MXPA02008414A - Derivados de tienopiridina, su produccion y uso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona derivados de tienopiridina, los cuales son utiles como farmacos antiinflamatorios, particularmente como remedios para la artritis; procesos para producirlos, y composiciones farmaceuticas que los contienen. Los derivados de tienopiridina estan representados por la formula (I): (Ver formula) en donde G es un atomo de halogeno, grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido; alk es un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X es O, S, -(CH2)q- etc.; R es un grupo amino opcionalmente substituido etc.; el anillo B es un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos atomos los cuales constituyen el anillo no contienen el atomo nitrogeno; Y es O, S, un grupo (en donde Ra y Rb Y Rc son l o s mismos o diferentes y cada uno es H, un atomo de halogeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, etc.), etc.; y el anillo A puede estar substituido.

Description

DERIVADOS DE TIENOPIRIDINA, SU PRODUCCIÓN Y USO Campo Técnico de la invención La presente invención se relaciona a derivados de tienopiridina novedosos o sales de los mismos, los cuales tienen actividad antiinflamatoria, actividad supresora de resorción ósea, actividad supresora de producción de citosina inmune, etc., y son útiles como medicamentos tales como fármacos antiartritis, etc., y a su producción y uso. 0 Técnica anterior La artritis es una enfermedad antiinflamatoria de las articulaciones, la cual incluye, como enfermedades principales, la artritis reumatoide y las enfermedades relacionadas con inflamación observada en las articulaciones. 5 Entre las mismas, la artritis reumatoide, también llamada artritis reumatoide crónica, es una poliartritis crónica la cual se caracteriza por cambios inflamatorios en el líquido smovial en las cápsulas internas de las articulaciones como la lesión principal. La artritis tal como 0 la artritis reumatoide es una enfermedad progresiva, la cual lleva a aproximadamente las disfunciones de las articulaciones tales como la deformidad de las articulaciones, artritis, y similares, y con frecuencia lleva a la seria discapacidad si se exacerba sin ser tratada afectivamente. REF.: 140323 Por lo tanto, los fármacos disponibles para tratar estos artritis han sido los esteroides tales como los corticosteroides (por ejemplo, la cortisona, etc.), fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ejemplo, la aspirina, piroxicam, indometacina, etc.), compuestos de oro (por ejemplo, aurtotiomalato, etc.), fármacos antirreumáticos (por ejemplo, la preparación de cloroquina, D-penicilamina, etc.), supresores de gota (por ejemplo, colchicinas, etc.), ín unosupresores (por ejemplo, ciclofosfamida, azatioprina, metotexato, leva isol, etc.) y similares. Sin embargo, algunos de estos fármacos han sido problemáticos tales como tienen serias reacciones adversas, reacciones adversas las cuales premcluyen una administración a largo plazo, eficacia insuficiente, carencia de efecto en artritis establecida o similares. Los derivados de tienopiridina o derivados de tienodipiridina han sido reportados como fármacos antiinfla atopos, especialmente como remedios para la artritis, en la solicitud JP 8-225577 A (Publicación de la Solicitud Internacional del PCT NO. WO 96/14319); JP 10-36374 A (Publicación de la Solicitud Internacional del PCT NO. WO 97/40050) , y la Publicación de Solicitud Internacional del PCT No. WO 97/65916 y similares. Objetos de la Invención Son todavía deseados los medicamentos con eficacia profiláctica y terapéutica superior contra la artritis y similares para el tratamiento clínico de la artritis y similares . Sumario de la Invención Bajo estas circunstancias, la presente invención ha estudiado intensivamente y, como un resultado, se ha encontrado en la presente que los derivados de tienopiridina novedosos, los cuales están representados por la siguiente fórmula (I) y son característicos en el anillo B y el grupo G en la tercera posición, son útiles como supresores de la ««destrucción de las articulaciones por poseer actividad antiinflamatoria potente, en particular la actividad antiartritica, son útiles como supresores de resorción ósea por poseer la excelente actividad supresora de resorción ósea con efecto directo en el hueso, y además son útiles como inmunosupresores. En la presente se ha estudiado además estos descubrimientos. De esta forma se ha completado la presente invención. Es decir, la presente invención se relaciona a: (1) un compuesto representado por la fórmula (I) Í 1 i¿8$&* í * en donde G representa un átomo de h lógeno, grupo hidroxilo, un grupo a mo opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi opcional ente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcional ente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo a ino opcionalmente substituido o un grupo heterociclico opcional ente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcional ente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo x. «. .. - .- -»* *J de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamfüo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente 5 substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterociclico opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente ubstituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterociclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una sal de los mismos; (2) El compuesto de acuerdo a (1) anterior, en donde alk es metileno; (3) El compuesto de acuerdo a (1) anterior, en 25 donde G es un átomo de halógeno, (4) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde G es un átomo de cloro; (5) El compuesto de acuerdo a (1) anterior, en donde X es ~(CH2)q (q representa un entero de 0 a 5); (6) El compuesto de acuerdo a (1) anterior, en donde X es un enlace; (7) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el grupo amino opcionalmente substituido representado por R es -N(RX) (R2) (en donde R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, respectivamente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, o un grupo acilo, sulfonilo, sulfmilo o heterociclico opcionalmente substituido, o R1 y R2 pueden ser combinados entre si para formar un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual contiene nitrógeno opcional ente substituido) ; (8) El compuesto de acuerdo con (7) anterior, en donde R1 y R2 se combinan entre si para formar un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente substituido el cual contiene nitrógeno; (9) El compuesto de acuerdo con (7) anterior, en donde R1 y R2 son grupos acilo; (10) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde R es un grupo heterociclico el cual contiene nitrógeno opcionalmente substituido; J- (11) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, el donde el substituyente en el grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R es un grupo oxo; (12) El compuesto de acuerdo con (1) anterior en donde R es en donde el anillo C representa un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, además al átomo de nitrógeno; (13) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en 15 donde el anillo B es un anillo de 6 miembros opcionalmente substituidos el cual contiene Y; (14) El compuesto de acuerdo a (1) anterior, en donde los substituyentes, en donde los substituyentes en el anillo B tienen uno a cuatro substituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C?_6 y un átomo de halógeno; (15) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el anillo B es un anillo representado por la fórmula: f » en donde Y' y Y' ' representa un átomo de carbono, un átomo de azufre o un átomo de oxigeno, respectivamente; n representa un entero de 0 a 4; y Y es como se define en 1 anterior, el cual puede estar substituido con uno a cuatro ubstituyentes seleccionados de un grupo alquilo de C?-6 y un átomo de halógeno; (16) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde Y es un átomo de azufre opcionalmente oxidado o o=c r (17) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el anillo A es un anillo benceno el cual puede estar substituido con uno a cuatro substituyentes seleccionados de en átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo opcionalmente substituido, un hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcional ente substituido, un frupo ammo opcionalmente substituido; un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente "25 ©eterificado, y un grupo de anillo aromático opcional e?ite „ «• *>* '- " & . substituido; (18) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el substituyente en el anillo A es un grupo alcoxi de C?-6 o un grupo hidroxilo; 5 " (19) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es: l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il] etil }-2, 5- pirrolidindiona etilencetal; 0 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-l, 3- tiazolidina-2, 4-diona o una substancia activa ópticamente o una sal de la misma; 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- 5 tlopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b}piridin-2-il] metil }-l, 3- oxazolidma-2, 4-diona o una substancia activa ópticamente de l= misma o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-5- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopiranoI4' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil } -2, 5-0 pirrolidindiona o una substancia activa ópticamente de la misma o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidro 11] benzotieno [2, 3-b}piridin-2-il]metil}-2, 5- pirrolidmdiona o una sal de la misma; 5 l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-OXO-5, 6, 7, 8- » I I 10 tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il] etil }-2, 5- pirrolidindiona o una sal de la misma; 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -8, 8-dimetil-7-oxo-5, 6, 7, 8- etrahidro [l]benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-l, 3- tiazolidina-2, 4-diona o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- ( -metoxifenil) -6, 6-dimetil-7-oxo-5, 6, 7, 8- tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5- pirrolidmdiona o una sal de la misma o 2-aminometil-3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro- 6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridina o una substancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma; (20) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es: 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-l, 3- tiazolidina-2, -d?ona o una substancia activa ópticamente de la misma o una sal de la misma; 3-{ [3-cloro-4- ( -metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-l, 3- sxazolidina-2, 4-diona o una substancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma; o 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridm-2-il]metil}-2, 5- pirrolidindiona o una substancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma; (21) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es: l-{ [3-cloro-4- [4-metoxifenil) -7-oxo-5, 6, 7, 8- tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5- 5 pirrolidindiona o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -8, 8-dimetil-7-oxo-5, 6, 7, 8- tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-2, 5- pirrolidindiona o una sal de la misma; 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -8, 8-dimetil-7-oxo-5, 6,7,8- 10 tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-l, 3- t?azolidina-2, 4-diona o una sal de la misma, o l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-7-oxo-5, 6,7,8- tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5- pirrolidindiona o una sal de la misma; 15 (22) El compuesto de acuerdo con (1) anterior, en donde el compuesto representado por la fórmula (I) es: l-{ [3-cloro-4- (4-hidroxifenil } -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridm-2-il] -metil} -2, 5- pirrolindiona o una sal de la misma; 20 fosfato de 4- {3-cloro-2- [2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) metil] -7, 7- óxido-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano [4 ' , 3 ' : , 5] tieno [2, 3-b}piridin- 4-il } fenil }diisobutilo o una sal del mismo; o carbonato de butil-4- { 3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l- pirrol?dinil)metil] -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H- 25 tiopirano [4 ', 3 ': 4, 5] tieno [2, 3-b]piridin-4-il} fenilo o una sal «¡•i 12 del mismo; (23) Un profármaco del compuesto de acuerdo con (1) anterior; (24) Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula general (I) : (I) en donde G representa un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo, un grupo ammo opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcional ente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo ammo opcionalmente substituido o un grupo heterociclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen el átomo de nitrógeno; Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y, respectivamente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalraente estepficado, o un grupo heterociclico opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterociclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una • "}* 14 Bal del mismo el cual comprende reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II-l): (11-1) en donde Q representa un grupo saliente; y los otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (III) : R-XXH (III) En donde R es como se define anteriormente; y X1 representa un átomo de oxigeno, o un átomo de azufre Opcionalmente oxidado, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-1) : (1-1) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo; o * ? 'í 15 hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I1-2) : (11-2) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la formula (IV) : (IV) en donde R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, respectivamente, representan un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo Opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, o un grupo heterociclico opcionalmente substituido, o R1 y R2 pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros el cual contiene nitrógeno opcionalmente substituido, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-2): (1-2) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo; o someter a oxidación un compuesto representado por la fórmula (1-3) : (1-3) en donde el anillo B1 representa un anillo de 5 a 8 Miembros el cual contiene Y1 opcionalmente substituido cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen el átomo de nitrógeno; Y1 representa un átomo de azufre o HO , . *$ 1 17 y los otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-4) : (1-4) en donde el anillo B2 representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y2 opcionalmente substituido cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen el átomo de nitrógeno; Y2 representa un átomo de azufre oxidado o o=c r , y los otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo; o hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (11-3) : (11-3) en donde G' representa un átomo de halógeno; y los otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo, con (C6H5)3P en un solvente para obtener un compuesto representado por la fórmula (VI) : (VI) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, después hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (VI) con un compuesto representado por la fórmula (VII) : Z1- (CH2)q'CH0 (VII) en donde Z1 representa un grupo heterociclico opcionalmente substituido; y q' representa un entero de 0 a 4, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula (VIII) : ^r J - 19 en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo, y además someter a reducción el compuesto representado por la fórmula (VIII) o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-5) -—Z (1-5) en donae cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo; o hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II-l): (11-1) i?S f -ü i -f 5 20 en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (XII) : R-H (XII) en donde R es como se define anteriormente, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la formula (1-9) : en donde cada símbolo es como se define 15 anteriormente, o una sal del mismo; (25) Una composición farmacéutica la cual comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) : (I) en donde G representa un átomo de halógeno, un eprupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un ittomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo auno opcionalmente substituido o un grupo heterociclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente í 22 esterificado, o un grupo heterociclico opcionalmente Substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un áto?no de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo Sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente substituido o un grupo "heterociclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una sal de los mismos; (26) la composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior para la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias; (27) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior para la prevención o tratamiento de artritis; (28) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior para la prevención o tratamiento del reumatismo; (29) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior para la prevención o tratamiento de la artritis reumatoide crónica; » * \,i i ! v. ^ 23 (30) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior, la cual es un supresor de resorción ósea; (31) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior para la prevención o tratamiento de la osteoporosis; (32) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior, la cual es un supresor de la producción de citosina; (33) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior para prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes; (34) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior para la prevención o tratamiento de reacción de rechazo después del transplante de órganos; (35) La composición farmacéutica de acuerdo con (25) anterior, la cual es un medicamento para el control de la diferenciación de las células T. (36) Un método para evitar o tratar las enfermedades inflamatorias el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I! -X-R *w? 24 en donde G representa un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi Opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de Oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo heterociclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterociclico opcionalmente Substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo ópcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterociclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una sal del mismo; a un mamífero en necesidad de la prevención o tratamiento; y (37) El uso de un compuesto representado por la fórmula (I) : (I) en donde G representa un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo heterociclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, s=c r r r Ra o=c c Rc—N=C r Rc—( rr K Rb Rb (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcional ente esterificado, o un grupo heterociclico opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para *£' :* ' .-, 27 Hormar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo Opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente Substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, 5 un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo 10 heterociclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una sal del mismo en la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar las enfermedades inflamatorias . 15 EXPLICACIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Serán descritos a continuación la explicación de todas las definiciones incluidas en las fórmulas generales mencionadas anteriormente y en el alcance de la presenté invención asi como también ejemplos preferidos de las mismas. 20 En la fórmula (I) anterior, G representa un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo o fluór) ; un grupo hidroxilo, un grupo a mo opcionalmente substituido [por ejemplo, un grupo amino, un grupo N- (alquilo de Ci. e) amino tal como metila ino, etilamino, propilamino, 25 butila mo, etc.; un grupo N, N-di (alquilo de C?-6) amino tal eomo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, etc.]; un grupo alquilo inferior opcionalmente substituid© * .[por ejemplo, un grupo alquilo de C?-6 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.) el cual puede estar substituido con uno a tres átomos de halógeno] ; o un grupo alcoxi inferior opcionalmente substituido [por ejemplo, un grupo alcoxi de C?_6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, , etc.) el cual puede estar substituido con 1 a 3 átomos de halógeno] . Un ejemplo preferido de G es un átomo de halógeno con cloro que es el más preferido. En la fórmula anterior, G representa un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo o fluór) . Un ejemplo preferido de G' es cloro. Los ejemplos del grupo alquileno inferior del grupo alquileno inferior opcionalmente substituido representado por alk incluyen un grupo alquileno de C?-6 tal como metileno, etileno, propileno y similares. Ejemplos de los substituyentes del grupo alquilens inferior representado por alk incluyen 1 a 4 substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo o fluór) , un grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido [por ejemplo, un grupo amino, un grupo N- (alquilo de C?-6) amino tal como metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, etc.; un grupo N, N-di (alquilo de Ci- «) amino tal como dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, í ? dibutilamino, etc.], un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido [por ejemplo, un grupo alquilo de Ci-e (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc) el cual puede estar substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, etc.], y un grupo alcoxi opcionalmente substituido [por ejemplo, un grupo alcoxi de C?-6 (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc.) el cual puede estar substituido con 1 a 3 átomos de halógeno, etc. ] . En la fórmula (I) anterior, X representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o - (CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5, preferentemente un entero de 0 a 3, y más preferentemente 0) . Como el átomo de azufre opcionalmente oxidado representado por X, está el grupo tío, el grupo sulfinilo, y el grupo sulfonilo, con el grupo tio que es preferido. Preferentemente, X es -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5, preferentemente un entero de 0 a 3, y más preferentemente 0) . En la fórmula anterior (I), ejemplos del grupo ¿taino opcionalmente substituido representado por R incluyen un grupo representado por la fórmula: -N(R1) (R2) (en donde R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, respectivamente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarburo, un grupo acilo, un grupo sulfonilo, un grupo sulfinilo o un grupo heterociclico (preferentemente un grupo --?Ti -J V ¿J 30 acilo) , el cual respectivamente puede ser substituido, o R y R2 son combinados entre si para formar un anillo heterociclico el cual contiene nitrógeno opcionalmente substituido), y similares. Ejemplos del grupo hidrocarburo en el grupo hidrocarburo opcionalmente substituido representado por R1 o R2 incluyen un grupo hidrocarburo alifático, un grupo hidrocarburo aliciclico, un grupo hidrocarburo aliciclico alifático, un grupo hidrocarburo alifático aromático, un grupo hidrocarburo aromático y similares. Ejemplos del grupo hidrocarburo alifático incluyen Un grupo hidrocarburo alifático saturado de C?-8 (por ejemplo, un alquilo de C?_8 tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, etc.) un grupo hidrocarburo alifático msaturado de C2-8 (por ejemplo, un alquenilo de C2_ e, alquinilo de C2-8, alcadienilo de C4-8, y alcadinilo de C-j-s, tal como vinilo, l-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-buten?lo, 2-metil-l-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-penten?lo, 4-penten?lo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 3-hexen?lo, 2, 4-hexadienilo, 5-hexenilo, 1-heptenilo, 1-octen?lo, etinilo, 1-propin?lo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butin?lo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentmilo, 4-pentmilo, 1-hexinilo, 3-hexinilo, 2,4- "hexadinilo, 5-hexin?lo, 1-heptinilo, 1-octinilo, etc.), y Similares . Ejemplos del grupo hidrocarburo aliciclico incluyen el grupo hidrocarburo aliciclico saturado de C3- (por ejemplo, un cicloalquilo de C3-7 tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, etc.) y ? grupo hidrocarburo aliciclico insaturado (por ejemplo, un cicloalquenilo de C5-7 y un cicloalcadienilo de C5-7 tal co o 1-c?clopentenilo, 2*ciclopentenilo, 3-ciclopentenilo, 1- ciclohexenilo, 2-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, 1-cicloheptenilo, 2-cicloheptenilo, 3-cicloheptenilo, 2,4- cicloheptadienilo, etc.) y similares. Ejemplos del grupo hidrocarburo alifático aliciclico incluyen, entre los residuos formados por combinación de los grupos de hidrocarburos aliciclicos mencionados anteriormente y los grupos hidrocarburo alifáticos mencionados anteriormente, aquellos los cuales tienen 4 a 9 átomos de carbono tales como el cicloalquilalquilo, el cicloalquilalquenilo, y similares, cada uno de los cuales tiene 4 a 9 átomos de carbono (por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, 2-ciclopentenilmetilo, 3-ciclopentenilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclohexenilmetilo, 3-ciclohexen?lmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilmetilo, ciclobutiletilo, etc.).

Ejemplos del grupo hidrocarburo aliciclico -aroma 'tico incluyen el fenilalquilo de C7-9 (por ejemplo, fencilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2* fenilpropilo, 1-fenil?ropilo, etc.) y naftilalquilo de u-13 '.(por ejemplo, a-naftilmetilo) , a-naftiletilo, ß-naftilmetilo, 0-naftiletilo, etc) y similares. Ejemplos del grupo hidrocarburo aromático incluyen fenilo, naftilo (a-naftilo y ß-naftilo) , y similares. Como para el grupo hidrocarburo en el grupo hidrocarburo opcionalmente substituido representado por R1 o 2, se prefiere un alquilo de cadena lineal cadena ramificada de C1-6, particularmente un alquilo de cadena lineal de C?- o un alquilo de cadena ramificada de C3- . Específicamente, se prefieren los grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y similares. Ejemplos del grupo acilo en el grupo acilo opcionalmente substituido representado por R1 o R2 incluyen (i) formilo, o (íi) grupos en donde se combina el grupo carbonilo a un grupo alquilo de C1-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7/ Cicloalquenilo de C5-7, o un grupo aromático (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, etc.), (por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, heptanoilo, octanoilo, ciclobutancarbonilo, ciclopentancarbonilo, \& ciclohexancarbonilo, cicloheptancarbonilo, crotonilo, 2** ciclohexencarbonilo, benzoilo, nicotinoilo, etc.). Ejemplos del grupo sulfonilo en el grupo sulfonilo opcionalmente substituido representado por R1 o R2 incluyen grupos en donde se combina el grupo sulfonilo a un grupo alquilo de C?-?0, un grupo alquenilo de C2-?0, un grupo alqumilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C5-7, o un grupo aromático (por ejemplo, un grupo fenilo, grupo piridilo, etc.), (por ejemplo, metansulfonilo, etansulfonilo, bencensulfonilo, etc.). Ejemplos del grupo sulfinilo en el grupo sulfinilo opcionalmente substituido representado por R1 o R2 incluyen grupos donde se combina el grupo sulfinilo a un grupo alquilo de C?-10, un grupo alquenilo de C2-10, un grupo alquinilo de C2-, 10, cicloalquilo de C3-7, cicloalquenilo de C5.-7, o un grupo aromático (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, etc.), (por ejemplo, metansulfinilo, etansulfinilo, bencensulfmilo, etc.). Ejemplos del grupo heterociclico en el grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R1 o R2 incluyen (1) grupos heterociclicos de 5 a 7 miembros los cuales contienen un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, o un átomo de oxigeno, (ii) grupos heterociclicos de 5 a 6 miembros los cuales contienen 2-4 átomos de nitrógeno, (iii) grupos heterociclicos de 5 a 6 miembros los duales contienen 1-2 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxigeno, o similares, y (ív) estos grupos heterociclicos pueden ser ^ondensados con un anillo de 5 a 6 miembros el cual contiene 2 ó menos átomos de nitrógeno, un anillo benceno, o un anillo de 5 miembros el cual contiene un átomo de azufre. Ademág, Cada uno de los grupos heterociclicos ejemplificados en (i) a (iv) pueden ser un grupo heterociclico saturado o insaturado y el grupo heterociclico insaturado puede ser tanto aromático o no aromático. Ejemplos del grupo heterociclico en el grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R1 y R2 incluyen un grupo heterociclico monociclico aromático, un grupo heterociclico condensado aromático, y un grupo heterociclico, no aromático. Ejemplos específicos del grupo heterociclico en el grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R1 y R2 incluyen (i) un grupo heterociclico monociclioo aromático (por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxad?azolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1, 3, 4-oxadiazolilo, furazanilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1, 2, 4-t?adiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazol?lo, 1,2,3-triazolilo, 1, 2, 4-triazolilo, tetrazolilo, piridilo, plrimidinilo, piridazmilo, pirazmilo, tpazinilo, etc.), (ii) un grupo heterociclico condensado aromático (por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benco [b] tienilo, indolilo, isoindolilo, lH-indazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, 1, 2-benzo?sotiazolilo, lH-benzotriazolilq, quinolino, isoquinolilo, cinnolmilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, ptepdinilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-carbolinilo, ?- carbolinilo, acridmilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenazmilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantredinilo, fenantrolinilo, mdolizinilo, pirrol [1, 2-b]piridazinilo, pirazo [1, 5-a]p?ridilo, imidazo [1, 2-a]piridilo, imidazo[l,5- a]pir?dilo, imidazo [1, 2-b]piridazinilo, imidazo [1,2- a]piridilo, imidazo[l, 5-a]pir?dilo, imidazo[l,2-b]pir?dazmilo, imidazo [1, 2-a]pirim?dinilo, 1,2,4- triazol [4, 3-a] piridilo, 1,2, 4-triazol [4, 3-b] piridazinilo, etc.), y (ni) un grupo heterociclico, no aromático (por ejemplo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, orfolmilo, tiomorfolinilo,, piperazmilo, etc.). En el caso donde se combinan R1 y R2 entre si para formar un anillo, particularmente un anillo de 5 a 7 miembros el cual contiene nitrógeno, ejemplos de tal -N(RX) (R2) incluyen 1-p?rrol?lo, 1-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 1-pirazolidmilo, 1-piperidilo (pipepdmo) , l-piperazinilo, 4-taorfolmilo (morfolino) , 4-t?omorfolinilo, homopiperazin-1- ilo, p?razol-1-ilo, im?dazol-1-?lo, 1, 3-t?adiazol-3-?lo, 1,3-oxad?azol-3-ilo, 1, 2, 4-tr?azol-l-?lo, 1, 2, 4-tr?azol-2-ilo, l,2,4-tpazol-4-?lo, 1, 2, 3-triazol-l-ilo, 1, 2, 4-triazol-2~ lio, tetrazol-1-?lo, oxazol-3-?lo, tiazol-3-ilo, y un grupo heterociclico el cual contiene nitrógeno saturado parcial o totalmente del mismo. Estos grupos heterociclicos pueden tener los mismos substituyentes 1 a 3 como aquellos del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico como se describe posteriormente en la presente, y puede ser condensado con el grupo heterociclico monociclico, aromático, mencionado anteriormente o un anillo aromático tal como el anillo •benceno o similares. Ejemplos específicos en el caso donde el grupo heterociclico se condensa con el anillo aromático incluyen benz?midazol-1-ilo, mdol-1-ilo, lH-?ndazol-1-ilo, y similares; preferentemente, 1, 2, 4-tpazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-2-?lo, ?m?dazol-1-ilo, morfolmo (4-morfolinilo) , piperidmo (1-p?perid?lo) , oxazol?din-3-?lo, tiazol?din-3-ilo, h?dantoin-1-?lo, pirrolidmo, (1-p?rrolidm-l-?lo) y similares; cada uno de los cuales puede estar substituido y puede estar condensado con el anillo benceno; más preferentemente, un anillo de 5 a 7 miembros el cual contiene nitrógeno que puede tener 1 a 2 grupos oxo (por ejemplo, 2,4-d?oxooxazol?dm-3-?lo, 2, 4-d?oxot?azol?dm-3-?lo, 2,5-dioxoh?dantom-1-?lo, 2, 5-d?oxop?rrol?dm-l-?lo, etc.), con 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo que es particularmente preferido. El grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 pueden tener 1 a 3 substituyentes en cualesquiera posiciones posibles en la cadena o anillo del mismo. Ejemplos de tal substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen un grupo hidrocarburo de cadena alifática, un grupo hidrocarburo aliciclico, un grupo arilo, un grupo aromático, heterociclico, un grupo heterociclico no aromático, un átomo de halógeno, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo amidino, un grupo acilo opcionalmente substituido, un .grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo esterificado o amidado opcionalmente, un grupo aralquilo (por ejemplo, un grupo aplo de C6-i4-alquilo de C?-S, etc.), un grupo carbamoilo, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo N-mono-substituido (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, fenilcarbamoilo, etc.), un grupo carbamoilo N,N-d?substitu?do (N,N-dimetilcarbamoilo, N, N-dietilcarbamoilo, piperidincarbamoilo, morfolincarbamoilo, etc.), un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo N-monosubstituido (por ejemplo, metiisulfamoilo, etilsulfamoilo, fenilsulfamoilo, p-toluensulfamoilo, etc.), un grupo sulfamoilo N,N-d?substituido (por ejemplo, N,N-di etilsulfamoilo, N-metil-N-fenilsulfamoilo, piperidinsulfamoilo, morfolinosulfamoilo, etc.), un grupo mercapto, un grupo sulfuro, un grupo ciano, un grupo azido, un grupo nitro, un grupo nitroso, un grupo oxo, y similares. Ejemplos del grupo hidrocarburo de cadena alifática como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen un grupo hidrocarburo alifático de cadena lineal o ramificado tal co o un grupo alquilo (preferentemente, un grupo alquilo de C?-?0) , un grupo alquenilo (preferentemente, un grupo alquenilo de C2-10) , un grupo alquinilo (preferentemente, un grupo alquinilo de C2-?o) , y similares. Ejemplos preferidos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1, 1-dimetilbutilo, 2, 2-dimetilbut?lo, 3, 3-dimet?lbutilo, 2-etilbutilo, hexilo, pentilo, octilo, nonilo, decilo y similares. Los ejemplos preferidos del grupo alquenilo incluyen vmilo, aillo, isopropenilo, l-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-buten?lo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-etil-l-butenilo, 3-metil-2-buten?lo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 2- *íf u 39 .hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo y similares. Ejemplos preferidos del grupo alquinilo incluyen etinilo, 1- propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butmilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1- hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, y áimilares . Ejemplos del grupo hidrocarburo aliciclico como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen un grupo hidrocarburo aliciclico de C3-8 saturado o insaturado tal como un grupo cicloalquilo de C3-8, un grupo cicloalquenilo de C3-8, un grupo cicloalcadienilo de C4-8 y similares. Ejemplos preferidos del grupo cicloalquilo de C3-8 incluyen el ciclopropilo, iclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, Ciclooctilo, biciclo[2.2.2]heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.2.1] octilo y similares. Ejemplos preferidos del grupo cicloalquenilo de C3-8 incluyen el 2-ciclopenten-l-ilo, 3-ciclopenten-l-ilo, 2-ciclohexen-l-ilo, 3-ciclohexen-l-ilo, y similares. Ejemplos preferidos del grupo cicloalcadienilo de C4-8 incluyen el 2, 4-ciclopentadien-l-ilo, 2,4- c?clohexadien-1-ilo, 2, 5-ciclohexadien-l-ilo, y similares. El grupo aplo como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2, y ^*5r? '."-J 40 gl grupo arilo en el grupo aralquilo significa un grupo - hidrocarburo aromático policilico condensado o monociclico. Ejemplos preferidos del mismo incluyen fenilo, naftlió/ antrilo, fenantrilo, acenaftenilo y similares, con arilo de ,fc5 €e-io tal como fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo y similares que §sn más preferidos. Ejemplos de un grupo tiocarbamoilo opcionalmente Substituido como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 R incluyen metiltiocarbamoilo, etiltiocarbamoilo, feniltiocarbamoilo y Similares . Ejemplos preferidos del grupo heterociclico aromático como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen un grupo heterociclico monociclico aromático (por ejemplo, un grupo heterociclico monociclico, aromático de 5 a 6 miembros el cual contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de los átomos nitrógeno, azufre y oxigeno, tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, 1, 2, 3-oxadiazolilo, 1,3,4- Oxadiazolilo, furazanilo, 1, 2, 3-tiad?azolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1, 3, -t?adiazolilo, 1, 2, 3-triazolilo, 1,2,4- 25 triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, Mif ÍJJJ , :* t pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc.) asi como también un grupo heterociclico condensado aromático (por ejemplo, un grupo heterociclico monociclico, aromático de 8 a 12 miembros el cual contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, tales como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzo [b] tienilo, indolilo, ísoindolilo, lH-indazolilo, benzoimidazolilo, benzooxazolilo, 1, 2-benzo?sooxazolilo, benzotiazolilo, 1, 2-benzoisotiazolilo, lH-benzotpazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolinilo, quinazolmilo, qu oxalinili, ftalazinilo, naftiridinilo, purinilo, ptepdmilo, carbazolilo, a-carbolinilo, ß-Carbolinilo, ?-carbolinilo, acridinilo, fenoxazinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, fenaz ilo, fenoxatinilo, tiantrenilo, fenantredinilo, fenantrolinilo, indolizinilo, pirrol [1, 2-b] piridazinilo, pirazo [1, 5-a]piridilo, imidazo [1, 2-a]p?ridilo, imidazo [1, 5-a]p?rid?lo, imidazo[l,2-bjpiridazinilo, imidazo [1, 2-a]piri idinilo, 1,2,4-trlazol [4, 3-a]p?pdilo, 1,2, 4-triazol [4, 3-b]piridazinilo, dtc.) y similares. Ejemplos preferidos del grupo heterociclico no aromático como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulf ilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen un grupo heterociclico monociclico, no aromático de 5 a 8 miembros el cual contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de los átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, tales como oxiranilo,, ßzetidmilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidmilo, tetrahidrofurilo, tiolanilo, piperidmilo, tetrahidropiranilo, morfolmilo, tiomorfolmilo, piperazmilo, y similares. Ejemplos del átomo de halógeno como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfmilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen el fluór, cloro, bromo, y yodo, con fluór y cloro que son particularmente preferidos. Ejemplos del grupo amino opcionalmente substituido como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen el grupo ammo, un grupo amino N-monosubstituido, y un grupo amino N,N-d?subst?tuido. Ejemplos de los grupos ammo substituidos mcluyen un grupo ammo el cual tiene uno o dos grupos alquilo de C?-10, grupos cicloalquilo de C3-7, grupos alquenilo de C2-?o, grupos alqumilo de C2-?0, grupos cicloalquenilo de C3-7, grupos arilo de Cß-i4 que pueden tener un grupo alquilo de C1-4, un grupo heterociclico (por ejemplo, el mismo grupo heterociclico como aquel substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, y el grupo heterociclico representado por R1 o R2) , o grupos acilo de C?_ ?o (por ejemplo alcanoilo de C3-7, etc.) como los ' y-'-í' 43 S bstituyentes del mismo (por ejemplo, metiiamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, dibutilamino, &ialilamino, ciclohexilamino, fenilamino, N-metil-N- :fenilamino, acetilamino, propionilamino, benzoilaraino, 5 nicotinoilamino, etc.). Además, los dos grupos en el grupo amino substituido pueden ser combinados para formar un anillo de 5 a 7 miembros, el cual contiene nitrógeno (por ejemplo, el mismo anillo como aquel formado por combinar R1 y R2 entre Si, preferentemente, piperidina, morfolino, tiomorfolino, etc.) . Además, el grupo carbamoilo y el grupo sulfamoilo Como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 pueden tener el mismo o dos substituyentes como aquellos del grupo amino substituido Mencionado anteriormente. Ejemplos del grupo acilo opcionalmente substituido COmo el substituyente del grup hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen (i) formilo o (ii) un grupo donde se combina el grupo carbonilo con un grupo alquilo de C?-?o, un grupo alquenilo de C2_10, un grupo alquinilo de C2-?o, un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquenilo de C5--7, o un grupo aromático (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo piridilo, etc.) (por ejemplo, acetilo, Como el aralquiloxi preferido, está, por ejemplo, el fenilalquiloxi de C?- (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi, ^rtc . ) . Como el aciloxi preferido, está el alcanoiloxi de C2-4 (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, tsobutiriloxi, etc.), alquenoiloxi de C3-4, o alquinoiloxi de Como el ariloxi preferido, está el fenoxi, un fenoxi opcionalmente substituido con un átomo de halógeno tal como 4-clorofenox?, o similares. Ejemplos del grupo tiol opcionalmente substituido como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulf ilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen el grupo tiol y un grupo tiol el cual tiene un substituyente apropiado, particularmente, aquel para ser usado como un grupo protector (por ejemplo, alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, aralquiltio, aciltio, ariltio, etc.), y ejemplos del ^ubstituyente incluyen el mismo substituyente como aquel del grupo hidroxilo opcional ente substituido. Ejemplos del grupo carboxilo opcionalmente estepficado como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen, además ?el grupo carboxilo, un grupo alquiloxicarbonilo, un aJqueniloxicarbonilo, un alquiniloxicarbonilo, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo acioxicarbonilo, un grupo a-riloxicarbonilo, y similares. Ejemplos del grupo alquilo en el grupo alquiloxicarbonilo incluyen un grupo alquilo de C?-6 (por ejemplo, metilo,-'- etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, etc.) Ejemplos del grupo alquenilo en el grupo alqueniloxicarbonilo incluyen un grupo alquenilo de C2-6 (por ejemplo, vinilo, alilo, isopropenilo, l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-metilalilo, etc.). Ejemplos del grupo alquinilo en el grupo alquiniloxicarbonilo incluyen un grupo alquinilo de C2-e (por ejemplo, etinilo, 2-propinilo, etc.). El grupo aralquilo en el grupo aralquiloxicarbonilo significa un grupo arilo-alquilo (por ejemplo, arilo de Cß-io- alquilo de C?-6, etc.). El grupo arilo en el grupo arilo-alquilo significa un grupo hidrocarburo aromático policiclico roonocíclico o condensado, y ejemplos preferidos incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, acenaftenilo, y similares. Pueden tener un substituyente tal como un grupo alquilo de C?-?0, un grupo alquenilo de C2-?o, un grupo alquinilo de C2-?o, un grupo cicloalquilo de C-8, un grupo cicloalquenilo de C3-8, un grupo cicloalcadienilo de C-j-8, un grupo arilo (por ejemplo, arilo de Cß-n, etc.), un grupo , A-í* ¡\ . **-= 47 heterociclico aromático (por ejemplo, el mismo grupo heterociclico aromático como aquel del substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 5 o R2, etc.), un grupo heterociclico no aromático (por ejemplo, el mismo grupo heterociclico no aromático como aquel -del substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2, etc.), un grupo aralquilo (por 10 ejemplo, un grupo arilo de Cß-i.-alquilo de C?-6, etc.), grupo ammo, un grupo amino N-monosubstituido (por ejemplo, el mismo grupo amino N-monosubstituido como aquel del substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico 15 representado por R1 o R2, preferentemente un grupo N- íaonoalquilammo de C?-4 etc.), un grupo amino N,N- disubstituido (por ejemplo, el mismo grupo amino N,N- disubstituido como aquel del substituyente en el grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo 20 sulfmilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2, preferentemente un grupo N,N-d?-alqu?lammo de C?_ , etc.), un grupo amidmo, un grupo acilo (por ejemplo, el mismo grupo acilo como aquel del substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el 25 gíupo heterociclico representado por R1 o R2, etc.), un grupo ••" > ' 48 carbamoilo, un grupo carbamoilo N-monosubstituido (por ejemplo, un grupo N-monoalquilcarbamoilo de C?- tal como etilcarba oilo, etilcarbamoilo, etc.; fenilcarbamoild; Stc), un grupo carbamoilo N,N-disubstituido (un grupo N,DI- 5 dialquilcarbamoilo de C?-4 tal como N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc.; piperidincarbamoilo; orfolincarba oilo, etc.), un grupo sulfamoilo, un grupo sulfamoilo N-monosubstituido (por ejemplo, un grupo N- ?tionoalquilsulfamoilo de C?_ tal como metiisulfamoilo, etilsulfa oilo, etc.; fenilsulfamoilo; p-toluensulfamoilo; etc.), un grupo sulfamoilo N,N-disubstituido (por ejemplo, un grupo alquilsulfamoilo de C?-4 N,N-disubstituido tal como N,N- dimetilsulfamoilo, etc.; un grupo N-alquilo de C?--N- fenilsulfamoilo tal como N-metil-N-fenilsulfamoilo, etc.; ?5 piperidinosulfamoilo; morfolinosulfamoilo; etc.), un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C?-?o (por ejemplo, iRetoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec- butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, etc.), un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C?_?o. un grupo alqueniloxi de C2-?o, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo aralquiloxi (por ejemplo, arilo de de Ci-e, etc.), un grupo ariloxi (por ejemplo, ariloxi de C6-i4, etc.), un grupo mercapto, un grupo alquiltio de C?_?0, un grupo aralquiltio (por ejemplo, un arilo de Cß-ií-alquiltio de Ci-e, etc.), un grupo ariltio (por ejemplo, ariltio de C6-?4, etc.), -l- un grupo sulfo, un grupo ciano, un grupo azido, un gsfupo nitro, un grupo nitroso, un átomo de halógeno, o similares. Como para un grupo alquilo en el grupo arilo-alquilo, se prefiere un grupo alquilo de Ci-ß (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, etc.). Ejemplos preferidos del grupo aralquilo, es decir, un grupo arilo-alquilo incluyen bencilo, fenetilo, 3-fen?lpropilo, (1-naftil) metilo, (2-naftil) metilo y similares. Entre los mismos, se prefieren el bencilo, fenetilo y similares. Como el grupo acilo en el grupo aciloxicarbonilo, por ejemplo, están el fórmalo, un grupo alcanoilo de C2-, un grupo alquenoilo de C3_4, un grupo alquinoilo de C3_4, y similares . Como el grupo arilo en el grupo ariloxicarbonilo, por ejemplo, están el fenilo, naftilo y similares. Ejemplos del grupo carboxilo amidado como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 incluyen el grupo carboxilo amidado con un grupo amino opcionalmente substituido como el substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, y el grupo heterociclico representado por Rl o R2 mencionado anteriormente, cada uno de los cuales puede estar substituido. En la fórmula (I) mencionada anteriormente, •f 50 .--ejemplos del grupo heterociclico del grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R incluyen el mismo grupo heterociclico como aquel definido con respecto a R1 o R2 mencionado anteriormente. El grupo heterociclico 5 opcionalmente substituido representado por R puede estar Unido a X adyacente a través de cualquier átomo posible (por ejemplo, nitrógeno, carbono) en el grupo heterociclico. Se prefiere que el grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R se enlace a X a través del átomo de nitrógeno. Ejemplos del grupo heterociclico del grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R (preferentemente, un grupo heterociclico el cual contiene nitrógeno) incluyen (i) un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual contiene un átomo de azufre, un átomo de nitrógeno, o un átomo de oxigeno, (ii) un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual contiene 2 a 4 átomos de nitrógeno, o (iii) un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual contiene 1 a 2 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre o un átomo de oxigeno, o (iv) estos grupos heterociclicos pueden ser condensados con un anillo de 5 a 6 miembros el cual contiene 2 o menos átomos de nitrógeno, un anillo benceno, o un anillo de 5 miembros el cual contiene un átomo de azufre. Cada uno de los grupos heterociclicos e emplificados en (i) a (iv) pueden ser un grupo heterociclico saturado o insaturado, p Í--ÍJ ii - ? t? 51 y el grupo heterociclico insaturado puede ser tanto aromático •* O no aromático. Estos grupos heterociclicos pueden tener 1 a 3 substituyentes en cualesquiera posiciones posibles. Ejemplos * de tal substituyente incluyen el mismo substituyente como aquel definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 o R2 ^(preferentemente, el grupo oxo), o similares. Ejemplos específicos del grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R, en el caso donde el átomo de carbono substituyente en el grupo heterociclico está unido a X adyacente, incluyen 2- imidazolilo, 1, 2, 4-triazol-3-ilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-benzoimidazolilo, y similares . Ejemplos del grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R, en el caso donde el átomo de nitrógeno constituyente en el grupo heterociclico está unido a X adyacente, incluyen, 1-pirrolilo, 1-pirrolidinilo, 1- i idazolidinilo, 1-p?razolidinilo, 1-piperidilo (piperidino) , 1-piperazm?lo, 4-morfolinilo (morfolmo) , 4-tiomorfolinilo, homopiperazin-1-ilo, pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, 1,3- tiadiazol-3-ilo, 1, 3-oxad?azol-3-ilo, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, l,2,4-tr?azol-2-?lo, 1, 2, -triazol-4-ilo, 1, 2, 3-triazol-l- ilo, 1, 2, 3-triazol-2-ilo, tetrazol-1-ilo, oxazol-3-ilo, tiazol-3-ilo y grupos heterociclicos los cuales contienen nitrógeno, parcial o totalmente saturados de los mismos-Estos grupos heterociclicos pueden tener 1 a 3 substituyentes similares como el substituyente opcional del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 y R2, y puede estar condensado con el grupo heterociclico monociclico, no aromático, mencionado anteriormente o un anillo aromático tal como el anillo benceno o similares Ejemplos específicos, en el caso donde se condensa el grupb heterociclico con un anillo aromático, incluyen el benzimidazol-1-ilo, indol-1-ilo, IH-indazol-l-ilo, y similares; preferentemente, 1, 2, 4-triazol-l-ilo, 1,2,4-triazol-2-?lo, imidazol-1-ilo, morfolino (4-morfolinilo) , piperidino (1-piperidilo) , oxazolidin-3-ilo, tiazolidin-3-ilo, hidantoin-1-ilo, pirrolidino (1-pirrolidin-l-ilo) , y similares, cada uno de los cuales puede estar substituido y puede estar condensado con el anillo benceno; más preferentemente, un anillo de 5 a 7 miembros, el cual contiene nitrógeno el cual puede tener 1 a 2 grupos oxo (por ejemplo, 2, 4-d?oxooxazolidin-3-ilo, 2, 4-dioxotiazolidin-3-ilo, 2, 5-d?oxoh?dantoin-l-?lo, 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo, etc.), con 2, 5-dioxopirrolidin-l-ilo que es particularmente preferido. _ <#-*£* <-* R es preferentemente en donde el anillo Ci representa un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual puede contener 1 a 3 heteroátomos seleccionados del nitrógeno, azufre y oxigeno además del átomo de nitrógeno, y puede estar substituido con 1 a 3 substituyentes similares del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo y el grupo heterociclico representado por R1 y R2. Más preferentemente, R es en donde el anillo C representa un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual puede contener uno o más (1 a 3, preferentemente 1) heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxigeno, además del átomo de nitrógeno. En la fórmula anterior (I), Y es un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo J, -fjrupo como el grupo hidrocarburo opcionalmente substituido ¡ £ .j^,, 55 representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Entreoíos mismos, se prefiere metilo, etilo, isopropilo, propiio, butilo, bencilo, fenetilo, 2-, 3-, o 4-pir?dilmetilo 0.» Similares como el grupo hidrocarburo opcionalmtnte ¡¡substituido representado por Ra, Rb o Rc. Ejemplos del grupo acilo opcionalmente substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo como el grupo acilo opcionalmente substituido representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. En particular, se prefiere benzollo, acetilo o similares. Ejemplos del grupo carbamoilo opcionalmente Substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo como el grupo carbamoilo opcionalmente substituido definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo, grupo acilo, grupo sulfonilo, o grupo heterociclico representado por R1 o R2 mencionado anteriormente . Ejemplos del grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo co o el grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, grupo acilo, grupo sulfonilo, o grupo heterociclico representado por R1 o R2 mencionado anteriormente . Ejemplos del grupo sulfonilo opcionalmente *í?-s 56 substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo como el grupo sulfonilo opcionalmente substituido representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Ejemplos del grupo sulfinilo opcionalmente .substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo como el grupo sulfmilo opcionalmente substituido representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Ejemplos del grupo hidroxilo opcionalmente substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo como el grupo hidroxilo opcionalmente substituido definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo, grupo acilo, grupo sulfonilo, grupo sulfinilo o grupo heterociclico representado por R1 o R2 mencionado anteriormente . Ejemplos del grupo tiol opcionalmente substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo como el grupo tiol opcionalmente substituido definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo, grupo acilo, grupo sulfonilo, el grupo sulfmilo o grupo heterociclico representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Ejemplos del grupo carboxilo esterificado, Opcionalmente substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo grupo como el grupo carboxilo esterificado, opcionalmente substituido definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el ?* 57 grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo o el grupo heterociclicó representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Ejemplos del grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por Ra, Rb o Rc incluyen el mismo 5 grupo como el grupo heterociclico opcionalmente substituido definido con respecto a R1 o R2 mencionado anteriormente. También, ejemplos del anillo de 5 a 7 miembros, en l caso donde Ra y Rb se combinan entre si para formar el anillo de 5 a 7 miembros, incluyen un anillo de hidrocarburo saturado de C3-7 (por ejemplo, ciclopentano, ciciohexano y icloheptano) o un grupo heterociclico saturado de 5 a 7 miembros el cual contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxigeno [por ejemplo, anillo de hidrocarburo saturado de C3-7, el cual contiene nitrógeno (por ejemplo, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidma, piperidina) , hidrocarburo saturado de C5-7, el Cual contiene oxigeno (por ejemplo, anillo de dioxolan, dioxano, dioxepano) , etc.], preferentemente un anillo hidrocarburo saturado de C5-7 (por ejemplo, ciclopentano, ciciohexano, cicloheptano) o un anillo de hidrocarburo saturado de C5-7, el cual contiene oxigeno (por ejemplo, un anillo de dioxolan, dioxano, dioxepano) , o similares. Ejemplos preferidos de Rc incluyen un átomo de hidrógeno, grupo hidroxilo, grupo metoxi, grupo etoxi y similares. ¿f. ~s 58 Ejemplos preferidos de Y incluyen un átomo de azufre opcionalmente substituido, o o=c r ^ En la fórmula mencionada anteriormente (I), cuando el anillo B representa formar un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente substituido el cual contiene Y (preferentemente e 6 miembros) cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen un átomo de nitrógeno junto con la porción de enlace doble de carbono en el anillo tiofeno adyacente. También, el anillo B puede formar un anillo de lactona el cual contiene Y en el caso donde Y es 0=C r ^ Como el anillo de 5 a 8 miembros en el anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente substituido el cual contiene Y cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen un átomo de nitrógeno, están por ejemplo: donde Ra, Rb y Rc son como se define anteriormente; ?? es un entero de 0 a 4; y k es un entero de 0 a 4 (donde la suma de n y k es 1 a 4); preferentemente, n y k representan 1 , o similares asi como también un anillo una parte o todo del cual se convierte a un enlace msaturado, o similar, es decir, un anillo representado por: cada uno <39-B ' -.y Y' ' representa un átomo de carbono, azufre u oxigeno"' ¡||¡leferentemente, carbono) ; y Y y n §on como se define anteriormente. Ejemplos más preferidos incluyen: etc. además, en la fórmula anterior, puede ser producido el compuesto en donde por lo menos uno de Y' o Y'' representa un átomo de nitrógeno, por ejemplo, en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo, por el proceso como se describe posteriormente en la presente y tiene las "i SSAs- 61 actividades como se describe posteriormente en la presente. El anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente substituido el cual contiene Y cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen un átomo de nitrógeno puede además 5 tener 1 a 4 substituyentes diferentes al substituyente mostrado con respecto a la porción Y, por ejemplo, 1 a 4 substituyentes similares como aquellos definidos con respecto al substituyente del grupo heterociclico de R1 o R2; preferentemente, aquellos seleccionados de un grupo hidrocarburo de cadena alifática [por ejemplo, un grupo alquilo (preferentemente, un grupo alquilo de Ca-?o) , un grupo alquenilo (preferentemente, un grupo alquenilo de C2_?o) , un grupo alqumilo (preferentemente, un grupo alquinilo de C2- ?o) , un grupo acilo opcional ente substituido, un átomo de halógeno, etc.; más preferentemente, un grupo alquilo de Ci-io (particularmente, un grupo alquilo de C?-6) y un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, o flúor) . En la fórmula (I) mencionada anteriormente, el anillo A puede tener, en cualquier posición posible en su ahílio, 1 a 4, preferentemente uno o dos, más preferentemente Uno, substituyentes que pueden ser los mismos o diferentes. Como para el substituyente en el anillo A, se emplea, por ejemplo, un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente ti 62 Substituido, un grupo amino opcionalmente substituido, un -Igrupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carboxilo t-pcionalmente esterificado, o un grupo de anillo aromático opcionalmente substituido. Ejemplos del átomo de halógeno como el Substituyente en el anillo A incluyen fluór, cloro, bromo y yodo . Ejemplos del grupo alquilo del grupo alquilo opcionalmente substituido como el substituyente en el anillo A incluyen cualquiera de un grupo alquilo de cadena lineal de C?-?o, un alquilo de cadena ramificada de C3-10, y un alquilo íclico de C3-10, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, o similares. Ejemplos del substituyente en el grupo alquilo opcionalmente substituido como el substituyente en el anillo A incluyen el mismo substituyente como aquel definido con respecto al grupo hidrocarburo, grupo acilo, grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo o grupo heterociclico representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Ejemplos del grupo hidroxi opcionalmente substituido como el substituyente en el anillo A incluyen un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo aciló Opcionalmente substita¡|ffi¡¡ un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo su'-B-fdaíilo opcionalmente substituido, un grupo sulfmilo opcionalmente substituido, un grupo heterociclico opcionalmente substituido o un grupo carboxi opcionálmente esterificado. Ejemplos de los substituyentes del grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, el grupo acilo opcionalmente substituido, el grupo sulfonilo opcionalmente substituido, el grupo sulfinilo opcionalmente substituido y el grupo heterociclico opcionalmente substituido incluyen los mismos substituyentes como aquellos del grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, el grupo acilo opcionalmente substituido, el grupo sulfonilo opcionalmente substituido, el grupo sulfmilo opcionalmente substituido o el grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Además, ejemplos del grupo Carbamoilo opcionalmente substituido y el grupo carboxi opcionalmente esterificado incluyen los mismos grupos como aquellos definidos con respecto a los substituyentes del tjrupo hidrocarburo opcionalmente substituido, el grupo acilo Opcionalmente substituido, el grupo sulfonilo opcionalmente substituido, el grupo sulfinilo opcionalmente substituido o el grupo heterociclico opcionalmente substituido representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Como el grupo hidroxilo opcionalmente substituido como el substituyente del anillo A, preferentemente, está un grupo alcoxi de C?-6 o un grupo hidroxilo, más preferentemente un grupo alcoxi de C?_6, más preferentemente un grupo alcoxi de C1-3, y particularmente, un grupo metoxi. Ejemplos del grupo tiol opcionalmente substituido como el substituyente del anillo A incluyen el mismo grupo tiol opcionalmente substituido como aquel definido, con tespecto al substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo o el grupo heterociclico representado por R1 o R2 mencionado anteriormente . Ejemplos del grupo amino opcionalmente substituido como el substituyente del anillo A incluyen el mismo grupo amino opcionalmente substituido como aquel definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo o el grupo heterociclico representado por R1 R^ mencionado anteriormente . Ejemplos del grupo acilo opcionalmente substituido como el substituyente del anillo A incluyen el mismo grupo acilo opcionalmente substituido como aquel representado por R1 o R2 mencionado anteriormente. Ejemplos del grupo carboxilo opcionalmente esterificado como el substituyente del anillo A incluyen el mismo grupo carboxilo opcionalmente esterificado como aquel «ser. 65 definido con respecto al substituyente del grupo hidrocarburo, el grupo acilo, el grupo sulfonilo, el grupo sulfinilo o el grupo heterociclico representado por R1 o 2 mencionados anteriormente. 5 Ejemplos del anillo aromático opcionalmente substituido como el substituyente en el anillo A incluyen un grupo hidrocarburo aromático de C6-i4 tal como fenilo, naftilo, antrilo o similares asi como también un residuo heteroaromático de 5 a 7 miembros el cual tiene heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxigeno, tal como piridilo, fuplo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo o similares . Se ubican los substituyentes en el anillo A preferentemente en la posición 3 y/o la posición 4 en el anillo A. En el caso donde estos substituyentes en el anillo A están adyacentes entre si, los substituyentes adyacentes pueden ser combinados para formar un anillo representado por -(CH2)m- o -O-(CH2)?-0- [en donde, m representa un entero de 3 a 5 y 1 representa un entero de 1 a 3] . Tal anillo incluye un anillo de 5 a 7 miembros el cual se forma con los átomos de carbono en el anillo benceno. Se prefiere que el anillo A esté substituido con por lo menos un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, preferentemente un grupo alcoxi de C?-6 o grupo hidroxilo, más 5 preferentemente un grupo alcoxi de C?_6, más preferentemente un grupo alcoxi de C?-3, en particular, un grupo metoxi. Más preferentemente, el anillo A está substituido con un hidroxilo opcionalmente substituido. Específicamente, por ejemplo, se prefiere que la posición 4 en el anillo A $s é substituida con un grupo hidroxilo opcionalmente substituido (particularmente, un grupo metoxi) . Ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente (I) incluyen un compuesto, en donde alk es metlleno, G es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, etc., X es -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) , R es un grupo amino Opcionalmente substituido; el anillo B es un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente substituido el cual contiene Y, Y es Un átomo de azufre opcionalmente substituido o 0=C r k y el anillo A está substituido con un grupo alcoxi de C?-6 o un grupo hidroxilo, un profármado del mismo o una sal del mismo; más preferentemente un compuesto, en donde alk €S metileno, G es un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, etc., X es -(CH2)q- (q representa 0, es decir, un enlace) , R es : 67 (en donde C es como se define anteriormente), el anillo B es un anillo representado por [en donde Y' y Y'' representan un átomo de carbono, azufre, oxigeno (preferentemente carbono) , respectivamente y Y y n son como se define anteriormente (preferentemente un átomo de azufre opcionalmente oxidado o 0=C r k n es como se define anteriormente (preferentemente 20 1)] el cual puede estar substituido con 1 a 4 substituyentes Seleccionados de un grupo alquilo de C?-6 y un átomo de halógeno, y el anillo A está substituido con un grupo alcoxi de C?-6 o un grupo hidroxilo (preferentemente substituido con un grupo alcoxi de C?_6 en la posición 4 en el anillo A) , un 25 profármaco del mismo o una sal del mismo.

Ejemplos preffEs ios de tal compuesto incluyen; 3-{ [3-cloro-4-(4-metoxiferhL-t>*-7-óxido-5,8-dihiciro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin*2-il]metil }-l, 3-tiazolidina-2, 4-diona o una substancia activa ópticamente o una sal de la misma; 3- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano[4' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-l, 3- xazolidin-2, -diona o una substancia activa ópticamente de la misma o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-5-(4-metoxifenil)-7-óxido-5,8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidindiona o una substancia activa ópticamente de la misma o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -8, 8-dimeti1-7-oxo-5, 6,7,8-tet ahidro [1 ] benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma o 3-{ [3-cloro-4-(4-metoxifenil)-8, 8-dimetil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-l, 3-tiazolidm-2, 4-diona o una sal de la misma o 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma o 2-aminometil-3-cloro-4- (4-metoxifen?l) -7-óxido-5, 8-d?hidro-€H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b]pir?dina o una substancia ópticamente activa de la misma o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- (4-hidroxifenil) -7, 7-dióx?do-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano[4',3' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridm-2-?l] -metil }-2, 5-pirrolmdiona o una sal de la misma; fosfato de 4-{3-cloro-2- (2, 5-dioxo-l-pirrolidin?l)met?l}-7, 7-óxido-5, 8-d?h?dro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b}piridin-4-?l} fenildusobutilo o una sal del mismo; o carbonato de but?l-4- {3-cloro-2- [ (2, 5-d?oxo-l-pirrolidinil) metil] -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno[2, 3-b]piridin-4-?l } fenilo o una sal del mismo; Además, ejemplos preferidos del compuesto representado por la fórmula mencionada anteriormente (I) incluyen un compuesto, en donde G es un átomo de cloro, X es *-(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) , R es un grupo ammo opcionalmente substituido, el anillo B es un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente substituido el cual contiene Y, Y es (en donde, Ra y Rb, los cuales pueden ser los ismos o diferentes, respectivamente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo Opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterociclico opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros), y el anillo A está substituido con un grupo alcoxi de C?_6. El ejemplo de tal compuesto incluye: 3-cloro-2-[ (2, 5-dioxopirrolidin-l-?l) etil] - 5, 6, 7, 8-tetrahidro-7-oxo-4- (4-metoxifenil) [1] -benzotieno [2, 3- b] piridina etilencetal o una sal del mismo o similares. Como una sal del compuesto representado por la fórmula (I) en la presente invención [referida posteriormente en la presente como el compuesto (I)] y una sal del compuesto de partida para la producción del compuesto (I), se prefiere una sal aceptable farmacéuticamente. Ejemplos de las mismas Incluyen una sal con una base inorgánica, una sal con una base orgánica, una sal con un ácido inorgánico, una sal con un ácido orgánico, una sal con un aminoácido básico o ácido, y similares. Ejemplos preferidos de la sal con una base inorgánica incluyen las sales de metal alcalino tales como la sal de sodio, la sal de potasio, y similares; las sales de metal alcalino terreo tales como la sal de calcio, la sal de magnesio, y similares; asi como también una sal de aluminio, una sal de amonio, y similares. Ejemplos preferidos de la sal Con una base inorgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, y similares. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido nitrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Ejemplos preferidos de la sal con un ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succinico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares. Ejemplos preferidos de la sal con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares. El compuesto (I) o su sal puede estar en la forma de un profármaco del mismo. El profármaco del compuesto (I) o su sal se refiere a un compuesto el cual se convierte en el compuesto (I) o su sal por una reacción con una enzima, ácido gástrico, o similares bajo una condición fisiológica en el-cuerpo vivo, es decir, [1] un compuesto que se convierte en el compuesto (I) o su sal por una oxidación enzimática, reducción, hidrólisis, o similares y [2] un compuesto que se convierte en el compuesto (I) o su sal por hidrólisis con ácido gástrico o similares. Ejemplos del profármaco del compuesto (I) o su sal incluyen un compuesto o su sal, en donde el grupo hidroxilo en el compuesto (I) o su sal se acila, alquila, fosforila o convierte en el borato (por ejemplo, un compuesto o su sal, en donde el grupo hidroxilo en el compuesto (I) o su sal se convierte en acetiloxi, palmitoiloxi, propanoiloxi, pivaloiloxi, succiniloxi, fumariloxi, alaniloxi, o dimetilaminometilcarboniloxi, etc.), un compuesto o su sal, en donde el grupo carboxilo en el compuesto (I) o su sal se esterifica o amida (por ejemplo, un compuesto o su sal o similares, en donde el grupo carboxilo en el compuesto (I) o su sal se somete a esterificación con etilo, esterificación con fenilo, esterificación con carboxioximetilo, esterificación con dimetilaminometilo, esterificación con pivaloilmetoxilo, esterificación con etoxicarboniloxietilo, esterificación con ftalidilo, esterificación con (5-,metil-2-oxo-l, 3-d?oxolan-4-il)metilo, esterificación con ciclohexiloxicarbonilo o conversión en metilamida) y similares. Estos profármacos pueden ser producidos de acuerdo a un método conocido per se o su método modificado. "'* < Por otra pa-r y el profármaco del compuesto (I) o su sal puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto (I) o su sal bajo una condición fisiológica oomp se describe en "Iyakuhin no Kaihatu (Development of Drugs)", Vol. 7, Bunishi Sekkei (Molecular Design) , Hirokawa Shoten, 1990, páginas 163-198. El compuesto (I) o su sal puede ser etiquetado con un isótopo (por ejemplo, 3H, 14C, 35S, 125I, etc.) o similares. Cuando el compuesto (I) de la presente invención es una mezcla de compuestos racémicos, esta puede ser separada en la forma (S) y la forma (R) correspondiente de acuerdo a un método de resolución óptico convencional. La presente invención incluye cada substancia ópticamente activa (compuesto) y una mezcla de compuestos racémicos. El compuesto mencionado anteriormente (I) puede ser producido en la siguiente forma. Es decir, Proceso A (11-1) (1-1) en donde alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; Q representa un grupo saliente; X1 - representa un átomo de oxigeno o un átomo de azß-ftre ¡ opcionalmente oxidado; y los otros símbolos son cotao ae define anteriormente. En la fórmula general (II-l), los ejemplos ¡jL@& grupo saliente representado por Q incluyen halógeno, preferentemente cloro, bromo, o yodo, y un grupo hidroxiio activado por esterificación tal como un residuo de ácido sulfónico orgánico (por ejemplo, un grupo p- toluensulfoniloxi, grupo metansulfoniloxi, etc.), un residuo de ácido fosfórico orgánico tal como un grupo difenilfosfoploxi, un grupo dibencilfosforiloxi, un grupo dimetilfosforiloxi y similares. En este proceso, (II-l) se hace reaccionar con (III) en la presencia de una base para producir (1-1) . Se realiza la reacción de (II-l) con (III) en un solvente apropiado. Ejemplos del solvente incluyen un hidrocarburo aromático tal como un benceno, tolueno, xileno, etc.; éter tal como dioxano, tetrahidrofurano (THF) , dimetoxietano, 0 similares; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, etc.; acetato de etilo; acetonitrilo; piridina; N,H-dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); cloroformo; diclorometano; 1, 2-d?cloroetano; 1,1,2,2-tetracloroetano; acetona; 2-butanona; y una mezcla de los mismos. La reacción de (II-l) con (III) se realiza en la- concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, trans-solubilización, cromatografia, y similares. Proceso B (M-2) (1-2) : '-U ' Í&3'- en donde cada símbolo es como se define anteriormente. En este proceso, (II-2) se hace reaccionar con (IV) en la presencia de una base para producir (1-2) . Se realiza la reacción de (II-2) con (IV) en un solvente apropiado. Ejemplos del solvente incluyen un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc.; éter tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, etc.; acetato de etilo; acetonitrilo; piridina; N, N-dimetilformamida (DMF) ; dimetilacetamida (DMA) ; sulfóxido de dimetilo (DMSO) ; 1-metil-2-pirrolidona; 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona; cloroformo; diclorometano; 1, 2-dicloroetano; 1,1,2,2-tetracloroetano; acetona; 2-butanona; y una mezcla de los mismos. La reacción de (II-2) con (IV) se realiza en la presencia de una base apropiada tal como una sal de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, etc.; un alcóxido de metal tal como un metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, etc.; una amina por ejemplo, piridina, trietilamina, N,N-dimetilanilina, etc., hidruro de sodio; hidruro de potasio; o similares. La cantidad de la base a ser usada es preferente y aproximadamente 1-5 equivalentes molares para el compuesto (II-2) . Esta reacción se realiza usualmente en 20°C a 150°C, preferentemente -10 C a 100°C. La presente reacción, también, se realiza usando una cantidad en exceso de (IV) como la base. El derivado de tienopiridina obtenido de esta forma (1-2) puede ser aislado y purificado por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, trans-solubilización, cromatografia, y similares. Proceso C (1-3) (1-4) [en donde el anillo B1 representa la formación de un anillo de 5 a 8 miembros opcionalmente substituido el cual contiene Y1 cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen el átomo de nitrógeno; Y1 representa un átomo de azufre o 78 y los otros símbolos son como se define anteriormente. En este proceso, se somete (1-3) a oxidación para" producir (1-4) . Se realiza esta reacción en un solvente -5 apropiado en la presencia de un agente oxidante o, si es necesario, un catalizador. Ejemplos del solvente incluyen un Solvente aprótico muy polar tal como l-metil-2-pirrolidona, 1, 3-dimetil-2-?midazolidinona, dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, etc.; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc.; éter tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; acetato de etilo; cloroformo; diclorometano; 1, 2-dicloroetano; 1, 1, 2, 2-tetracloroetano; y una mezcla de los mismos. Como el agente oxidante, por ejemplo, está la solución de peróxido de hidrógeno, ácido peracético, ácido metanocloroperbenzoico, hidroperóxido de cumeno, hidroperóxido de tert-butilo, DMSO activado, bióxido de manganeso, ácido nitrico, o similares. Como el catalizador, preferentemente, se usa un complejo el -ual contiene un metal. Ejemplos del metal incluyen vanadio, titanio, rutenio, renio, tungsteno, manganeso, cobalto, etc. Sntre los mismos, se prefiere el vanadio. Ejemplos del Complejo de vanadio incluyen los óxidos de vanadio tales como el acetilacetonato de óxido de vanadio, benzoilacetonato de óxido de vanadio, picolinato de óxido de vanadio, óxido de 25 vanadio (V), acetato de óxido de vanadio (IV), sulfato de *-» óxido de vanadio (IV) hidratado, etc.; nitruros de vanadio tales como el nitruro de vanadio; cloruros de vanadio tales como oxitricloruro de vanadio, dicloruro de vanadio, tetracloruro de vanadio, etc.; trimetóxido de óxido de vanadio; trietóxido de óxido de vanadio; tri-n-propóxido de xido de vanadio; triisopropóxido de óxido de vanadio, tri-n-butóxido de vanadio; tri-sec-butóxido de óxido de vanadio; óxido-t-butóxido de vanadio; ß-hidroxiquinolilo de óxido de vanadio; ß-hidroxipiridilo de óxido de vanadio; y similares. ha cantidad del agente oxidante es preferentemente un equivalente o una cantidad en exceso (por ejemplo, aproximadamente 1-50 equivalentes molares) para el compuesto (1-3) . Además, la cantidad del catalizador a ser usada es 0.0000001 a 10 equivalentes, preferentemente 0.0000005 a 1 equivalente para el compuesto (1-3) . Esta reacción se realiza usualmente en -70°C a 150°C, preferentemente -60°C a 120°C y el tiempo de reacción es usualmente 1-100 horas. El derivado de tienopiridina obtenido de esta forma (1-4) puede ser aislado y purificado por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, trans-solubilización, cromatografia y similares.

Proceso D (U-3) (VI) ( IÍI) Reducción en donde Z1 representa un grupo heterociclico opcionalmente substituido; q' representa un entero de 0 a 4; G' representa un átomo de halógeno; y los otros símbolos son como se define anteriormente. En este proceso, el compuesto representado por la fórmula general (II-3) es reaccionado primero con una cantidad correspondiente de trifenilfosfina para producir un derivado de sal fosfonio representado por la fórmula general (VI) . Esta reacción se realiza en un solvente y ejemplos del solvente incluyen un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc.; éter tal como tetrahidrofurano, tíioxano', dimetoxietano, etc.; acetonitrilo; y una mezcla dé los mismos. Esta reacción se realiza en 10°C a 200°C, preferentemente 30°C a 150°C por 0.5-50 horas. Después, el derivado de sal de fosfonio (VI) y un derivado de aldehido (VII) se someten a una reacción de condensación para producir (VIII) . La reacción de condensación de (VI) y (VII) se realiza en un solvente apropiado en la presencia de una base. Ejemplos del solvente incluyen alcohol tal como metanol, etanol, propanol, etc.; éter tal como etil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc.; diclorometano; 1, 2-dicloroetano; N,N-dimetilformamida; sulfóxido de dimetilo; y una mezcla de los mismos. Ejemplos de la base incluyen un hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, etc.; un alcóxido tal como etóxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de potasio, tert-butóxido de potasio, etc.; un compuesto de litio orgánico tal como metil litio, butil litio, fenil litio, etc; amida de sodio; y similares. La cantidad de la base a ser usada es preferente y aproximadamente 1-1.5 equivalentes molares para el compuesto : I * (VI) . Esta reacción se realiza usualmente en -50°C a 100°C, preferentemente -20°C a 50°C. El tiempo de reacción es 0.5-20 horas . Aunque (VIII) se obtiene como una mezcla isomérica de la forma (E) y la forma (Z) con respecto al doble enlace recientemente formado, estas formas (E) y (Z) , después de la separación en cada isómero o como una mezcla de los mismos Sin separación, se someten a reducción para producir (1-5) . Esta reducción se realiza por un método convencional en un solvente bajo una atmósfera de hidrógeno en la presencia de un catalizador tal como un catalizador de paladio (paladio-carbono, negro paladio, etc.), un catalizador de platino (bióxido de platino, etc.), niquel de Raney, o similares. Ejemplos del solvente incluyen alcohol tal como metanol, etanol, propanol, etc.; éter tal como etil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, etc.; diclorometano; 1,2-dicloroetano; acetato de etilo; acetonitrilo; acetona; 2-butanona; N, N-dimetilformamida; sulfóxido de dimetilo; y una mezcla de los mismos. La presión de atmósfera de hidrógeno es 1-150 de presión atmosférica, preferentemente 1-20 de presión atmosférica. El derivado de tienopiridina obtenido de esta forma (1-5) puede ser aislado y purificado de acuerdo a un medio de separación y purificación conocido tal como Concentración, concentración bajo presión reducida, atracción con solvente, cristalización, recristalización, trans-solubilización, cromatografia y similares. Proceso E en donde cada símbolo es como se define anteriormente . En este proceso, se hace reaccionar (II-l) con una éal de metal alcalino de diformilimida tal como la sal de sodio de diformilimida para ser convertido en un compuesto formilammo (1-6), el cual se hace reaccionar entonces con un ácido para producir (1-7) . La reacción del compuesto (II-l) con una sal de Metal alcalino de diformilimida tal como la sal de sodio de diformilimida se realiza en la misma forma como aquella del Proceso A.

Se produce el compuesto (1-7) por someter el compuesto formilamino (1-6) a hidrólisis en la presencia de un ácido. La hidrólisis del compuesto (1-6) se realiza en un solvente el cual contiene agua. Ejemplos del solvente incluyen éter tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, etc.; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-metoxietanol, etc.; acetonitrilo; N,N- dimetilformamida; sulfóxido de dimetilo; acetona; 2-butanona; ácido acético; y una mezcla de los mismos. El ácido es, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido bromhidrico, o similares. La cantidad del ácido a ser usada es preferentemente una gran cantidad en exceso, por ejemplo, aproximadamente 5-50 equivalentes molares para el compuesto (1-6) . Esta reacción se realiza usualmente en 30°C a 150°C, preferente y aproximadamente 50°C a 120°C y el tiempo de reacción es usualmente 1-100 horas. Adicionalmente, el derivado de sulfonilamino del compuesto (1-7) se produce de acuerdo al Proceso F descrito en JP 10-36374 A, y se produce el derivado acilam o del mismo de acuerdo a su Proceso I. El derivado de tienopiridina obtenido de esta forma puede ser aislado y purificado por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, trans-solubilización, 8§ cromatografia, y similares. El compuesto (1-7) obtenido por el Proceso E es también producido por el método de Gabriel, en donde el compuesto A, obtenido por la reacción del compuesto (II-l) ton una sal de metal alcalino de ftalimida tal como la sal de potasio de ftalimida, se descompone por la reacción de la misma con un ácido o hidrazma (Proceso F) . Proceso F (1-7) en donde cada símbolo es como se define anteriormente. La reacción del compuesto (II-l) con una sal de metal alcalino de ftalimida tal como la sal de potasio de ftalimida se realiza en la misma forma como aquella del Proceso A. El compuesto (1-7) es producido por someter a reacción de descomposición en la presencia de un ácido O hidrazina. La reacción de descomposición del compuesto (1*8) se realiza en la presencia de agua. Como el solvente, puede ser usado el mismo solvente como aquel usado en la hidrólisis del compuesto (1-6) en el Proceso E. Como el ácido, puede ser usado el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido hidrobrómico, o similares. El derivado de tienopiridina obtenido de esta forma (1-7) y (1-8) puede ser aislado y purificado por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, trans-solubilización, cromatografia, y similares. Proceso G en donde cada símbolo es como se define anteriormente . En este método, se hace reaccionar (II-l) con (XII) en la presencia de una base para producir (1-9). Se realiza la reacción de (II-l) con (XII) en un solvente apropiado.

'Ejemplos del solvente incluyen hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno, xileno, y similares; éter tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, y similares; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, y similares; acetato de etilo; acetonitrilo; piridina; N,N- dimetilformamida (DMF) ; sulfóxido de dimetilo (DMSO) ; cloroformo; diclorometano; 1, 2-dicloroetano; 1,1,2,2- tetracloroetano; acetona; 2-butanona; y una mezcla de los mismos. La reacción de (II-l) con (XII) se realiza en la presencia de una base apropiada tal como una sal de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato hidrógeno de sodio, o similares; una amina tal como piridina, trietilamma, N, N-dimetilanilina, o similares; hidruro de sodio; hidruro de potasio; n-butil litio; t-butil litio; dnsopropilamida de litio (LDA); o similares. La cantidad de la base a ser usada es preferente y aproximadamente 1-5 equivalentes molares para el compuesto (II-l) . Se realiza esta reacción usualmente en -70°C a 150°C, preferentemente -70°C a 100°C. Se realiza también esta reacción por el uso de una cantidad en exceso de (XII) como la base. El derivado de tienopiridma obtenido de esta forma (1-9) puede ser aislado y purificado por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cromatografia y similares. Además, el compuesto representado por la fórmula general (II-l), ei cual es el material de partida eíi ¡ßA Proceso A mencionado anteriormente, Proceso E, Proceso T, y Proceso G, puede ser producido, por ejemplo, en la siguiente forma . 01-1) en donde cada símbolo es como se define anteriormente . De acuerdo a un proceso descrito en Journal of Medicinal Chemistry, 17, 624 (1974), se produce el compuesto (XI) por la reacción del compuesto (IX), azufre, y el compuesto (X) en la presencia de una base en un solvente,.

Ejemplos del solvente incluyen el hidrocarburo aromático t l como benceno, tolueno, xileno y similares; éter tal como dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, y similaSres? 4ioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, y similares; alcohol tal como metanol, etanol, propanol, y similares; Cloroformo; diclorometano; 1, 2-dicloroetano; 1,1,2,2-tetracloroetano; N, N-dimetilformamida (DMF); dimetilacetamida (DMA) ; sulfóxido de dimetilo (DMSO) ; l-metil-2-pirrolidona; 1, 3-dimetil-2-imidazolidinona; y una mezcla de los mismos. Se realiza la reacción en la presencia de una base apropiada tal como una sal de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, etc.; un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, tert-butóxido de sodio, tert-butóxido de potasio, etc.; una amina tal como triet lamina, dietilamina, morfolino, piperidina, N,N-dimetilanilina, o similares. La cantidad de esta base es preferente y aproximadamente 1-5 equivalentes molares para el compuesto (IX) . Esta reacción se realiza usualmente en -20°C a 150°C, preferentemente -10°C a 100°C. Después, se produce el compuesto (II-l) por la reacción del compuesto (XI) y el compuesto (XII) . Se realiza la reacción de (XI) y (XII) en un solvente en la presencia de un ácido apropiado tal como un ácido de Le is, por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, o similares; ácido clorhídrico, ácido sulfúrico; ácido trifluoroacético; ácido p-toluensulfónico; o similares. Ejemplos del solvente incluyen el hidrocarburo aromático tal c#mo benceno, tolueno, xileno y similares; éter tal como .. - dioxano, tetrahidroftírano, dimetoxietano, y similares; alcohol tal como metanol, etanol, propanol y similafreg; acetato de etilo; N, N-dimetilformamida (DMF); sulfóxido de dimetilo (DMSO); cloroformo; diclorometano; 1, 2-dicloroetano; 1, 1, 2,2-tetracloroetano; y una mezcla de los mismos. La cantidad del compuesto (VIII) a ser usada es preferente y aproximadamente 1.0-2.0 equivalentes molares para el compuesto (VII) . La cantidad del ácido es preferente y aproximadamente 0.05-2.0 equivalentes molares para el compuesto (Vil) . Esta reacción se realiza usualmente en 0°C a 200°C, preferente y aproximadamente 20°C a 120°C. El tiempo de reacción es 0.5-20 horas, preferentemente 1-10 horas. El compuesto obtenido de esta forma representado por la fórmula general (II-l) puede ser aislado y purificado por un medio de separación y purificación conocido tal como concentración, concentración bajo presión reducida, extracción con solvente, cristalización, recristalización, trans-solubilización, cromatografia, y similares. En el caso donde los derivados de tienopiridina producidos por el Proceso A al Proceso G tienen un grupo isopropoxi como un substituyente en el anillo A, el grupo isopropoxi puede ser convertido en el grupo hidroxilo por tratamiento con tetracloruro de titanio. Esta reacción se realiza en un solvente tal como cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, o similares en -50°C a 30°C, - -^ » 91 preferente y aproximadamente -10°C a 20°C. Ya que el compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención tiene actividad antiinflamatoria y además actividad antiartritica, puede ser usado en la prevención o tratamiento de todas las enfermedades artríticas con condiciones inflamatorias en las articulaciones. Las enfermedades artríticas incluyen, por ejemplo, la artritis reumatoide crónica y similares. También, el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo puede ser usado en la prevención y tratamiento del reumatismo y similares. Además, el compuesto (I) de la presente invención o sal del mismo tiene un excelente efecto supresor en la resorción ósea y es útil en la prevención y tratamiento de destrucción ósea, osteoporosis, y similares, los cuales acompañan a la artritis. Adicionalmente, el compuesto de la presente invención tiene un efecto supresor en la producción de citosina inmune y es también útil en la prevención y tratamiento de enfermedades asociadas con las reacciones inmunes, y/o en la prevención y tratamiento de reacción de rechazo después del transplante de órganos. Adicionalmente, el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo tiene un efecto supresor en la producción de citosinas inmunes [por ejemplo, interleucin-2 (IL-2), interferon-? (IFN-?), etc.] y es útil en la prevención y tratamiento de enfermedades asociadas con las -enfermedades inmunes las cuales incluyen las autoinmunes. Ejemplos de estas enfermedades incluyen el lupus éritematoso sistemático, enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) , esclerosis múltiples, soriasis, hepatitis crónica, carcinoma de la vejiga urinaria, carcinoma de mama, carcinoma del cérvix uterino, leucemia linfocitica crónica, leucemia mielocitica crónica, cáncer colorrectal, cáncer del colon, cáncer rectal, infección con Helicobacter pylori , enfermedad de Hodgkin, diabetes mellitus insulino dependiente, melanona maligno, mieloma múltiple, linfoma no de Hodgkin, carcinoma pulmonar sin célula pequeña, cáncer ovárico, úlcera péptica, carcinoma prostática, choque séptico, tuberculosis, esterilidad, arteriosclerosis, enfermedad de Behcet, asma, dermatitis atópica, nefritis, micosis sistemático, meningitis bacterial aguda, infarto al miocardio agudo, pancreatitis aguda, encefalitis viral aguda, síndrome de insuficiencia respiratoria en adulto, neumonía bacteriana, pancreatitis crónica, infección del virus de herpes simple, infección del virus varicela-zoster, SIDA, infección con virus del papiloma humano, influenza, infección de estafilococos invasiva, enfermedades vasculares periféricas, sepsis, enfermedades hepáticas intersticiales, ileitis regional, y similares. El compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo se usa, entre otros, en la prevención o tratamiento de lupus eritematoso, hepatitis crónica, enfermedades hepáticas interstiticales, asma, soriasis, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, íleitis regional, esclerosis múltiple, o similares. También, el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo es útil en la prevención y tratamiento de la reacción de rechazo después del transplante de órganos. Por otra parte, el compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo es útil como un fármaco el cual modifica la diferenciación de las células T. Un fármaco el cual modifica la diferenciación de células T tiene un nombre genérico de un compuesto el cual modifica la diferenciación del linfocito T en el linfocito T del tipo 1 (células Tl) o linfocito T del tipo II (células T2) . Las células Tl son linfocitos T los cuales producen principalmente IFN-?, IL-2 y TNFß como citosinas, e incluyen los lmfocitos T CD4+ y los linfocitos T CD8+. Las células T son linfocitos T los cuales producen principalmente IL-4, IL-5 y IL-10 como citosinas e incluyen los linfocitos T CD4+ y los linfocitos T CD8+. Por lo tanto, un fármaco el cual modifica la diferenciación de células T puede ser usado para prevenir o tratar la artritis y las otras enfermedades mencionadas anteriormente. La toxicidad del compuesto de la presente invención es ba a.

Por lo tanto, el compuesto (I) de la presenté invención o una sal del mismo puede ser usado como fá maco^ profilácticos y terapéuticos de enfermedades mflamatoria artritis, reumatismo, artritis reumatoide, o enfermedads autoinmunes; como fármacos profilácticos y terapéuticos <$$ reacción de rechazo después del transplante de órganos; y como fármacos profilácticos y terapéuticos de destrucción ósea, osteoporosis y similares, los cuales acompañan a la artritis, en animales mamiferos los cuales incluyen los seres vivos (por ejemplo, un ser humano, caballo, vacas, cerdos, perro, gato, rata, ratón, etc.). La dosis del compuesto (I) y una sal del mismo, puede ser seleccionada en varias formas dependiendo de la ruta de administración y el síntoma del paciente a se tratado. Usualmente, como el compuesto (I) para un adulto, la dosis diaria puede ser seleccionada de un intervalo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg, preferente y aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg en el caso de la administración oral, y de un intervalo de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg, además preferente y aproximadamente 0.3 mg a aproximadamente 10 mg en el caso de la administración parental. La dosis puede ser administrada por dividir 1-3 veces por dia. El compuesto (I) o una sal del mismo de la presente invención puede estar compuesto con un portador farmacéuticamente permisible y puede ser administrado oral o parentalmente como formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, o similares; o formulaciones liquidas tales como jarabes, inyecciones, o similares. También, pueden ser preparadas formulaciones para la administración transdérmica tal como parches, cataplasmas, ungüentos, (los cuales incluyen las cremas) , yesos, cintas, lociones, soluciones, suspensiones, emulsiones, aspersiones, y similares. Como el portador aceptable farmacéuticamente, se usan una variedad de substancias portadoras orgánicas e inorgánicas, las cuales han sido empleadas convencionalmente como materiales de formulación, y están compuestos como un excipiente, un lubricante, un agente aglutinante, y un desintegrador en formulaciones sólidas; un solvente, un agente solubilizante, un agente de suspensión, un agente isotónico, un agente de amortiguamiento, y un analgésico en formulaciones liquidas. También, pueden ser usados como sea necesario, los aditivos de formulación tales como un conservador, un antioxidante, un estabilizante, un agente de coloración, un agente edulcorante, y similares. Ejemplos preferidos del excipiente incluyen lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero, y similares. Ejemplos preferidos del lubricante mcluyen estearato de magnesio, estearato de potasio,* tßico, silice coloidal, y similares. Ejemplos preferidos del agente aglutinante incluyen celulosa - cristalina, a-almidón, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, olivinilpirrolidona y similares. Ejemplos preferidos del desintegrador incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa sódica, almidón de carboximetilo y sodio, hidroxipropilcelulosa substituida inferior y similares. Ejemplos preferidos del solvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de ricino, aceite de maiz y similares. Como sea necesario, para el propósito de enmascarar el sabor, el recubrimiento entérico, o acción prolongada, las formulaciones pueden ser recubiertas por un método conocido per se. Ejemplos de este agente de recubrimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polioxietilenglicol, Tween 80, Pluronic F68 [polioxietileno (160) polioxipropilen (30) glicol] , ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de hidroximetilcelulosa, Eudragit (fabricado por Rohm Company, copolimero de ácido metacrilico y ácido acrilico) , y similares . Ejemplos preferidos del agente solubilizante incluyen el polietilenglicol, propilenglicol, benzoato de bencilo, etanol, trisamiometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares. Ejemplos preferidos del agente de suspensión incluyen tensioactiVQS^ tales como la esteariltrietanolamina, sulfato de laurilo y sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, etc.; substancias de alto peso molecular hidrofilicas tales como alcohol polivinilico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa hidroxipropilcelulosa, etc.; y similares. Ejemplos preferidos del agente isotónico incluyen el cloruro de sodio, glicerina, D-manitol, y similares. Ejemplos preferidos del agente de amortiguamiento incluyen soluciones de amortiguador de un fosfato, un acetato, un carbonato, un citrato o similares. Ejemplos preferidos del analgésico incluyen el alcohol bencílico y similares. Ejemplos preferidos del conservador incluyen el éster del ácido paraoxibenzoico, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetilico, ácido deshidroacético, ácido sórbico, y similares. Ejemplos preferidos del antioxidante incluyen sulfito, ácido ascórbico y similares. Por otra parte, el compuesto (I) o una sal del mismo puede ser administrado como una formulación sencilla, o simultáneamente o en intervalos temporales junto con [1] un inhibidor de ciclooxigenasa (un inhibidor de Cox-I, Cox-II) , £2] un fármaco antirreumático el cual modifica una enfermedad y un inmunosupresor, [3] una preparación biológica, [4] UF agente analgésico y un antiinflamatorio, [5] un fármaco terapéutico para una enfermedad ósea, [6] un inhibidor de ¡p38MAP quinasa y/o un inhibidor de la producción de TNF-a, [7] un inhibidor de c-JUN N-terminal quinasa (JNK), o similares . [1] Ejemplos de los inhibidores de ciclooxigenasa (inhibidores de Cox-I, CoxII) incluyen el celecoxib, rofecoxib, derivados de ácido salicilico tales como aspirina, diclofenac, indometacina, loxoprofen, y similares. Las dosis orales de estos fármacos son, por ejemplo, aproximadamente 100-200 mg/dia para celecoxib, aproximadamente 10-30 mg/dia para rofecoxib, 1000-4500 mg/dia para derivados de ácido salicilico tales como aspirina, aproximadamente 25-75 mg/dia para diclofenac, aproximadamente 50-150 mg/dia para indometacina, y aproximadamente 60-180 mg/dia para loxoprofen. [2] Ejemplos de fármacos antirreumáticos los cuales modifican una enfermedad e inmunosupresores incluyen metotrexato, leflunomida, prograf, sulfasalazina, D-penicilamma, compuestos de oro orales, y similares. Las dosis orales de estos fármacos son, por ejemplo, aproximadamente 2.5-7.5 mg/semana para metotrexato, aproximadamente 20-100 mg/dia para leflunomida, 9?! proximadamente 1-5 mg/dia para Prograf, aproximadamente 500- 2000 mg/dia para sulfasalazina, aproximadamente 100-600 Jtíg/dia para D-penicilamina, y aproximadamente 3-6 mg/dia para compuestos de oro orales . " [3] Ejemplos de las preparaciones biológicas incluyen los anticuerpos monoclonales (por ejemplo, el anticuerpo anti-TNF-a, anticuerpo anti-IL-12, anticuerpo anti-IL-6, anticuerpo anti-ICAM-I, anticuerpo anti-CD4, etc.), receptores solubles (por ejemplo, un receptor de TNF-a soluble, etc.), y ligandos de proteina (antagonista del receptor de IL-1, etc.). Las dosis orales de estos fármacos son, por ejemplo, aproximadamente 0.1-50 mg/kg/dia, preferentemente 0.5-20 mg/kg/dia. [4] Ejemplos de agentes analgésicos y antiinflamatorios incluyen analgésicos que actúan centralmente (por ejemplo, morfina, codeina, pentazocina, etc.), esteroides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona, betametazona, etc.), y agentes enzimáticos antiinflamatorios (por ejemplo, bromelama, lisozíma, proctasa, etc.). Las dosis orales de estos fármacos son, por ejemplo, aproximadamente 1-1000 mg/dia, preferente y aproximadamente 5-300 mg/dia, para analgésicos de actuación central, aproximadamente 0.1-400 mg/dia, preferente y aproximadamente 5-100 mg/dia, para esferoides, y aproximadamente 1-100 mg/dia, preferente y aproximadamente 5-40 mg/dia, para gentes enzimáticos antiinflamatorios. [5] Ejemplos de los fármacos antiinflamatorios para enfermedades óseas (por ejemplo, fractura ósea, refractura, osteoporis, osteomalacia, enfermedad de Paget del hueso, espondilitis anquilosante, artritis reumatoide crónica, gonartritis degenerativa, destrucción de tejidos de articulaciones en enfermedades relacionadas, etc.) incluyen preparaciones de calcio (por ejemplo, carbonato de calcio, etc.), preparaciones de calcitonina, preparaciones de vitamina D (por ejemplo, a-calcidol, etc.), hormonas sexuales (por ejemplo, estrógeno, estradiol, etc.), prostaglandina Ax, bisfosfonatos, ípriflavonas, compuestos de fluór (por ejemplo, fluoruro de sodio, etc.), vitamina K2, proteina morfogénica ósea (BMP) , factor del crecimiento de fibroblasto (FGF) , factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crecimiento transformante (TGF)-ß, factor-1 y 2 de crecimiento similar a insulina (IGF-1, -2), hormona de la paratiroides (PTH) , y compuestos descritos en las Publicaciones de Patentes Europeas NO. EP 376197, EP 460488 Al, y EP 719782 Al (por ejemplo, (2R, 4S) - (-) -N- [4-(dietoxifosforilmetil) fenil] -1,2,4, 5-tetrahidro-4-metil-7, 8-metilendiox?-5-oxo-3-benzot?epm-2-carboxam?da, etc.) . [6] Ejemplos del inhibidor de p38MAP quinasa y/o inhibidor de TNF-a incluyen: i) un compuesto representado por la fórmula: en donde R1' es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo heterociclico opcionalmente substituido, o un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo acilo; R2' es un grupo piridilo opcionalmente substituido; y R3' es un grupo aromático opcionalmente substituido, una sal del mismo o un profármaco del mismo; ii) un compuesto representado por la fórmula: en donde R ,1a es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo heterociclico opcionalmente substituido, un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo acilo; R2a es un grupo aromático opcionalmente substituido; R3a es un átomo de hidrógeno, un grupo piridilo opcionalmente substituido o un grupo hidrocarburo aromático opcionalmente substituido; Xa es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre opcionalmente oxidado; Ya es un enlace, un átomo de oxigeno, un azufre opcionalmente oxidado o NR4a (en donde R4a es un átomo de "hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido o un acilo) ; y Za es un enlace o un grupo hidrocarburo de cadena divalente opcionalmente substituido, una sal del mismo o un profármaco del mismo; por ejemplo, N- [5- (2-benzoilamino-4-piridil) -4- (3, 5- dimetilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] acetamida; N- [5- (2-bencilamino-4-piridil) -4- (3, 5- dimetilfenil) -1, 3-tiazol-2-il] acetamida; N- [4- [4- (4-metoxifenil) -2-metil-l, 3-tiazol-5-il}-2- piridil] benzamida; N- [4- [2- (4-fluorofenil) -4- (3-metilfenil) -1, 3- tiazol-5-il] -2-piridil] fenilacetamida; N- [4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- piridil] fenilacetamida; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2-propil-l, 3-tiazol-5-il]-2- piridil] fenilacetamida; N- [4- [2-butil-4- (3-metilfenil)-l, 3-tiazol-5-il] -2- piridil] fenilacetamida; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-metiltiofenil) -1, 3- tiazol-5-il] -2-piridil] fenilacetamida; N- [4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- piridil] benzamida; N- [4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- piridil] -3-fenilpropionamida; N- [4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- piridil] -3- (4-metoxifenil)propionamida; N- [4- [2-etil-4- (3-met?lfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- piridil] -3-fenilbutilamida; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2-propil-l, 3-tiazol-5-il] -2- pipdil] benzamida; N- [4- [4- (3-metilfenil ) -2-propil-l, 3-tiazol-5-il] -2- 5iridil] -3-fen?lpropionamida; N- [4- [2-butil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- pipdil] benzamida; N- [4- [2-butil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- pipdil] -3-fenilpropionamida; N- [4- [2- (4-fluorofenil) -4- (3-metilfenil) -1, 3- t azol-5-?l] -2-piridil] benzamida; N- [4- [2- (4-fluorofenil) -4- (3-metilfenil) -1, 3- ta.azol-5-?l] -2-p?ridil] -3-fen?lpropionamida; N- [4- [4- (3-metilfen?l) -2- (4-metiltiofenil) -1, 3- tiazol-5-il] -2-piridil] benzamida; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-metiltiofenil) -1, 3- t?azol-5-?l] -2-pirid?l] -3-fenilpropionamida; N-bencil-N- [4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol- 5-?l] -2-piridil] amina; N- [4- [2-et?l-4- (3-metilfeml) -1, 3-t?azol-5-il] -2- piridil] -N- (2-fenilet?l) amina; N- [4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2- piridil] -N- (3-fen?lpropil) amina; N-bencil-N- [4- [4- (3-metilfenil) -2-propil-l, 3- t?azol-5-il] -2-piridil] amina; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2-propll-l, 3-tiazol-5-il}-2- piridil] -N- (2-feniletil) amina; N-[4-[4-(3-metilfenil)-2-propil-l,3-tiazol-5-il]-2- piridil] -N- (3-fenilpropil) amina; N-bencil-N- [4- [2-butil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol- 5-il] -2-piridil] amina; N-[4-[2-butil-4- (3-metÍlfenil)-l,3-tiazol-5-il]-2- piridil] -N- (2-feniletil) amina; N- [4- [2-butil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il]-2- piridil] -N- (3-fenilpropil) amina; N-bencil-N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4- etiltiofenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-piridil] amina; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-metiltiofenil) -1, 3- tiazol-5-il] -2-piridil] -N- (2-feniletil) amina; N- [4- [4- (3-met?lfen?l) -2- (4-metiltiofenil) -1, 3- tiazol-5-il] -2-pipdil] -N- (3-fenilpropil) amina; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-metilsulfonil-fenil) - l,3-t?azol-5-?l]-2-p?r?dil] benzamida; N- [4- [4- (3-met?lfenil) -2- (4-metilsulfonil-fenil) - 1, 3-tiazol-5-il] -2-p?pd?l] fenilacetamida; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-metilsulfonil-fenil) - 1, 3-tiazol-5-il] -2-pir?dil] -3-fenilpropionamida; N-bencil-N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-metilsulfonil- #t 105 fenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-p?ridil] amina; N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-metilsulfon?l-fenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-piridil] -N- (3-fenilpropil) amina; N- [4- [4- (3-metilfen?l) -2- (4-metilsulfonil-fenil) - 1, 3-tia'zol-5-il] -2-piridil] -N- (2-feniletil) -amina; N- (4-fluorobencil) -N- [4- [4- (3-metilfenil) -2- (4-itetilsulfonilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-piridil] amina; (S) -N- [4- (3-metilfenil) -5- (2- (1-feniletil-amino) -4-piridil) -1, 3-tiazol-2-il]nicotinamida; (R) -N- [4- (3-metilfenil) -5- (2- (l-feniletil-a ino) -4-piridil) -1, 3-tiazol-2-il]nicotinamida; (S) -N- [4- (3-metilfenil) -5- (2- (l-feniletil-amino) -4-piridil) -1, 3-tiazol-2-il] -2-met?lnicotmamida; (R) -N- [4- (3-metilfen?l) -5- (2- (l-feniletil-a ino) -4-piridil) -1, 3-t?azol-2-il] -2-metilnicotinamida; (S) -N- [4- (3-metilfenil) -5- (2- (l-feniletil-amino) -4-pipdil) -1, 3-tiazol-2-il] -2-cloronicotinamida; (R) -N-[4- (3-metilfenil)-5- (2- ( l-feniletil-amino) -4-piridil) -1, 3-tiazol-2-il] -2-cloronicotinamida; (S) -N- [4- (3-metilfenil) -5- (2- (l-feniletil-amino) -4-piridil) -1, 3-tiazol-2-il] -2-metoxinicotinamida; (R)-N- [4- (3-metilfen?l)-5- (2- ( l-feniletil-amino) -4-piridil) -1, 3-t?azol-2-il] -2-metoxinicotmam?da; N- [5- (2-bencilamino-4-pir?d?l) -4- (3-metilfenil) -l,3-tiazol-2-?l] nicotmamida; N-[5- (2-bencilamino-4-piridil) -4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-2-ii . ] -2-metoxinicotinamida; N-[5- (2-bencilammo-4-piridil) -4- (3-metilfenil) -l,3-tiazol-2-?i.]; -2-cloronicotinamida; N-[5- (2-bencilamino-4-p?ridil) -4- (3-metilfenil) -l,3-tiazol-2-ii . ]; -2-metilnicotinamida; N-[5- (2-benzoilamino-4-piridil) -4- (3-metilfenil) -1, 3-t?azol-2-ii.]; nicotinamida; N-[5- (2-benzoilamino-4-piridil) -4- (3-metilfenil) -l,3-tiazol-2-?i.]; -2-metilnicotinamida; N-[5- (2-benzoilamino-4-piridil) -4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-2-ii . ]; -2-cloronicotinamida; N-[5- (2-benzoilamino-4-piridil) -4- (3-met?lfenil) -1, 3-t?azol-2-?i . ]; -2-metoxinicotinamida; (S) -N- ( l-feniletil) -4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1,3-tiazol-5-il] -2-pir?dilamina; (R) -N- (1-feniletil) -4- [2-etil-4- (3-metilfenil) -1, 3-tiazol-5-?l] -2-p?ridilamina; (S) -N- (1-feniletil) -4- [4- (3-metilfenil) -2-propil-1, 3-tiazol-5-il] -2-piridilam?na; (R) -N- ( 1-feniletil) -4- [ 4- ( 3-metilfenil) -2-propil-1, 3-tiazol-5-il ] -2-piridilamma; (S)-N- (1-feniletil) -4- [2-butil-4- (3-metilfenil) -1, 3-t?azol-5-il] -2-piridilamina; (R)-N- (l-feniletil) -4- [2-butil-4- (3-metilfenil)- 1, 3-tiazol-5-il]-2-piridilamina; (S) -N- (1-feniletil) -4- [4- (3-metilfenil) -2- (4- Hetiltiofenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-piridilamina; (R) -N- (l-feniletil) -4- [4- (3-metilfenil) -2- (4- metiltiofenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-p?r?dilamina; (S)-N- (l-feniletil)-4-[4- (3-metilfenil) -2- (4- metilsulfofenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-piridilamina; (R) -N- (l-feniletil) -4- [4- (3-metilfenil) -2- (4- metilsulfofenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-piridilamina; 10 (S) -N- (1-feniletil) -4- [2- (4-fluorofenil) -4- (3- metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-piridilamina; (R) -N- (l-feniletil) -4- [2- (4-fluorofenil) -4- ( 3- metilfenil) -1, 3-tiazol-5-il] -2-pipdilamina; o una sal de las mismas; 15 iii) un compuesto representado por la fórmula: en donde a es N o C; b es CH cuando a es N, o O cuando a es C; = es un enlace o un enlace doble dependiendo de si el anillo azol es el anillo imidazol o anillo oxazol; Zb es N o CH; Wb es -NR6b-Yb- (Reb es H, alquilo de C?-4, Cicloalquilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8-alquilo de C?^3, arilo de C6-xs, heteroalquilo de C3-18, aralquilo de C7-19 o heteroaralquilo de C4-19; -Yb_ es alquileno de C?- o un enlace) , -0- o -S-; R2b es fenilo (opcionalmente substituido con 1 ó más substituyentes seleccionados del grupo el cual consiste de un átomo de halógeno, trifluorometilo, ciano, amida, tioamida, carboxilato, tiocarboxilato, alcoxi de C?- , amino, y mono o di alquilamino de C?_4) ; R3b es H, un átomo de halógeno, alquilo de C?-10, alquenilo de C?_ cicloalquilo de C3-10, heterocicloalquilo de C3-?8, arilo de Ce-?8, heteroarilo de C3-1S, o -CH=N-NH-C (NH)NH2 (cada uno de los cuales puede estar substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo el cual consiste de alquilo de C?-4 opcionalmente substituido con hidroxilo, un átomo de halógeno, un alquilo de C1-4 substituido con halógeno, hidroxilo, alcoxi de C?- , alquiltio de C?_4, carboxi, carbonilo opcionalmente substituido con alquilo de C?-6 o alcoxi de C?-6, amino, mono o di alquilamino de C?-4 y un grupo heterociclico el cual contiene N de 5 a 7 miembros (el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales) ) ; y R5b es arilo de Ce-?8, heteroaplo de C3-?8 o cicloalquilo de C3-12 (cada uno de los cuales puede estar substituido con 1 a 4 substituyentes seleccionados del grupo el cual consiste de alquilo de C?-alquilo de C?_ substituido con halógeno, hidroxilo, alquilo de C1-4, alquiltio de C?-4, amino, mono o dialquilamino de C?_ - 109 ? un grupo heterociclico el cual contiene N de 5 a 7 miembros (el cual puede contener uno o más heteroátomos adicionales) ) , ana sal del mismo o un profármaco del mismo; y similares. [7] Como el inhibidor de JNK, están, por ejemplo, tos compuestos descritos en WO 00/35906, WO 00/35909, WO 00/35921, WO 00/64872 y WO 00/75118, y similares. La presente invención se ilustra además con más detalle por los siguientes Ejemplos de referencia, Ejemplos, y Ejemplo de prueba, pero no deben considerarse que limitan la presente invención. En la siguiente descripción, Me representa metilo, Et representa etilo, Ph representa fenilo, y Cbz representa benciloxicarbonilo, respectivamente . Ejemplo 1 de Prueba Efecto en la artritis adyuvante en ratas Se suspende el compuesto de prueba en metilcelulosa al 0.5% y se administra oralmente una vez al dia por 14 dias a ratas macho Lewis (de siete semanas de edad, Japan Clea) , los cuales han sido sensibilizados por la inyección intradérmica de 0.05 ml de adyuvante completo de Freund (suspensión al 0.5% de Mycobacteri um tubercul osis muerta en parafma liquida) en la almohadilla plantar del lado derecho. Inmediatamente antes a la sensibilización (Dia 0) y en 14 dias después de la administración (Dia 14), se mide el volumen del edema de la almohadilla plantar izquierda usando . ft~ I<*- 110 - f- un pletismómetro (fabricado por Ugo Basile Company, Italia) y se calcula la relación de supresión (%) de hinchamiento de la almohadilla plantar con relación a las ratas no sensibilizadas de acuerdo a la siguiente ecuación. Relación de supresión de hinchamiento de la ^almohadilla plantar (%) = {l-[ (volumen del edema de la almohadilla plantar en el grupo de tratamiento) - (volumen del edema de la almohadilla plantar en el grupo no sensibilizado) ]/[ (volumen del edema de la almohadilla plantar en el grupo sin tratamiento)- (volumen del edema de la almohadilla plantar en el grupo no sensibilizado) ] }xl00. Se expresan los resultados por el promedio + S.E. en cada grupo (n=6) y se prueba por comparación de Dunnet con un nivel de significancia de 5%. Como se muestra en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención exhiben eficacia para suprimir el hinchamiento de la almohadilla plantar. Tabla 1 :p<0.01 contra control Ejemplo 1 de referencia Se calienta una mezcla de 4-oxot?ano (2.0 gramos) , 4-metoxibenzoilactonitrilo (descrito en la Publicación de Solicitud Internacional del PTC No. W099/65916 (3.0 gramos), azufre (577 mg) , morfolina (1.6 gramos) y etanol (120 ml) bajo reflujo con agitación por 3 horas y después se evapora el solvente bajo presión reducida. Se agrega al residuo acetato de etilo y se lava la solución resultante con ácido clorhídrico 1 N y agua, se seca (MgS04>, y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice, y se obtiene 2-amino-4, 5-dihidro-3- (4-metoxibenzoil) -7H-tieno[2, 3-c] tiopirano (3.6 gramos, 69%) a partir de los eluatos con acetato de etilo, hexano (3:1). Este se recpstaliza a partir de THF, hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión de 178-179°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos en los Ejemplos de referencia 2 a 9 descritos en la Tabla 2 Tabla 2 a) XH NMR (CDCI3) d: 1.68 (3H, s) , 1.69 (3H, s) , 1.97 (2H, t, J=6.0 Hz), 3.20 (2H, t, J=6.0 Hz) , 3.30 (2H, s), 3.86 (3H, s) , 6.40 (2H, br s) , 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.51 (2H, d, J=8.8 Hz); b) XH NMR (CDC13) d: 1.60-2.30 (4H, m) , 2.56-2.70 (ÍH, m) , 2.82-3.00 (1H, ) , 3.80-3.90 (4H, m) , 4.58 (2H, s) , 6.29 (2H, s) , 6.78-6.92 (2H, m) , 7.30-7.36 (5H, m) , 7.48-7.53 (2H, m) ; c) XE NMR (CDC13) d: 1.55-1.74 (ÍH, m) , 1.88-2.12 (3H, m) , 2.70-2.89 (3H, m) , 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s) , 6.30 (2H, br s) , 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.34 (5H, s) , -s 113 7.48 (2H, d, J=8.8 Hz) . Ejemplo 10 de referencia De acuerdo al proceso descrito en Tetrahedron, 47, 1991, 3259, se agrega una solución de amida de sodio (18.5 5 gramos) en THF (100 ml) a una solución de 1,4- ciclohexanodiona monoetilencetal (18.5 gramos) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno mientras se mantiene la temperatura de la solución en 10-20°C. Después de agitar en 20°C por 30 minutos, se agrega el yoduro de metilo (41.3 gramos) y se continúa la agitación en temperatura ambiente por 1 hora. Se mezcla la solución de reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrae con dietil éter. Se lava la capa de dietil éter con agua, se seca (MgS04) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice y una mezcla aceitosa (relación de la mezcla de 1:1, 15.1 gramos) de 4,4- et?lend?ox?-2-metil-l-ciclohexanona y se obtiene 4,4- ßt?lend?oxi-2, 2-d?metil-l-c?clohexanona a partir de los ßluatos con acetato de etilo ¡hexano (4:1). Se agrega a una solución de esta mezcla (2.0 gramos) en etanol (20 ml) borohidruro de sodio (440 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 2 horas, se agrega el ácido acético (0.2 ml) , y se evapora la mezcla bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se agrega al .residuo acetato de etilo y se lava la solución resultante con a ua, se seca (MgS0), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a ctomatografia de columna en gel de silice para obtener 4-bÍdroxi-3-metil-l-ciclohexanona etilecetal (140 mg, lE NMR (CPC13) d: 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz) , 1.20-2.00 (8H, m) , 3.15-3.30 (ÍH, m) , 3.94 (4H, br s) ) y 4-hidroxi-3, 3-dimetil-l-Ciclohexanona etilencetal (470 mg, XH NMR (CDC13) d: 1.00 (3H, S), 1.01 (3H, s), 1.35-1.90 (7H, m) , 3.38-3.46 (ÍH, m) , 3.90-4.00 (4H, m) ) a partir de eluatos con acetato de etilo, hexano (6:1) como substancias aceitosas, respectivamente. Ejemplo 11 de referencia Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 10 de referencia, 4-hidroxi-3, 3-dimetil-l-ciciohexanona etilencetal, (372 mg) en THF-DMF (5:1; 8 ml) (€0% en aceite, 160 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación en la misma temperatura por 10 minutos, se agregan el bromuro de bencilo (518 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (369 mg) y se continúa la agitación a temperatura ambiente por 11 horas. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04), y después Se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna, en gel de Silice para obtener 4-benc?loxi-3, 3-dimetil-l-ciclohexanona etilencetal (360 mg, 65%) como una substancia aceitosa a partir de los eluatos con hexano, dietil éter (4:1). XH NMR (CDC13) d: 1.01 (3H, s) , 1.03 (3H, s), 1.20-1.90 (6H, m) , 3.07-3.12 (ÍH, m) 3.90-3.93 (4H, m) , 4.42 (ÍH, d, J*12.2 Hz) , 4.64 (ÍH, d, J=12.2 Hz) , 7.25-7.40 (5H, m) . Ejemplo 12 de referencia Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 de referencia (360 mg) en THF (5 ml) ácido clorhídrico acuoso 1 N (2.5 ml) en temperatura ambiente y se agita la solución resultante en 50°C por 2 horas. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo.

Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. El residuo se somete a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 4-benciloxi-3, 3-dimetil-1-c?clohexanona (250 mg, 82%) como una substancia aceitosa a partir de eluatos con hexano, dietil éter (4:1). XH NMR (CDCI3) d: 0.95 (3H, s) , 1.06 (3H, s), 2.00-2.30 (4H, m) , 2.45-2.60 (2H, m) , 3.32-3.37 (ÍH, m) , 4.52 (ÍH, d, J-11.6 Hz), 4.71 (ÍH, d, J=11.6 Hz), 7.26-7.40 (5H, m) . Ejemplo 13 de referencia Se calienta una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 12 de referencia (258 mg) , 4-metoxibenzoilacetonitrilo (195 mg) , azufre (40 mg) , morfolina (106 mg) , y etanol (5 ml) bajo reflujo con agitación por 6 horas, después se vacia en agua, y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y agua, se seca (MgS?) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 6-benciloxi-2-amino-3- (4- metoxibenzoil) -5, 5-d?metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzo [b] tiofeno (170 mg, 36%) como una substancia aceitosa a partir de los eluatos con acetato de etilo, hexano (4:1). XH NMR (CDC13) d: 0.83-0.84 (6H, m) , 1.74 (1H, d, J=16.4 Hz) , 1.96 (ÍH, d, J=16.4 Hz) , 2.58 (ÍH, dd, J=16.4, 6.6 Hz) , 2.83 (ÍH, dd, J=16.4, 5.2 Hz) , 3.38 (ÍH, dd, J=6.6, 5.2 Hz) , 3.87 (3H, s), 4.49 (ÍH, d, J=12.0 Hz), 4.67 (ÍH, d, J=12.0 Hz) , 6.16 (2H, br s), 6.87-6.93 (2H, m) , 7.25-7.40 (5H, m) , 7.50- 7.56 (2H, m) . Ejemplo 14 de referencia Se agrega el cloruro de aluminio (85 gramos) a una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 13 de referencia (130 mg) , 1, 3-d?cloroacetona (80 mg) , y THF (10 ml) en temperatura ambiente y después se calienta la mezcla resultante bajo reflujo con agitación por 15 minutos. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa del acetato de etilo con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de Columna en gel de silice para obtener 7-benciloxi-3-cloro-3-clorometil-4, 5, 6, 7-tetrahidro-6, 6-dimetil- (4-metoxifenil) [1 Jbenzotieno [2, 3-b]piridina (25 mg, 16%), como una substancia aceitosa a partir de los eluatos con dietil .éter, hexano (1:8). lH NMR (CDC13) d: 0.78 (3H, m) , 0.81 (3H, s) , 1.59 (ÍH, d, J=17.0 Hz), 1.83 (ÍH, d, J=17.0 Hz) , 2.92 (ÍH, dd, J=17.6, 6.0 Hz), 3.09 (ÍH, dd, J=17.6, 4.8 Hz) , 3.37 (ÍH, dd, J=6.0, 4.8 Hz), 3.90 (3H, s) , 4.48 (ÍH, d, J=12.0 Hz), 4.66 (ÍH, d, J=12.0 Hz), 4.94 (2H, s), 6.98-7.05 (2H, ) , 7.10-7.22 (2H, m) , 7.26-7.34 (5H, m) . Ejemplo 15 de referencia Se agrega el cloruro de aluminio (1.7 gramos) a una solución mixta del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 de referencia (2.0 gramos), 1, 3-dicloroetano (1.6 gramos), y THF (120 ml) en temperatura ambiente y después se calienta la mezcla resultante bajo reflujo con agitación por 3 horas. Se vacia la mezcla de reacción en una mezcla de tolueno (150 ml) y agua (75 ml) con agitación y se continua la agitación por 2 horas. Se separa la capa orgánica, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente para obtener 3-cloro-2-cloromet?l- (4-metoxifenil) -5, 8-d?hidro-8H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] -tieno [2, 3-b]piridina (2.1 gramos, 81%) . Este se recristaliza a partir de acetato de etilo-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión de 153- Ejemplo 25 de referencia 4-metox?benzo?laceton?tr?lo Se agrega a una solución de 4-metox?benzoato de metilo (7.2 kg) en sulfóxido de dimetilo (21.6 1) metóxido de sodio (3.046 kg) y acetonitrilo (2.135 kg) y se agita la mezcla a 110°C por 2 horas. Después, se agrega agua (10.82 1) en gotas a la misma en 15°C ó menos y además se agrega acetonitrilo (14.4 1) a la mezcla. Después, se agrega HCl 6 N al mismo para ajustar el pH 7.9 y se extrae la mezcla con acetato de etilo (72 1) . Se extrae además la capa acuosa con acetato de etilo (36.32 1). Se combinan las capas orgánicas y se concentran hasta que el contenido llega a ser 17.39 kg. Se agrega a la misma metanol (17.84 1) y se agrega agua (17.84 1) en gotas. Después, se agita la mezcla en 5°C por 1 hora y se separan por filtración los cristales depositados y se lavan con metanol, agua (1:1) para obtener el compuesto titulo '6.40 kg, 82.7) . XH-NMR (CDC13) d: 3.90 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.98 (2H, d, J=11.25 Hz), 7.50 (2H, d, J=11.25 Hz) Ejemplo 26 de referencia 2-ammo-4, 5-d?h?dro-3- (4-metol?benzo?l) -7H- "*-&- - tieno [2, 3-c] tiopirano Se agrega a una mezcla de 4-metoxibenzoilacetonitrilo (6.283 kg) , 4-oxotiano (5.00 kg) , azufre (1.157 kg) y etanol (62.82 1) en gotas la morfolina 3.433 kg) con agitación. Después de agitar en 60°C por 5.5 horas, se enfria la mezcla a 5°C y se agita por una hora, se separan por filtración los cristales depositados, se lavan con etanol frió (19.18 1) para obtener el compuesto titulo como cristales amarillos (9.557 kg, 88.9%). XH-NMR (CDC13) d: 2.31 (2H, t, J=5.4 Hz) , 2.61 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.65 (2H, s), 3.86 (3H, s) , 6.91 (2H, br s) , 7.01 (2H, d, J=9.6 Hz), 7.55 (2H, d, J=9.6 Hz) Ejemplo 27 de referencia 3-cloro-2-clorometil-5, 8-dihidro-4- (4-metoxifenil) -6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]pir?dina Se agrega a una mezcla de 2-amino-4, 5-dihidro-3- (4-metoxibenzoil) -7H-t?eno [2, 3-c] tiopirano (9.557 kg) , 1,3-dicloroacetona (4.172 kg) en tetrahidrofurano (48.79 1) cloruro de aluminio (5.424 kg) se divide en 4 porciones. Después, se agita la mezcla bajo reflujo por 4.5 horas y se agrega tolueno (38.74 1) a 10°C o menos, seguido por la adición en gotas de agua (47.79 1) . Después de la adición de tolueno (56.83 1), se agita la mezcla y se separa la capa orgánica, se lava con agua, solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y después agua. Se separa por destilación el solvente hasta que el contenido llega a ser 34.61 kg. Se agrega en gotas el metanol (57.34 1) al mismo en aproximadamente 25°C. Se agita la mezcla en 5°C por 1 hora y se separan por filtración los cristales depositados para obtener el compuesto titulo (11.055 kg, 88.3%). ^- MR (CDC13) d: 2.18 (2H, t, J=5.7 Hz) , 2.68 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.90 (5H, s) , 4.94 (2H, s) , 7.01 (2H, d, J=8.7 Hz) , 7.16 (2H, d, J=8.7 Hz) Ejemplo 1 Se agrega hidruro de sodio (50% en aceite, 360 mg) a una solución de benzimidazol (1.1 gramos) en DMF (40 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación en temperatura ambiente por 15 minutos, se agrega el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de referencia (3.0 gramos) y se -agita entonces la mezcla resultante en 80°C por 3 horas. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 2- [ (lH-bencimidazol-1- il) metil] -3-cloro-4- (4-metox?fenil) -5, 8-dihidro-6H-tióp?rano- [-4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridma (1.4 gramos, 38%) a partir de eluatos con acetato de etilo. Se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexano. Cristales incoloros: Punto de fusión 201-203°C.

Ejemplo 2 Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de referencia (3.0 gramos), 2, -tiazolidindiona (1.8 gramos), carbonato de potasio (2.1 gramos) y DMF (60 ml) en 80°C por 2 horas. Se vacia la mezcla de reacción en agua y Se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 3-{ [3-cloro-4- (4-metox?fenil) -5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-11] metil-1, 3-tiazolidin-2, 4-diona (2.9 gramos, 80%) a partir de eluatos con acetato de etilo y hexano (1:1). Esta se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 208-209°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos de los Ejemplos 3 a 6, 8 a 17, 35, 36 y 39 descritos en la Tabla 4 a la Tabla 7. Tabla 4 123 Tabla 5 a) XE NMR (200 MHz, CDC13) d: 1.88 (2H, ) , 2.22 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.91 (4H, s) , 3.55 (2H, s) , 3.90 (3H, s) , 4.82 (ÍH, s), 4.87 (lH,s), 5.02 (2H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J=8.8 Hz) . b) XH NMR (200 MHz, CDC13) d: 1.70 (2H, t, J=6.2 Hz) , 2.02 5 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.91 (4H, s), 3.01 (2H, s) , 3.90 (3H, s), 3.91-4.03 (4H, m) , 5.01 (2H,s), 7.00 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8 Hz) . Tabla 6 Sr/ Ejemplo 7 Se agrega hidruro de sodio (60% en aceite, 480 mg) a una solución de 1H-1, 2, 4-triazol (840 mg) en DMF (50 ml) en temperatura ambiente y se agita la mezcla resultante < ? temperatura ambiente por 15 minutos. Se agrega el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 de referencia (4.0 gramos) y después se agita la mezcla resultante en 80°C por 2 horas. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgSÜ4), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 3-cloro-4- (4-metoxifenil) -2- (1H-1, 2, 4-triazol-l-ilmetil) -5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridina (3.0 gramos, 69%) a partir de eluatos con acetato de etilo. Esta se recristaliza a partir de acetato de etilo, hexano. Cristales amarillos. Punto de fusión 198-200°C Ejemplo 18 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 1 (800 mg) en cloruro de metileno (20 ml) ácido m-cloroperbenzoico (70%, 400 mg) bajo enfriamiento con hielo y después se agita la mezcla resultante en la misma temperatura por 1 hora. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la capa de cloruro de metileno con una solución acuosa saturada de carbonato" hidrógeno de sodio y agua, se seca (MgS0) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se Somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 2- [ (lH-bencimidazol-l-il)metil]-3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tio?iráno[4',3' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridina (530 mg, 64%) a partir de eluatos con acetato de etilo, metanol (20:1). Esta se recristaliza a partir de THF-hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 233-235°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos de los Ejemplos 19 a 26 descritos en la Tabla 5 y la Tabla 6. Ejemplo 27 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 5 (500 mg) en cloruro de metileno (20 ml) ácido m-cloroperbenzoico (70%, 609 mg) bajo enfriamiento con hielo y después se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 1 hora. Se vacia la solución de reacción en agua y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la capa de cloruro de aetileno con una solución acuosa, saturada de carbonato hidrógeno de sodio y agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4,5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona (295 mg, 55%) a partir de eluatos con acetato de etilo y hexano (1:1). Esta recristaliza a partir de THF y hexano. Prismas incoloros.. Punto de fusión 300°C o más. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los • compuestos de Ejemplos 28 a 29 descritos en la Tabla 6. Ejemplo 30 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 25 (300 mg) en cloruro de metileno (20 ml) una solución de tetracloruro de titanio (620 mg) en cloruro de metileno (10 ml) bajo enfriamiento con hielo y después se agita la mezcla resultante en la misma temperatura por 8 horas. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con cloruro de metileno. Se lava la capa de cloruro de metileno con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y agua, se seca (MgSÜ4), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 1- { [3-cloro-4- (4-hidroxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : , 5] tieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona (130 mg, 52%) a partir de eluatos con acetato de etilo y metanol (9:1) . Esta se recristaliza a partir de metanol, acetato de etilo, y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 274-276°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos de los Ejemplos 31 y 32 descritos en la Tabla 7.

Ejemplo 33 Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el ?jemplo 13 (2.4 gramos), ácido clorhídrico acuoso al 10% (10 mi), y dioxano (25 ml) en 60°C por 2 horas y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se diluye el residuo con cloruro de metileno y se lava la solución de cloruro de metileno con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7- ?xo-5, 6, 7, 8-tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b]piridin-2- Íl]metil}-2, 5-pirrolidindiona (1.8 gramos, 86%) a partir de eluatos con cloroformo y acetato de etilo (4:1). Esta se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 257-258°C. Ejemplo 34 De acuerdo a la misma forma como aquella descrita en el Ejemplo 33, se obtiene 3- { [cloro-4- (4-metoxifenil) -7- oxo-5, 6,7, 8-tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b] piridin-2- il]metil }-l, 3-t?azolidin-2, 4-diona excepto que se usa el Compuesto obtenido en el Ejemplo 14. Prismas incoloros. Punto de fusión 203-204°C. Ejemplo 37 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el -Ejemplo 36 (3.4 gramos), paladio en carbono al 10% (el cual contiene 50% de agua, 3.0 gramos), THF (30 ml), y ácido * acético (60 ml), ácido fórmico (6 ml) con agitación ea temperatura ambiente y después se continua la agitación en la misma temperatura por 3 horas. Después de que se separa el catalizador por filtración, se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se agrega al residuo dietil éter, metanol (10:1, 50 ml) y se agita la mezcla resultante en temperatura ambiente por 30 minutos. Se recolectan los cristales precipitados por filtración y se lavan con dietil éter, metanol (10:1) para obtener el ácido 3-cloro-2- [ (2, 5- dioxopirrolidin-l-il)metil]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-4- (4- metoxifenil) [l]benzotieno [2, 3-b]piridin-7-carboxilico (2.6 gramos, 92%) . Se recristaliza a partir de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 258-259°C. Ejemplo 38 Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 37 (500 mg) , morfolina (99 mg) , N, N- dimetila inopiridina (13 mg) , clorhidrato de l-(3- dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (197 mg) , y DMF (10 ml) en temperatura ambiente por 10 horas. Se vacia la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7- [ (4-morfolm?l) carbonil] -5, 6, 7, 8-tetrah?dro [l]benzot?e?o [2, 3-b]p?r?dm-2-?l]met?l}-2, 5-p?rrol?dmd?ona (2.6 gramos, 92%) a partir de eluatos con acetato de etilo. Esta se recrtstali^a de cloroformo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 170-171°C. Ejemplo 40 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 39 (1.2 gramos), paladio en carbono al 10% (el cual contiene 50% de agua, 1.2 gramos), y ácido acético (70 ml) ácido fórmico (10 ml) con agitación en temperatura ambiente y después se continua la agitación en la misma temperatura por 2 horas. Después de que se separa el catalizador por filtración, se evapora el filtrado ba o presión reducida. Se agrega al residuo acetato de etilo y se lava la solución resultante con una solución de amoniaco acuoso al 5% y agua, se seca (MgS04), y después se evapora ba o presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de silice para obtener l-{[3-cloro-7-h?drox?-4- (4-metox?fenil) -5, 6, 7, 8-tetrah?dro [1 ] -benzotieno [2, 3-b]p?pdm-2-?l]met l}-2, 5-p?rrol?dmd?ona (1.8 gramos, 86%) a partir de los eluatos con acetato de etilo y hexano (2:1). Esta se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 218-220°C. Ejemplo 41 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en ßl Ejemplo 33 (500 mg) y yoduro de metilo (470 mg) en DMF (15 ml) DBU (420 mg) bajo enfriamiento con hielo y después se agita la mezcla resultante en la misma temperatura por 2 horas. Se vacia la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografia de columna en gel de sílice para obtener l-{ [3-cloro-4- (4- etoxifeml) -8, 8-d?met?l-7-oxo-5, 6,7,8-tetrah?dro[l]benzot?eno[2, 3-b]p?r?dm-2-?l]met?l}-2, 5-pirrolid diona : (291 mg, 55%) a partir de eluatos con acetato de etilo y hexano (3:1). Esta se recpstaliza de acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 245-246°C. Ejemplo 42 De acuerdo a la misma forma como aquella descrita en el Ejemplo 41, se obtiene 3- { [3-cloro-4- (4-metox?fenil) -8, 8-d?met?l-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrah?dro [l]benzot?eno [2, 3- -2, 4-diona: excepto que se usa el compuesto obtenido en ; el 10 :- Ejemplo 34. Esta se recristaliza a partir de acetato de etiio y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 211-212 °C. Ejemplo 43 Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 14 de referencia (512 mg) , succinímida (198 mg), carbonato de potasio (276 mg) , y DMF (5 ml) en 80°C por 1 . hora, después se vacía en agua, y se extrae con acetato dé etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 1- { [7- (benciloxi) -3- cloro-4- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1 ] benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil} -2, 5-pirrolidindiona: (554 mg, 96%) a partir de eluatos con acetato de etilo y hexano (1:2). Esta se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 221-223°C. Ejemplo 44 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 43 (480 mg) , carbono en paladio al 10% (el cual contiene 50% de agua, 480 mg) , y THF (20 ml) ácido fórmico (10 ml) con agitación a temperatura ambiente. Después se continúa la agitación a temperatura ambiente por 5 horas, se separa el catalizador por filtración y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y THF (5:1) y se lava la mezcla resultante con una solución acuosa saturada de carbonato hidrógeno de sodio y agua, se seca (MgS0) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografía de columan en gel de sílice para obtener l-{ [3- cloro-7-hidroxi-4- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-5, 6, 7, 8- tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b]p?ridin-2-il]metil}-2, 5- pirrolidindiona : (221 mg, 55%) como un polvo incoloro a partir de eluatos con acetato de etilo y hexano (1:1). Punto de fusión 227-229°C. Ejemplo 45 Se agrega a una solución de sulfóxido de dimetilo (30 mg) en cloruro de metileno (1 ml) a una solución de cloruro de oxalilo (37 mg) en cloruro de metileno (4 ml) en - 78 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar en la misma temperatura por 1 hora, se agrega una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 13 (70 mg) en cloruro de metileno (4 ml) a la misma y después se continúa la agitación en -78°C por 1 hora. Se incrementa la temperatura de reacción a -30°C y, después de agitar en 30 minutos, se agrega a la misma tpetilamma (150 µl) y después se incrementa lentamente la temperatura de la solución a 0°C. Se vacía la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04) , y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografía de-columna en gel de sílice para obtener 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [l]benzotieno[2, 3-b] piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidindiona : (30 mg, 62%) a partir de eluatos con acetato de etilo, hexano (1:2). Esta se recristaliza a partir de eluatos y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 222-224°C. Ejemplo 46 Se fracciona una solución de 400 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 22 en 350 ml de 2-propanol y 100 ml de hexano por cromatografía de líquidos de alta resolución tHPLC) [columna :CHIRALCEL OD 50mmf x 500 mm (fabricada por -Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha) , temperatura: 20°C, fase móvil: hexano/2-propanol=6/4, velocidad de flujo: 100 -al/minuto, longitud de onda de detección: 254 mm, y una inyección: aproximadamente 40 mg] . Se concentran las fracciones y después se disuelven en 50 ml de etanol. Se filtra la solución resultante a través de un filtro de 0.45 µm y después se concentra a sequedad. Se agrega al residuo hexano y se concentra otra vez la mezcla resultante a Sequedad para obtener un polvo blanco. Se obtienen 153 mg (pureza óptica de 99.4% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención más corto cuya rotación óptica es hacia la dirección (+) de la rotación óptica, (R) -l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidmdiona, y 152 mg (pureza óptica de 99.8% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención mayor cuya rotación óptica es hacia la dirección (- ) , (S) -l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] p?r?din-2-il] metil }-2, 5-pirrolidmdiona. Se realiza la determinación de la pureza óptica por HPLC usando una columna quiral (columna: CHIRALPAK AD 4.6 mmf x 250 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha) , temperatura: aproximadamente 20°C, fase móvil: hexano/etanol=4/6, velocidad de flujo: 0.5 ml/mmuto, y longitud de onda de detección: 254 nm) . Ejemplo 47 Se concentra una solución de 1.1 gramos del compuesto obtenido en Ejemplo 22 en 500 ml de etanol y 500 ml de 2-propanol para hacer el volumen líquido aproximadamente . Se fracciona el concentrado resultante por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) [columna: CHIRALPAK AD 50 mmf x 500 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha) , temperatura: 20°C, fase móvil: hexano/etanol=4/6, velocidad de flujo: 70 ml/minuto, longitud de onda de detección: 254 nm, y una inyección: aproximadamente 0.8 gramos]". Se concentración las fracciones y después se disuelven en etanol. Se filtra la solución resultante a través de un filtro de 0.45 µm y después se concentra a sequedad. Se agrega al residuo hexano y se concentra otra vez la mezcla resultante a sequedad para obtener un polvo blanco. De acuerdo a la misma operación, se obtiene a partir de 3.1 gramos de la mezcla de compuestos racémicos 1.39 gramos (pureza óptica de >99.9% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención muy corto cuya retención ópica es hacia la dirección (+) , (R) -1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óx?do-5, 8-dihidro-6H-tíopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-2, 5-pirrolidindiona, y 1.47 gramos (pureza óptica de 99.4% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención mayor cuya rotación óptica es hacia la dirección (-), (S)-l-{[3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óx?do-5, 8-dih?dro-6H-tiopirano- [4', 3' :4,5]t?eno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona . Ejemplo 48 Se fracciona una solución de 980 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 19 en 700 ml de 2-propanol y 300 ml de etanol por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) [columna :CHIRALCEL OD 50 mmf x 500 mm (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha) , temperatura: 20°C, fase móvil: hexano/2-propanol=6/4, velocidad de flujo: 10 ml/minuto, longitud de onda de detección. 254 nm y una inyección: aproximadamente 40 mg] . Se concentran las fracciones y después se disuelven en etanol. Se filtra la solución resultante a través de un filtro de 0.45 µm y después se concentra a sequedad. Se agrega al residuo hexano y se concentra otra vez la mezcla resultante a sequedad para obtener un polvo blanco. Se obtienen 188 mg (pureza óptica de 99.4% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención más corto cuya rotación óptica es hacia la dirección (+ ) , (R)-3-{[3- cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil } -1, 3- tiazolidin-2, 4-diona y 153 mg (pureza óptica de 99.0% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención más largo cuya rotación óptica es hacia la dirección (-) , (S)-3-{[3- cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óx?do-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] pipdin-2-il] metil }-l, 3- t?azol?d?n-2, 4-diona. Ejemplo 49 Se concentra una solución de 1.0 gramos del compuesto obtenido en el Ejemplo 19 en 900 ml de etanol y 100 ml de acetonitrilo para hacer el volumen líquido aproximadamente a la H. Se fracciona el concentrado resultante por HPLC [columna :CHIRALPAK AD 50 mmf x 500 m (fabricada por Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha) , temperatura:20°C, fase móvil :hexano/etanol = 4/6, velocidad de flujo: 100 ml/minuto, longitud de onda de detección; 254 nm, y una inyección: aproximadamente 1.2 gramos]. Se concentran las fracciones y después se disuelven en etanol. Se filtra la solución resultante a través de un filtro de 0.45 µm y después se concentra a sequedad. Se agrega al residuo el hexano y se concentra otra vez la mezcla resultante a sequedad para obtener un polvo blanco. De acuerdo a la misma operación, se obtiene a partir de 2.5 gramos de la mezcla de compuestos racémicos 1.21 gramos (pureza óptica de (99.9% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención más corto cuya rotación óptica es hacia la dirección (+) , (R) -3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-?l]metil }-l, 3-tiazolidin-2, 4-diona, y 1.14 gramos (pureza óptica de 99.8% ee) de un enantiómero el cual tiene un tiempo de retención más largo cuya rotación óptica es hacia la dirección (-), (S) -3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil } -1, 3-tiazolidin-2, 4-diona.

Ejemplo 50 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 47, (R) -l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 3, 4] tieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona, 90 mg de lactosa, y 70 mg de celulosa microcristalina con una solución de 1.4 g de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se encapsulan los granulos en una cápsula de gelatina. Ejemplo 51 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 47, (S) -1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 3, 4] tieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidindiona, 90 mg de lactosa, y 70 mg de celulosa microcristalina con una solución de 1.4 mg de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se encapsulan los granulos en una cápsula de gelatina. Ejemplo 52 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 49, (R) -3- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano [4 ' , 3 ' : 3, 4 ] tieno [2, 3-b]piridm-2-il]metil}-l, 3-tiazolidin-2, 4-diona, 90 mg de lactosa, y 70 mg de celulosa microcristalina con una solución de 1.4 mg de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se encapsulan los granulos en una cápsula de gelatina. Ejemplo 53 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto Obtenido en el ejemplo 49, (S) -3- { [3-cloro-4- (4-metoxifeníl) - 7-óxido-5, 8-d?h?dro-6H-t?opirano [4 ' , 3' : 3, 4] tieno [2,3- b]p?ridm-2-?l]metil}-l, 3-t?azol?dm-2, 4-diona, 90 mg de lactosa, y 70 mg de celulosa microcpstalina con una solución de 1.4 mg de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se encapsulan los granulos en una cápsula de gelatina. Ejemplo 54 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 47, (R) -1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) - 7-óx?do-5, 8-d?h?dro-6H-tiopirano [ ' , 3 ' : 3, 4] tieno [2, 3- b]p?r?dm-2-?l]met?l }-l, 3-p?rrol?dind?ona, 35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maíz, y 20 mg de celulosa microcpstalina con una solución de 1.4 mg de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se agregan a los granulos 10 mg de celulosa microcristalina y 2.5 mg de estearato de magnesio, seguido por mezclado. Se somete la mezcla resultante a moldeo de compresión para preparar una tableta. Ejemplo 55 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 47, (S) -1- { [3-cloro-4- (4-metox?fenil) - 7-óxido-5, 8-d?h?dro-6H-t?opirano [4 ' , 3' :3, 4] tieno [2, 3- b]p?r?dm-2-?l]met?l}-l, 3-p?rrol?dind?ona, 35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maíz, y 20 mg de celulosa microcristalina con una solución de 1.4 mg de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se agregan a los granulos 10 mg de celulosa microcristalina y 2.5 mg de estearato de magnesio, seguido por mezclado. Se somete la mezcla resultante a moldeo de compresión para preparar una tableta. Ejemplo 56 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 49, (R) -3- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) - 7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 3, 4] tieno [2,3- b] piridin-2-il]metil}-l, 3-tiazolidin-2, 4-diona, 35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maiz, y 20 mg de celulosa microcristalina con una solución de 1.4 mg de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se agregan a los granulos 10 mg de celulosa microcristalina y 2.5 mg de estearato de magnesio, seguido por mezclado. Se somete la mezcla resultante a moldeo de compresión para preparar una tableta. Ejemplo 57 Se granula una mezcla de 10 mg del compuesto obtenido en el ejemplo 49, (S) -3- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) - 7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano [4 ' , 3 ' : 3, 4] tieno [2,3- b]piridin-2-il]metil}-l, 3-t?azolidin-2, 4-diona, 35 mg de lactosa, 150 mg de almidón de maíz, y 20 mg de celulosa microcristalina con una solución de 1.4 mg de hidroxipropilcelulosa en 70 µl de agua. Se agregan a los granulos 10 mg de celulosa microcristalina y 2.5 mg de estearato de magnesio, seguido por mezclado. Se somete la mezcla resultante a moldeo de compresión para preparar una tableta". Ejemplo 58 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 23 (4.5 gramos), etanol (100 ml) y THF (100 ml) hidrazina hidratada (20 ml) en temperatura ambiente. Se agita esta mezcla en 70°C por 2 horas y después se evapora bajo presión reducida. Se diluye el residuo con cloroformo y se lava la solución resultante con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente para obtener 2-aminometil-3-cloro-4- (4-metoxifenil) - 7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5} tieno [2,3- b]piridina: (3.0 gramos, 89%). Esta se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 300°C o más. Ejemplo 59 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 33 (1.5 gramos), N-fluorobis (bencensulfon) imida (2.6 gramos), y DMF (45 ml) DBU (2.0 gramos) bajo enfriamiento con hielo y se agita entonces la mezcla resultante por 3 horas. Se vacía la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice y para obtener 1- { [3-cloro-8-fluoro-7-hidroxi-4- (4-metoxifenil) - [1] benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona: (750 mg, 48%) a partir de eluatos con cloroformo, hexano y acetato de etilo (2:2:1). Esta se recristaliza a partir de THF y hexano. Prismas incoloros: Punto de fusión 294-295°C. Ejemplo 60 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 59 (250 mg) en DMF | üti) hidruro de sodio (60% en aceite, 25 mg) bajo enfriamiento con hielo. Después de la agitación a temperatura ambiente por 10 minutos, se agrega yodometano (150 mg) a la misma y después se continúa la agitación por 30 minutos. Se vacía la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente para obtener 1- { [3-cloro-8-fluoro-7-metoxi-4- (4-metoxifenil) [1]- benzotieno [2, 3-b]piridin-2-?l]met?l}-2, 5-pirrolidindiona (190 mg, 74%) . Esta se recristaliza de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 215-216°C.

Ejemplo 61 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 45 (200 mg) , yodometano (176 mg) , y DMF (6 ml) DBU (158 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agita la solución de reacción en 0°C por 20 minutos, después se vacía en solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrae con acetato de etilo, THF 5:1) . Se lava el extracto con agua, se seca <MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 1- { [3-cloro-4- (4- metoxifenil) -6, 6, 8, 8-tetarmet?l-7-oxo-5, 6, 7, 8- tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b]p?r?dm-2-?l]met?l }-2, 5- pirrolidmdiona . (140 mg, 66%) a partir de eluatos con acetato de etilo y hexano. Un polvo incoloro. Punto de fusión 214-216°C. Ejemplo 62 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 45 (220 mg) , N-fluorobis (bencensulfon) ímida (391 mg) , y DMF (6 ml) DBU (158 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla de reacción en 0°C por 30 minutos y después se vacía en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo y THF (5:1). Se lava el extracto con agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener l-{ [3-cloro-8, 8-difluoro-4- (4-metox?fenil) -6,6- dimet11-7-oxo-5, 6,7, 8-tetrah?dro- [ 1] benzotieno [2, 3-b]p?pdm- 2-il]met } -2, -p rro n ona: (85 mg) a partir de eluatos con acetato de etilo, hexano y metanol (1:2:0.1). Esta se recristaliza a partir de etanol e isopropil éter. Prismas incoloros. Punto de fusión de 200-202°C. Ejemplo 63 Se calienta una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 33 (2.0 gramos), clorhidrato de hidroxilamina (673 mg) , agua (5 ml), metanol (5 ml) , y THF (40 ml) bajo reflujo por 2 horas y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se disuelve el residuo en cloruro de metileno y se lava la solución resultante con una solución acuosa, saturada de carbonato hidrógeno de sodio y agua, se seca (MgS04), y después se evapora bajo presión reducida para eliminar el solvente. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener (Z) -1- { [3-cloro-7- (hidroximino) -4- (4-metox?fen?l) -5, 6, 7, 8- tetrahidro [ 1 ] benzotieno [2, 3-b]pir?din-2-il]met?l}-2, 5- pirrolidindiona: (810 mg, 39%) a partir de eluatos con acetato de etilo y cloroformo (1:1) como una porción menos polar. Esta se recristaliza de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 248-249°C. Además, se obtiene (E) -1- { [3-cloro-7- (hidroxiimino) -4- (4-metoxifen?l) -5, 6, 7, 8- tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b] pir?din-2-il]metil }-2, 5- pirrolidindiona : (226 mg, 11%) a partir de una porción más polar. Esta se recristaliza a partir de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 250-251°C. Ejemplo 64 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el ¡tot&i?sr Ejemplo 32 (150 mg) , trietilamina (41 mg) , cloruro de metileno (4 ml) y DMF (0.4 ml) cloruro de acetilo (27 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente por 30 minutos, se vacía en agua y después" se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgS04) . Se separa por destilación el solvente bajo presión reducida para obtener 4- {3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil)metil] -7, 7-dióxido-5, 8- dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridin-4- S? íl} fenilacetato (75 mg, 46%). Este se recristaliza de -acetona y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 272-273°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos de los Ejemplos 65 a 72 mostrados en la Tabla 8. Tabla 8 s^ftl€^i-fiS Ejemplo 73 Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (462 mg) , dimetilglicina (300 mg) , clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilammopropil) carbodiimida (WSC, 556 mg) y piridina (8 ml) en temperatura ambiente por 10 horas y después se elimina el solvente bajo presión reducida. Se diluye el residuo con acetato de etilo (10 ml) y se lava la mezcla con agua y se seca (MgS04) . Se remueve el solvente bajo presión reducida y se disuelve el residuo (210 mg) en cloroformo (2 ml) . Se agrega a la solución una solución de acetato de etilo y ácido clorhídrico 4 N (0.09 ml) con agitación ba o enfriamiento con hielo y se agita además la mezcla por 10 minutos. Se concentra la mezcla de reacción bajo presión reducida para obtener cristales de clorhidrato de (dimetilamino) acetato de 4- {3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) -metil] -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano[4 ' , 3' : 4, 5] -tieno [2, 3-b]piridin-4-il } fenilo. Este Se recristaliza de etanol y hexano. Cristales incoloros. Punto de fusión 199-200°C. Ejemplo 74 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (100 mg) , trietilamina (70 mg) y cloruro de metileno (3 ml) cloruro dimetilfosfínico (97%, 73 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla de reacción en temperatura ambiente por 2 horas, se vacía en agua, y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 4-{3-cloro-2-{ [2, 5-dioxo-l-pirrolidinil)metil] -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [ '3' : , 5] tieno [2, 3-b] piridin-4-il}fenildimetilfosfinato (67 mg, 58%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo y metanol (10:1). Este se recristaliza a partir de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 253-254 °C. 156 i.J ¡ * De acuerdo a la misma forma, se sintetiza el compuesto del ejemplo 75 mostrado en la Tabla 8. Ejemplo 76 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (300 mg) , THF (6 ml) y DMF (0.5 ml) hidruro de sodio (60% en aceite, 37 mg) bajo enfriamiento con hielo y después se agita la mezcla por 15 minutos. Se agrega al mismo cloruro de dietilfosforilo (217 mg) y se continúa la agitación por 3 horas adicionales bajo enfriamiento con hielo. Se vacía la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener 4-{3- cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) metil] -7, 7-dióxido-5, 8- dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-4- 11} fenildietilfosfato (200 mg, 52%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo y hexano (4:1) . Este se recristaliza a partir del acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 204-205°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos de los ejemplos 77 a 80 mostrados en la Tabla 8. Ejemplo 81 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ej emplo 32 ( 300 mg) , trietilamina ( 127 mg) y cloruro de metileno (6 ml) isocianato de propilo (80 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 10 horas, se vacía en agua, y después se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua, se seca (MgSÜ4) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener carbamato de 4- { 3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidini1) metil] -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-4-il } fenil-propilo (220 mg, 62%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo y hexano (2:1). Este se recristaliza a partir de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 164-165°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos de los Ejemplos 82 a 84 en la Tabla 8. Ejemplo 85 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (250 mg) , trietilamina (106 mg) y cloruro de metileno (5 ml) cloruro de isopropilsulfonilo (112 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 3 horas, se vacía en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice a 2-propansulfonato u de 4-{3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) metil] -7, *?-__ dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3- b]piridin-4-il}fenilo (200 mg, 66%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo y hexano (2:1). Este se recristaliza de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 288-289°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetiza el compuesto del Ejemplo 86 mostrado en la Tabla 8. Ejemplo 87 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (300 mg) en piridina (5 ml) cloruro de 4- morfonilcarbonilo (188 mg) en temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 10 horas y después se separan por filtración los cristales de morfolincarboxilato de 4-{3- cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) metil] -7, 7-dióxido-5, 8- dihidro-6H-tiopirano [ ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-4- il} fenilo depositados y se lavan con agua. Se recristaliza a partir de DNSO-agua (152 mg, 41%) . Prismas amarillos pálidos. Punto de fusión 327-328°C. Ejemplo 88 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 32 (200 mg) en piridina (4 ml) cloruro de dimetilcarbamoilo (113 mg) en temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción por 10 horas, se vacia en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener dimetilcarbamato de 4-{3-cloro-2- [2, 5-dioxo-l- pirrolidinil) metil} -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-4-il } fenilo (180 mg, 79%) a partir de la fracción eluida con acetato de etilo y hexano (2:1). Este se recristaliza de cloroformo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 290-291°C. Ejemplo 89 Se agrega a una mezcla del compuesto obtenido en el ejemplo 32 (500 mg) , trietilamina (138 mg) y cloruro de metileno (10 ml) clorocarbonato de metilo (109 mg) bajo enfriamiento con hielo. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 1 hora, se vacía en agua y después se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida para obtener metilcarbamato de 4-{3-cloro-2- [2, 5-dioxo-l-pirrolidinil)metil] -7, 7-dióxido- 5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridin-4- il} fenilo (480 mg, 86%). Este se recristaliza a partir a partir de acetato de etilo y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 275-276°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los compuestos de los Ejemplos 90 a 101, 103, 104, 107 y 108 Tabla 10 Ejemplo 102 i» Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 (2.2 g) , DL-metionina (1.9 gramos) y ácido metansulfónico (20 ml) en 100°C por 2 horas. Se enfría con hielo la mezcla de reacción y se agrega lentamente a la misma una solución de amoniaco acuoso al 15% (100 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar por 30 minutos adicionales, se separa por filtración la 3- { [3-cloro-4- (4- hidroxifenil) -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano- [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-1-il] metil } tiazolidin-2, - diona depositada y se lava con agua. Después de secar, se recristaliza a partir de acetonitrilo, dietil éter (920 mg, 44%) . Prismas incoloros. Punto de fusión 219-220°C. De acuerdo a la misma forma, se sintetizan los Compuestos del Ejemplo 106 y Ejemplo 11 mostrados en la Tabla 9 y la Tabla 10. Ejemplo 105 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 6 (2,8 gramos) en cloruro de metileno (60 ml) ácido m-cloroperbenzoico (70%, 3.0 gramos) bajo enfriamiento con hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora. Se lava la mezcla de reacción con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y después agua, y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida para obtener cristales de 2- { [3-cloro-4- (4- metoxifenil) -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano- {4', 3' :4,5}tieno[2,3-b]piridin-2-il]metil}-lH-isoindol-l,3 (2H) -diona (2.0 gramos, 69%). Esta se recristaliza a partir de THF y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 298- 299°C. " Ejemplo 109 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 32 (100 mg) en DMF (3 ml) hidruro de sodio (60% en aceite, 11 mg) bajo enfriamiento con hielo y se agita la mezcla por 10 minutos. Después de la adición del bencil clorometil éter (65 mg) a la misma, se agita la mezcla a 70°C por 1 hora. Se vacía la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener l-[(4- {4- [benciloxi)metoxi] fenil}-3-cloro-7, 7-dióxido-5, 8-dihidro- 6H-t?op?rano[4 ' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il) metil] -2, 5- pirrolidmdiona a partir de la fracción eluida con acetato de etilo y hexano (3:2). Esta se recristaliza de acetato de etilo y hexano (35 mg, 28%). Prismas incoloros. Punto de fusión 122-123°C. Ejemplo 110 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 32 (100 mg) en DMF (3 ml) hidruro de sodio (60% en aceite, 11 mg) ba o enfriamiento con hielo y se agita la mezcla por 15 minutos. Después de la adición del bromoacetato de etilo (70 mg) a la misma, se agita además la mezcla en temperatura ambiente por 30 minutos. Se vacía la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgSÜ4) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener (4-{ 3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil)metil] - 7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2,3- b]pir?dm-4-?l} fenoxi) acetato de etilo a partir de la fracción eluida con acetato de etilo y hexano (3:2). Este se recpstaliza a partir de acetato de etilo y hexano (30 mg) , 25%). Prismas incoloros. Punto de fusión 215-216°C. Ejemplo 112 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 111 (5.0 gramos) en DMF (50 ml) hidruro de sodio (60% en aceite, 539 mg) bajo enfriamiento con hielo y se agita la mezcla por 15 minutos. Después de la adición del bromoacetato de tert-butilo (70 mg) a la misma, se agita además la mezcla por 1.5 horas. Se vacía la mezcla de reacción en agua y se extrae con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener el (4-{3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l- pirrolidinil)metil] -5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] -tieno [2, 3-b]piridin-4-il}fenoxi) acetato de tert-butilo a partir de la fracción eluida con acetato de etilo, hexano, cloroformo (1:5:5). Este se recristaliza del acetato de etilo y hexano (3.3 gramos, 53%). Prismas incoloros. Punto de fusión 191-192°C. Ejemplo 113 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 11 (2.7 gramos) en cloruro de metileno (50 ml) ácido m-cloroperbenzoico (70%, 1.2 gramos) bajo enfriamiento con hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora. Se lava la mezcla de reacción con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y después agua y se seca (MgS0 ) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener (4- {3-cloro-3- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil)metil] -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-4-il } fenoxi) -acetato de tert-butilo a partir de la fracción eluida con acetato de etilo. Este se recristaliza a partir de acetato de etilo y hexano (2.2 gramos, 79%). Prismas incoloros. Punto de fusión 175-176°C. Ejemplo 114 Se agrega a una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo 112 (300 mg) en cloruro de metileno (6 ml) de -^¡WKr *' ácido m-cloroperbenzoico (70%, 278 mg) bajo enfriamiento con hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 1 hora. Se lava la mezcla de reacción con una solución de bicarbonato de sodio saturada acuosa y después agua y se seca (MgSÜ4) y 5 se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener (4- {3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l- pirrolidinil) metil] -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-4-il} fenoxi) acetato de tert-butilo a partir de la fracción eluida con acetato de etilo, hexano (3:2). Este se recristaliza a partir de acetato de etilo, hexano (235 mg, 74%). Prismas incoloros. Punto de fusión 204-205°C. Ejemplo 115 15 Se agita una solución del compuesto obtenido en el ejemplo 113 (600 mg) en ácido fórmico (7 ml) en temperatura ambiente por 6 horas y después se concentra bajo presión reducida. Se diluye el residuo con cloruro de metileno y se lava con agua y se seca (MgS0) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de silice para obtener el ácido (4-{3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) metil] -7- óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridin- 4-il } fenoxi) acético a partir de la fracción eluida con cloroformo, acetato de etilo (7:1) y después cloroformo, metanol (10:1) (476 mg, 88%). Este se recristaliza a partir de metanol, hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 205-206°C. Ejemplo 116 Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 114 (200 mg) , ácido clorhídrico acuoso al 10% (3 ml) y dioxano (5 ml), a 80°C por 30 minutos Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se vacía en agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida para obtener el ácido (4-{3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidinil) metil] -7,7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano- [4 ' , 3' : , 5] -tieno [2,3-b]piridin-4-il}fenoxi) acético (130 mg, 72%). Este se recristaliza a partir de acetona y hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 260-261°C. Ejemplo 117 Se agita una mezcla del compuesto obtenido en el Ejemplo 115 (104 mg) , bencilamina (24 mg) , clorhidrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida (WSC, 42 mg) , 1-hidroxi-lH-bencimidazol monohidratado (HOBt, 34 mg) y DMF (3 ml) a temperatura ambiente por 10 horas. Se vacía la mezcla de reacción en agua. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la capa de acetato de etilo con agua y se seca (MgS04) y se separa por destilación el solvente bajo presión reducida. Se somete el residuo a cromatografía de columna en gel de sílice para obtener N-bencil-2- (4-{3-cloro-2- [ (2, 5- dioxo-l-pirrolidinil)metil] -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] pindin-4-il } fenoxi) acetamida a partir de la fracción eluida con acetato de etilo, metano. (6:1) (80 mg, 57%). Esta se recristaliza a partir de THF, hexano. Prismas incoloros. Punto de fusión 220-221°C. Ejemplo 118 2-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -5, 8-dihidro-6H- t?op?rano-[4', 3' :4, 5] tieno [2, 3-b] p?ridin-2-il]metil } -1H- isoindol-1, 3 (2H) -diona Se agrega a una mezcla de ftalimida de potasio (6.2 kg) y dimetilformamida (110.74 1) 3-cloro-2-clorometil-5, 8- dihidro-4- (4-metox?fenil) -6H-tiopirano- [4', 3' :4, 5] tieno [2, 3- b]p?pdina (11.055 kg) obtenida en el Ejemplo 27 de referencia y se agita la mezcla en 60 a 65°C por 1 hora. Después de enfriar a 25°C, se agrega en gotas a la misma agua (36.91 1) y se agita la mezcla en la misma temperatura por 1 hora. Se separan por filtración los cristales depositados y se lavan con agua (29.14 1) para obtener el compuesto título (14.057 kg, 99.4%). ^-NMR (CDCl3)d: 2.14 (2H, t, J=5.7 Hz) , 2.64 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.80 (2H, s), 3.89 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.98-7.13 (2H, s), 6.98-7.13 (3H, m) , 7.75-7.78 (2H, m) , 7.79-7.794 (2H, m) . Ejemplo 119 2-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona Se agrega a N-metilpirrolidona (140.56 1) 2-{[3-cloro-4- (4-metoxifenil) -5, 8-dihidro-6H-tiopirano- [4' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil } -lH-isoindol-1, 3 (2H) -diona (14.056 kg) y se disuelve la mezcla por calentar en aproximadamente 40°C. Después, se agrega a la misma oxiacetilacetona de vanadio (IV) (49.09) y se agrega en gotas el peróxido de hidrógeno al 30%, mientras que se mantiene en 20 a 23°C. Se agita la mezcla a la misma temperatura por 1 hora y después se enfría a 3°C, seguido por agregar en gotas tiosulfato de sodio 0.5 N (5 1) y después agua (281.14 1). Se agita la mezcla por 1 hora bajo enfriamiento con hielo. Se separan por filtracón los cristales depositados, se secan y se disuelven en N-metilpirrolidon a (135.65 1). Se agrega carbón activado (678 gramos) y se agita la mezcla a temperatura ambiente por 30 minutos. Se separa por filtración el carbón activado y se lava con N-metilpirrolidona (13.565 1). Se combinan el filtrado y los lavados y se agrega a la mezcla en gotas el isopropil éter (298.43 1). Se separan por filtración los cristales depositados, se lavan con isopropil éter (67.83 1 x 2) para obtener el compuesto título (9.56 kg, 64.3%). -"-H-NMR (CDCl3)d: 2.01-2.19 (ÍH, m) , 2.54-2.73 (2H, m) , 3.00-3.07 (ÍH, m) , 3.89 (3H, s), 3.95 (ÍH, d, J=16.9 Hz) , 4.05 (ÍH, d, J=16.9 hz), 5.20 (2H, s), 6.99-7.03 (2H, m) , 7.16-7.20 (2H, m) , 7.76-7.80 (2H, m) , 7.91-7.95 (2H, m) . Ejemplo 120 2- (aminometil) -3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido- 5, 8-dihidro-6H-tiopírano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridina Se agrega a una mezcla de 2-{ [3-cloro-4- (4- metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H- tiopirano [4 ' , 3: 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-lH- isoindol-1, 3- (2H) -diona (8.94 kg) y dietilenglicol dimetil éter (44.7 1) en gotas hidrazina hidratada (100%, 8.56 kg) y se agita en 60°C por 5.5 horas. Se agrega en gotas agua (44.7 1) y se enfria la mezcla a temperatura ambiente. Se agrega el isopropil éter (32.4 kg) y se agita la mezcla por 1 hora. Se separan por filtración los cristales depositados y se lavan con agua (17.88 1) e isopropil éter (8.94 kg) para obtener el compuesto título (9.56 kg, 64.3%). XH-NMR (CDCl3)d: 2.13-2.19 (1H, m) , 2.54-2.73 (2H, m) , 3.00-3.09 (ÍH, m) , 3.89 (3H, s) , 4.05 (ÍH, d, J=16.9 Hz), 4.09 (ÍH, d, J=16.9 Hz) , 4.20 (2H, S), 6.98-7.03 (2H, ) , 7.16-7.19 (2H, m) . Ejemplo 121 (S) -2- (aminometil) -3-cloro-4- (4-metox?fenil) -7- óxido-5, 8-dihidro-6H-tiop?rano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridina Se agrega a metanol caliente a 60°C (63 1) 2- (aminometil) -3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro- 6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5f§Í|no[2, 3-b] piridina (6.5 kg) y se agita la mezcla por 5 min?tós, seguido por la adición de (R) - (-)-hidrogenfosfato-l,l'-bihaptil-2,2'-diilo (3.455 kg) . Se agita la mezcla a 60°C por 10 minutos, se enfria lentamente a 25°C. Después de agitar por 1 hora, se separan por filtración los cristales y se lavan con metanol (13 litros) . Se calienta el metanol, etanol (1:3, 63 litros) a 75°C y se agregan a los mismos los cristales resultantes. Se enfria lentamente la mezcla a 25°C y se agita por 1 hora. Se separan por filtración los cristales depositados y se lavan con metanol, etanol (1:1, 13 1). Se disuelven los cristales en tetrahidrofurano, agua (3:1, 121.4 1) y se agrega a los mismos el carbón activado (242 gramos) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 15 minutos y se separa por filtración el carbón activado. Se separa por destilación la capa de tetrahidrofurano bajo presión reducida y se agita la capa acuosa resultante en 25°C para depositar los cristales. Se separan por filtración los cristales para obtener una sal de diastereómero de (S) -2- (aminometil) -3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b]piridina con (R)-(-)-hidrogenfosfato-1, 1 ' -binaftil-2, 2 ' -diilo (4.618 kg, 37.7 %) . aH-NMR (DMSO-de)d: 1.98-2.04 (ÍH, m) , 2.35-2.43 (ÍH, m) , 2.71-2.81 (ÍH, m) , 3.01-3.06 (ÍH, m) , 3.83 (3H, s), 3.18 (ÍH, d, J=17.1 Hz), 4.26 (ÍH, d, J=17.1 Hz) , 4.35 (2H, s) , 0.07-7.43 aAáÉi (12H, m) , 7.96-8.10 (4H, m) , 8.64 (3H, bs). Se agrega esta sal de diastereómero (1.538 kg) a una mezcla de sulfóxido de dimetilo (8.1 1), agua (7.8 1), diclorometano (16.2 1) y una solución de amonio acuosa (324 ml) y se agita la mezcla. Después de la disolución de los cristales, se separa el capa de diclorometano. Se extrae además la capa acuosa con diclorometano. Se combinan los extractos y se lavan con solución salina al 1% (16.2 1 x 2) y se concentran de tal forma que el peso del contenido llega a ser 2.98 kg. Se agrega al residuo en gotas el isopropil éter (3.26 1) con agitación y se permite reposar durante la noche a la mezcla. Se separan por filtración los cristales resultantes para obtener el compuesto título. 1H-NMR (CDCl )d: 2.14-2.22 (ÍH, m) , 2.60-2.77 (2H, m) , 3.07-3.13 (ÍH, m) , 3.91 (3H, s), 4.06 (ÍH, d, J=15 Hz) , 4.14 (ÍH, d, J=15 Hz) , 4.23 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m) , 7.17-7.21 (2H, m) . Ejemplo 122 l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -5, 8-dihidro-6H- t?opirano[4' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b] p?ridin-2-il] metil }-2, 5- pirrolidindiona Se agrega al sulfóxido de dimetilo (2450 ml) metóxido de sodio al 28% (97.4 gramos), seguido por la adición de succmimida (178.9 gramos). Se agita la mezcla en aproximadamente 20 °C por 30 minutos y después se agrega a la misma 3-cloro-2-cloromet?l-5, 8-d?h?dro-4- (4-metoxifenil) -6H- tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno- [2, 3-b]piridina (490 gramos). Se agita la mezcla a temperatura ambiente por 2.5 horas y después se agrega una mezcla de metanol (1225 ml) y agua (490 gramos) en gotas a la misma. Se agita la mezcla a 10°C o menos y se separan por filtración los cristales depositados para el compuesto titulo (546 gramos, 96.3%). Ejemplo 123 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro- 6H-tiopirano [ ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil } -2, 5- pirrolidindiona Se enfria una mezcla de 1- { [3-cloro-4- (4- metoxifenil) -5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2,3- b]piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona (239.6 gramos) y dimetilformamida (1.8 litros) a -7°C y se agrega a la misma oxiacetilacetona de vanadio (IV) (691 mg) . Se agrega en gotas peróxido de hidrógeno al 30% (59.2 g) y se agita la mezcla a 2°C o menos por 8 horas. Se agrega tiosulfato de sodio 0.5 N (100 ml) y agua (3 1) en gotas en 5 a 7°C y se agita la mezcla en 15 a 20°C por 1 hora. Se separan por filtración los cristales depositados para obtener el compuesto titulo (242 gramos, 97.5%). ^-NMR (CDCl3)d: 2.13-2.20 (ÍH, m) , 2.54-2.73 (2H, m) , 3.02-3.09 (ÍH, m) , 3.90 (3H, s) , 4.00 (ÍH, d, J=16.9 Hz), 4.10 (ÍH, d, J=16.9 Hz), 5.00 (ÍH, d, J=17.2 Hz), 5.06 (ÍH, d, J=17.2 Hz), 7.01 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.16 (2H, d, J=8.1 Hz) .

Ejemplo 124 (S) -l-{ [-3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8- dihidro-6H-tiopirano [4' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b]p?rid?n-2- il] metil} -2, 5-pirrolidindiona Se agrega a una solución de anhídrido succínico (303.25 gramos) en DMF (3.5 1) (S) -2- (aminometil) -3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano- [ ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b]piridina (1134 gramos) y se agita la mezcla por 1 hora. Se agrega a la mezcla lentamente carbonildiimidazol (935.5 gramos), y se agita a temperatura ambiente por 22 horas y además en 36 a 38 °C por 5 horas. Se agrega en gotas la mezcla de reacción a agua (20 1) . Después de agitar por 2.5 horas, se separan por filtración los cristales depositados y se lavan con agua (1277 gramos, 66.4%) . Se disuelve este producto en una mezcla de ácetonitrilo (8.7 1) y agua (2.9 1) y se trata con carbón activado. Se agrega agua (45 1) y se separan por filtración los cristales. Se suspenden los cristales en acetona (2.9 1), se agita en 48 a 52 °C por 1 hora y se enfria a temperatura ambiente. Se separan por filtración los cristales para obtener el compuesto titulo (997 g) . Punto de fusión 217- 218.5°C (descomposición) [a] D20-123.63 (c=0.00490, CHC13) . Análisis elemental para C22H?9ClN20S2 Calculado:C, 55.63; H, 4.03, N, 5.90 Encontrado: C, 55,58; H, 4.18; N, 5.94 XH-NMR (CDC13)?:" 2.13-2.20 (ÍH, m) , 2.54-2.73 (2H, m) , 2.91 (4H, s), 3.02-3.09 (ÍH, m) , 3.-90 (3H, s), 4.00 (ÍH, d, J=16.9 Hz), 4.10 (ÍH, d, J=16.9 Hz) , 5.00 (ÍH, d, J-17.2 Hz), 5.06 (ÍH, d, J=17.2 Hz) , 7.01 (2H, d, J=8.1 Hz) , 7.16 (2H, dJ j=8.1 Hz) Como se describe anteriormente en la presente, ya que los compuestos (I) o sales de los mismos de la presente invención tienen excelente actividad antiinflamatoria, son útiles como fármacos antiinflamatorios, particularmente como remedios para la artritis. Además, son útiles en la prevención y tratamiento de destrucción ósea, osteoporosis, y similares, los cuales acompañan a la artritis, ya que tienen excelentes efectos supresores en la resorción ósea. Adicionalmente, son útiles en la prevención y tratamiento de enfermedades asociadas con reacciones inmunes las cuales incluyen una enfermedad autoinmune ya que tienen excelentes efectos supresores en la producción de citosinas inmunes. También son útiles como fármacos profilácticos y terapéuticos. Por otra parte, los compuestos (I) o sales de los mismos de la presente invención son bajos en toxicidad y estables contra el metabolismo en el cuerpo vivo de tal forma que ejercen la eficacia médica por un periodo largo de tiempo y pueden ser usados ventajosamente como medicamentos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la , 177 práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (37)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : l.Un compuesto representado por la fórmula (I): caracterizado porque G representa un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo heterociclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una sal de los mismos.
2. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque alk es metileno.
3. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es un átomo de halógeno.
4. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es un átomo de cloro.
5. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -(CH2)q (q representa un entero de 0 a 5) .
6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un enlace.
7. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo amino opcionalmente substituido representado por R es -NÍR1) (R2) (en donde R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, respectivamente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, o un grupo acilo, sulfonilo, sulfinilo o heterocíclico opcionalmente substituido, o R1 y R2 pueden ser combinados entre si para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros el cual contiene nitrógeno opcionalmente substituido) .
8. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado R1 y R2 se combinan entre sí para formar un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcíonalmente substituido el cual contiene nitrógeno.
9. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 y R2 son grupos acilo .
10. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es un grupo heterocíclico el cual contiene nitrógeno opcionalmente substituido.
11. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el substituyente en el grupo heterocícllco opcionalmente substituido representado por R es un grupo oxo.
12. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es en donde el anillo C representa un grupo heterociclico de 5 a 7 miembros el cual contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, azufre y oxigeno, además al átomo de nitrógeno.
13. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es un anillo de 6 miembros opcionalmente substituido el cual contiene Y.
14. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque los substituyentes en el anillo B tienen uno a cuatro substituyentes seleccionados de un grupo alquilo de Ci- y un átomo de halógeno.
15. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo B es un anillo representado por la fórmula: \/» » Y' (CH2) n en donde Y' y Y'' representa un átomo de carbono, un átomo de azufre o un átomo de oxígeno, respectivamente; n representa un entero de 0 a 4; y Y es como se define en la reivindicación 1.
16. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es un átomo de azufre opcionalmente oxidado o CF=C r
17. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo A es ün anillo benceno el cual puede estar substituido con uno a cuatro substituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo alquilo opcionalmente substituido, un hídroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo amino opcionalmente substituido; un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, y un grupo de anillo aromático opcionalmente substituido.
18. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el substituyente en el anillo A es un grupo alcoxi de C?-6 o un grupo hidroxilo.
19. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) es: l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [1 ] benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidindiona etilencetal; 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-d?hidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-l, 3-tíazolidin-2, 4-d?ona o un compuesto activo ópticamente o una sal de los mismos; 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tíop?rano[4' , 3' :4, 5] tieno [2, 3-b}p?ridin-2-il] metil } -1, 3- oxazolidin-2, 4-diona o o un compuesto activo ópticamente o una sal de los mismos; l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-2, 5-pirrolidindiona o o un compuesto activo ópticamente o una sal de los mismos; l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro [l]benzotieno [2, 3-b}piridin-2-il]metil}-2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- (4-metox?fenil) -7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro [ 1 ] benzotieno [2, 3-b] piridin-2-il] metil }-2, 5-pirrolidmdiona o una sal de la misma; 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -8, 8-dimetil-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro [ l ] benzotieno [2 , 3-b] pipdin-2-il ] metil } -l , 3-tiazol?dm-2 , 4-diona o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -6, 6-dimetil-7-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b] p?rid?n-2-il] metil }-2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma o 2-aminomet?l-3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano[4 ', 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridina o un compuesto activo ópticamente o una sal de los mismos.
20. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) es: 3-{ [3-cloro-4- (4-metox?fenil) -7-óx?do-5, 8-dihidro-6H- ^agj <¿ > í tiopirano [4 ' , 3' : , 5] tíeno [2, 3-b!piridin-2-íl] etil }-l, 3-tiazolidin-2, 4-díona o o un compuesto activo ópticamente o una sal de los mismos; 3-{ [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-l, 3-oxazolidin-2, 4-diona o o un compuesto activo ópticamente o una sal de los mismos; 1- { [3-cloro-4- (4-metoxifenil) -7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b] piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidindiona o o un compuesto activo ópticamente o una sal de los mismos;
21. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) es: l-{[3-cloro-4- [4-metox?fenil) -7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b]piridin-2-íl]metil}-2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma; l-{ [3-cloro-4- ( -metoxifenil) -8, 8-dimetil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [ 1 ]benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil }-2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma; 3-{ [3-cloro-4- ( -metoxifenil) -8, 8-dimeti1-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [1] benzotieno [2, 3-b] p?ridm-2-il]metil }-l, 3-tíazol?dm-2, 4-diona o una sal de la misma, o 1- { [3-cloro-4- (4-metox?fenil) -6, 6-dimetil-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahidro [1 ] benzotieno [2, 3-b]piridin-2-il]metil}-2, 5- pirrolidindiona o una sal de la misma;
22. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (I) es: l-{ [3-cloro-4- (4-hidroxifenil}-7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3' : , 5] tieno [2, 3-b]piridin-2-il] -metil} -2, 5-pirrolidindiona o una sal de la misma; fosfato de 4- { 3-cloro-2- [2, 5-dioxo-l-pirrolidinil)metil] -7, 7-óxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [4 ' , 3 ' : 4, 5] tieno [2, 3-b}piridin- 4-il] fenil }d?isobutilo o una sal del mismo; o carbonato de butil-4- {3-cloro-2- [ (2, 5-dioxo-l-pirrolidiniDmetil] -7, 7-dióxido-5, 8-dihidro-6H-tiopirano [ ' , 3' : 4, 5] tieno[2, 3-b]piridin-4-il } fenilo o una sal del mismo;
23. 23. Un profármaco del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
24. 24. Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula general (I) : (I) en donde G representa un átomo de halógeno, un grupo hidróxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen el átomo de nitrógeno; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y, respectivamente, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterocícllco opcionalmente j-ajBSft substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una sal del mismo caracterizado porque comprende reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II-l) : (N-1) en donde Q representa un grupo saliente; y los otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (III) : R-XXH (III) 'g/t M t t ?* en donde R es com,si§ ® define anteriormente; y X representa un átomo de oxígeno, o un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-1) : (1-1) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo; o hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II-2) : en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (IV) : 190 (IV) en donde R1 y R2, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, respectivamente, representan un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, o un grupo heterocíclico opcionalmente 10 substituido, o R1 y R2 pueden ser combinados entre sí para formar un anillo de 5 a 7 miembros el cual contiene nitrógeno opcionalmente substituido, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-2) : (1-2) 20 en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo; o someter a oxidación un compuesto representado por la fórmula (1-3) : (f-3) en donde el anillo B1 representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y1 opcionalmente substituido cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen el átomo de nitrógeno; Y1 representa un átomo de azufre o y los otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-4) : (1-4) •#-••• en donde el anillo Bz representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene 3 opcionalmente substituido cuyos átomos constituyentes del anillo no contienen el átomo de nitrógeno; Y2 representa un átomo de azufre oxidado o o=c r y los otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo; o hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II-3) : (11-3) en donde G' representa un átomo de halógeno; y los Otros símbolos son como se define anteriormente, o una sal del mismo, con (C6H5)3P en un solvente para obtener un compuesto representado por la fórmula (VI): (CfiH?),G' (VI) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, después hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula (VI) con un compuesto representado por la fórmula (VII) : Z1- ( CU2 ) q ' C-iO (VII) en donde Z1 representa un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; y q' representa un entero de 0 a 4, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula (VIII) : (VIII) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo, y además someter a reducción el compuesto representado por la fórmula (VIII) o - 194 una sal del mismo, para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-5) : (1-5) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo; o hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II-l) : en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo, con un compuesto representado por la fórmula (XII) : R-H (XII) en donde R es como se define anteriormente, o una sal del mismo para obtener un compuesto representado por la fórmula (1-9) : (1-9) en donde cada símbolo es como se define anteriormente, o una sal del mismo.
25. 25. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) : en donde G representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aniño opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa uri entero de 0 a 5) ; R representa un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, o una sal de los mismos.
26. 26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias.
27. 27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento de artritis.
28. 28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento del reumatismo.
29. 29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento de la artritis reumatoide crónica.
30. 30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es un supresor de resorción ósea.
31. 31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento de la osteoporosis.
32. 32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es un supresor de la producción de citosina.
33. 33. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes.
34. 34. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es para la prevención o tratamiento de reacción de rechazo después del transplante de órganos.
35. 35. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es un medicamento para el control de la diferenciación de las células T.
36. 36. Un método para evitar o tratar las enfermedades inflamatorias caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula (I) : (I) en donde G representa un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opcionalmente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo amino opcionalmente substituido o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionalmente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo; a un mamífero en necesidad de la prevención o tratamiento .
37. 37. El uso de un compuesto representado por la fórmula (I) : (I) en donde G representa un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido, un grupo alquilo inferior opciona?mente substituido o un grupo alcoxi opcionalmente substituido; alk representa un grupo alquilen^ inferior opcionalmente substituido; X representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, o -(CH2)q- (q representa un entero de 0 a 5) ; R representa un grupo ammo opcionalmente substituido o un grupo heterocícllco opcionalmente substituido; el anillo B representa un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre opcionalmente oxidado, (en donde Ra y Rb son los mismos o diferentes y representan, respectivamente, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarba oilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcional ente substituido, un grupo tiol opcional ente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado, o un grupo heterocíclíco opcionalmente substituido, o Ra y Rb pueden ser combinados entre si para formar un anillo de 5 a 7 miembros; y Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, un grupo acilo opcionalmente substituido, un grupo carbamoilo opcionalmente substituido, un grupo tiocarbamoilo opcionalmente substituido, un grupo sulfonilo opcionalmente substituido, un grupo sulfinilo opcionalmente substituido, un grupo hidroxilo opcionaimente substituido, un grupo tiol opcionalmente substituido, un grupo carboxilo opcionalmente esterificado o un grupo heterocíclico opcionalmente substituido) ; y el anillo A representa un anillo benceno opcionalmente substituido, un profármaco del mismo, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en la fabricación de una composición farmacéutica para prevenir o tratar las enfermedades inflamatorias. RESl?ffiN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados de tienopiridina, los cuales son útiles como fármacos antiinflamatorios, particularmente como remedios para la artritis; procesos para producirlos, y composiciones farmacéuticas que los contienen. Los derivados de tienopiridina están representados por la fórmula (I) : (I) en donde G es un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, un grupo amino opcionalmente substituido; alk es un grupo alquileno inferior opcionalmente substituido; X es O, S, -(CH2)q- etc.; R es un grupo amino opcionalmente substituido etc.; el anillo B es un anillo de 5 a 8 miembros el cual contiene Y opcionalmente substituido cuyos átomos los cuales constituyen el anillo no contienen el átomo nitrógeno; Y es 0, S, un grupo PA/a/ 2002 \ &< /y (en donde Ra y Rb Y Rc son los mismos o diferentes y cada uno es H, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo opcionalmente substituido, etc.), etc.; y el anillo A puede estar substituido. PA/a/ 200 2 \ * y