylová, imidazo[1,2-a]pyrimidinylová, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridylová a 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazinylová skupina atď.) a podobne.

Medzi výhodné príklady nearomatických heterocyklických skupín ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfoskupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria 5až 8-článková nearomatická monocyklická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómov dusíka, síry a kyslíka, ako je oxiranylová, azetidinylová, oxetanylová, tietanylová, pyrolidinylová, tetrahydrofurylová, tiolanylová, piperidinylová, tetrahydropyranylová, morfolinylová, tiomorfolinylová, piperazinylová skupina a podobné skupiny.

Medzi príklady atómu halogénu ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, pričom zvlášť výhodný je atóm fluóru a atóm chlóru.

Medzi príklady prípadne substituovanej amínovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria amínová skupina, N-monosubstituovaná amínová skupina a Ν,Ν-disubstituovaná amínová skupina. Medzi príklady uvedených substituovaných aminoskupín patria aminoskupina, ktorá má jednu alebo dve alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylové skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, alkenylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylové skupiny s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkenylové skupiny s 3 až 10 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 14 atómami uhlíka, ktoré môžu mať alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu (napr. rovnakú heterocyklickú skupinu ako je skupina ako substituent uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R²) alebo acylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka (napr. alkaríylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka atď.), ako ich substituenty (napr. metylamínová, dimetylamínová, etylamínová, dietylamínová, dibutylamínová, dialylamínová, cyklohexylamínová, fenylamínová, N-metyl-Nfenylamínová, acetylamínová, propionylamínová, benzoylairiínová a nikotionoylamínová skupina atď.). Navyše sa môžu dve skupiny v uvedenej substituovanej skupine spojiť za vzniku 5- až 7-článkového kruhu obsahujúceho atóm dusíka (napr. rovnakého kruhu, ako je ten, ktorý sa vytvorí skombinovaním R¹ alebo R², s výhodou piperidínový kruh, morfolínový kruh a tiomorfolínový kruh atď.).

Ďalej potom karbamoylová skupina a sulfamoylová skupina ako substituent uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² môžu mať rovnaký jeden alebo rovnaké dva substituenty ako sú tie, ktoré sa uvádzajú vyššie pri substituovanej amínovej skupine.

Medzi príklady prípadne substituovanej acylovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria i) formylová skupina alebo ii) skupina, v ktorej sa karbonylová skupina skombinuje s alkylovou skupinou s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylovou skupinou s 2 až.10 atómami uhlíka, alkynylovou skupinou s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atómami uhlíka, cykloalkenylovou skupinou s 5 až 7 atómami uhlíka alebo aromatickou skupinou (napr. fenylovou skupinou a pyridylovou skupinou atď.) (napr. acetylová, propionylová, butyrylová, izobutyrylová, valerylová, izovalerylová, pivaloylová, hexanoylová, heptanoylová, oktanoylová, cyklobutánkarbonylová, cyklopentánkarbonylová, cyklohexánkarbonylová, cykloheptán-karbonylová, krotonylová, 2-cyklohexénkarbonylová a benzoylová skupina atď.) a podobne.

Medzi príklady prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria hydroxylová skupina a hydroxylová skupina, ktorá má príslušný substituent, zvlášť taká, ktorá sa používa ako chrániaca skupina (napr. alkoxyskupina, alkenyloxyskupina, alkynyloxyskupina, aralkyloxyskupina, acyloxyskupina a aryloxyskupina atď.).

Ako výhodná alkoxyskupina existuje alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka (napr. metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek-butoxyskupina, ŕerc-butoxyskupina, pentyloxyskupina, izopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, hexyloxyskupina, heptyloxyskupina a nonyloxyskupina atď.) a cykloalkyloxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka (napr. cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina a cyklohexyloxyskupina atď.).

Ako výhodná alkenyloxyskupina existuje alkenyloxyskupina s 2 až 10 atómami uhlíka (napr. alyloxyskupina, krotyloxyskupina, 2-pentenyloxyskupina a 3-hexenyloxyskupina atď.), alebo cykloalkyloxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka (napr. cyklopentenylmetoxys'kupina, 2-cyklohexenylmetoxyskupina atď.).

Ako výhodná alkynyloxyskupina existuje alkynyloxyskupina s 2 až 10 atómami uhlíka (napr. etynyloxyskupina, 2-propynyloxyskupina atď.).

Ako výhodná aralkyloxyskupina existuje napríklad fenyl-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)oxyskupina (napr. benzyloxyskupina, fenetyloxyskupina atď.).

Ako výhodná acyloxyskupina existuje alkanoyloxyskupina s 2 až 4 atómami uhlíka (napr. acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, butyryloxyskupina, izobutyryloxyskupina atď.), alkenyloxyskupina s 3 až 4 atómami uhlíka alebo alkynyloxyskupina s 3 až 4 atómami uhlíka.

Ako výhodná aryloxyskupina existuje fenoxyskupina, fenoxyskupina prípadne substituovaná atómom halogénu, ako je 4-chlórfenoxyskupina, alebo podobné.

Medzi príklady prípadne substituovanej tiolovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentovanej skupinou R¹ alebo R² patria tiolová skupina a tiolová skupina, ktorá má príslušný substituent, zvlášť taký, ktorý sa používa ako chrániaca skupina (napr. alkyltioskupina, alkenyltioskupina, alkynyltioskupina, acyltioskupina, aryltioskupina atd’.). Medzi príklady uvedených substituentov patria také isté substituenty ako sú tie, ktoré sa uvádzajú v prípadne substituovanej hydroxylovej skupine.

Medzi príklady prípadne esterifikovanej karboxylovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria popri karboxylovej skupine alkyloxykarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylová skupina, alkynyloxykarbonylová skupina, aralkyloxykarbonylová skupina, acyloxykarbonylová skupina a aryloxykarbonylová skupina a podobné.

Medzi príklady alkylovej skupiny v uvedenej alkyloxykarbonylovej skupine patria alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová a ŕerc-butylová skupina atď).

Medzi príklady alkénylovej skupiny v uvedenej alkenyloxykarbonylovej skupine patrí alkenylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (napr. vinylová, alylová, izopropenylová, 1-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová a 3-metylalylová skupina atd’.).

Medzi príklady alkynylovej skupiny v uvedenej alkynyloxykarbonylovej skupine patrí alkynylová skupina s 2 až 6 atómami uhlíka (napr. etynylová a 2propynylová skupina atď).

Aralkylová skupina v uvedenej aralkyloxykarbonylovej skupine znamená arylalkylovú skupinu (napr. aryl(so 6 až 10 atómami uhlíka)-alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)ová skupina atd’.). Aryiová skupina v uvedenej arylalkylovej skupine znamená monocyklickú alebo kondenzovanú polycyklickú aromatickú uhľovodíkovú skupinu. Medzi výhodné príklady patria fenylová, naftylová, antrylová, fenantryiová a acenaftenylová skupina a podobné. Môžu mať substituent, ako je alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkenylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkadienylová skupina so 4 až 8 atómami uhlíka, aryiová skupina (napr. aryiová skupina so 6 až 14 atómami uhlíka atd’.), aromatická heterocyklické skupina (napr. taká istá aromatická heterocyklické skupina ako je skupina substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² atd’.), nearomatická heterocyklické skupina (napr. taká istá nearomatická heterocyklické skupina ako je skupina substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² atd’.), aralkylová skupina (napr. aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)-alkyl(s 1 až 6 atómami uhlíka)ová skupina atd’.), amínová skupina, N-monosubstituovaná amínová skupina (napr. taká istá N-monosubstituovaná amínová skupina ako je skupina substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R², s výhodou N-monoalkylamínová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka atď.), Ν,Ν-disubstituovaná amínová skupina (napr. taká istá N,N-disubstituovaná amínová skupina ako je skupina substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a hetrrocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R², s výhodou N.N-dialkylamínová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka atď.), amidínová skupina, acylová skupina (napr. taká istá acylová skupina ako je acylová skupina substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² atď.), karbamoylová skupina, N-mono36 substituovaná karbamoylová skupina (napr. N-mono-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbamoylová skupina, ako je metylkarbamoylová skupina, etylkaramoylová skupina atď., fenylkaramoylová skupina atď.), N,N-disubstituovaná karbamoylová skupina (napr. N,N-di-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)karbamoylová skupina, ako je Ν,Ν-dimetylkarbamoylová skupina, N,N-dietylkarbamoylová skupina atď., piperidínkarbamoylová a morfolínkarbamoylová skupina atď.), sulfamoylová skupina, N-monosubstituovaná sulfamoylová skupina (napr. N-mono(alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka)sulfamoylová skupina, ako je metylsulfamoylová skupina a etylsulfamoylová skupina atď., fenylsulfamoylová skupina a 4-toluénsulfamoylová skupina atď.), Ν,Ν-disubstituovaná sulfamoylová skupina (napr. N,Ndisubstituovaná alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)sulfamoylová skupina, ako je N,Ndimetylsulfamoylová skupina atď., N-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)-Nfenylsulfamoylová skupina, ako je N-metyl-N-fenylsulfamoylová skupina atď., piperidínsulfamoylová skupina, morfolínsulfamoyiová skupina atď.), karboxylová skupina, alkoxy(s 1 až 10 atómami uhlíka)karbonylová skupina (napr. metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonyiová, izopropoxykarbonylová, sek-butoxykarbonylová, izobutoxykarbonylová, ŕerc-butoxykarbonylová skupina atď.), hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkenyloxyskupina s 2 až 10 atómami uhlíka, cykloaikyloxyskupina s 3 až 7 atómami uhlíka, aralkyloxyskupina (napr. aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)alkyloxy(s 1 až 6 atómami uhlíka)skupina atď.), aryloxyskupina (napr. aryioxyskupina so 6 až 14 atómami uhlíka atď.), merkaptoskupina, alkyltioskupina s 1 až 10 atómami uhlíka, aralkyltioskupina (napr. aryl(so 6 až 14 atómami uhlíka)alkyitió(s 1 až 6 atómami uhlíka)skupina atď.), aryltioskupina (napr. aryltioskupina so 6 až 14 atómami uhlíka atď.), sulfoskupina, kyanová skupina, azidová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina, atóm halogénu alebo podobné. Čo sa týka alkylovej skupiny v uvedenej arylalkylovej skupine, výhodnou je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka (napr. metylová, etylová, propylová a butylová skupina atď.). Medzi výhodné príklady uvedenej aralkylovej skupiny, t. j. aryl-alkylovej skupiny, patria benzylová, fenetylová, 3-fenylpropylová, (l-naftyl)metylová a (2-naftyl)metylová skupina a podobné. Z nich je výhodná benzylová skupina, fenetylová skupina a podobné.

Ako acylová skupina v uvedenej acyloxykarbonylovej skupine existuje napríklad alkanoylová skupina s 2 až 4 atómami uhlíka, alkenoylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka, alkynylová skupina s 3 až 4 atómami uhlíka a podobné.

Ako arylová skupina v uvedenej aryloxykarbonylovej skupine existuje napríklad fenylová, naftylová a podobné skupiny.

Medzi príklady amidovanej karboxylovej skupiny ako substituenta uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² patria karboxylová skupina amidovaná prípadne substituovanou amínovou skupinou, ako substituent uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R², z ktorých každá sa môže substituovať.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci I medzi príklady heterocyklickej skupiny prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R patria rovnaká heterocyklická skupina, ako je tá, ktorá sa definuje vyššie pri vyššie uvedenej skupine R¹ alebo R². Prípadne substituovaná heterocyklická skupina reprezentovaná skupinou R sa môže pripojiť na priľahlý X akýmkoľvek možným atómom (napr. atómom dusíka alebo atómom uhlíka) v heterocyklickej skupine. Je výhodné, aby prípadne substituovaná heterocyklická skupina reprezentovaná skupinou R sa napojila na X prostredníctvom atómu dusíka.

Medzi príklady heterocyklickej skupiny, prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny, reprezentované skupinou R (s výhodou heterocyklickej skupiny, ktorá obsahuje atóm dusíka) patria i) 5- až 7-článková heterocyklická skupina, ktorá obsahuje jeden atóm síry, jeden atóm dusíka alebo jeden atóm kyslíka, ii) 5- až 7-článková heterocyklická skupina, ktorá obsahuje 2 až 4 atómy dusíka, alebo iii) 5- až 7-článková heterocyklická skupina, ktorá obsahuje 1 až 2 atómy dusíka a jeden atóm síry alebo jeden atóm dusíka, alebo iv) tieto heterocyklické skupiny sa môžu skondenzovať s 5- až 6-článkovým kruhom, ktorý obsahuje 2 alebo menej atómov dusíka, benzénovým kruhom alebo 5-článkovým kruhom, ktorý obsahuje jeden atóm síry. Každá z heterocyklických skupín, ktorých príklady sa uvádzajú pod ad i) až iv), môže znamenať nasýtenú alebo nenasýtenú heterocyklickú skupinu, pričom nenasýtená heterocyklické skupina môže byť buď aromatická alebo nearomatická.

Tieto heterocyklické skupiny môžu mať jeden až tri substituenty v akýchkoľvek možných polohách. Medzi príklady takýchto substituentov patria rovnaké substituenty, ako sú substituenty, ktoré sa definujú ako substituenty uhľovodíkovej skupiny, acylovej skuppiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R² (s výhodou oxoskupina) alebo podobné.

Medzi špecifické príklady prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny reprezentovanej skupinou R, v prípade, keď atóm uhlíka konštitujúci heterocyklickú skupinu je pripojený k priľahlej skupine X, patria 2-imidazolylová,

1.2.4- triazol-3-ylová, 2-tiazolylová, 2-oxazolylová, 2-pyridylová, 3-pyridylová, 4pyridylová a 2-benzoimidazolylová skupina a podobné.

Medzi príklady prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny reprezentovanej skupinou R, v prípade, keď atóm dusíka konštituujúci heterocyklickú skupinu je napojený na priľahlú skupinu X, patria 1-pyrolylová, 1pyrolidinylová, 1-imidazolidinylová, 1-pyrazolidinylová, 1 -piperidylová (piperidínová skupina), 1-piperazinylová, 4-morfolinylová (morfolínová skupina), 4-tiomorfolinylová, homopiperazín-1-ylová, pyrazol-1-ylová, imidazol-1-ylová, 1,3-tiadiazol-3-ylová, 1,3-oxadiazol-3-ylová, 1,2,4-triazol-1 -ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová,

1.2.4- triazol-4-ylová, 1,2,3-triazol-1 -ylová, 1,2,3-triazol-2-ylová, tetrazol-1-ylová, oxazol-3-ylová a tiazol-3-ylová skupina a ich čiastočne alebo celkom nasýtené heterocyklické skupiny, ktoré obsahujú atóm dusíka. Tieto heterocyklické skupiny môžu mať 1 až 3 rovnaké substituenty, ako je prípadný substituent uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R², a môžu sa skondenzovať s hore uvedenou nearomatickou, monocyklickou heterocyklickou skupinou alebo aromatickým kruhom, ako je benzénový kruh alebo podobne.

Medzi špecifické príklady, v prípade, keď heterocyklické skupina sa skondenzuje s aromatickým kruhom, patria benzimidazol-1-ylová, indol-1 -ylová, 1H-indazol-1ylová a podobné skupiny, s výhodou 1,2,4-triazol-1-ylová, 1,2,4-triazol-2-ylová, imidazol-1-ylová, morfolínová (4-morfolinylová skupina), piperidínová (1-piperidylová skupina), oxazolidín-3-ylová, tiazolidín-3-ylová, hydantoin-1-ylová, pyrolidínová (1 -pyrolidín-1 -ylová skupina) skupina a podobné, z ktorých sa každá môže substituovať a môže sa skondenzovať s benzénovým kruhom, výhodnejšie 5- až 7-článkový kruh, ktorý obsahuje atóm dusíka, ktorý môže mať 1 až 2 oxoskupiny (napr. 2,4-dioxooxazolidín-3-ylová, 2,4-dioxotiazolidín-3-ylová, 2,5-dioxohydantoin-1-ylová a 2,5-dioxopyrolidín-1-ylová skupina atď.) s tým, že zvlášť výhodnou je 2,5-dioxopyrolidín-1-ylová skupina.

R s výhodou znamená skupinu všeobecného vzorca

-N C, v ktorom Ci znamená 5- až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá môže obsahovať 1 až 3 heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, síry a kyslíka, vedľa atómu dusíka a môže sa substituovať 1 až 3 rovnakými substituentami, ako sú substituenty uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ a R².

R výhodnejšie znamená skupinu všeobecného vzorca v ktorom C znamená 5 až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá môže obsahovať jeden alebo viacej (1 až 3, s výhodou 1) heteroatómov, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, síry a kyslíka, vedľa atómu dusíka.

V hore uvedenom všeobecnom vzorci I Y znamená atóm kyslíka, prípadne zoxidovaný atóm síry alebo skupiny

(v ktorých Ra a Rb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú .sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu).

Medzi príklady prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny, ako v prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine reprezentované hore uvedenou skupinou R¹alebo R². Z nich je ako v prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine reprezentovanej skupinou Ra, Rb alebo Rc výhodná metylová, etylová, izoprolylová, propylová, butylová, benzylová, fenetylová, 2-, 3- alebo 4-pyridylmetylová skupina alebo podobná skupina.

Medzi príklady prípadne substituovanej acylovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny, ako v prípadne substituovanej acylovej skupine reprezentované hore uvedenou skupinou R¹ alebo R². Zvlášť výhodná je benzoylová skupina, acetylová skupina alebo podobné.

Medzi príklady prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny, ako sú v prípadne substituovanej karbamoylovej skupine definované pri definícii substituentov uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny reprezentované hore uvedenou skupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovanej tiokarbamoylovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny, ako sú v prípadne substituovanej tiokarbamoylovej skupine definované pri definícii substituentov prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny reprezentované hore uvedenou skupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovanej sulfonylovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny, ako sú v prípadne substituovanej sulfonylovej skupine reprezentované hore uvedenou skupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovanej sulfinylovej skupiny reprezentovanej skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny ako sú v prípadne substituovanej sulfinylovej skupine reprezentované hore uvedenou skupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny, ako sú v prípadne substituovanej hydroxylovej skupine definované pri definícii substituentov uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny a heterocyklickej skupiny reprezentované hore uvedenou skupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovanej tiolovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny, ako sú v prípadne substituovanej tiolovej skupine definované pri definícii substituentov uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny reprezentované hore uvedeniu skupinou R¹ alebo

Medzi príklady substituovanej esterifikovanej karboxylovej skupiny reprezentované skupinou Ra, Rb a Rc patria rovnaké skupiny, ako sú v prípadne substituovanej esterifikovanej karboxylovej skupine definované pri definícii substituentov uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny reprezentované hore uvedenouskupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny reprezentovanej skupinou Ra, Rb alebo Rc patria rovnaké skupiny ako sú v prípadne substituovanej heterocyklickej skupine definované v hore uvedenej skupine R¹ alebo R².

Medzi príklady 5- až 7-článkového kruhu, v prípade, kde Ra a Rb sú navzájom skombinované tak, že vytvoria 5- až 7-článkový kruh, patria nasýtený uhľovodíkový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka (napr. cyklopentán, cyklohexán a cykloheptán), alebo 5- až 7-článková nasýtená heterocyklická skupina obsahujúca jeden až štyri heteroatómy, ktoré sa vyberú z atómu dusíka, síry a kyslíka [napr. nasýtený uhľovodíkový kruh s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorý obsahuje atóm dusíka (napr. tetrahydrofurán, tetrahydropyrán, pyrolidín a piperidín), nasýtený uhľovodík s 5 až 7 atómami uhlíka, ktorý obsahuje atóm kyslíka (napr. dioxolánový, dioxánový a dioxepánový kruh) atd’.], s výhodou nasýtený uhľovodíkový kruh s 5 až 7 atómami uhlíka (napr. cyklopentán, cyklohexán a cykloheptán), alebo nasýtený uhľovodíkový kruh s 5 až 7 atómami uhlíka, ktorý obsahuje atóm kyslíka (napr. dioxolánový, dioxánový a dioxepánový kruh) alebo podobné.

Medzi výhodné príklady Rc patria atóm vodíka, hydroxylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina a podobné.

Medzi výhodné príklady skupiny Y patria prípadne substituovaný atóm síry alebo skupina vzorca o=c

V hore uvedenom všeobecnom vzorci I, ak kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový (s výhodou 6-článkový) kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, ktorého atómy, ktoré tvoria kruh, neobsahujú žiadnu časť, ktorá by zahrňovala atóm dusíka spoločne s dvojitou väzbou v priľahlom tiofénovom kruhu. Kruh B môže tiež vytvoriť laktónový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, v tom prípade, keď Y znamená skupinu vzorca o=c

Ako 5- až 8-článkový kruh v prípadne substituovanom 5- až 8-článkovom kruhu, ktorý obsahuje skupinu Y, ktorého atómy tvoriace kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, napríklad, existuje kruh nasledujúcich všeobecných vzorcov:

• (O)S •(CHJ

2' n (CH,) | | |

Schä~ . , tch₂)„

Rb (CH₂)„

Ra )k^S,

(CH₂)_n alebo

(CH₂)_n ^N^)Kv/^S\ (CH₂)„

ScHý~ v ktorých Ra, Rb a Rc znamenajú ako sa uvádza hore, n znamená číslo od O do 4 a k znamená číslo od O do 4 (pričom súčet n plus k znamená číslo 1 až 4), s výhodou n a k znamenajú číslo 1, alebo podobné, rovnako ako kruh, ktorého časť alebo ktorý sa celý premení na nenasýtenú väzbu, alebo podobne, t. j. kruh všeobecného vzorca

Y'

(CH₂)_n kde Y' i Y znamená atóm uhlíka, síry alebo kyslíka (s výhodou atóm uhlíka) a Y a n znamenajú ako sa uvádza hore.

Medzi výhodnejšie príklady patria skupiny všeobecného vzorca

alebo (O)S

Ďalej potom v hore uvedenom vzorci zlúčenina, v ktorej aspoň jeden z Y' a Y” znamená atóm dusíka, napríklad skupinu všeobecného vzorca

(CH₂) n

HN (^cH₂)_n v ktorej každý symbol znamená ako sa uvádza hore, alebo jeho soľ, sa môže vyrobiť spôsobom, ktorý sa opisuje hore a ktorého aktivity sa tu ďalej opisujú.

Prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y a jeho atómy tvoriace kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, môžu mať ďalej 1 až 4 substituenty iné ako je substituent, ktorý sa uvádza v časti Y, napríklad 1 až 4 rovnaké substituenty, ako sú tie, ktoré sa definujú ako substituenty heterocyklickej skupiny, skupiny R¹ alebo R², s výhodou tie, ktorú sa vyberú z uhľovodíkovej skupiny s alifatickým reťazcom [napríklad alkylová skupina (alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka), alkenylová skupina (s výhodou alkenylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, alkynylová skupina (s výhodou alkynylová skupina s 2 až 10 atómami uhlíka, prípadne substituovaná acylová skupina, atóm halogénu atď., výhodnejšie alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka (zvlášť alkylová skupina s až 6 atómami uhlíka) a atóm halogénu (napr. atóm chlóru, brómu, jódu alebo fluóru).

V hore uvedenom všeobecnom vzorci I kruh A môže mať v akejkoľvek možnej polohe na svojom kruhu 1 až 4, s výhodou jeden alebo dva, výhodnejšie jeden substituent, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne. Ako uvedené substituenty na kruhu A sa používajú napríklad atómy halogénu, nitroskupina, prípadne substituovaná alkylová skupina, prípadne substituovaná hydroxylová skupina, prípadne substituovaná tiolová skupina, prípadne substituovaná amínová skupina, prípadne substituovaná acylová skupina, prípadne esterifikovaná karboxylová skupina alebo prípadne substituovaná aromatická cyklická skupina.

Medzi príklady atómu halogénu ako substituenta kruhu A patria atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu.

Medzi príklady alkylovej skupiny prípadne substituovanej alkylovej skupiny ako substituenta kruhu A patrí ktorákoľvek z alkylových skupín s 1 až 10 atómami uhlíka s rovným reťazcom, alkylových skupín s 3 až 10 atómami uhlíka s rozvetveným reťazcom a cyklických alkylových skupín s 3 až 10 atómami uhlíka, napríklad metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, izobutylová, sekbutylová, ŕerc-butylová, pentylová, izopentylová, neopentylová, hexylová, heptylová, oktylová, nonylová, decylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a cykloheptylová skupina alebo podobné.

Medzi príklady substituenta v prípadne substituovanej alkylovej skupine ako substituenta na kruhu A patria rovnaké substituenty, ako sú substituenty definované pri uhľovodíkovej skupine, acylovej skupine, sulfonylovej skupine, sulfinylovej skupine alebo heterocyklickej skupine reprezentované skupinou R¹alebo R², ktorá sa uvádza vyššie.

Medzi príklady prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny ako substituenta na kruhu A patria prípadne substituovaná uhľovodíková skupina, prípadne substituovaná acylová skupina, prípadne substituovaná karbamoylová skupina, prípadne substituovaná sulfonylová skupina, prípadne substituovaná sulfinylová skupina, prípadne substituovaná heterocyklická skupina alebo prípadne esterifikovaná karboxylová skupina.

Medzi príklady substituentov prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupiny, prípadne substituovanej acylovej skupiny, prípadne substituovanej sulfonylovej skupiny, prípadne substituovanej sulfinylovej skupiny a prípadne substituovanej heterocyklickej skupiny patria rovnaké substituenty, ako sú substituenty definované v prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine, prípadne substituovanej acylovej skupine, prípadne substituovanej sulfonylovej skupine, prípadne substituovanej sulfinylovej skupine alebo prípadne substituovanej heterocyklickej skupine reprezentované hore opísanou skupinou R¹ alebo R². Ďalej potom medzi príklady prípadne substituovanej karbamoylovej skupiny a prípadne esterifikovanej karboxylovej skupiny patria rovnaké substituenty, ako sú substituenty definované v prípadne substituovanej uhľovodíkovej skupine, prípadne substituovanej acylovej skupine, prípadne substituovanej sulfonylovej skupine, prípadne substituovanej sulfinylovej skupine alebo prípadne substituovanej heterocyklickej skupine reprezentované skupinou R¹ alebo R², ktorá sa uvádza vyššie.

Ako prípadne substituovaná hydroxylová skupina ako substituent kruhu A existuje s výhodou alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylová skupina, výhodnejšie alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najvýhodnejšie alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka a zvlášť metoxyskupina.

Medzi príklady prípadne substituovanej tiolovej skupiny ako substituenta kruhu A patria rovnaké prípadne substituované tiolové skupiny, ako sú tie, ktoré sa definujú ako substituenty uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R², ktorá sa uvádza vyššie.

Medzi príklady substituovanej amínovej skupiny ako substituenta kruhu A patria rovnaké prípadne substituované amínové skupiny ako sú tie, ktoré sa definujú ako substituenty uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovanej acylovej skupiny ako substituenta kruhu A patria rovnaké prípadne substituované acylové skupiny ako sú tie, ktoré sú reprezentované skupinou R¹ alebo R²,

Medzi príklady prípadne esterifikovanej karboxylovej skupiny ako substituenta kruhu A patria rovnaké prípadne esterifikované karboxylové skupiny ako sú tie, ktoré sa definujú ako substituenty uhľovodíkovej skupiny, acylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, sulfinylovej skupiny alebo heterocyklickej skupiny reprezentované skupinou R¹ alebo R².

Medzi príklady prípadne substituovaného aromatického kruhu ako substituenta kruhu A patria aromatická uhľovodíková skupina so 6 až 14 atómami uhlíka, ako je fenylová, naftylová, antrylová alebo podobná skupina rovnako ako 5- až 7-článkové heteroaromatické skupiny, ktoré majú heteroatóm(y), ktorý(é) sa vyberie(ú) z atómu dusíka, síry a kyslíka, ako je pyridylová, furylová, tienylová, imidazolylová a tiazolylová skupina alebo podobne.

Substituenty na kruhu A sú umiestnené s výhodou v polohe 3 a/alebo v polohe 4 kruhu A. V prípade, keď sú tieto substituenty na kruhu navzájom v priľahlých polohách, tieto priľahlé substituenty sa môžu skombinovať tak, aby vytvorili kruh reprezentovaný skupinou —(CH₂)_m alebo —O—(CH₂)i—O— (kde m znamená číslo od 3 do 5 a I znamená číslo od 1 do 3). Medzi tieto kruhy patria 5- až 7-článkový kruh, ktorý pozostáva z atómov uhlíka v benzénovom kruhu.

Je výhodné, aby sa kruh A substituoval aspoň jednou prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou, s výhodou alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou, výhodnejšie alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, najvýhodnejšie alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, zvlášť metoxyskupinou. Výhodnejšie je, keď sá kruh A subsituuje jednou prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou. Konkrétne je napríklad výhodné, aby sa poloha 4 v kruhu A substituovala prípadne substituovanou hydroxylovou skupinou (zvlášť metoxyskupinou).

Medzi výhodné príklady zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca I patrí zlúčenina, v ktorej alk znamená metylénovú skupinu, G znamená atóm halogénu, ako je atóm chlóru atď., X znamená skupinu —(CH₂)_q— (q znamená číslo 0 až 5), R znamen^rípadne substituovanú amínovú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh obsahujúci skupinu Y, Y znamená prípadne substituovaný atóm síry alebo skupinu vzorca (

o=c (

a kruh A sa substituuje alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou, jej proliečivo alebo jej soľ, výhodnejšie zlúčenina, v ktorej alk znamená metylénovú skupinu, G znamená atóm halogénu, ako je atóm chlóru atď., X znamená skupinu —(CH₂)_q— (q znamená číslo 0, t. j. X znamená väzbu), R znamená skupinu všeobecného vzorca

O

O v ktorom C znamená ako sa uvádza vyššie, kruh B znamená kruh všeobecného vzorca

Y

I

Y\

Y” (CH₂)_n [v ktorom Y' a Y znamenajú atóm uhlíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, s výhodou atóm uhlíka, a Y a n znamenajú ako sa uvádza vyššie, s výhodou prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu vzorca (

o=c (

n znamená ako sa uvádza vyššie, s výhodou číslo 1], tento kruh sa môže substituovať 1 až 4 substituentami, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómu halogénu, a kruh A sa substituuje alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou (s výhodou sa substituuje alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v polohe 4 kruhu A), jej proliečivo alebo jej soľ.

Medzi výhodné príklady takejto zlúčeniny patria:

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion, jeho opticky aktívna zlúčenina alebo jeho soľ,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridίη-2-yI]metyl}-1,3-oxazolidín-2,4-dion, jeho opticky aktívna zlúčenina alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5-tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion, jeho opticky aktívna zlúčenina alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-8,8-dihydro[1]benzotieno[2,3b]pyridín-2-yl]metyl]-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-8,8-dihydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín2-yl]metyl]-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyI-5,6,7,8-tertahydro[1]-benzotieno[2,3-b]-pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

3- {[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho soľ,

1- {[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

2- aminometyl-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín alebo jeho opticky aktívna zlúčenina alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-hydroxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

4- {3-chlór-2-[2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenyl}-diizobutylfosfonát alebo jeho soľ alebo butylester 4-{3-chlór-2-[2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenylester uhličitanu alebo jeho soľ.

Medzi výhodné príklady zlúčeniny hore uvedeného všeobecného vzorca I patrí zlúčenina, v ktorej G znamená atóm chlóru, X znamená skupinu — (CH₂)_q— (q znamená číslo O až 5), R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu, kruh B znamená skupinu Y obsahujúcu pripadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, Y znamená skupinu všeobecného vzorca ^R\( z?

Rb í (v ktorom Ra a Rb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, pripadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, pripadne substituovanú karbamoylovú skupinu, pripadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, pripadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh) a kruh A sa substituuje alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka. Medzi príklady takejto zlúčeniny patrí etylénketál 3-chlór-2-[(2,5-dioxopyrolidín-1-yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydro-7oxo-4-(4-metoxyfenyl)[1]benzotieno[2,3-b]pyridínu alebo jeho soľ alebo podobné.

Čo sa týka soli zlúčeniny všeobecného vzorca I v predloženom vynáleze (tu sa ďalej označuje ako zlúčenina všeobečného vzorca I) a soli východiskovej zlúčeniny pre výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca I, výhodnou je farmaceutický prijateľná soľ. Medzi ich príklady patria soľ s anorganickou zásadou, soľ s organickou zásadou, soľ s anorganickou kyselinou, soľ s organickou kyselinou, soľ so zásaditou alebo kyslou aminokyselinou a podobné. Medzi výhodné príklady soli s anorganickou zásadou patria soli alkalických kovov, ako je sodná soľ, draselná soľ a podobné, soli s kovmi alkalických zemín, ako je vápenatá soľ, horečnatá soľ a podobné, ako aj hlinitá soľ, amóniová soľ a podobne. Medzi výhodné príklady soli s organickými zásadami patria soli s trimetylamínom, trietylamínom, pyridínom, pikolínom, etanolamínom, dietanolamínom, trietanolamínom, dicyklohexylamínom, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínom a podobné. Medzi výhodné príklady soli s anorganickou kyselinou patria soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou a podobné. Medzi výhodné príklady soli s organickou kyselinou patria soli s kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou fumarovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou vínnou, kyselinou maleínovou, kyselinou citrónovou, kyselinou jantárovou, kyselinou jablčnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou 4-toluénsulfónovou a podobné. Medzi výhodné príklady solí so zásaditými aminokyselinami patria soli s arginínom, lyzínom, omitínom a podobné. Medzi výhodné príklady solí s kyslými aminokyselinami patria soli s kyselinou aspartovou, kyselinou glutámovou a podobné.

Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ môže existovať vo forme svojho proliečiva. Proliečivo zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli znamená takú zlúčeninu, ktorá sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ reakciou s enzýmom, žalúdočnou kyselinou alebo podobne za fyziologických podmienok živého tela, konkrétne 1) zlúčeninu, ktorá sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca l alebo jej soľ enzymatickou oxidáciou, redukciou, hydrolýzou alebopodobne, 2) zlúčeninu, ktorá sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ hydrolýzou žalúdočnou kyselinou alebo podobne. Medzi príklady proliečiva zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli patrí zlúčenina alebo jej soľ, pričom hydroxylové skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I alebo jej soli sa acyluje, alkyluje, fosforyluje alebo sa prevedie na boritan (napr. zlúčenina alebo jej soľ, pričom hydroxylové skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I alebo jej soli sa a'cetyloxyluje, fumaryloxyluje, alanyloxyluje alebo dimetylaminometylkarbonyloxyluje atd’.), zlúčenina alebo jej soľ, pričom karboxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I alebo jej soli sa esterifikuje alebo amiduje (napr. zlúčenina alebo jej soľ alebo podobne, pričom karboxylová skupina v zlúčenine všeobecného vzorca I alebo jej soli sa podrobí etylesterifikácii, fenylesterifikácii, karboxyloxymetylesterifikácii, dimetylaminometylesterifikácii, pivaloyloxymetylesterifikácii, etoxykarbonyloxyetylesterifikácii, ftalidylesterifikácii, (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxolan-4-yl)metylesterifikácii, cyklohexyloxykarbonylesterifikácii alebo konverzii na metylamid) a podobne. Tieto proliečiva sa môžu vyrábať podľa známych spôsobov alebo podľa ich modifikovaných spôsobov.

Navyše proliečivá zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli môžu znamenať takú zlúčeninu, ktorá sa premení na zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej soľ za fyziologických podmienok, ako sa to opisuje v lyakuhin no Kaihatu (Development of Drugs) 1990, 7, strany 163 až 198, Bunishi Sekkei (Molecular Design), Hirokäwa Shoten.

Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ sa môže označiť izotopom (napr. ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ^?MI atď.) alebo podobne.

Ak zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu znamená racemát, môže sa rozdeliť na zodpovedajúcu (S)-formu a (R)-formu konvenčnými spôsobmi štiepenia racemátov. Predložený vynález zahrňuje každú takúto opticky aktívnu látku (zlúčeninu) a racemát.

Hore uvedená zlúčenina všeobecného vzorca I sa môže vyrábať nasledujúcim spôsobom. To znamená spôsobom A:

v ktorom alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, Q znamená odchádzajúcu skupinu, X¹ znamená atóm kyslíka alebo prípadne oxidovaný atóm síry a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza hore.

Vo všeobecnom vzorci 11-1 medzi príklady odchádzajúcej skupiny reprezentované skupinou Q patrí atóm halogénu, s výhodou atóm chlóru, brómu alebo jódu, a hydroxylová skupina aktivovaná esterifikáciou, ako je zvyšok organickej sulfónovej kyseliny (napr. 4-toluénsulfonyloxyskupina, metánsulfonyloxyskupina atď.), zvyšok organickej fosforečnej kyseliny, ako je difenylfosforyloxyskupína, dibenzylfosforyloxyskupina, dimetylfosforyloxyskupina a podobné.

Pri tomto spôsobe zlúčenina všeobecného vzorca 11-1 zreaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca III v prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-1. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 11-1 so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa uskutočňuje v príslušnom rozpúšťadle., Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atď, éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán (THF), dimetoxyetán alebo podobné, alkohol, ako je metanol, etanol, propanol atď, etylacetát, acetonitril, pyridín, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1,2,2-tetrachlóretán, acetón, 2-butanón a ich zmes. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 11-1 so zlúčeninou všeobecného vzorca III sa uskutočňuje v prítomnosti príslušnej zásady, ako je soľ alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný atď, uhličitan strieborný (Ag₂CO₃), hydrid sodný, amín, napríklad pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dietylanilín, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec7-én (DBU) atď, alebo podobné. Množstvo zásady, ktoré sa používa, je s výhodou asi 1 až 5 molárnych ekvivalentov na zlúčeninu všeobecného vzorca 11-1. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote -20 °C až 150 °C, s výhodou -10 °Caž100°C.

Takto získaný tienopyridínový derivát všeobecného vzorca 1-1 sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, napríklad zahusťovaním, zahusťovaním za zníženého tlaku, extrakciou rozpúšťadlom, kryštalizáciou, rekryštalizáciou, trans-solubilizáciou, chromatografiou a podobne.

Spôsob B

(11-2)

G (1-2)

N alk-(CH₂)_q-N^

Rv ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza hore.

Pri tomto spôsobe zlúčenina všeobecného vzorca 11-2 zreaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca IV v prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 1-2. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 11-2 so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa uskutočňuje v príslušnom rozpúšťadle. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atd’., éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán atd’., alkohol, ako je metanol, etanol, propanol atd’., etylacetát, acetonitril, pyridín, N,Ndimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoxid (DMSO), 1-metyl2-pyrolidón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidón, chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1,2,2-tetrachlóretán, acetón, 2-butanón a ich zmesi. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II-2 so zlúčeninou všeobecného vzorca IV sa uskutočňuje v prítomnosti príslušnej zásady, ako je soľ alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný atď, alkoxid kovu, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, ŕerc-butoxid sodný, ŕerc-butoxid draselný atď., amín, napríklad pyridín, trietylamín, N,N-dimetylanilín atď., hydrid sodný, hydrid draselný alebo podobné. Množstvo zásady, ktoré sa používa, je s výhodou asi 1 až 5 molárnych ekvivalentov na zlúčeninu všeobecného vzorca II-2. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote -20 °C až 150 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C. Predložená reakcia sa uskutočňuje tiež za použitia nadbytočného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca IV ako zásady.

Takto získaný tienopyridínový derivát všeobcného vzorca 1-2 sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, ako je napríklad zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizáciajrans-solubilizácia, chromatografia a podobne.

Spôsob C

(v ktorom kruh B¹ predstavuje vytvorenie prípadne substituovaného 5- až 8článkového kruhu obsahujúceho skupinu Y¹, ktorého atómy konštituujúce kruh neobsahujú žiadny atóm dusíka, Y¹ znamená atóm síry alebo skupinu vzorca

H

a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza hore.

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca I-3 zoxiduje na zlúčeninu všeobecného vzorca I-4. Táto reakcia sa uskutočňuje v príslušnom rozpúšťadle v prítomnosti oxidačného činidla alebo, ak je to nevyhnutné, katalyzátora. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria vysokopolárne aprotické rozpúšťadlá, ako je 1-metyl-2-pyrolidón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidón, dimetylformamid, dimetylacetamid, dimetylsulfoxid atď., aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atď., éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán atď., etylacetát, chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1,2,2-tetrachlóretán a ich zmes. Ako oxidačné činidlo sa používa napríklad roztok peroxidu vodíka, kyselina peroctová, kyselina 3-chlórperbenzoová, kumén-peroxid, ŕerc-butylperoxid, aktivovaný DMSO, oxid manganičitý, kyselina dusičná alebo podobné. Ako katalyzátor sa s výhodou používa komplex obsahujúci kov. Medzi príklady kovu patria vanád, titan, ruténium, rénium, cín, mangán, kobalt atď. Z nich je výhodný vanád. Medzi príklady komplexov vanádu patria oxidy vanádu, ako acetylacetonát oxidu vanádu, benzoylacetonát oxidu vanádu, pikolinát oxidu vanádu, oxid vanadičný, octan oxidu vanadičitého, hydrát sulfátu oxidu vanadičitého atď., nitridy vanádu, ako je nitrid vanádu, chlorid vanádu, ako je oxychlorid vanadičný, chlorid vanadnatý, chlorid vanadičitý atď., trimetoxid oxidu vanadičného, trietoxid oxidu vanadičného, tripropoxid oxidu vanadičného, triizopropoxid oxidu vanadičného, tributoxid oxidu vanadičného, tri-sek-butoxid oxidu vanadičbého, ŕerc-butoxid oxidu vanádu, β-hydroxychinolyoxid vanádu, βhydroxypyridyloxid vanádu a podobné. Množstvo oxidačného činidla je s výhodou ekvivalentné alebo nadbytočné množstvo (napríklad asi 1 až 50 molámych ekvivalentov) vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca I-3. Ďalej potom množstvo používaného katalyzátora je 0,0000001 až 10 ekvivalentov, s výhodou 0,0000005 až 1 ekvivalent vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca I-3. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote -70 °C až 150 °C, s výhodou -60 °C až 120 °C. Reakčný čas je zvyčajne 1 až 100 hodín.

Takto získaný tienopyridínový derivát všeobecného vzorca I-4 sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, ako je napríklad zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, trans-solubilizácia, chromatografia a podobne.

Spôsob D

Z¹—(CH₂)_q-CHO (VII) CH=CH(CH₂)_q— 7)

--^{γ b} i li T

T^G

A (VIII) redukcia

v ktorých Z znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, q' znamená číslo od 0 do 4, G' znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza hore.

Pri tomto spôsobe sa zlúčenina všeobecného vzorca II-3 nechá najskôr zreagovať so zodpovedajúcim množstvom trifenylfosfínu. Vyrobí sa tak derivát fosfóniovej soli všeobecného vzorca VI. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patrí aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atd’., éter, ako je tetrahydrofurán, dioxán, dimetoxyetán atd’., acetonitril a ich zmesi. Táto reakcia sa uskutočňuje pri teplote 10 °C až 200 °C, s výhodou 30 °C až 150 °C v priebehu 0,5 až 50 hodín.

Potom sa derivát fosfóniovej soli všeobecného vzorca VI a aldehydový derivát všeobecného vzorca VII podrobí kondenzačnej reakcii. Vyrobí sa tak zlúčenina všeobecného vzorca VIII. Kondenzačná reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI a VII sa uskutočňuje v príslušnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria alkohol, ako je metanol, etanol atd’., éter ako je etyléter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán atd’., aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atd’., dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, N,Ndimetylformamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi. Medzi príklady zásad patria hydrid alkalického kovu, ako je hydrid sodný, hydrid draselný atd’., alkoxid, ako je etoxid sodný, metoxid sodný, etoxid draselný, ŕerc-butoxid draselný atd’., organická lítna zlúčenina, ako je metyllítium, butyllítium, fenyllítium atd’., amid sodný a podobné. Množstvo zásady, ktoré sa používa, je s výhodou asi 1 až 1,5 molárnych ekvivalentov na zlúčeninu všeobecného vzorca VI. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote -50 °C až 100 °C, s výhodou -20 °C až 50 °C. Reakčný čas je zvyčajne 0,5 až 20 hodín.

I keď sa zlúčenina všeobecného vzorca VIII získava ako)žmes E-formy a Zformy vzhľadom na novovytvorenú dvojitú väzbu, tieto E- a Z-formy po rozdelení na jednotlivé izoméry alebo ako zmes bez delenia sa podrobia redukcii, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-5. Táto redukcia sa uskutočňuje konvenčným spôsobom v rozpúšťadle v atmosfére vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je paládiový katalyzátor (paládium na uhlí, paládiová čierna atď.), platinový katalyzátor (oxid platičitý atď.), Raneyov nikel alebo podobné. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria alkohol, ako je metanol, etanol, propanol atď., éter, ako je etyléter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán atď., aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atď., dichlórmetán, 1,2-di61 chlóretán, etylacetát, acetonitril, acetón, 2-butanón, N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid a ich zmesi. Tlak vodíkovej atmosféry je 0,1 až 15 MPa, s výhodou 0,1 až 2 MPa. Takto získaný tienopyridínový derivát všeobecného vzorca I-5 sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, ako je napríklad zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, trans-solubilizácia, chromatografia a podobne.

Spôsob E

v ktorých každý symbol znamená ako sa uvádza hore.

V tomto 'spôsobezlijčenina všeobecného‘ vzorca“ltď' zreaguje ~so^soľou diformylimidu s alkalickým kovom, ako je sodná soľ diformylimidu, čím sa premení na formylamínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I-6, ktorá potom zreaguje s kyselinou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca I-7.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 11-1 so soľou diformylimidu s alkalickým kovom, ako je sodná soľ diformylimidu, sa uskutočňuje rovnakým spôsobom ako sa opisuje pri spôsobe A.

Zlúčenina všeobecného vzorca I-7 sa vyrobí tak, že sa formylamínová zlúčenina všeobecného vzorca I-6 podrobí hydrolýze v prítomnosti kyseliny. Hydrolýza zlúčeniny všeobecného vzorca I-6 sa uskutočňuje v rozpúšťadle, ktoré obsahuje vodu. Medzi príklady rozpúšťadiel patria éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán atd’., alkohol, ako je metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxyetanol atď., acetonitril, Ν,Ν-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetón, 2-butanón, kyselina octová a ich zmes. Kyselina znamená napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu bromovodíkovú alebo podobné. Množstvo kyseliny, ktoré sa používa, je s výhodou veľký nadbytok, napr. asi 5 až 50 molárnych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca I-6. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote 30 °C až 150 °C, s výhodou 50 °C až 120 °C. Reakčný čas je zvyčajne 1 až 100 hodín. Ďalej sa sulfonylamínový derivát zlúčeniny všeobecného vzorca I-7 vyrobí podľa spôsobu F, ktorý sa opisuje v japonskom patentovom spise JP 1036374 A a jeho acylamínový derivát sa vyrobí podľa spôsobu I.

Takto získaný tienopyridínový derivát sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, ako je napríklad zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, transsolubilizácia, chromatografia a podobne.

I ’ ·

Zlúčenina všeobecného vzorca I-7, ktorá sa získala podľa spôsobu E, sa vyrába tiež Gabrieliho spôsobom, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca A, získaná reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 11-1 so soľou ftalimidu s alkalickým kovom, ako je draselná soľ ftalimidu, rozkladá reakciou s kyselinou alebo hydrazínom (spôsob F).

Spôsob F

v ktorých každý symbol znamená ako sa uvádza hore.

Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 11-1 so soľou ftalimidu s alkalickým kovom, ako je draselná soľ ftalimidu, sa uskutočňuje rovnakým spôsobom, ako je spôsob A. Zlúčenina všeobecného vzorca I-7 sa podrobí rozkladnej reakcii v prítomnosti kyseliny alebo hydrazínu. Rozkladná reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca I-8 sa uskutočňuje v prítomnosti vody. Pokiaľ ide o uvedené rozpúšťadlo, môže sa použiť rovnaké rozpúšťadlo, ako je rozpúšťadlo používané pri hydrolýze zlúčeniny všeobecného vzorca I-6 pri spôsobe E. Pokiaľ ide o uvedenú kyselinu, môže sa používať kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina bromovodíková alebo podobné.

Takto získaný tienopyridínový derivát všeobecného vzorca I-7 a všeobecného vzorca I-8 sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, ako je napríklad zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, trans-solubilizácia, chromatografia a podobne.

Spôsob G

(-D (I-9) v ktorých každý symbol znamená ako sa uvádza hore.

Podľa tohto spôsobu zreaguje zlúčenina všeobecného vzorca 11-1 so zlúčeninou všeobecného vzorca XII v prítomnosti zásady. Vyrobí sa tak zlúčenina všeobecného vzorca I-9. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 11-1 so zlúčeninou všeobecného vzorca XII sa uskutočňuje v príslušnom rozpúšťadle. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atď., éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán a podobné, alkohol, ako je metanol, etanol, propanol a podobné, etylacetát, acetonitril, pyridín, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1,2,2-tetrachlóretán, acetón, 2-butanón a ich zmes. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca 11-1 so zlúčeninou všeobecného vzorca XII sa uskutočňuje v prítomnosti príslušnej zásady, ako je soľ alkalického kovu, napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo podobné, amínu, ako je pyridín, trietylamín, Ν,Ν-dimetylanilín alebo podobné, hydrid sodný, hydrid draselný, butyllítium, terc-butyllítium, lítium-diizopropylamid (LDA) alebo podobných. Množstvo zásady, ktoré sa používa, je s výhodou asi 1 až 5 molárnych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca 11-1. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote -70 °C až 150 °C, s výhodou -70 °C až 100 °C. Táto reakcia sa uskutočňuje tiež použitím nadbytku zlúčeniny všeobecného vzorca XII ako zásady.

Takto získaný tienopyridínový derivát všeobecného vzorca 1-9 sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, ako je napríklad zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, trans-solubilizácia, chromatografia a podobne.

Ďalej potom zlúčenina všeobecného vzorca 11-1, ktorá je východiskovým materiálom v hore uvedenom spôsobe A, spôsobe E, spôsobe F a spôsobe G, sa môže vyrábať napríklad nasledujúcim spôsobom:

v ktorých každý symbol znamená ako sa uvádza hore.

Podľa spôsobu, ktorý sa opisuje v Journal ofMedicinal Chemistry 1974, 17, 624, sa zlúčenina všeobecného vzorca XI vyrába zreagovaním zlúčeniny všeobecného vzorca IX, síry a zlúčeniny všeobecného vzorca X v prítomnosti zásady v rozpúšťadle. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atď., éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán a podobné, alkohol, ako je metanol, etanol, propanol a podobné, chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1,2,2-tetrachlóretán, Ν,Ν-dimetylformamid (DMF), dimetylacetamid (DMA), dimetylsulfoxid (DMSO), 1-metyl-2-pyrolidón, 1,3-dimetyl-2-Ímidazolidinón a ich zmes. Reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti príslušnej zásady, ako je soľ alkalického kovu, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogénuhličitan sodný atd’., alkoxid kovu, ako je metoxid sodný, etoxid sodný, terc-butoxid sodný, tercbutoxid draselný atd’., a amínu, ako je trietylamín, dietylamín, morfolín, piperidín, Ν,Ν-dimetylamín alebo podobné. Množstvo tejto zásady je s výhodou asi 1 až 5 molárnych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca IX. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote -20 °C až 150 °C, s výhodou -10 °C až 100 °C. Potom sa zlúčenina všeobecného vzorca 11-1 vyrobí reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XI a zlúčeniny všeobecného vzorca XII. Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XI a zlúčeniny všeobecného vzorca XII sa uskutočňuje v rozpúšťadle v prítomnosti príslušnej kyseliny, ako je Lewisova kyselina, napríklad chlorid hlinitý, chlorid zinočnatý alebo podobné, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina 4-toluénsulfónová alebo podobné. Medzi príklady uvedených rozpúšťadiel patria aromatický uhľovodík, ako je benzén, toluén, xylén atd’., éter, ako je dioxán, tetrahydrofurán, dimetoxyetán a podobné, alkohol, ako je metanol, etanol, propanol a podobné, etylacetát, N,N-dimetylformamid (DMF), dimetylsulfoxid (DMSO), chloroform, dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, 1,1,2,2-tetrachlóretán a ich zmes. Množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca VIII, ktoré sa používa, je zvyčajne s výhodou asi 1,0 až 2,0 molárnych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca VII. Množstvo kyseliny je s výhodou asi 0,05 až 2,0 molárnych ekvivalentov vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca VII. Táto reakcia sa uskutočňuje zvyčajne pri teplote 0 °C až 200 °C, s výhodou 20 °C až 120 °C. Reakčný čas je 0,5 až 20 hodín, s výhodou 1 až 10 hodín.

Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca 11-1 sa môže izolovať a vyčistiť známymi spôsobmi delenia a čistenia, ako je napríklad zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, trans-solubilizácia, chromatografia a podobne.

V prípade, ak tienopyridínové deriváty, ktoré sa vyrobia podľa spôsobu A až podľa spôsobu G majú ako substituent na kruhu A izopropoxyskupinu, táto izopropoxyskupina sa môže premeniť na hydroxylovú skupinu spracovaním s chloridom titaničitým. Táto reakcia sa uskutočňuje v takom rozpúšťadle, ako je chloroform, dichlórmetán, tetrachlórmetán alebo v podobnom, pri -50 °C až 30 °C, s výhodou pri -10 °C až 20 °C.

Pretože zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ podľa predloženého vynálezu má protizápalovú účinnosť a ďalšiu antiartritickú aktivitu, môže sa používať na predchádzanie alebo liečenie všetkých artritických ochorení so zápalovými stavmi v kĺboch. Medzi artritické ochorenie patrí napríklad reumatická artritída a podobné.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ sa môže používať na predchádzanie a liečenie reumatizmu a podobne.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ má dalej vynikajúci účinok spočívajúci v potlačovaní resorpcie kostí a je užitočná na predchádzanie a liečenie deštrukcie kostí, osteoporózy a podobných ochorení, ktoré doprevádzajú artritídu. Zlúčenina podľa predloženého vynálezu má ďalej účinok spočívajúci v potlačovaní produkcie imunného cytokínu a je užitočná taktiež na predchádzanie a liečenie odmietavých reakcií po transplantácii orgánov.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ má ďalej účinok spočívajúci v potlačovaní produkcie imunitných cytokínov [napr. interleukínu-2 (IL-2), interferónu-γ (IFN-γ) atď.] a je užitočná na predchádzanie a liečenie ochorení súvisiacich s imunitou vrátane autoimunitných ochorení.

Medzi príklady týchto ochorení patria systémová lupus erythematosús, zápalové ochorenie čriev (ulceratívna kolitída, Crohnova choroba), skleróza multiplex, psoriáza, chronická hepatitída, karcinóm močového mechúra, karcinóm prsníka, karcinóm maternicového čipka, chronická lymfocytová leukémia, chronická myelocytová leukémia, kolorektálna rakovina, rakovina zažívacieho traktu, rektálna rakovina, infekcia Helicobacter pylori, Hodgkinova choroba, diabetes melitus závislý na inzulíne, malígny melanóm, násobný melanóm, ne68

Hodgkinov lymfom, pľúcny (non-small celí) karcinóm, rakovina vaječníkov, peptický vred, karcinóm prostraty, septický šok, tuberkulóza, sterilita, artérioskleróza,. Behcetova choroba, astma, atopická dermatitída, nefritída, systémová mykóza, akútna bakteriálna meningitída, akútny infarkt myokardu, akútna pankreatitída, akútna vírusová encefalitída, syndróm dýchacieho stresu u dospelých, bakteriálna pneumonia, chronická pankreatitída, infekcia vírusom herpes simplex, infekcia vírusom variacella-zoster, AIDS, infekcia ľudským papiloma vírusom, chrípka, invazívna stafylokoková infekcia, periférne vaskulárne ochorenie, sepsa, intesticiálne hepatické ochorenie, regionálna ileitída a podobné. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ sa používa, okrem iného, pri prevencii alebo liečení lupus arytematosus, chronickej hepatitídy, intersticiálnych hepatických ochorení, astmy, psoriázy, ulceratívnej kolitídy, Crohnovej choroby, regionálnej ileitídy, sklerózy multiplex alebo podobných ochorení.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ je užitočná na prevenciu a liečenie odmietavej reakcie po transplantácii orgánov.

Navyše, zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ je užitočná ako liečivo, ktoré upravuje diferenciáciu T-buniek. Liečivo, ktoré upravuje diferenciáciu T-buniek, je generícký názov zlúčeniny, ktorá modifikuje diferenciáciu T lymfocytu na T-lymfocyt typu 1 (T1 bunka) alebo T lymfocyt typu II (T2 bunka). T1 bunky sú T lymfocyty produkujúce hlavne IFN-γ, IL-2 a TNF3 ako cytokíny, a patria medzi ne CD4⁺ T lymfocyty a CD8⁺ T lymfocyty. T2 bunky sú T lymfocyty produkujúce IL-4, IL-5 a IL-10 ako cytokíny a medzi ne patria CD4⁺ T lymfocyty a CD8⁺ T lymfocyty. Liečivo, ktoré modifikuje diferenciáciu T-buniek, sa teda môže používať na predchádzanie alebo liečenie artritídy a vyššie uvedených ďalších ochorení.

Toxicita zlúčenín podľa predloženého vynálezu je nízka.

Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu alebo jej soľ sa teda môže používať ako profylaktické a terapeutické liečivo zápalových ochorení, artritídy, reumatizmu, reumatickej artritídy alebo autoimunitných ochorení, ako profylaktické a terapeutické liečivo odmietavej reakcie po transplantácii orgánov, ako profylaktické a terapeutické liečivo deštrukcie kostí, osteoporózy a podobných, teda ochorení, ktoré súvisia s artritídou u cicavcov vrátane človeka (napr. človeka, koňa, kravy, ošípaných, psa, mačky, krysy, myši atd’.).

Dávkovanie zlúčeniny všeobecného vzorca I a jej soli sa môže vybrať rôznymi spôsobmi v závislosti na spôsobe podávania a na stave pacienta, ktorý sa má liečiť. Zvyčajne sa pri zlúčenine všeobecného vzorca I pri podávaní dospelému môže denná dávka vybrať z rozmedzia od asi 1 mg do asi 500 mg, s výhodou asi 5 mg až asi 100 mg v prípade orálneho podávania, a z rozmedzia od asi 0,1 mg do asi 100 mg, výhodnejšie asi 0,3 mg až asi 10 mg v prípade parenterálneho podávania. Dávkovanie sa môže rozdeliť na podávanie raz až trikrát denne.

Zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ podľa predloženého vynálezu sa môže zostaviť na formu prostriedka spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a môže sa podávať orálne alebo parenterálne ako pevné prípravky, ako sú tablety, tobolky, granule, prášky alebo podobné, alebo ako kvapalné prípravky, ako sú sirupy, injekcie alebo podobne. Môžu sa pripravovať tiež ako prípravky pre transdermálne podávanie, ako sú náplaste, kataplazma, masti (vrátane krémov), obväzy, pásky, omývadlá, roztoky, suspenzie, emulzie, spreje a podobné.

Pokiaľ ide o farmaceutický prijateľný nosič, používajú sa rôzne organické a anorganické nosné látky, ktoré sa konvenčné používajú ako materiály na· zostavovanie prípravkov, a zostavujú sa spolu s excipiens, mazadlami, pojivami a dezintegračnými činidlami na pevné prípravky, s rozpúšťadlom, solubilízačným činidlom, suspendačným činidlom, izotonickým činidlom, pufrovacím činidlom a analgetickým činidlom na kvapalné prípravky. Podľa potreby sa môžu použiť tiež prísady pre prípravky, ako sú ochranné činidlá, antioxidačné činidlá, stabilizačné činidlá, farbiace činidlá, sladiace činidlá a podobné.

Medzi výhodné príklady excipiens patria laktóza, sacharóza, D-manitol, škrob, kryštalická celulóza, ľahká bezvodá kyselina kremičitá a podobné. Medzi výhodné príklady mazadiel patria stearát horečnatý, stearát draselný, talok, koloidný oxid kremičitý a podobné. Medzi výhodné príklady pojivových činidiel patria kryštalická celulóza, α-škrob, sacharóza, D-manitol, dextrín, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrolidón a podobné. Medzi výhodné príklady dezintegračného činidla patria škrob, karboxymetylcelulóza, vápenatá soľ karboxymetylcelulózy, sodná soľ kroskarmelózy, sodná soľ karboxymetylškrobu, nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza a podobné. Medzi výhodné príklady rozpúšťadiel patria voda pre injekcie, alkohol, propylénglykol, makrogol, sézamový olej, kukuričný olej a podobné.

Podľa potreby sa pre účely maskovania chuti, enterického poťahovania alebo predĺženého pôsobenia môžu orálne prípravky poťahovať známymi spôsobmi. Medzi príklady takéhoto poťahovacieho činidla patria hydroxypropylmetylcelulóza, etylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, polyoxyetylénglykol, Tween 80, Pluronic F68 [polyoxyetylén(160)polyoxypropylén(30)glykol], acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát hydroxymetylcelulózy, Eudragit (vyrába Rohn Company, kopolymér metakrylová kyselina/akrylová kyselina) a podobné.

Medzi výhodné príklady solubilizujúceho činidla patria polyetylénglykol, propylénglykol, benzylbenzoát, etanol, trisaminometán, cholesterol, trietanolamín, uhličitan sodný, citrát sodný a podobné. Medzi výhodné príklady suspendačného činidla patria povrchovo aktívne činidlá, ako je stearyltrietanolamín, laurylsulfát sodný, laurylaminopropiónová kyselina, lecitín, benzalkoniumchlórid, benzetóniumchlorid, monostearát glycerínu atď., hydrofilné látky s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je polyvinylalkohol, polyvinylpyrolidón, sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza atď., a podobné. Medzi výhodné príklady izotonického činidla patria chlorid sodný, glycerín, D-manitol a podobné. Medzi výhodné príklady tlmivého činidla patria tlmivé roztoky fosforečnanu, octanu, uhličitanu, citranu alebo podobné. Medzi výhodné príklady analgetického činidla patrí benzylalkohol a podobné. Medzi výhodné príklady ochranného činidla patria ester 4-oxybenzoovej kyseliny, chlorbutanol, benzylalkohol, fenetylalkohol, dehydrooctová kyselina, kyselina sorbová a podobné. Medzi výhodné príklady antioxidačného

I činidla patria siričitany, kyselina askorbová a podobné.

Ďalej, zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soľ sa môže podávať ako jediný prípravok alebo súčasne alebo v intervaloch spoločne s 1) inhibítorom cyklooxygenázy (inhibítor Cox-1, Cox-ll), 2) antireumatickým liečivom a imunodepresívnym činidlom upravujúcich ochorenie, 3) biologickým prípravkom,

4) analgetickým a protizápalovým činidlom, 5) terapeutickým liečivom pre ochorenie kostí, 6) inhibítorom p38MAP kinázy a/alebo inhibítorom produkcie TNF-a, 7) inhibítorom c-JUN N-koncovej kinázy (JNK) alebo podobných.

1) Medzi príklady inhibitorov cyklooxygenázy (inhibítory Cox-1, Cox-ll) patria celecoxib, rofecoxib, deriváty kyseliny salicylovej, ako je aspirín, diklofenak, indometacín, loxoprofén a podobne. Orálne dávky týchto liečiv sú napríklad asi 100 až 200 mg/deň pri celecoxibe, asi 10 až 30 mg/deň pri pri rofexibe, 1000 až 4500 mg/deň pri derivátoch kyseliny salicylovej, ako je aspirín, asi 25 až 75 mg/deň pri diklofenaku, asi 50 až 150 mg/deň pri indometacíne a asi 60 až 180 mg/deň pri loxoproféne.

2) Medzi príklady antireumatických liečiv a imunodepresívnych liečiv upravujúcich ochorenie patria metotrexát, leflunomid, prograf, sulfasalazín, Dpenicilamín, orálne zlúčeniny zlata a podobné. Orálne dávky týchto liečiv sú napríklad asi 2,5 až 7,5 mg/týždeň pri metotrexáte, asi 20 až 100 mg/deň pri leflunomide, asi 1 až 5 mg/deň pri Prografe, asi 500 až 2000 mg/deň pri sulfasalazíne, asi 100 až 600 mg/deň pri D-penicilamíne a asi 3 až 6 mg/deň pri orálnych zlúčeninách zlata.

3) Medzi príklady biologických prípravkov patria monoklonálne protilátky (napr. anti-TNF-α protilátka, anti-IL-12 protilátka, anti-IL-6 protilátka, anti-ICAM-l protilátka, anti-CD4 protilátka atd, rozpustné receptory (napr. rozpustný TNF-a receptor atď.) a proteínové ligandy (antagonista receptora IL-1 atď.). Orálne dávky týchto liečiv sú napríklad asi 0,1 až 50 mg/kg/deň, s výhodou 0,5 až 20 mg/kg/deň.

4) Medzi príklady analgetických a protizápalových činidiel patria centrálne pôsobiace analgetiká (napr. morfín, kodeín, pentazocín atď.), steroidy (napr. prednisolon, dexametazón, betametazón atď.) a protizápalové emzymatické činidlá (napr. bromelain, lysozym, proktasa atď.). Orálne dávky týchto liečiv sú napríklad asi 1 až 1000 mg/deň, s výhodou asi 5 až 300 mg/deň pri centrálne pôsobiacich analgetikách, asi 0,1 až 400 mg/deň, s výhodou asi 5 až 100 mg/deň pri steroidoch, a asi 1 až 100 mg/deň, s výhodou asi 5 až 40 mg/deň pri protizápalových enzýmových činidlách.

5) Medzi terapeutické liečivá pri ochorení kostí (napr. zlomeniny kostí, obnovené zlomeniny, osteoporózy, osteomalacie, Pagetovej choroby kostí, ankylóznej spondylitídy, chronickej reumatickej artritídy, degeneratívnej gonartritídy, deštrukcie kĺbových tkanív v súvislosti s ochoreniami atď.) patria kalciové prípravky (napríklad uhličitan vápenatý atď.), kalcitoninové prípravky, prípravky s vitamínom D (napr. α-kalcidol atď.), pohlavné hormóny (napr. estrogen, estradiol atď.), prostaglandin A₁₍ bifosfonáty, ipriflavony, fluórové zlúčeniny (napríklad fluorid sodný atď.), vitamín K₂, kostný morfogenný proteín (BMP), fibroblastový rastový faktor (FGF), rastový faktor odvodený od doštičiek (PGDF), transformujúci rastový faktor (THF)-p, inzulínu sa podobajúci rastový faktor-1 a -2 (IGF-1, -2), paratyroidný hormón (PTH). a zlúčeniny, ktoré sa opisujú v európskych patentových spisoch č. EP 376197 A1, EP 460488 A1 a EP 719782 A1 (napr. (2R,4S)-(-)-N-[4-(dietoxyfosforylmetyl)fenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-metyl-7,8metyléndioxy-5-oxo-3-benzotiepin-2-karboxamid atď.).

6) Medzi príklady inhibítora p38MAP kinázy a/alebo inhibítora TNF-a patria:

i) zlúčenina všeobecného vzorca ^RVs.

R¹' v ktorom R¹ znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu alebo prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo acylovú skupinu, R² znamená prípadne substituovanú pyridylovú skupinu a R³ znamená prípadne substituovanú aromatickú skupinu, jej soľ alebo jej proliečivo, ii) zlúčenina všeobecného vzorca

v ktorom R^1a znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo acylovú skupinu, R^2a znamená prípadne substituovanú aromatickú skupinu, R^3a znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú pyridylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aromatickú uhľovodíkovú skupinu, X^aznamená atóm kyslíka alebo prípadne oxidovaný atóm síry, Y^a znamená väzbu, atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu NR^4a (kde R^4a znamená atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu alebo acylovú skupinu) a Z^a znamená väzbu alebo prípadne substituovanú dvojväzbovú uhľovodíkovú skupinu s rovným reťazcom, jej soľ alebo jej proliečivo, napríklad:

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridy 1)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-acetmid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3,5-dimetylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]acetamid,

N-[4-[4-(4-metoxyfenyl)-2-metyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid, N-[4-(4-[3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid, N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid, N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-4-(metyltiofenyl(-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[2-ety!-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid, N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid, N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-(4-metoxyfenyl)propionamid,

N-[4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylbutylamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropiónamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-3-fenylpropionamid,

N-benzyl-N-[4-[2-etyl-4-[3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín, N-[4-[2-etyl-4-[3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín, N-[4-[2-etyl-4-[3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín,

N-benzyl-N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-57yl]-2-pyridyl]amín,

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín,

N-[4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl] amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(2-fenyletyl)amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N-(3-fenylpropyl)amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]benzamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]fenylacetamid,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl)-3fenylpropionamid,

N-benzyl-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridyljamín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4“metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol·5-yl]-2-pyΓidyl]-N(3-fenylprópyl)amín,

N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridyl]-N(3-fenyletyl)amín,

N-(4-fluórbenzyl)-N-[4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfonylfenyl)-1,3-tiazol5-yl]-2-pyridyl]amín, (S)-N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1-fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]nikotínamid, (R)-N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1 -fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]nikotínamid, (S)-N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1-fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2metylmikotínamid, (R) -N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1-fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2metylnikoínamid, (S) -N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1-fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2chlórnikotínamid, (R) -N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1-fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2chlórnikotínamid, (S) -N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1-fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2metoxynikotínamid, (R) -N-[4-(3-metylfenyl)-5-(2-(1-fenyletylamino-4-pyridyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2metoxynikotínamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]nikotínamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-metyIfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-metoxynikotínamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-chlórnikotínamid,

N-[5-(2-benzylamino-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-metylnikotínamid,

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]nikotínamid

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-metylnikotínamid,

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-chlórnikotínamid,

N-[5-(2-benzoylamino-4-pyridyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-2-yl]-2-metoxynikotínamid, (S) -N-(1-fenyletyl)-4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín, (R) -N-(1-fenyletyl)-4-[2-etyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín, (S) -N-(1 -fenyletyl)-4-[4-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín, (R)-N-(1-fenyletyl)-4-[4—'-(3-metylfenyl)-2-propyl-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín (S)-N-(1 -fenyletyl)-4-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín, (R) -N-(1 -fenyletyl)-[2-butyl-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2-pyridylamín, (S) -N-(1 -fenyletyl)-4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylamín, (R) -N-(1 -fenyletyl)-4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metyltiofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylamín, (S) -N-(1 -fenyletyl)-4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfofenyl)-1,3-tiazol-5-yl]2-pyridylamín, (R) -N-(1-fenyletyl)-4-[4-(3-metylfenyl)-2-(4-metylsulfofenyl)-1,3-tiazol-5-ylj2-pyridylamín, (S) -N-(1-fenyletyl)-4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylamín a (R)-N-(1 -fenyletyl)-4-[2-(4-fluórfenyl)-4-(3-metylfenyl)-1,3-tiazol-5-yl]-2pyridylamín alebo jej soľ, iii) zlúčenina všeobecného vzorca

Wb

v ktorom a znamená atóm dusíka alebo atóm uhlíka, b znamená skupinu CH, ak a znamená atóm dusíka, alebo atóm kyslíka, ak a znamená atóm uhlíka, = znamená väzbu alebo dvojitú väzbu podľa toho, ak azolový kruh znamená imidazolový kruh alebo oxazolový kruh, Z_b znamená atóm dusíka alebo skupinu CH, W_b znamená skupinu všeobecného vzorca —NR₆b—Yb— (v ktorom R_6bznamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, cykloalkyl(s 3 až 8 atómami uhlíka)alkyl(s 1 až 3 atómami uhlíka)ovú skupinu, arylovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka, heteroalkylovú skupinu s 3 až 18 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 19 atómami uhlíka alebo heteroalkylovú skupinu so 4 až 19 atómami uhlíka, —Y_b— znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo väzbu), skupinu —O— alebo skupinu —S—, R_2b znamená fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo viacerými substituentami, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z atómu halogénu, trifluórmetylovej skupiny, kyanovej skupiny, amidovej skupiny, tioamidovej skupiny, karboxylátovej skupiny, tiokarboxylátovej skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, amínovej skupiny a mono- alebo di-alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)amínovej skupiny), R_3b znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu s 3 až 18 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 18 atómami uhlíka alebo skupinu —CH=N—NH—C(NH)NH₂ (z ktorých každá sa môže substituovať 1 až 4 substituentami, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituovanej hydroxylovou skupinou, atómu halogénu, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej atómom halogénu, hydroxylovej skupiny, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskuppiny s 1 až 4 atómami uhlíka, karboxylovej skupiny, karbonylovej skupiny prípadne substituovanej alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, amínovej skupiny, mono- alebo dialkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)amínovej skupiny a 5- až 7-článkovej heterocyklickej skupiny, ktorá obsahuje atóm dusíka (ktorá môže ďalej obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov)), a R_5b znamená arylovú skupinu so 6 až 18 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 18 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 12 atómami uhlíka (z ktorých každá sa môže substituovať 1 až 4 substituentami, ktoré sa vyberú zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka substituovanej atómom halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, amínovej skupiny, mono- alebo di79 alkyl(s 1 až 4 atómami uhlíka)amínovej skupiny a 5- až 7-článkovej heterocyklickej skupiny, ktorá obsahuje atóm dusíka (ktorá môže ďalej obsahovať jeden alebo viacej heteroatómov), jej soľ alebo jej proliečivo, a podobné.

7) Ako JNK inhibítor existujú napríklad zlúčeniny, ktoré sa opisujú v spise WO 00/35906, WO 00/35909, WO 00/35921, WO 00/64872 a WO 00/75118 a podobné.

Predložený vynález sa ďalej podrobnejšie ilustruje v nasledujúcich referenčných príkladoch, v príkladoch a v testovacom príklade, ale nie sú skonštruované tak, aby obmedzovali predložený vynález.

V nasledujúcom opise Me znamená metylovú skupinu, Et znamená etylovú skupinu, Ph znamená fenylovú skupinu a Cbz znamená benzyloxykarbonylovú skupinu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Testovací príklad 1

Účinok na adjuvantnú artritídu u krýs

Testovaná zlúčenina sa suspendovala v 0,5% metyl-celulóze a orálne podávala raz denne počas 14 dní krysím samcom Lewis (7-týždňové, japonské Clea), ktoré sa senzitivovali. intradermálnou injekciou, 0,05 ml Freundovho kompletného adjuvans (0,5% suspenzia zabitých Mycobacterium tuberculosis v kvapalnom parafíne) do pravej zadnej tlapky. Bezprostredne pred podaním (deň 0) a 14 dní po podaní (deň 14) sa meral objem edému zadnej tlapky použitím plethysmometra (vyrába Ugo Basile Company, Taliansko). Podľa nasledujúcej rovnice sa vypočítal pomer potlačenia opuchu tlapky vzhľadom k nesenzitivovaným krysám:

pomer potlačenia opuchu tlapky (%) = {1 - [(objem edému tlapky pri liečenej skupine) - (objem edému tlapky pri nesenzitivovanej skupine)]/[(objem edému tlapky pri neliečenej skupine ) - (objem edému tlapky pri nesenzitivovanej skupine)]}. 100

Výsledky sa vyjadrili pomocou ± strednej odchýlky pri každej skupine (n = 6) a testovali Dunnetovým porovnaním s hladinou významnosti 5 %. Ako sa uvádza v tabuľke 1, zlúčeniny predloženého vynálezu vykazujú účinok spočívajúci v potlačení opuchu tlapky.

Tabuľka 1

Zlúčenina	Dávka	Pomer potlačenia opuchu tlapky
(príklad č.)	(mg/kg/deň)	(%)
13	3,13	77**
22	3,13	88**

**: p<0,01 vzhľadom ku kontrole

Referenčný príklad 1

Zmes 4-oxotianu (2,0 g), 4-metoxybenzoylacetonitrilu (opisuje sa v PCT medzinárodnom patentovom spise č. WO 99/65916) (3,0 g), síry (577 mg), morfolínu (1,6 g) a etanolu (120 ml) sa miešaním zohrieva 3 hodiny pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom za zníženého tlaku odparí. Ku zvyšku sa pridá etylacetát a výsledný roztok sa premyje 1N kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší (nad síranom horečnatým) a potom sa za zníženého tlaku odparí, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (3:1) sa tak získa 2-amino-4,5-dihydro-3(4-metoxybenzoyl)-7H-tieno[2,3-c]-tiopyrán (3,6 g, 69 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi tetrahydrofuránu (THF) s hexánom. Získajú sa tak bezfarenbné kryštály, teplota topenia 178 až 179 °C.

Rovnakým spôsobom sa syntetizovali zlúčeniny v referenčných príkladoch 2 až 9, ktoré sa opisujú v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Refer. Y R 1.1. Rozpúšťadlo pre príklad (°C) rekryštalizáciu

č.

1	S	4-MeO	178-179	THF-hexán
2	O	4-PhCH₂O	133-134	THF-hexán
3	H₂C=C	4-MeO	153-154	etylacetát-hexán
4^a)	Me₂C—C	4-MeO	olej

5		4-MeO	161-162	THF-hexán

6	Me₂C	4-MeO	154-155	THF-hexán
₇ ^b>	PhCH₂O—CH	4-MeO	olej
8	EtO₂C—CH	4-MeO	102-103	etylacetát-hexán
9^C)	PhCH₂O₂C—CH	4-MeO	olej

a) ¹H NMR spektrum (CDCI₃₎ δ): 1,63 (3 H, s), 1,69 (3 H, s), 1,97 (2 H, t, J = 6,0

Hz), 3,20 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 3,30 (2 H, s), 3,86 (3 H, s), 6.40 (2 H, široký s),

6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,51 (2 H, d, J = 8,8 Hz),

b) ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,60 až 2,30 (4 H, m), 2.56 až 2,70 (1 H, m),

2,82 až 3,00 (1 H, m), 3,80 až 3,90 (4 H, m), 4,58 (2 H, s), 6,29 (2 H, s), 6,78 až 6,92 (2 H, m), 7,30 až 7,36 (5 H, m), 7,48 až 7,53 (2 H, m),

c) ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,55 až 1,74 (1 H, m), 1,88 až 2,12 (3 H, m),

2,70 až 2,89 (3 H, m), 3,85 (3 H,s), 5,14 (2 H, s), 6,30 (2 H, široký s), 6,89 (2

H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (5 H,s), 7,48 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

Referenčný príklad 10

Podľa postupu, ktorý sa opisuje v Tetrahedron 1991, 47, 3259, sa roztok amidu sodného (18,5 g) v tetrahydrofuráne (THF) (100 ml) pridá k roztoku monoetylénketálu 1,4-cyklohexándiónu (18,5 g) v THF (100 ml) pod dusíkovou atmosférou pri udržiavaní teploty roztoku na 10 až 20 °C. Po 30-minútovom miešaní pri 20 °C sa pridá metyljodid (41,3 g) a v miešaní sa pokračuje jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa zmieša s nasýteným vodným roztokom chloridu amonného (100 ml) a extrahuje sa dietyléterom. Dietyléterová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a odparí sa za zníženého tlaku tak, aby sa rozpúšťadlo odstránilo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov sa tak zmesou etylacetátu s hexánom (4:1) získa olejovitá zmes (pomer v zmesi 1:1, 15,1 g) 4,4-etyléndioxy-2-metyl-1-cyklohexanónu a 4,4-etyléndioxy2,2-dimetyl-1-cyklohexanónu. K roztoku tejto zmesi (2,0 g) v etanole (20 ml) sa za chladenia ľadom pridá tetrahydridoboritan sodný (440 mg). Po dvojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá kyselina octová (0,2 ml) a zmes sa za zníženého tlaku odparí, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Ku zvyšku sa pridá etylacetát. Výsledný roztok sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa za zníženého tlaku odparí tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov etylacetátom s hexánom (6:1) sa tak získajú olejovité látky etylénketálu 4-hydroxy-3-metyl-1-cyklohexanónu (140 mg, ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,02 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,20 až 2,00 (8 H, m), 3,15 až 3,30 (1H, m), 3,94 (4 H, široký s)) a etylénketálu 4-hydroxy-3,3-dimetyl-1-cyk83 lohexanónu (470 mg, ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,00 (3 H,s), 1,01 (3 H, s), 1,35 až 1,90 (7 H, m), 3,38 až 3,46 (1 H, m), 3,90 až 4,00 (4 H, m).

Referenčný príklad 11

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 10, etylénketálu 4-hydroxy-3,3-dimetyl-1-cyklohexanónu (372 mg) v zmesi THF-DMF (5:1,8 ml) sa pridá hydrid sodný (60% v oleji, 160 mg) za chladenia ľadom. Po 10minútovom miešaní pri rovnakej teplote sa pridá benzylbromid (518 mg) a tetrabutylamóniumjodid (369 mg) a v miešaní sa pokračuje 11 hodín pri teplote miestnosti. Rakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou hexánu s dietyléterom (4:1) sa tak získa etylénketál 4-benzyloxy-3,3-dimetyl-1-cyklohexanónu (360 mg, 65 %) ako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,01 (3 H, s), 1,03 (3 H, s), 1,20 až 1,90 (6 H, m), 3,07 až 3,12 (1 H, m), 3,90 až 3,93 (4 H, m), 4,42 (1 H,d, J = 12,2 Hz), 4,64 (1 H, d, J = 12,2 Hz), 7,25 až 7,40 (5 H, m).

Referenčný príklad 12

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 11 (360 mg) v THF (5 ml) sa pridá 1N vodná kyselina chlorovodíková (2,5 ml) pri teplote miestnosti. Výsledný roztok sa mieša dve hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a odparí sa za zníženého tlaku tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou hexánu s dietyléterom (4:1) sa tak získa 4-benzyloxy-3,3-dimetyl-1-cyklohexanón (250 mg, 82 %) ako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,95 (3 H, s), 1,06 (3 H, s), 2,00 až 2,30 (4 H, m), 2,45 až 2,60 (2 H, m), 3,32 až 3,37 (1 H, m), 4,52 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,71 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 7,26 až 7,40 (5 H, m).

Referenčný príklad 13

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 12 (258 mg), 4-metoxybenzoylacetonitrilu (195 mg), síry (40 mg), morfolínu (1,06 mg) a etanolu (5 ml) sa zahrieva za miešania 6 hodín pod spätným chladičom. Potom sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu amonného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa za zníženého tlaku odparí tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (4:1) sa tak získa 6-benzyloxy-2-amino-3-(4-metoxybenzoyl)-5,5-dimetyl-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofén (170 mg, 36 %) ako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,83 až 0,84 (6 H, m), 1,74 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 1,96 (1 H, d, J = 16,4 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 16,4 a 6,6 Hz), 2,83 (1 H, dd, J = 16,4 a 5,2 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 6,6 a 5,2 Hz), 3,87 (3 H, s), 4,49 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,67 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 6,16 (2 H, široký s), 6,87 až 6,93 (2 H, m), 7,25 až 7,40 (5H, m), 7,50 až 7,56 (2 H, m).

Referenčný príklad 14

Chlorid hlinitý (85 mg) sa pridá k zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 13 (130 mg), 1,3-dichlóracetónu (80 mg) a THF (10 ml) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zahrieva 15 minút pod spätným chladičom za miešania. Reakčná zmes sa potom vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou dietyléteru s hexánom (1:8) sa tak získa 7“benzyloxy-3-chlór-2-chlór-metyl-4,5,6,7-tetrahydro-6,6-dimetyl'(4metoxyfenyl)[1]benzotieno[2,3-b]pyridín (25 mg, 16 %) ako olejovitá látka. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 0,78 (3 H, s), 0,81 (3 H, s), 1,59 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 1,83 (1 H, d, J = 17,0 Hz), 2,92 (1 H, dd, J = 17,6 a 6,0 Hz), 3,09 (1 H, dd, J = 17,6 a 4,8 Hz), 3,37 (1 H, dd, J = 6,0 a 4,8 Hz), 3,90 (3 H, s), 4,48 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,66 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,94 (2 H, s), 6,98 až 7,05 (2 H, m), 7,10 až 7,22 (2 H, m), 7,26 až 7,34 (5 H, m).

Referenčný príklad 15

Chlorid hlinitý (1,7 g) sa pridá k miešanému roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 1 (2,0 g), 1,3-dichlóracetónu (1,6 g) a THF (120 ml) pri teplote miestnosti. Výsledná zmes sa zahrieva za miešania 3 hodiny pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi toluénu (150 ml), vody (75 ml) za miešania a v miešaní sa pokračuje dve hodiny. Organická vrstva sa oddelí, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa tak 3-chlór-2-chlórmetyl-(4-metoxyfenyl)-5,8-dihydro-8H-tiopyrano[4',3':4,5]-tieno[2,3-b]pyridín (2,1 g, 81 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 153 až 154 °C.

Rovnakým spôsobom sa syntetizujú zlúčeniny z referenčných príkladov 16 až 24, ktoré sa opisujú v tabuľke 3.

Tabuľka 3

Refer. príklad č.	Y	R	T. t. (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
15	S	4-MeO	153-454	etylacetát-hexán
16	S	4-PhCH₂O	136-137	etylacetát
17	0	4-MeO	186-187	etylacetát-hexán
18	H₂C=C	4-MeO	148-149	izopeopyléter
19	Me₂C=C ^o r \	4-MeO	187-188	THF-hexán
20	C /	4-MeO	219-229	THF-hexán
21	Me₂C	4-MeO	212-213	etylacetát-hexán
22	PhCH₂O—CH	4-MeO	121-122	etylacetát-hexán
23	EtO₂C—CH	4-MeO	113-114	etylacetát-hexán
24	PhCH₂O₂C—CH	4-MeO	108-109	etylacetát-hexán

Referenčný príklad 25

4-Metoxybenzoylacetonitril

K roztoku metylesteru 4-metoxybenzoovej kyseliny (7,2 kg) v dimetylsulfoxide (21,6 I) sa pridá metoxid sodný (3,046 kg) a acetonitril (2,135 kg). Zmes sa mieša dve hodiny pri 110 °C. Potom sa k tejto zmesi pri teplote 15 °C alebo nižšej prikvapká voda (10,83 I) a potom acetonitril (14,4 I). Pridá sa 6N HCI, aby sa pH upravilo na hodnotu 7,9 a zmes sa extrahuje etylacetátom (72 I). Vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom (36,32 I). Organické vrstvy sa spoja a zahustia sa tak, aby bol obsah 17,36 kg. K tomuto zvyšku sa pridá metanol (17,84 I) a prikvapká sa voda (17,84 g). Zmes sa mieša 1 hodinu pri 5 °C. Vypadnuté kryštály sa odfiltrujú a premyjú zmesou metanolu s vodou (1:1). Získa sa tak titulná zlúčenina (6,40 kg, 82,7 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 3,90 (3 H, s), 4,03 (2 H, s), 6,98 (2 H, d, J = 11,25 Hz), 7,50 (2 H, d, J = 11,25 Hz).

Referenčný príklad 26

2-Amino-4,5-dihydro-3-(4-metolylbenzoyl)-7H-tieno[2,3-c]tiopyran

K zmesi 4-metoxybenzoylacetonitrilu (6,283 kg), 4-oxotianu (5,00 kg), síry (1,157 kg) a etanolu (62,83 I) sa za miešania prikvapká morfolín (3,433 kg). Po 5,5 hodine miešania pri teplote 60 °C sa zmes ochladí na 5 °C a mieša sa jednu hodinu. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa studeným etanolom (19,18 I). Získa sa tak titulná zlúčenina ako žlté kryštály (9,557 kg, 88,9 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,31 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 2,61 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 3,65 (2 H, s), 3,86 (3 H,s), 6,91 (2 H, široký s), 7,01 (2 H, d, J = 9,6 Hz), 7,55 (2 H, d, J= 9,6 Hz).

Referenčný príklad 27

3-Chlór-2-chlórmetyl-5,8-dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín

K zmesi 2-amino-4,5-dihydro-3-(4-metoxybenzoyl)-7H-tieno[2,3-c]tiopyránu (9,557 kg), 1,3-dichlóracetónu (4,172 kg) v tetrahydrofuráne (48,79 I) sa pridá chlorid hlinitý (5,424 kg) rozdelený na štyri časti. Potom sa zmes mieša 4,5 hodiny pod spätným chladičom a pri teplote 10 °C alebo menej sa pridá toluén (38,74 i). Nasleduje prikvapkanie vody (47,79 I). Po pridaní toluénu (56,83 I) sa zmes mieša, organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom opäť vodou. Rozpúšťadlo sa oddestilováva tak dlho, kým obsah zvyšku nie je 34,61 kg. K tomuto zvyšku sa prikvapká metanol (57,34 I) pri asi 25 °C. Zmes sa mieša jednu hodinu pri 5 °C. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú. Získa sa tak titulná zlúčenina (11,055 kg, 88,3 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,18 (2 H, t, J= 5,7 Hz), 2,68 (2 H,t, J = 5,7 Hz), 3,90 (5 H, s), 4,94 (2 H, s), 7,01 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,7 Hz).

Príklad 1

Hydrid sodný (60% v oleji, 360 mg) sa pridá k roztoku benzimidazolu (1,1 g) v DMF (40 ml) za chladenia ľadom. Po 15-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 15 (3,0 g). Výsledná zmes sa potom mieša 3 hodiny pri 80 °C. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa za zníženého tlaku odparí, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov etylacetátom sa tak získa 2-[(1 H-benzimidazol-1-yl)metyl]-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-5,8-dihydro6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín (1,4 g, 38 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné kryštály, teplota topenia 201 až 203 °C.

Príklad 2

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 15 (3,0 g), 2,4tiazolidíndiónu (1,8 g), uhličitanu draselného (2,1 g) a DMF (60 ml) sa mieša dve hodiny pri 80 °C. Reakčná zmes sa vylejej do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (1:1) sa tak získa 3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl-1,3-tiazolidín-2,4-dión (2,9 g, 80 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 208 až 209 °C.

Podobným spôsobom sa syntetizujú zlúčeniny z príkladov 3 až 6, 8 až 17, 35, 36 a 39, ktoré sa oposujú v tabuľke 4 až tabuľke 7.

Tabuľka 4

R² Ťľt Rozpúšťadlo pre (°C) rekryštalizáciu

4-MeO 201-203 etylacetát-hexán

4-MeO 208-209 etylacetát-hexán

4-MeO 212-213 etylacetát-hexán

4-MeO 260-262 etylacetát-hexán

4-MeO 239-240 THF-hexán

4-MeO 234-236 etylacetát-hexán

4-MeO 298-200 etylacetát-hexán

K

4-PhCH₂O 246-248 etylacetát-hexán

4-PhCH₂O 225-226 etylacetát-hexán

O

4-MeO 268-269 etylacetát-hexán

Tabuľka 5

Príklad	Y	R¹	R²	T. t.	Rozpúšťadlo pre
č.				(°C)	rekryštalizáciu

o —N

H₂C=C

12^a) Me₂C=C

—N

O

4-MeO	187-188	etylacetát-hexán
4-MeO	amorfná pevná látka
4-MeO	amorfná pevná látka
4-MeO	191-192	etylacetát-hexán

Me₂C

4-MeO	212-213	etylacetát-hexán
4-MeO	182-184	etylacetát-hexán

17	Me₂C	k “V A	4-MeO	162-164	etylacetát-hexán
18	(O)S	U /=^N —N O	4-MeO	233-235	' THF-hexán
19	(O)S	k v 0	4-MeO	252-254	etylacetát-hexán
20	(O)S	0 k v	4-MeO	199-201	etylacetát-hexán
		IT 0

a) ¹H NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,88 (2 H, m), 2,22 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,91 (4 H, s), 3,55 (2 H, s), 3,90 (3 H, s), 4,82 (1 H, s), 4,87 (1 H, s), 5,02 (2 H, s), 6,99 (2 H, s, J = 6,8 Hz), 7,14 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

b) ¹H NMR spektrum (200 MHz, CDCI₃, δ): 1,70 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,02 (2 H, t, J = 6,2 Hz), 2,91 (4 H, s), 3,01 (2 H, s), 3,90 (3 H, s), 3,91 až 4,03 (4 H, m), 5,01 (2 H, s), 7,00 (2 H, s, J = 8,8 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,8 Hz).

Tabuľka 6

Príklad Ϋ Ŕ¹

č.

(0)S

R⁷

T. t. (°C)

Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu

4-MeO

251-253 etylacetát-hexán (O)S -n

4-MeO

268-269

THF-hexán o

4-MeO

275-277

184-185 (O)S

4-PhCH₂O

269-271 etylacetát-hexán

THF-hexán etylacetát-hexán

Ο

4-PhCH₂O 268-270

4-MeO >300

4-MeO 234-235

4-PhCH₂O 296-298

4-OH 274-276 etylacetát-hexán

THF-hexán

THF-hexán etylacetát-hexán metanol-etylacetát-hexán

Tabuľka 7

Ref.

pr. Y

č.

R¹

R²

T. t. Rozpúšťadlo pre (°C) rekryštalizáciu (0)S

4-OH 206-209 etylacetát-hexán (0)S

4-HO >300 etylacetát-hexán

OC

EtOOC-CH

PhCH₂O₂C-CH

HOOC-CH

O

4-MeO 257-259

4-MeO 203-204

4-MeO 180-181

4-MeO 149-150

4-MeO 258-259 etylacetát-hexán etylacetát-hexán etylacetát-hexán etylacetát-hexán

THF-hexán

4-MeO 170-171 chloroform-hexán

39	PhCH₂O-CH		4-MeO	169-171	etylacetát-hexán
40	HO-OC	0 o	4-MeO	218-220	etylacetát-hexán
		0

Príklad 7

Hydrid sodný (60% v oleji, 480 mg) sa pridá k roztoku 1H-1,2,4-triazolu (840 mg) v DMF (50 ml) pri teplote miestnosti a výsledná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa zlúčenina, ktorá sa získala v referenčnom príklade 15 (4,0 g) a výsledná zmes sa potom mieša dve hodiny pri 80 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetätová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov etylacetátom sa získa 3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmetyl)-5,8dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín (3,0 g, 69 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa žlté kryštály, teplota topenia 198 až 200 °C.

Príklad 18

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 1 (800 mg) v metylénchloride (20 ml), sa pridá 3-chlórperbenzoová kyselina (70%, 400 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa potom mieša pri rovnakej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom.

Metylénchloridová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s metanolom (20:1) sa tak získa 2-[(1 H-benzimidazol-1 -yl)metyl]-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín (530 mg, 64 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 233 až 235 °C.

Podľa rovnakého spôsobu sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 19 až 26, ktoré sú opísané v tabuľke 5 a tabuľke 6.

Príklad 27

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 5 (500 mg) v metylénchloride (20 ml), sa pridá 3-chlórperbenzoová kyselina (70%, 609 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa potom mieša pri rovnakej teplote jednu hodinu. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Metylénchloridová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (1:1) sa tak získa 1 -{[3-chlór4-(4-metoxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]-tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndión (295 mg, 55 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 300 °C alebo viacej.

Podľa rovnakého spôsobu sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 28 až 29, ktoré sa opisujú v tabuľke 6.

Príklad 30

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 25 (300 mg), v metylénchloride (20 ml) sa pridá roztok chloridu titaničitého (620 mg) v metylénchloride (10 ml) za chladenia ľadom a výsledná zmes sa mieša pri rovnakej teplote 8 hodín. Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje sa metylénchloridom. Metylénchioridová vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s metanolom (9:1) sa tak získa 1-{[3-chlór-4-(4-hydroxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]-tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndión (130 mg, 52 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu s etylacetátom a hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 274 až 276 °C.

Podľa rovnakého spôsobu sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 31 a 32, ktoré sa opisujú v tabuľke 7.

Príklad 33

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 13 (2,4 g), 10% vodnej kyseliny chlorovodíkovej (10 ml) a dioxánu (25 ml) sa mieša 2 hodiny pri 60 °C. Potom sa za zníženého tlaku odparí, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa zriedi metylénchloridom. Metylénchloridový roztok sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou chloroformu s etylacetátom (4:1) sa tak získa 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yljmetyl}-2,5-pyrolidíndión (1,8 g, 86 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 257 až 258 °C.

100

Príklad 34

Podľa rovnakého spôsobu, ako sa opisuje v príklade 33, sa získal 3-{[3chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion až na to, že sa použije zlúčenina, ktorá sa získala v príklade 14. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 203 až 204 °C.

Príklad 37

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 36 (3,4 g), 10% paládia na uhlí (obsahujúceho 50 % vody, 3,0 g), THF (30 ml) a kyseliny octovej (60 ml) sa pridá kyselina mravčia (6 ml) za miešania pri teplote miestnosti. V miešaní sa potom pokračuje tri hodiny pri rovnakej teplote. Katalyzátor sa oddelil filtráciou, filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridala zmes dietyléteru s metanolom (10:1, 50 ml) a výsledná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Vyzrážané kryštály sa izolovali odfiltrovaním a premyli zmesou dietyléteru s metanolom (10:1). Získa sa tak 3-chlór-2-[(2,5-dioxopyrolidín-1 -yl)metyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-metoxyfenyl)[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-7-karboxylová kyselina (2,6 g, 92 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 258 až 259 °C.

Príklad 38

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 37 (500 mg), morfolínu (99 mg), N,N-dimetylaminopyridínu (13 mg), hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopyrol)-3-etylkarbodiimidu (197 mg) a DMF (10 ml) sa mieša 10 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátové vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a potom sa odparí za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne

101 silikagélu. Z eluátov etylacetátom sa tak získa 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-[(4morfolinyl)karbonyl]-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5pyrolidíndion (2,6 g, 92 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi chloroformu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 170 až

171 °C.

Príklad 40

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 39 (1,2 g), 10% paládia na uhlí (obsahujúceho 50 % vody, 1,2 g) a kyseliny octovej (70 ml) sa pridá kyselina mravčia (10 ml) za miešania pri teplote miestnosti. V miešaní sa potom pokračuje 2 hodiny pri rovnakej teplote. Katalyzátor sa oddelil odfiltrovaním a filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Ku zvyšku sa pridal etylacetát a výsledný roztok sa premyl 5% vodným roztokom amoniaku a vodou, vysušil (MgSO₄) a potom odparil za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (2:1) sa tak získa 1-{[3-chlór-7-hydroxy-4-(4-metoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion (1,8 g, 86 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 218 až 220 °C.

Príklad 41

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získa v príklade 33 (500 mg) a metyljodidu (470 mg) v DMF (15 ml) sa pridá DBU (420 mg) za chladenia ľadom. Výsledná zmes sa mieša 2 hodiny pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amonného (30 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSO₄) a potom za zníženého tlaku odparila, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (3:1) sa tak získa 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

102

(291 mg, 55 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 245 až 246 °C.

Príklad 42

Podľa rovnakého spôsobu ako je spôsob, ktorý sa opisuje v príklade 41, sa získa 3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion

s tým, že sa použije zlúčenina, ktorá sa získala v príklade 34. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 211 až 212 °C.

103

Príklad 43

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v referenčnom príklade 14 (512 mg), sukcínimidu (198 mg), uhličitanu draselného (276 mg) a DMF (5 ml) sa mieša jednu hodinu pri 80 °C. Potom sa vyleje do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSO₄) a potom za zníženého tlaku odparila, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (1:2) sa tak získa 1-{[7-(benzyloxy)-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

(554 mg, 96 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 221 až 223 °C.

Príklad 44

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 43 (480 mg), 10% paládia na uhlí (obsahujúceho 50 % vody, 480 mg) a THF (20 ml) sa pridá kyselina mravčia (10 ml) za miešania pri teplote miestnosti. V miešaní sa potom pokračuje 5 hodín pri teplote miestnosti. Katalyzátor sa oddelil odfiltrovaním a filtrát sa odparil za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustil v zmesi etylacetátu s THF (5:1). Výsledná

104 zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušila (MgSO₄) a potom sa za zníženého tlaku odparila, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom (1:1) sa tak získa 1-{[3-chlór-7-hydroxy-4(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

(221 mg, 55 %) ako bezfarebný prášok. Teplota topenia 227 až 229 °C.

Príklad 45

Roztok dimetylsulfoxidu (30 mg) v metylénchloride (1 ml) sa pridá k roztoku chloridu kyseliny šťaveľovej (37 mg) v metylénchloride (4 ml) pri -78 °C pod atmosférou dusíka. Po hodinovom miešaní pri rovnakej teplote sa pridá roztok zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 13 (70 mg) v metylénchloride (4 ml) a v miešaní sa pokračuje jednu hodinu pri teplote -78 °C. Reakčná teplota sa zvýši na -30 °C a potom po 30-minútovom miešaní sa pridá trietylamín (150 mikrolitrov). Teplota roztoku sa potom pomaly zvýši na 0 °C. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSCU) a potom odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou

105 etylacetátu s hexánom (1:2) sa tak získa 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

(30 mg, 62 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu s hexánom. Získajú sa bezfarebná hranolky, teplota topenia 222 až 224 °C.

Príklad 46

Roztok 400 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 22, v 350 ml 2-propanolu a 100 ml hexánu sa frakcionuje vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) [kolóna: CHIRALCEL OD s priemerom 50 mm a dĺžka 500 mm (vyrába firma Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilná fáza: hexán/2-propanol (6:4), prietok: 100 ml/minútu, detekčná vlnová dĺžka: 254 nm, 1 náplň: asi 40 mg]. Frakcie sa zahustili a potom sa rozpustili v 50 ml etanolu. Výsledný roztok sa sfiltroval 0,45mikrometrovým filtrom a potom sa zahustil do sucha. Ku zvyšku sa pridal hexán a výsledná zmes sa opäť zahustila do sucha. Získa sa tak biely prášok.

Získalo sa 153 mg (optická čistota 99,4 % ee) enantioméru, ktorý má kratší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (+)-smerom optickej rotácie, (R)-1 -{[3chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu a 152 mg (optická čistota 99,8 % ee)

106 enantioméru, ktorý má dlhší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (-)smerom optickej rotácie, (S)-1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6Htiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu. Stanovenie optickej čistoty sa uskutočnilo HPLC za použitia chirálnej kolóny [kolóna: CHIRALPAK AD s priemerom 4,6 mm a dĺžkou 250 mm (vyrába firma Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: okolo 20 °C, mobilná fáza: hexán/etanol (4:6), prietok: 0,5 ml/minútu, detekčná vlnová dĺžka: 254 nm].

Príklad 47

Roztok 1,1 g zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 22, v 500 ml etanolu a 500 ml 2-propanolu sa zahustí tak, aby sa získal asi 1/2 objem kvapaliny. Výsledný koncentrát sa frakcionuje vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) [kolóna: CHIRALPAK AD s priemerom 50 mm a dĺžkou 500 mm (vyrába firma Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilná fáza: hexán/etanol (4:6), prietok: 70 ml/minútu, detekčná vlnová dĺžka: 254 nm, 1 náplň: asi 0,8 g]. Frakcie sa zahustili a potom sa rozpustili v etanole. Výsledný roztok sa sfiltroval 0,45mikrometrovým filtrom a potom zahustil do sucha. Ku zvyšku sa pridal hexán a výsledná zmes sa opäť zahustila do sucha. Získa sa tak biely prášok.

Podľa rovnakého postupu sa z 3,1 g racemátu získalo 1,39 g (optická čistota vyššia ako 99,9 % ee) enatioméru, ktorý má kratší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (+)-smerom optickej rotácie, (R)-1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu a 1,47 g (optická čistota 99,4 % ee) enantioméru, ktorý má dlhší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (-)-smerom optickej rotácie, (S)-1 -{[3chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu.

107

Príklad 48

Roztok 980 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 19, v 700 ml 2-propanolu a 300 ml etanolu sa frakcionuje vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) [kolóna: CHIRALCEL OD s priemerom 50 mm a dĺžkou 500 mm (vyrába firma Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilná fáza: hexán/2-propanol (6:4), prietok: 100 ml/minútu, detekčná vlnová dĺžka: 254 nm, 1 náplň: asi 40 mg]. Frakcie sa zahustili a potom sa rozpustili v etanole. Výsledný roztok sa sfiltroval 0,45mikrometrovým filtrom a potom sa zahustil do sucha. Ku zvyšku sa pridal hexán a výsledná zmes sa opäť zahustila do sucha. Získa sa tak biely prášok.

Získalo sa 188 mg (optická čistota 99,4 % ee) enantioméru, ktorý má kratší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (+)-smerom optickej rotácie, (R)-3-{[3chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dionu a 153 mg (optická čistota 99,0 % ee) enantioméru, ktorý má dlhší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (-)smerom optickej rotácie, (S)-3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6Htiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dionu.

Príklad 49

Roztok 1,0 g zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 19, v 900 ml etanolu a 100 ml acetonitrilu sa zahustí tak, aby bol objem kvapaliny okolo 1/2. Výsledný koncentrát sa frakcionuje vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) [kolóna: CHIRALPAK AD s priemerom 50 mm a dĺžkou 500 mm (vyrába firma Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha), teplota: 20 °C, mobilná fáza: hexán/etanol (4:6), prietok: 100 ml/minútu, detekčná vlnová dĺžka: 254 nm, 1 náplň: asi 1,2 g]. Frakcie sa zahustili a potom sa rozpustili v etanole. Výsledný roztok sa sfiltroval 0,45mikrometrovým filtrom a potom zahustil do sucha. Ku zvyšku sa pridal hexán a výsledná zmes sa opäť zahustila do sucha. Získa sa tak biely prášok.

108

Podľa rovnakého postupu sa z 2,5 g racemátu získalo 1,21 g (optická čistota vyššia ako 99,9 % ee) enatioméru, ktorý má kratší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (+)-smerom optickej rotácie, (R)-3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dionu a 1,14 g (optická čistota 99,8 % ee) enantioméru, ktorý má dlhší retenčný čas a ktorého optická rotácia bola (-)-smerom optickej rotácie, (S)-3-{[3chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4'₁3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-tiazolidín-2,4-dionu.

Príklad 50

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 47, (R)-1-{[3-chlór-4-(4metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu, 90 mg laktózy a 70 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Granule sa uzavreli do želatínových toboliek.

Príklad 51

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 47, (S)-1-{[3-chíór-4-(4metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu, 90 mg laktózy a 70 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Granule sa uzavreli do želatínových toboliek.

Príklad 52

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 49, (R)-3-{[3-chlór-4-(4metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-diónu, 90 mg laktózy a 70 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Granule sa uzavreli do želatínových toboliek.

109

Príklad 53

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 49, (S)-3-{[3-chlór-4-(4metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-diónu, 90 mg laktózy a 70 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Granule sa uzavreli do želatínových toboliek.

Príklad 54

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 47, (R)-1 -{[3-chlór-4-(4metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu, 35 mg laktózy, 150 mg kukuričného škrobu a 20 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Ku granuliam sa pridá 10 mg mikrokryštalickej celulózy a 2,5 mg stearátu horečnatého a zmes sa mieša. Výsledná zmes sa vytvaruje lisovaním. Vyrobí sa tak tableta.

Príklad 55

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 47, (S)-1-{[3-chlór-4-(4metoxyfenyl)-7-cxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndionu, 35 mg laktózy, 150 mg kukuričného škrobu a 20 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Ku granuliam sa pridá 10 mg mikrokryštalickej celulózy a 2,5 mg stearátu horečnatého a zmes sa mieša. Výsledná zmes sa vytvaruje lisovaním. Vyrobí sa tak tableta.

Príklad 56

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 49, (R)-3-{[3-chlór-4-(4metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]110 metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-diónu, 35 mg laktózy, 150 mg kukuričného škrobu a 20 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Ku granuliam sa pridá 10 mg mikrokryštalickej celulózy a 2,5 mg stearátu horečnatého a zmes sa mieša. Výsledná zmes sa vytvaruje lisovaním. Vyrobí sa tak tableta.

Príklad 57

Zmes 10 mg zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 49, (S)-3-{[3-chlór-4-(4metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-diónu, 35 mg laktózy, 150 mg kukuričného škrobu a 20 mg mikrokryštalickej celulózy sa granuluje s roztokom 1,4 mg hydroxypropylcelulózy v 70 ml vody. Ku granuliam sa pridá 10 mg mikrokryštalickej celulózy a 2,5 mg stearátu horečnatého a zmes sa mieša. Výsledná zmes sa vytvaruje lisovaním. Vyrobí sa tak tableta.

Príklad 58

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 23 (4,5 g), etanolu (100 ml) a THF (100 ml) sa pri teplote miestnosti pridá hydrazínhydrát (20 ml). Táto zmes sa mieša 2 hodiny pri 70 °C a potom sa za zníženého tlaku odparí. Zvyšok sa zriedi chloroformom a výsledný roztok sa premyl vodou, vysušil (MgSO₄) a potom odparil za zníženého tlaku tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa tak 2-aminometyl-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín

111

(3,0 mg, 89 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 300 °C alebo viacej.

Príklad 59

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 33 (1,5 g), N-fluórbis(benzénsulfón)imidu (2,6 g) a DMF (45 ml) sa pridá DBU (2,0 g) za chladenia ľadom a výsledná zmessa potom mieša 3 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amonného (150 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetätová vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSO₄) a potom odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou chloroformu s etylacetátom a hexánom (2:1:2) sa tak získa 1-{[3-chlór-8-fluór-7-hydroxy-4-(4-métoxyfenyl)[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

O

OMe

112 (750 mg, 48 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom.

Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 294 až 295 °C.

Príklad 60

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 59 (250 mg), v DMF (5 ml) sa za chladenia ľadom pridá hydrid sodný (60% v oleji, 25 mg). Po 10-minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá jódmetán (150 mg) a v miešaní sa pokračuje 30 minút. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila (MgSO₄) a potom odparila za zníženého tlaku, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Získa sa tak 1 -{[3-chlór-8-fluór-7metoxy-4-(4-metoxyfenyl([1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrilidíndion (190 mg, 74 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 215 až 216 °C.

O

Príklad 61

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 45 (200 mg), jódmetánu (176 mg) a DMF (6 ml) sa za chladenia ľadom pridá DBU (158 mg). Reakčný roztok sa mieša 20 minút pri 0 °C, potom sa naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje sa zmesou etylacetátu s tetrahydrofuránom (5:1). Extrakt sa premyl vodou, vysušil (MgSO₄) a potom odparil za zníženého tlaku tak, aby sa

113 odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu a hexánom sa tak získa 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)e.e.e.S-tetrametyl-y-oxo-S.e.ľ^-tetrahydrofljbenzotieno^.S-bjpyridín-Z-yljmetyl}2,5-pyrolidíndion

(140 mg, 66 %). Získa sa bezfarebný prášok, teplota topenia 214 až 216 °C.

Príklad 62

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 45 (220 mg), N-fluór bis(benzénsulfón)imidu (391 mg) a DMF (6 ml) sa pridá DBU (158 mg) za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri 0 °C. Potom sa reakčná zmes naleje do nasýteného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje sa zmesou etylacetátu s THF (5:1). Extrakt sa premyl vodou, vysušil (MgSO₄) a potom odparil za zníženého tlaku tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s hexánom a metanolom (1:2:0,1) sa takzíska 1-{[3-chlór-8,8-difluór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-bjpyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

114

(85 mg). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu s izopropyléterom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 200 až 202 °C.

Príklad 63

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 33 (2,0 mg), hydrochloridu hydroxylamínu (673 mg), vody (5 ml), metanolu (5 ml) a THF (40 ml) sa zahrieva 2 hodiny pod spätným chladičom. Potom sa za zníženého tlaku odparí, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a výsledný roztok sa premyl nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušil (MgSO₄) a potom odparil za zníženého tlaku tak, aby sa odstránilo rozpúšťadlo. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z eluátov zmesou etylacetátu s chloroformom (1:1) sa tak ako menej polárny podiel získa (Z)-1-{[3chlór-7-(hydroxylamino)-4-(4-metoxyfenyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

115

(810 mg, 39 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 248 až 249 °C.

Z polárnejšieho podielu sa získal (E)-1-{[3-chlór-7-(hydroxylamino)-4-(4metoxyfenylj-S.ej.S-tetrahydrotljbenzotieno^.S-bjpyridín^-yljmetylj^.S-pyrolidíndion

(226 mg, 11 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 250 až 251 °C.

116

Príklad 64

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (150 mg), trietylamínu (41 mg), metylénchloridu (4 ml) a DMF (0,4 ml) sa za chladenia ľadom pridá acetylchlorid (27 mg). Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti, naleje sa do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou a vysušila (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstránilo. Získal sa tak 4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenylacetát (75 mg, 46 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi acetónu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 272 až 273 °C.

Podľa rovnakého spôsobu sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 65 až 72, ktoré sú uvedené v tabuľke 8.

117

Tabuľka 8

Príklad číslo	R	T. t. (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
64	COMe	272-273	acetón-hexán
65	COEt	268-269	acetón-hexán
66	CO-tercBu	305-306	etylacetát-hexán
67	CO(CH₂)₁₄Me	160-161	acetón-hexán
68	COCH₂OMe	207-208	etylacetát-hexán
69	COCH₂CI	167-168	acetón
70	^c°<\^cf3	281-282	THF-hexán
	V^CF’
71	co-0	178-179	etylacetát-hexán
	cf₃
	F F
72	^co—V-/^-F	156-148	acetón-hexán
73	F F COCH₂NMe₂.HCI	199-200	etanol-hexán
74	P(O)Me₂	253-254	THF-hexán
75	P(O)(cyk.Hex)₂	167-168	etylacetát-hexán

118

76	P(O)(OEt)₂	204-205	etylacetát-hexán
77	P(O)(OPh)₂	200-201	THF-hexán
78	P(O)(OCH₂CH₂CH₂Me)₂	amorfná pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1713, 1329, 1279 cm’¹	1775,
79	P(O)(OCH_z.CHMe)₂	amorfná pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1713, 1331, 1275 cm'¹	1775,
80	P(O)(OCH₂CH₂CH₂CH₂Me)₂	amorfná pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1711, 1324, 1277 cm'¹	1775,
81	CONHCH₂CH₂Me	164-165	THF-hexán
82	CONHCH₂CH₂CH₂Me	150-152	etylacetát-hexán
83	CONH(cyA-Hex)	260-261	THF-hexán
84	CONHCH₂COOEt	202-203	etylacetát-hexán
85	SO₂CHMe₂	288-289	THF-hexán
86	SO₂CHiCHMe2	215-216	acetón-hexán
87	co—u \	327-328	DMSO-voda
88	CONMe₂	290-291	chloroform-hexán

Príklad 73

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (462 mg), dimetylglycínu (300 mg), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (WSC, 556 mg) a pyridínu (8 ml) sa mieša 10 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom za zníženého tlaku odstráni. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (10 ml) a zmes sa premyje vodou a vysuší (MgSO₄). Rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku odstráni. Zvyšok (210 mg) sa rozpustí v chloroforme (2 ml). K tomuto roztoku sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v etylacetáte (0,09 ml) za miešania a za chladenia ľadom. Zmes sa potom mieša ďalších 10 minút. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku. Získajú sa tak kryštály hydrochloridu 4-{3-chlór-2[(2,5-dioxo-1-pyrolidín)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenyl(dimetylamino)acetátu. Táto zlúčenina sa prekry štalizuje zo

119 zmesi etanolu s hexánom. Získajú sa bezfarebné kryštály, teplota topenia 199 až 200 °C.

Príklad 74

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (100 mg), trietylamínu (70 mg) a metylénchloridu (3 ml) sa pridá chlorid dimetylfosfínovej kyseliny (97%, 73 mg) za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti, vyleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátové vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie eluovanej zmesou etylacetátu s metanolom (10:1) sa získa 4-[3-chlór-2-{(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenyldimetylfosfinát (67 mg, 58 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú satak bezfarebné hranolky, teplota topenia 253 až 254 ’C.

Podobným spôsobom sa syntetizovala zlúčenina z príkladu 75 uvedená v tabuľke 8.

Príklad 76

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (300 mg), THF (6 ml) a DMF (0,5 ml) sa pridá hydrid sodný (60% v oleji, 37 mg) za chladenia ľadom. Potom sa zmes 15 minút mieša. Pridá sa dietylfosforylchlorid (217 mg) a v miešaní sa pokračuje ďalšie 3 hodiny za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátové vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie eluovanej zmesou etylacetátu s hexánom (4:1) sa získa 4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]7,7-dioxÍdo-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3’:4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenyldietylfosfát (200 mg, 52 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 204 až 205 °C.

120

Podobný spôsobom sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 77až 80, ktoré sú uvedené v tabuľke 8.

Príklad 81

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (100 mg), trietylamínu (127 ml) a metylénchloridu (6 ml) sa pridá propylizokyanatan (80 mg) za chladenia ľadom. Reakčná zmes sa mieša 10 hodín pri teplote miestnosti, vyleje sa do vody a potom sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie eluovanej zmesou etylacetátu s hexánom (2:1) sa získa 4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenylpropylkarbamát (220 mg, 62 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 164 až 165 °C.

Podobným spôsobom sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 82 až 84, ktoré sú uvedené v tabuľke 8.

Príklad 85

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (250 mg), trietylamínu (106 mg) a metylénchloridu (5 ml) sa pridá izopropylsulfonylchlorid (112 mg) za chladenia ľadom. Potom sa reakčná zmes 3 hodiny mieša pri teplote miestnosti, vyleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie eluovanej zmesou etylacetátu s hexánom (2:1) sa získa 4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)metylj7,7-dioxido-5,8-dihydrO’6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenylester 2-propánsulfónovej kyseliny (200 mg, 66%). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 288 až 289 °C.

121

Podobným spôsobom sa syntetizovala zlúčenina z príkladu 86, ktorý sa uvádza v tabuľke 8.

Príklad 87

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (300 mg), v pyridíne (5 ml) sa pridá 4-morfonylkarbonylchlorid (188 mg) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 10 hodín a potom sa vylúčené kryštály 4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxo-1pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenylesteru morfolínkarboxylovej kyseliny odfiltrujú a premyjú sa vodou. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi DMSO s vodou (152 mg, 41 %). Získajú sa svetložlté hranolky, teplota topenia 327 až 328 °C.

Príklad 88

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (200 mg), v pyridíne (4 ml) sa pridá dimetylkarbamoylchlorid (113 mg) pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa mieša 10 hodín, vyleje sa do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetätová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na kolóne silikagélu. Z frakcie eluovanej zmesou etylacetátu s hexánom (2:1) sa získa 4-{3chlór-2-[(2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenyl-dimetylkarbamát (180 mg, 79 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi chloroformu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 290 až 291 °C.

Príklad 89

K zmesi zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (500 mg), trietylamínu (138 mg) a metylénchloridu (10 ml) sa pridá metylester chlóruhličitej kyseliny (109 mg) za chladenia ľadom. Potom sa reakčná zmes mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti, vyleje sa do vody a extrahuje etylacetátom. Etylacetätová vrstva sa

122 premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získa sa tak 4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxo-1 -pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenylester metyluhličitej kyseliny (480 mg, 86 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 275 až 276 °C.

Podobným spôsobom sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 90 až 101, 103, 104, 107 a 108, ktoré sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 9

Príklad číslo	R¹	R⁷	T. t. (°C)	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
89	COOMe	suc	275-276	etylacetát-hexán
90	COOEt	suc	231-232	etylacetát-hexán
91	COOCH₂CH₂Me	suc	156-157	etylacetát-hexán
92	COO(CH₂)₃Me	suc	173-174	acetón-hexán
93	COOCHMe₂	suc	239-240	etylacetát-hexán
94	COOCH₂CHMe₂	suc	237-238	etylacetát-hexán
95	COO(CH₂)₄Me	suc	143-144	THF-hexán
96	COO(CH₂)₅Me	suc	amorfná pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1765 a 1707 cm'¹

123

97	COO(CH₂)₇Me	SUC	amorfná pevná látka	IČ spektrum (KBr): 1759 a 1709 cm’¹
98	COOCH₂Ph	SUC	160-161	etylacetát-hexán
99	COO(CH₂)₂OMe	SUC	137-138	THF-hexán
100	COO(CH₂)=CH₂	SUC	209-210	THF-hexán
101	COO(CH₂)CMe₂	SUC	284-285	THF-hexán
102	H	tia	219-220	acetonitril-hexán
103	COO(CH₂)₃Me	tia	163-164	etylacetát-hexán
104	COOCH₂CHMe₂	tia	155-156	etylacetát-hexán
105	Me	pht	298-299	THF-hexán
106	H	pht	342-343	metyletylketón-hexán
107	COO(CH₂)₃Me	pht	172-173	etylacetát-hexán
108	COOCH₂CHMe₂	pht	175-176 '	etylacetát-hexán

a)

R²

SUC = —N,

pht =

124

Tabuľka 10

Príklad číslo	R	m	T. t. ra	Rozpúšťadlo pre rekryštalizáciu
109	CH₂OCH₂Ph	2	122-123	etylacetát-hexán
110	CH₂COOEt	2	215-216	etylacetát-hexán
111	H	0	302-303	etylacetát-hexán
112	CH₂COO-terc-Bu	0	191-192	etylacetát-hexán
113	CH₂COO-ŕerc-Bu	1	175-176	etylacetát-hexán
114	CH₂COO-ŕerc-Bu	2	204-205	etylacetát-hexán
115	CH₂COOH	1	205-206	metanol-dietyléter
116	ch₂cooh	2	260-261	acetón-hexán
117	CH₂CONHCH₂Ph	1	220-221	THF-hexán

Príklad 102

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 28 (2,2 g), D,L-metionínu (1,9

g) a metánsulfónovej kyseliny (20 ml) sa mieša 2 hodiny pri 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí ľadom a pomaly sa k nej za chladenia ľadom pridá 15% vodný roztok amoniaku (100 ml). Po 30 minútach ďalšieho miešania sa vypadnutý 3-{[3125 chlór-4-(4-hydroxyfenyl(-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3b]pyridín-2-yl]metyl}-tiazolidín-2,4-dion odfiltruje a premyje sa vodou. Po vysušení sa prekryštalizuje zo zmesi acetonitrilu s dietyléterom. Získajú sa tak bezfarebné hranolky (920 mg, 44 %), teplota topenia 219 až 220 °C.

Podobným spôsobom sa syntetizovali zlúčeniny z príkladov 106 a 111, ktoré sú uvedené v tabuľke 9 a tabuľke 10.

Príklad 105

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 6 (2,8 g), v metylénchloride (60 ml) sa pridá 3-chlórperbenzoová kyselina (70%, 3,0 g) za chladenia ľadom. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje vodným nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získajú sa tak kryštály 2-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6Htiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu (2,0 g, 69 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 298 až 299 °C.

Príklad 109

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (100 mg), v DMF (3 ml) sa pridá hydrid sodný (60% v oleji, 11 mg) za chladenia ľadom. Táto zmes sa mieša desať minút. Po pridaní benzylchlórmetyléteru (65 mg) sa zmes mieša 1 hodinu pri 70 °C. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu. Z frakcií, ktoré sa eluujú zmesou etylacetátu s hexánom (3:2) sa získa 1-[(4-{4[benzyloxy)metoxy]fenyl}-3-chlór-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl]-2,5-pyrolidíndion. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje

126 zo zmesi etylacetátu s hexánom (35 mg, 28 %). Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 298 až 299 °C.

Príklad 110

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 32 (100 mg), v DMF (3 ml) sa pridá hydrid sodný (60% v oleji, 11 mg) za chladenia ľadom. Táto zmes sa mieša 15 minút. Po pridaní etylesteru kyseliny brómoctovej (70 mg) sa zmes mieša ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu. Z frakcií, ktoré sa eluujú zmesou etylacetátu s hexánom (3:2), sa získa etylester (4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxido-1 -pyrolidinyl)metylj7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenoxy)octovej kyseliny. Táto zlúčenina sa-prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom (30 mg, 25 %). Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 215 až216°C.

Príklad 111

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 111 (5,0 g), v DMF (50 ml) sa pridá hydrid sodný (60% v oleji, 539 mg) za chladenia ľadom. Táto zmes sa mieša 15 minút. Po pridaní ŕerc-butylesteru kyseliny brómoctovej (70 mg) sa zmes mieša ešte 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa vyleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu. Z frakcií, ktoré sa eluujú zmesou etylacetátu s hexánom a chloroformom (1:5:5), sa získa ŕerc-butylester (4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxido-1pyrolidinyl)metyl]-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenoxy)octovej kyseliny. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom (3,3 g, 53 %). Získajú sa bezfarebné hranolky, teplota topenia 191 až 192 °C.

127

Príklad 113

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 112 (2,7 g), v metylénchloride (50 ml) sa pridá 3-chlórperbenzoová kyselina (70%, 1,2 g) za

I chladenia ľadom. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatograf i i na stĺpci silikagélu. Z frakcií, ktoré sa eluujú etylacetátom, sa získa ŕerc-butylester (4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxido-1pyrolidinyl)metyl]-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',314,5]tieno[2,3-b]pyridín-4yl}fenoxy)octovej kyseliny. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom (2,2 g, 79 %). Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 175 až 176 °C.

Príklad 114

K roztoku zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 112 (300 mg), v metylénchloride (6 ml) sa pridá 3-chlórperbenzoová kyselina (70%, 278 mg) za chladenia ľadom. Táto zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysuší sa (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu. Z frakcií, ktoré sa eluujú zmesou etylacetátu s hexánom (3:2), sa získa ŕerc-butylester (4-{3-chlór2-[(2,5-dioxido-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3l4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenoxy)octovej kyseliny. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi etylacetátu s hexánom (235 mg, 74 %). Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 204 až 205 °C.

Príklad 115

Roztok zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 113 (600 mg), v kyseline mravčej (7 ml) sa mieša 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa za zníženého tlaku zahustí. Zvyšok sa zriedi metylénchloridom a premyje sa vodou, vysuší

128 (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu. Z frakcií, ktoré sa eluujú zmesou chloroformu s etylacetátom (7:1) a potom chloroformom s metanolom (10:1) sa získa (4-{3-chlór2-[(2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenoxy)octová kyselina (476 mg, 88 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi metanolu s hexánom. Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 205 až 206 °C.

Príklad 116

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 114 (200 mg), 10% vodnej kyseliny chlorovodíkovej (3 ml) a dioxánu (5 ml) sa mieša 30 minút pri 80 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a vyleje sa do vody. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Získa sa tak (4-{3-chlór-2-[(2,5dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3bj-pyridín-4-yl}fenoxy)octová kyselina. Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi acetónu s hexánom (2,2 g, 79 %). Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 260 až 261 °C.

Príklad 117

Zmes zlúčeniny, ktorá sa získala v príklade 115 (104 mg), benzylamínu (24 mg), hydrochloridu 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu (WSC, 42 mg), monohydrátu 1-hydroxy-1H-benzimidazolu (HOBt, 34 mg) a DMF (3 ml) sa mieša 10 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa vyleje sa do vody. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, vysuší (MgSO₄) a rozpúšťadlo sa za zníženého tlaku oddestiluje. Zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu. Z frakcie, ktorá sa eluuje zmesou etylacetátu s metanolom (6:1) sa získa N-benzyl-2-(4-{3-chlór-2-[(2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7-oxido-5,8dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl}fenoxy)acetamid.

Táto zlúčenina sa prekryštalizuje zo zmesi THF s hexánom. Získajú sa tak bezfarebné hranolky, teplota topenia 220 až 221 °C.

129

Príklad 118

2-{[3-Chlór-4-(4-metoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyrid ίη-2-y l]mety l}-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion

K zmesí ftalimidu draselného (6,2 kg) a dimetylformamidu (110,74 kg) sa pridá pridá 3-chlór-2-chlórmetyl-5,8-dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín (11,055 kg), ktorý sa získal v referenčnom príklade

27. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri 60 až 65 °C. Po ochladení na 25 °C sa k zmesi prikvapká voda (36,91 I) a zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote. Vypadnuté kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa vodou (29,14 I). Získa sa tak titulná zlúčenina (14,057 kg, 99,4 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, Ô); 2,14 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 2,64 (2 H, t, J = 5,7 Hz), 3,80 (2 H, s), 3,89 (3 H, s), 5,20 (2 H, s), 6,98 až 7,13 (2 H, s), 6,98 až 7,13 (3 H, m), 7,75 až 7,78 (2 H, m), 7,79 až 7,794 (2 H, m).

Príklad 119

2-{[3-Chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-y Ijmety l}-1 H-izoindol-1,3(2H)-dion

K N-metylpyrolidónu (140,56 I) a pridá 2-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-5,8dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1 H-izoindol-1,3(2H)dion (14,056 kg) a táto zmes sa rozpustí zahriatím na asi 40 °C. Potom sa k nej pridá oxyacetylacetón vanadičitý (49,09 g) a prikvapká sa 30% peroxid vodíka, pričom sa teplota udržuje na 20 až 23 °C. Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri rovnakej teplote, potom sa ochladí na 3 °C, prikvapká sa 0,5N tiosíran sodný (5 I) a potom voda (281,14 I). Táto zmes sa mieša 1 hodinu za chladenia ľadom. Vypadnuté kryštály sa odfiltrujú, vysušia a rozpustia sa v N-metylpyrolidóne (135,65 I). Pridá sa aktívne uhlie (678 g) a zmes sa mieša 30 minút pri teplote miestnosti. Aktívne uhlie sa odfiltruje a premyje sa N-metylpyrolidónom (13,565 I). Filtrát a premývacie vody sa spoja a k tejto zmesi sa prikvapká izopropyléter (298,43 I). Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa izopropyléterom (dvakrát 67,83 I). Získa sa tak titulná zlúčenina (9,56 kg, 64,3 %). ¹H NMR spektrum

130 (CDCI₃, δ): 2,01 až 2,19 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 3,00 až 3,07 (1 H, m), 3,89 (3 H, m), 3,95 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,05 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 5,20 (2 H, s), 6,99 až 7,03 (2 H, m), 7,16 až 7,20 (2 H, m), 7,76 až 7,80 (2 H, m), 7,91 až 7,95 (2 H, m).

Príklad 120

2-(Aminometyl)-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín

K zmesi 2-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu (8,94 kg) a dimetyléteru dietylénglykolu (44,7 I) sa prikvapká hydrazínhydrát (100%, 8,56 kg). Zmes sa mieša 5,5 hodiny pri 60 °C. Prikvaká sa voda (44,7 I) a zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa izopropyléter (32,4 kg) a zmes sa mieša 1 hodinu. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa vodou (17,88 I) a izopropyléterom (8,94 kg). Získa sa tak titulná zlúčenina (9,56 kg, 64,3 %). ¹H NMR spektrum (CDCla, δ): 2,13 až 2,19 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 3,00 až 3,09 (1 H, m), 3,89 (3 H, m), 4,05 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,09 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,20 (2 H, s), 6,98 až 7,03 (2 H, m), 7,16 až 7,19 (2 H, m).

Príklad 121 (S)-2-(Aminometyl)-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyranoI [4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín

K metanolu, ktorý sa zohreje na 60 °C (63 I) sa pridá 2-(aminometyl)-3chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín (6,5 kg) a táto zmes sa mieša 5 minút. Nasleduje pridanie (R)-(-)hydrogénfosfát-1,1 '-binaftyl-2,2'-diylu (3,455 kg). Táto zmes sa mieša 10 minút pri 60 °C a pomaly sa ochladí na 25 °C. Po hodinovom miešaní sa kryštály odfiltrujú a premyjú sa metanolom (13 I). Zmes metanolu s etanolom (1:3, 64 I) sa zohreje na 75 °C a výsledné kryštály sa k nej pridajú. Táto zmes sa pomaly ochladí na 25 °C a mieša sa 1 hodinu. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa zmesou

131 metanolu s etanolom (1:1, 13 I). Tieto kryštály sa rozpustia v zmesi tetrahydrofuránu s vodou (3:1, 121,4 I) a k tomuto roztoku sa pridá aktívne uhlie (242 g). Zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti. Aktívne uhlie sa odfiltruje. Tetrahydrofuránová vrstva sa za zníženého tlaku oddestiluje a výsledná vodná vrstva sa mieša pri 25 °C. Vylúčia sa z nej kryštály. Tieto kryštály sa odfiltrujú. Získa sa tak diastereizomérna soľ (S)-2-(aminometyl)-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,4-b]pyridínu s (R)-(-)-hydrogénfosfát-1,1 '-binaftyl-2,2'-diylom (4,618 kg, 37,7 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 1,98 až 2,04 (1 H, m), 2,35 až 2,43 (1 H, m), 2,71 až 2,81 (1 H, m), 3,01 až 3,06 (1 H, m), 3,83 (3 H, m), 3,18 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 4,26 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 4,35 (2 H, s), 7,07 až 7,43 (12 H, m), 7,96 až 8,10 (4 H, m), 8,64 (3 H, široký s).

Táto diastereoizoméma soľ (1,538 kg) sa pridá k zmesi dimetylsulfoxidu (8,1 I), vody (7,8 I), dichlórmetánu (16,2 I) a 25% vodného roztoku amoniaku (324 ml). Zmes sa mieša. Po rozpustení kryštálov sa dichlórmetánová vrstva oddelí. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje dichlórmetánom. Extrakty sa spoja a premyjú sa 1% roztokom chloridu sodného vo vode (dvakrát 16,2 I) a zahustia sa tak, aby hmotnosť obsahu bola 2,98 kg. K tomuto zvyšku sa za miešania prikvapká izopropyléter (3,26 I) a zmes sa nechá cez noc stáť. Výsledné kryštály sa odfiltrujú. Získa sa tak titulná zlúčenina. ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,14 až 2,22 (1 H, m), 2,60 až 2,77 (2 H, m), 3,07 až 3,13 (1 H, m), 3,91 (3 H, m), 4,06 (1 H, d, J= 15 Hz), 4,14 (1 H, d, J = 15 Hz), 4,23 (2 H, s), 7,01 až 7,06 (2 H, m), 7,17 až 7,21 (2 H, m).

Príklad 122

1-{[3-Chlór-4-(4-metoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

K dimetylsulfoxidu (2450 ml) sa pridá 28% metoxid sodný (97,4 g) s nasledujúcim pridaním sukcínimidu (178,9 g). Zmes sa mieša 30 minút pri asi 20 °C. Potom sa k nej pridá 3-chlór-2-chlórmetyl-5,8-dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-6Htiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín (490 mg). Zmes sa mieša 2,5 hodiny pri

132 teplote miestnosti a potom sa k nej prikvapká zmes metanolu (1225 ml) a vody (490 mg). Zmes sa mieša pri teplote 10 °C alebo nižšej. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú. Získa sa tak titulná zlúčenina (546 g, 96,3 %).

Príklad 123

1-{[3-Chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

Zmes 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tienop.S-bjpyridín^-yljmetylJ^.S-pyrolidíndionu (239,6 g) a dimetylformamidu (1,8 ml) sa ochladí na -7 °C. K tejto zmesi sa pridá oxyacetylacetón vanadičitý (691 mg). Prikvapká sa 30% peroxid vodíka a zmes sa mieša 8 hodín pri teplote 2 °C alebo nižšej. Pri 5 až 7 °C sa prikvapká 0,5N tiosíran sodný (100 ml) a voda (3 I) a zmes sa mieša 1 hodinu pri 15 až 20 °C. Vylúčené kryštály sa odfiltrujú. Získa sa tak titulná zlúčenina (242 g, 97,5 %). ¹H NMR spektrum (CDCI₃, δ): 2,13 až 2,20 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 3,02 až 3,09 (1 H, m), 3,90 (3 H, m), 4,00 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,10 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 5,00 (1 H, d, J = 17,2 Hz), 5,06 (1 H, d, J= 17,2 hz), 7,01 (2 H, d, J = 8,1 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,1 Hz).

Príklad 124 (S)-1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion

K roztoku anhydridu kyseliny jantárovej (303,25 g) v DMF (3,5 I) sa pridá (S)-2-(aminometyl)-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín (1134 g) a zmes sa mieša 1 hodinu. K tejto zmesi sa pomaly pridá karbonyldiimidazol (935,5 g) a zmes sa mieša 22 hodín pri teplote miestnosti a ďalej 5 hodín pri teplote 36 až 38 °C. Reakčná zmes sa prikvapká k vode (20 I). Po 2,5-hodinovom miešaní sa vylúčené kryštály odfiltrujú a premyjú sa vodou (1277 g, 86,4 %). Tento produkt sa rozpustí v zmesi acetonitrilu (8,7 I) a

133 vody (2,9 I) a spracuje sa s aktívnym uhlím. Pridá sa voda (45 I) a kryštály sa odfiltrujú. Kryštály sa suspendujú v acetóne (2,9 I), suspenzia sa mieša 1 hodinu pri 48 až 52 °C a ochladí sa na teplotu miestnosti. Kryštály sa odfiltrujú. Získa sa tak titulná zlúčenina (997 g), teplota topenia 217 až 218,5 °C (rozklad), [ct]_D ²⁰ 213,63° (c = 0,00490, CHCI3). Pre CzzHwCINzC^Sz vypočítané: 55,63 % C, 4,03 % H, 5,90 % N, nájdené: 55,58 % C, 4,18 % H, 5,94 % N. ¹H NMR spektrum (CDCI3, Ô): 2,13 až 2,20 (1 H, m), 2,54 až 2,73 (2 H, m), 2,91 (4 H, s), 3,02 až 3,09 (1 H, m), 3,90 (3 H, s), 4,00 (1 H, d, J = 16,9 Hz), 4,10 (1 H, d, J= 16,9 Hz), 5,00 (1 H, d, J= 17,2 Hz), 5,06 (1 H,d, J= 17,2 Hz), 7,01 (2 H, d, J= 8,1 Hz), 7,16 (2 H, d, J = 8,1 Hz).

Ako sa opisovalo vyššie, vzhľadom k tomu, že zlúčenina všeobecného vzorca I alebo jej soli podľa predloženého vynálezu majú vynikajúcu protizápalovú účinnosť, sú užitočné ako protizápalové liečivá, zvlášť ako liečivá pre artritídu. Ďalej potom sú užitočné na prevenciu a liečenie deštrukcie kostí, osteoporózy a podobných ochorení, ktoré doprevádzajú artritídu, pretože majú vynikajúce účinky potlačujúce resorpciu kostí. Ďalej potom sú užitočné na prevenciu a liečenie ochorení, ktoré súvisia s imunitnými reakciami, medzi ktoré patrí autimunné ochorenie, pretože majú vynikajúce účinky spočívajúce v potlačovaní produkcie imunitného systému. Taktiež sú užitočné ako profylaktické a terapeutické liečivá odmietavej reakcie po transplantácii orgánov. Navyše zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej soli podľa predloženého vynálezu majú nízku toxicitu a sú stabilné voči metabolizmu v živom organizme, takže vykazujú lekársku účinnosť po dlhý čas a môžu sa s výhodou používať ako liečivá.

Claims

ΡΡ ΊΟΡΪ-Τ-ΟΟΖPATENTOVÉ NÁROKY

1. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú

135 sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, alebo jej soľ.
2. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom alk znamená metylénovú skupinu.
3. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom G znamená atóm halogénu.
4. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom G znamená atóm chlóru.
5. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom X znamená skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5.
6. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom X znamená väzbu.
7. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom prípadne substituovaná amínová skupina reprezentovaná R znamená skupinu —N(R¹)(R²), v ktorej R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu^

136 prípadne substituovanú acylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo heterocyklickú skupinu, alebo R¹ a R² môžu sa navzájom spojiť, takže tvoria prípadne substituovanú 5- až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka.
8. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 7, v ktorom R¹ a R² sú navzájom spojené tak, že tvoria prípadne substituovanú 5- až

7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka.
9. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 7, v ktorom R¹ a R² znamenajú acylovú skupinu.
10. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka.
11. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom substituent na prípadne substituovanej heterocyklickej skupine reprezentovanej R znamená oxoskupinu.
12. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom R znamená skupinu všeobecného vzorca

O —N v ktorom C znamená 5 až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá prípadne obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, ktoré sa vyberú z atómov dusíka, síry a kyslíka, vedľa atómu dusíka.

137
13. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom kruh B znamená prípadne substituovaný 6-článkový kruh obsahujúci skupinu Y.
14. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom substituenty na kruhu B znamenajú jeden až štyri substituenty, ktoré sa vyberú z alkylovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a atómov halogénu.
15. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom kruh B znamená kruh všeobecného vzorca

Y\ (θΗ₂)_η v ktorom Y' a Y” znamenajú atóm uhlíka, atóm síry alebo atóm kyslíka, n znamená číslo 0 až 4 a Y znamená ako sa uvádza hore v nároku 1.
16. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom Y znamená prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu vzorca (

O=c (
17. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom kruh A znamená benzénový kruh, ktorý sa môže substituovať jedným až štyrmi substituentami, ktoré sa vyberú z atómu halogénu, nitroskupiny, prípadne substituovanej alkylovej skupiny, prípadne substituovanej hydroxylovej skupiny, prípadne substituovanej tiolovej skupiny, prípadne substituovanej amínovej

138 skupiny, prípadne substituovanej acylovej skupiny, prípadne esterifikovanej karboxylovej skupiny a prípadne substituovanej aromatickej cyklickej skupiny.
18. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom substituent na kruhu A znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovú skupinu.
19. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

etylénketál 1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1jbenzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndiónu,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-oxazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5-tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3b]-pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndión alebo jeho soľ,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho soľ,

1- {[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyrid ίη-2-y l]metyl}-2,5-pyrolid í ndion alebo jeho soľ alebo

2- aminometyl-3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ.

139
20. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2;3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ,

3-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-oxazolidín-2,4-dion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ alebo

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho opticky aktívnu zlúčeninu alebo jeho soľ.
21. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

3- {[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-8,8-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-1,3-tiazolidín-2,4-dion alebo jeho soľ alebo

1-{[3-chlór-4-(4-metoxyfenyl)-6,6-dimetyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-b]pyridín-2-yi]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ.
22. Tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v ktorom tienopyridínová zlúčenina všeobecného vzorca I znamená:

1-{[3-chlór-4-(4-hydroxyfenyl)-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-2-yl]metyl}-2,5-pyrolidíndion alebo jeho soľ,

4- {3-chlór-2-[2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro-6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenyl}-diizobutylfosfát alebo jeho soľ alebo butylester 4-{3-chlór-[2,5-dioxo-1-pyrolidinyl)metyl]-7,7-dioxido-5,8-dihydro6H-tiopyrano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]pyridín-4-yl]fenylester kyseliny uhličitej alebo jeho soľ.

140
23. Proliečivo tienopyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
24. Spôsob výroby tienopyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh neobsahujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne

141 substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, alebo jej soli, vyznačujúci sa tým, že sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca 11-1 v ktorom Q znamená odchádzajúcu skupinu a ďalšie symboly znamenajú tak, ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R—X¹ H (III) v ktorom R znamená ako sa uvádza vyššie a X¹ znamená atóm kyslíka alebo prípadne oxidovaný atóm síry, alebo jej soli, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 1-1

142 v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca II-2 v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, so zlúčeninou všeobecného vzorca IV ^R1\

R2/

NH (IV), v ktorom R¹ a R², ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo R¹ a R² sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria substituovanú 5- až 7-článkovú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje atóm dusíka, alebo jej soli, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-2

143 <^_V^S'>/^N^^alk-(CH2)N(R’)(R²)

V B H_J] ^f^G C’²)' ^A v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I-3 v ktorom kruh B¹ znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh obsahujúci skupinu Y¹, ktorého atómy konštituujúce kruh neobsahujú žiadny atóm dusíka, Y¹ znamená atóm síry alebo skupinu vzorca a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, podrobí oxidácii, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-4

144 v ktorom kruh B² znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y², ktorého atómy konštituujúce kruh neobsahujú žiadny atóm dusíka, Y² znamená oxidovaný atóm síry alebo skupinu vzorca (

o=c (

a ďalšie symboly znamenú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca II-3 v ktorom G' znamená atóm halogénu a ďalšie symboly znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, so zlúčeninou vzorca (C₆H₅)₃P v rozpúšťadle, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VI

145 (VI), v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, potom zreaguje zlúčenina všeobecného vzorca VI so zlúčeninou všeobecného vzorca VII

Z¹—(CH₂)_qCHO (VII), v ktorom Z¹ znamená prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu a q' znamená číslo od 0 do 4, alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ a zlúčenina všeobecného vzorca VIII alebo jej soľ sa potom ďalej podrobia redukcii, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-5

146 v ktorom každý symbol znamenajú ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ, alebo sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca 11-1 v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca XII

R—H (XII), v ktorom R znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľou, takže sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I-9

N^^alk—R

G (I-9)

147 v ktorom každý symbol znamená ako sa uvádza vyššie, alebo jej soľ.
25. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje tienopyridínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu ( ( ‘C Rc—N=C c ( alebo í

Rc—C ( kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a prípadne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú

148 sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, jej proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ.
26. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že je určený na predchádzanie alebo liečenie zápalových ochorení.
27. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m, že je určený na predchádzanie alebo liečenie artritídy.
28. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že je určený na predchádzanie alebo liečenie reumatizmu.
29. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že je určený na predchádzanie alebo liečenie chronickej reumatickej artritídy.
30. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená potlačovateľa resorpcie kostí.
31. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že je určený na predchádzanie alebo liečenie osteoporózy.

149
32. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená potlačovateľa produkcie cytokínu.
33. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa t ý m, že je určený na predchádzanie alebo liečenie autoimunného ochorenia.
34. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že je určený na predchádzanie alebo liečenie odmietavej reakcie po transplantácii orgánu,
35. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že znamená liečivo regulujúce diferenciáciu T-buniek.
36. Spôsob prechádzania alebo liečenia zápalových ochorení, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie efektívneho množstva tienopyridínovej zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú aikoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový

150 kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu ^Ray ( Ra Rb·

I I (

Rc—N=C ( alebo í

Rc—C ( kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a prípadne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne, substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, jej proliečiva alebo jej farmaceutický prijateľné soli cicavcovi, ktorý potrebuje takúto prevenciu alebo takéto liečenie.
37. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I

151 v ktorom G znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú amínovú skupinu, prípadne substituovanú nižšiu alkylovú skupinu alebo prípadne substituovanú alkoxyskupinu, alk znamená prípadne substituovanú nižšiu alkylénovú skupinu, X znämená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry alebo skupinu —(CH₂)_q—, kde q znamená číslo od 0 do 5, R znamená prípadne substituovanú amínovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, kruh B znamená prípadne substituovaný 5- až 8-článkový kruh, ktorý obsahuje skupinu Y, pričom atómy konštituujúce kruh nezahrňujú žiadny atóm dusíka, Y znamená atóm kyslíka, prípadne oxidovaný atóm síry, skupinu kde Ra a Rb znamenajú rovnakú alebo rôznu skupinu a prípadne znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, alebo Ra a Rb sa môžu navzájom spojiť, takže tvoria 5až 7-článkový kruh a Rc znamená atóm vodíka, atóm halogénu, prípadne

152 substituovanú uhľovodíkovú skupinu, prípadne substituovanú acylovú skupinu, prípadne substituovanú karbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú tiokarbamoylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfonylovú skupinu, prípadne substituovanú sulfinylovú skupinu, prípadne substituovanú hydroxylovú skupinu, prípadne substituovanú tiolovú skupinu, prípadne esterifikovanú karboxylovú skupinu alebo prípadne substituovanú heterocyklickú skupinu, a kruh A znamená prípadne substituovaný benzénový kruh, jej proliečivo alebo jej farmaceutický prijateľné soli na výrobu farmaceutického prostriedka na predchádznie alebo liečenie zápalových ochorení.