TW591031B - Thienopyridine derivatives, their production and use - Google Patents
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Description
A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明有關新穎之噻吩并吡啶衍生物或其鹽’彼等具 有抗炎活性、骨質耗損抑制活性、免疫細胞素製造抑制; 性等,係作為例如關節炎治療劑等藥物之用;亦有關其製 法和用途。 [先前技藝] 關節炎為關節之炎性病症,包括主要病症風濕性關節 炎及與見於關節發炎之相關病症。 其中,風濕性關節炎,也稱為慢性風濕性關節炎,乃 特徵為關節内囊中之滑液產生炎性變化為主要病害之慢性 多關節炎。關節炎,例如風濕性關節炎,為一種漸進性疾 病,會造成關節產生例如關節變形、關節強硬等官能障礙, 若未有效治療繼績惡化,常導致嚴重的殘廢。 迄今’治療這些關節炎疹有用之藥物一直為類固醇化 合物,例如皮質類固醇[例如,可體松(c〇rtis〇ne)等]、非類 固醇抗炎性藥物[例如,阿斯匹靈、皮洛西康(pir〇xicam)、 消炎痛等]、金化合物(例如,金硫蘋果酸酯等)、治風濕藥 物(例如,氣嗤製劑、D-青黴胺等)、痛風抑制劑(例如,秋 水仙素等)、免疫抑制劑(例如,環磷醯胺、脉嗤硫嗓呤、 胺甲嗓呤、左旋四味TJ坐等)等。然而,這些藥物有些具有例 如嚴重的不良反應、俾使不能長期給藥之不良反應、效力 不足、對確立之關節炎缺乏功效等問題。 JP 8-225577 A (PCT 國際申請公報第 W096/14319 號)、JP 10-36374 A (PCT 國際申請公報第 W097/40050 ------------4^ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1 312326 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(2 ) 號)、及PCT國際申請公報第W097/65916號等已報導嘆吩 并吡啶衍生物或噻吩并二吡啶衍生物為抗炎性藥物,=別 係關節炎治療劑。 I:發明之目的] 業界對於關節炎臨床治療等用之對關節炎具優越預防 及治療效力之藥物仍有強烈的需求。· [發明概述] 於此情形下,本發明人等進行精深之研究,結果,發 現特徵在B環及第3位置的G基團之下述式⑴所示新穎噻 吩并卩比咬衍生物,由於具有強有力之抗炎活性,特別是治 關節炎活性,而可作為關節破壞之抑制劑用;由於具有優 越的骨質耗損抑制活性而可作為骨質耗損抑制劑用,對骨 質有直接的效果;並進一步作為免疫抑制劑用。本發明人 等據上述發現進一步研究,因而完成本發明。 亦即,本發明係有關: (1)下式(I)所示之化合物或其鹽: rtf先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
lk——X—R
312326 A7 五、發明說明(3 ) 代表視需要經取代之低級伸烷基;χ代表氧原子、視需要 經氧化之硫原子、或_(CH2)£j_(q代表〇至5之整數R代 表視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基;B環代 表環組成原子不含氮原子視需要經取代之含Y之5至8員 環,Y代表氧原子、視需要經氧化之硫原子、
Ra. S=c 〇=c :c r
Rb
Rc—c rr • Rb' 或 (其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氳原子、鹵素原 子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要 經取代之胺甲酿基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需 要經取代之磺醯基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經 取代之羥基、視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧 基、或視需要經取代之雜環基,或Ra與Rb可互相結合形 成5至7員環;及rc代表氫原子 '卣素原子、視需要經 取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之胺甲 酿基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之磺 酿基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經取代之羥基、 視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧基、或視需要 經取代之雜環基);及A環代表視需要經取代之苯環; (2) 如上述(1)項之化合物,其中alk為伸甲基; (3) 如上述(1)項之化合物,其中g為函素原子; (4) 如上述(1)項之化合物,其中〇為氣原子; (5) 如上述(1)項之化合物,其中χ為气cH2)q-(q代表〇 ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公髮) . j 312326 A7 B7 五、發明說明(4 ) 至5之整數); (6) 如上述(1)項之化合物,其中Χ為化學鍵’· (7) 如上述(1)項之化合物,其中R所系視需要經取代 之胺基為^(RW)(其令…與w相同戒不同,分別代 表氫原子、視需要經取代之烴基、或視需要經取代之醯基、 績醯基、亞續醯基、或雜環基,或Rl與R2可互相結合形 成視需要經取代之5至7員含氮雜環基); 裝 (8) 如上述(7)項之化合物,其中R1與R2互相結合形 成視需要經取代之5至7員含氮雜環基; (9) 如上述(7)項之化合物,其中…與以2為醯基; (1〇)如上述⑴項之化合物’其+ R $視需要經 含氮雜環基; (11) 如上述(1)項之化合物,其中r 之雜環基上的取代基為氧代基; ’、要經取代 (12) 如上述(1)項之化合物,其中R為 0 式中C環代表除了氮原子外,視需要含有—、 氮、硫及氧原子之雜原子之5至7員雜環λ或多個選自 (13) 如上述(1)項之化合物,其中β搏* 之含Υ之6員環; ㊉要經取代 (14) 如上述(1)項之化合物,其中β環上< A7 ___B7 五、發明說明(5 至四個選自Cw烷基及鹵素原子之取代基· 〇5)如上述⑴項之化合物,其中心為下式所示之 緣: Γ Y,, r (C»2)n 式中Y,與Y”分別代表碳原子、硫 瓜原子或氧原子;η代表〇 至4之整數;及γ如上述(1)項所 ^項所界疋,而可被一至四個選 自C^6烧基及_素原子之取代基取代; (16)如上述⑴項之化合物,其中¥為視需要經氧化 之硫原子或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (17) 如上述(1)項之化合物,其中A環為可被一至四 個選自由素原子、硝基、視需要經取代之燒基、視需要經 取代之經基、視需要經取代之硫醇基、視需要經取代之胺 基、視需要經取代之醯基、視需要經酯化之緩基、及視需 要經取代之芳族環基之取代基取代之苯環; (18) 如上述(1)項之化合物,其中A環上之取代基為 Cl-6 烧氧基或經基; (19) 如上述(1)項之化合物,其中式⑴所示之化合物 為: 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5,6,7,8-四氩[1]苯并噻 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 5 312326 ▼裝--------tr--------- A7 B7 _ 五、發明說明(6 ) 吩并[2,3-b]Dth啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮伸乙基縮 3_{[3-氣-4-(4-甲氧苯基氧_5,8·二氫-6H_硫代吡喃并 [4’,3,:4,5]噻吩并[2,3-1)]批啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二_或其光學活性化合物或其鹽; 3-{[3-氣_4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-611-硫代吡喃并 [4’,3,:4,5]噻吩并[2,3-1)]吼啶-2-基]甲基}-1,3-噚唑啶_254· 二_或其光學活性化合物或其鹽; i-iP·氣-4-(4•甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]口比啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮 或其光學活性化合物或其鹽; 1_{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5,6,7,8-四氳[1]苯并噻 吩并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮或其鹽; 氣-4-(4-甲氧本基)_8,8_二甲基_7-氧代基-5,6,7,8-四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]n比啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二酮 或其鹽; 3-{[3-氣_4-(4-甲氧苯基)-8,8-二甲基·7·氧代基-5,6,7,8·四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]Dtt啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮或其鹽; 1- {[弘氣-4-(4-甲氧苯基)-6,6-二甲基-7-氧代基-5,6,7,8-四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]Hth啶-2-基]曱基卜2,5-吡咯啶二酮 或其鹽;或 2- 胺甲基-3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7·氧-5,8-二氫-6H-硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1>]€啶或其光學活性化合物或 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公t ) 6 312326 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ ----—B7 五、發明說明(7 ) ---* 其鹽; (2〇) *上述⑴項之化合物,其中式⑴所*之化合物 為· 3-{[3_氣_4♦甲氧苯基)_7_氧_5,8_二氫他硫代耻味并 [4’,3,:4,5]噻吩并[2,3_b]哦咬冬基]甲基}13嚷唑咬_24_ 二酮或其光學活性化合物或其鹽; 3-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧_5,8_二氫_611_硫代吡喃并 [4’,3,:4,5]噻吩并[2,3_b]吼啶_2_基]甲基卜13噚唑啶_2 4_ 二酮或其光學活性化合物或其鹽; 1_{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧_558-二氫_611-硫代11比喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]D比啶-2-基]甲基卜2,5_吡咯啶二酮 或其光學活性化合物或其鹽; (21)如上述(1)項之化合物,其中式⑴所示之化合物 為: 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻 吩并[2,3-b】D比啶-2-基]甲基}·2,5-吡咯啶二酮或其鹽; 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-7-氧代基-5,6,7,8-四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]n比啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二酮 或其鹽; 3-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-7-氧代基-5,6,7,8_四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]Dtt啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮或其鹽;或 1-{[3·氣-4-(4-甲氧苯基)-6,6-二甲基-7-氧代基-5,6,7,8-四 氩[1]苯并噻吩并[2,3-b]批啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯唆二酮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 7 112326 裝--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 五、發明說明(8 ) 或其鹽; (22) 如上述(1)項之化合物,其中式⑴所示之化合物 為: 卜{[3-氣-4_(4-輕苯基)-7,7_二氧_5,8_二氫_6H_硫代吡喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-2·基]甲基卜2,5-吡咯啶二_ 或其鹽; 磷酸4-{3 -氣- 2-[(2,5-二氧代基_1_口比略咬基)甲基]_7 7·二 氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3汁]吡啶_ 4-基}苯酯二異丁酯或其鹽;或 碳酸丁酯4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基·κ哦咯咬基)甲基卜 7,7-二氧-5,8-二氳-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4 5]噻吩并[2,3讣] 口比唆-4_基}苯醋或其鹽; (23) —種如上述(1)項化合物之前驅藥物; (24) —種製造下列通式⑴所示化合物或其鹽之方 法:
alk—X—R 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 0^C. Θ (I) [式中G代表_素原子、羥基、視需要經取代之胺基、視 需要經取代之低級烷基或視需要經取代之低級烷氧基;alk 代表視需要經取代之低級伸烷基;X代表氧原子、視需要 Μ氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) a 312326 A7五、發明說明(9 ) ,氧化之硫原子、或_(CH2v(q代表〇至5之整數口代 表視需要經取代之胺基或視需要絲代之雜環基·β環代 ,環組成原子不含氮原子視需要經取代之含γ之5至8員 裱;Υ代表氧原子、視需要經氧化之硫原子、 s~c =c r :c
Ra、
C Rc—N^C
Rb^
Rc—C /f 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氫原子、鹵素原 子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之醢基、視需凑 經取代之胺f醯基、視需要經取狀硫代胺甲醢基、視熏 要經取代之磺醯基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經 取代之羥基、視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之幾 基、或視需要經取代之雜環基,或&3與Rb可互相結合形 成5至7員環;及RC代表氫原子、鹵素原子、視需要經 取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之胺甲 醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之績 醯基、視需要經取代之亞績醯基、視需要經取代之羥基、 視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧基、或視需要 經取代之雜環基);及A環代表視需要經取代之苯環];該 方法包括使下式(II-1)所示化合物或其鹽: 纏裝--------tr--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張用中國國家標準(CNS)A4規格⑵〇 x 297公楚) 312326 A7 B7 五、發明說明(10 )
下式(III)所
R-X'H (III)
lk—X」 --------^---------\ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中各符號如上述界定];或 使下式(II-2)所示化合物或其鹽:
N^/alk-(CH2)^Q ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 A7 B7
五、發明說明(U ) [式中各符號如上述界定]與下式(iv)所示化合物或其鹽反 %/
NH R (IV) [式中R1與R2可相同或不同,分別代表視需要經取代之超 基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之磺醯基、或補 需要經取代之雜環基,或R1與R2可互相結合形成視需要 經取代之5至7員含氮雜環],獲得下式(1-2)所示化合物違 其鹽:
(1-2) lk-(CH2) «N(Rl)(R2) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-^1 ϋ >1 n I ϋ I ϋ ϋ >ϋ n I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中各符號如上述界定];或 使下式(U)所示化合物或其鹽:
G
alk—χ—R 本紙 (CNS)A4 規格⑵〇 χ 297: 11 312326 A7 —B7 五、發明說明(12 ) —[式中B1環代表環組成原子 代表硫原子或 H、, Y1之5至8員環;γ1 不含氮原子視需要經取代之含
C Η0- 及其他符號如上述界定1推# 化合物或其鹽:]進-氧化反應,獲得下式㈣所示
lk· =中_代表環組成原h含氮原子視需要經 Y、5至8員環;γ2代表經氧化之硫原子或 --------^---------: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) o==c 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及其他符號如上述界定];或 於溶劑中,使下式(II-3)所示化合物或其
本紙張尺度剌巾關家標準(CNS)A4規格'^—公髮) 312326 A7 五、發明說明(
[式中G’代表鹵素原子;其他符號如上述界定]與 (C6H5)3P ’、 反應,獲得下式(VI)所示化合物:
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ch2-p+(c6h5)3g> [式中各符號如上述界定],然後使式(VI)所示化合物與下 式(VII)所示化合物或其鹽反應: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Z'^CH^^CHO (VII) [式中Z1代表視需要經取代之雜環基;及q,代表〇至4之 整數],獲得下式(VIII)所示化合物或其鹽: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 13 312326 五、發明說明(14 ) A7 B7
CH=CH(CH2)q.—Z1 [式中各符號如上述界定],並進一步使式(νιπ)所示化合物 或其鹽進行還原反應,獲得下式(1-5)所示化合物或其鹽:
[式中各符號如上述界定];或 使下式(ΙΜ)所示化合物或其鹽: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·1111111. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
lk—Q
[式中各符號如上述界定]與下式(XII)所示化合物或其鹽反 處 · ·
312326
A7五、發明說明(15 R-H R_H (XII) [式中R如上述界定],獲得下式(1-9)所示化合物或其鹽
[式中各符號如上述界定]; (25) —種醫藥組成物,包括下列通式(I)所示化合物 其前驅藥物、或其醫藥上可接受之鹽:
alk—x—R G (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r--------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中G代表由素原子、羥基、視需要經取代之胺基、名 需要經取代之低級烷基或視需要經取代之低級烷氧基;a 代表視需要經取代之低級伸烷基;χ代表氧原子、視需 經氧化之硫原子、或_(CH2)cr(q代表〇至5之整數” 表視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基;B環^ 表環組成原子不含氮原子視需要經取代之含γ之5至8 環,Y代表氧原子、視需要經氧化之硫原子、 t紙張尺度適用中_冢標準(CNS)A;規格咖χ挪公髮「 15 312326 A7 五、發明說明(1ό )
S=C :c :C Rc—N==c ii
Rc 一 ς 或 (其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氫原子、鹵素原 子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之醢基、視需要 經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需 要經取代之磺醯基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經 取代之羥基、視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧 基、或視需要經取代之雜環基,或與Rb可互相結合形 成5至7員環;及Re代表氫原子、齒素原子、視需要經 取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之胺甲 釀基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之磺 醯基、視需要經取代之亞績醯基、視需要經取代之羥基、 視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧基、或視需要 經取代之雜環基);及A環代表視需要經取代之苯環]; (26) 如上述(25)項之醫藥組成物,係用於預防或治療 炎性病症; (27) 如上述(25)項之醫藥組成物 關節炎; (28) 如上述(25)項之醫藥組成物 風濕病, (29) 如上述(25)項之醫藥組成物 慢性風濕性關節炎; (30) 如上述(25)項之醫藥組成物 ^氏張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f ) 裝 係用於預防或治療 係用於預防或治療 係用於預防或治療 為骨質耗損抑制 312326
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 五、發明說明(17 ) 劑; (31) 如上述(25)項之醫藥組成物,係用於預防或台療 骨質疏鬆症; (32) 如上述(25)項之醫藥組成物,為細胞素製造抑制 劑; (33) 如上述(25)項之醫藥組成物,係用於預防或治療 自體免疫病症; (34) 如上述(25)項之醫藥組成物,係用於預防或治療 器官移植後之排斥反應; (35) 如上述(25)項之醫藥組成物,為τ_細胞分化控制 藥物; (36) —種用於預防或治療炎性病症之方法,該方法包 括對需要預防或治療之哺乳動物投予有效量之下式(I)所 示化合物、其前驅藥物、或其醫藥上可接受之鹽:
[式中G代表齒素原子、羥基、視需要經取代之胺基、視 需要經取代之低級烷基或視需要經取代之低級烷氧基;alk 代表視需要經取代之低級伸烧基;X代表氧原子、視需要 經氧化之硫原子、或_(CH2)q-(q代表〇至5之整數);R代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 ·裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五 發明說明(18 ) 2需要絲代之胺基或視需要絲代之雜祕;B環代 表環組成原子不含氮原子視需要經取代之含丫之$至8員 環;Y代表氧原子、視需要經氧化之硫原子、 S=c o=c ί :c
Ra,
Rc—N=C
Rb>
Rc
(T 或 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (其中R4Rb相同或不同,且分別代表氫原子、豳素原 子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要 經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需 要經取代之磺醯基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經 取代之羥基、視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧 基、或視需要經取代之雜環基,或Ra與Rb可互相結合形 成5至7員環;及Rc代表氫原子、鹵素原子、視需要經 取代之煙基、視需要經取代之酿基、視需要經取代之胺甲 醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之磺 醯基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經取代之羥基、 視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧基、或視需要 經取代之雜環基);及A環代表視需要經取代之苯環]; (3 7) —種使用下式(I)所示化合物、其前驅藥物、或其 醫藥上可接受之鹽:
I I I 之 注 意 h 頁 I I訂 鲁 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公f ) 18 312326 A7 B7 五、發明說明(^ ) ^0ώα, Θ
lk 〜χ—R (I) [式中G代表齒素原子、經基、視需要經取代之胺基、視 需要經取代之低級烧基或視需要經取代之低級燒氧土基;心 代表視需要經取代之低級伸烷基;χ代表氧原子、視需要 經氧化之硫原子、或_(CH2)q_(q代表〇至5之整數” r代 表視需要經取代之胺基或視需要經取代之雜環基;B環代 表環組成原子不含氮原子視需要經取代之含γ之$至8員 環;Υ代表氧原子、視需要經氧化之硫原子、
Ra、
=C
Q—C
Rby
Rc~;C 或 ^ ^--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 員 工 消 費 (其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氫原子、商素原 子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要 經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫代胺f醯基、視需 要經取代之磺酿基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經 取代之經基、視需要經取代之硫醇基、視需要經醋化之幾 基、或視需要經取代之雜環基,或尺&與Rb可互相結合形 成5至7員環,·及Rc代表氫原子、由素原子、視需要經 i取代之煙基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之胺甲 尺度適用中關家標準以⑽規格咖χ 297公髮 ---—---
I A7 —_______B7___ 五、發明說明(2〇 ) 醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之磺 酿基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經取代之幾基、 視而要經取代之硫醇基、視需要經酯化之緩基、或視需要 經取代之雜環基);及A環代表視需要經取代之苯環]製造 用於預防或治療炎性病症之醫藥組成物之用途。 [發明詳細說明] 下文中將敘述上述諸式及本發明範圍涵蓋的所有界定 說明以及其較佳實例。 上述式(I)中,G代表鹵素原子(例如,氣、溴、蛾或氟); 羥基;視需要經取代之胺基[例如,胺基;N_(Ci 6烷基)胺 基例如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基等;n,n_:(Ci_6 烧基)胺基例如二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基 等],視需要經取代之低級烷基[例如,烷基(例如,甲 基、乙基、丙基、丁基等),其可被一至三個邊素原子取代]; 或視需要經取代之烷氧基[例如,Ci 6烷氧基(例如,甲氧 基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等),其可被1至3個鹵素原 子取代]。G之較佳實例為齒素原子,以氣為更佳。 上述諸式中,G’代表南素原子(例如,氣、溴、蛾或氟)。 G’之較佳實例為氣。 alk所示視需要經取代之低級伸烷基中,低級伸烷基之 實例包含(^-6伸烷基例如伸甲基、伸乙基、伸丙基等。 alk所示低級伸烧基的取代基實例包含1至4個選自鹵 素原子(例如,氣、溴、碘或氟)、羥基、視需要經取代之 胺基[例如,胺基;N-(C1-6烷基)胺基例如甲胺基、乙胺基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------—訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 20 312326 A7 A7 B7 五、發明說明(Μ ) 其丁胺基等;N,N•二I燒基)胺基例如二甲胺基、 ami —㈣胺基等]、視需要經取代之低級 =基[例如’〜6院基(例如’甲基、乙基、丙基、丁基等), :二1 1 3個由素原子等取代]、及視需要經取代之烷氧 =如:“燒氧基(例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、 等)/其可被1至3㈣素原子等取代]之取代基。 述式⑴中’ X代表氧原子、視需要經氧化之硫原 |裝 子、或-(CH2)q-(q代表〇至5之整數,較佳為〇至3之整 數’更佳為0)。至於χ所示視需要經氧化之硫原子,為硫 代基亞磧醯基、及磺醯基,以硫代基較佳。 較好,X為-(CHKq代表〇至5之整數,較佳為〇 至3之整數,更佳為〇)。 上述式(I)中,R所示視需要經取代之胺基實例包含下 式所示之基團·· -N(R1)(V)(其中與R2可相同或不同, 刀別代表氫原子或烴基、醯基、績醯基、亞績醯基、或雜 環基(較佳為醯基),該等基分別可經取代;或…與R2可 互相結合形成視需要經取代之含氮雜環基)等。 R1或R2所示視需要經取代之烴基中,烴基之實例包含 脂族烴基、脂環烴基、脂環脂族烴基、芳脂族烴基、芳族 烴基等。 該脂族烴基之實例包含Cl_8飽和脂族烴基(例如,Ci 8 烷基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、己 基、異己基、庚基、辛基等)、C2-8不飽和脂族烴基(例如, 本紐尺度適用中國國家鮮(CNS)A4規格⑵0 x 297公复) ---312326" A7 B7 五、發明說明(22 ) C2-8稀基、〔2-8快基、C4-8 -一稀基及C4-8二快基,如乙稀基、 1- 丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4·戊烯 基、3·甲基-2-丁稀基、1-己稀基、3-己稀基、2,4-己二烯 基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、 2- 丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-.丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、仁戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2,4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等)等。 該脂環烴基之實例包含C3_7飽和脂環烴基(例如,c3_7 環烷基如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等) 及CM不飽和脂環烴基(例如,C5_7環烯基及C5_7環二稀 基,如1-環戊稀基、2-環戊稀基、3-環戊烯基、1-環己稀 基、2-環己烯基、3-環己烯基、1-環庚烯基、2_環庚婦基、 3- 環庚烯基、2,4-環庚二烯基等)等。 該脂環脂族烴基之實例包含由具有4至9個碳原子之 上述脂環烴基及上述脂族烴基組合形成之殘基,例如環燒 基烷基、環烷基烯基等中,各具有4至9個碳原子者(例如, 環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基、2_ 環戊烯基甲基、3-環戊烯基甲基、環己基甲基、環己、歸 基甲基、3-環己烯基甲基、環己基乙基、環己基丙基、環 庚基甲基、環丁基乙基等)。 該芳族脂環烴基之實例包含Cw苯烷基(例如,苯甲 基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1_苯丙基等) 及Cm奈烧基(例如’ a·奈甲基、奈乙基、点莽甲基、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·!--丨—訂----I I-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 22 312326 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 厶-奈乙基等)等。 該芳族烴基之實例包含苯基、萘基(α -萘基及石_萘基) 等。 〃 Rl或R2所示視需要經取代之烴基中,烴基較好為Ci 6直鏈或支鏈烷基,特別是直鏈烷基或c3_4支鏈燒基。1 詳口之以甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基等為佳。 R1或R2所示視需要經取代之醯基中,醯基之實例包含 ⑴甲醯基、或(ii)羰基與Ci iq烷基、CM。烯基、炔基、 Cs·7環烷基、環烯基、或芳基(例如苯基、吡啶基等) 結合之基團(例如,乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、 戊醯基、異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基、庚醯基、辛 醯基、環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰 基、巴豆醯基、2_環己烯羰基、苯甲醯基、菸鹼醯基等)。 R1或R2所示視需要經取代之磺醯基中,磺醯基之實例 包含磺醯基與Ci_iq烷基'C^烯基、Gw炔基、CM環烷 基、CM環烯基、或芳基(例如苯基、吡啶基等)結合之基 團(例如’甲磺醯基、乙磺醯基、苯磺醯基等)。 Rl或R2所示視需要經取代之亞磺醯基中,亞磺醯基之 實例包含亞磺醯基與Cl…烷基、c2 ig烯基、c2,炔基、 Cs_7環娱:基、cs_7環稀基、或芳基(例如苯基、0比咬基等) 結合之基團(例如,甲亞磺醯基、乙亞磺醯基、苯亞磺醯基 等)。 Rl或R2所示視需要經取代之雜環基中,雜環基之實例 包含(1)含有一個硫原子、一個氮原子、或一個氧原子之5 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格(21Q x 297公愛) 23 312326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
ϋ I 1· a ϋ 1 «^1 ϋ ·ϋ ϋ I p A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 312326 五、發明說明(24 ) 至7貝雜環基、(ii)含有2至4個氮原子之5至6員雜環基、 (山)含有1至2個氮原子及一個硫或氧原子等之5至6員 雜環基、及(iv)這些雜環基可與含有2或更少個氮原子之5 至6員環、苯環、或含有一個硫原子之$員環縮合。此外, ()(lv)所述之各雜環基可為飽和或不飽和雜環基 > 該不 飽和雜環基可為芳族或非芳族。 R與R所示視需要經取代之雜環基中,雜環基之實例 包含方族早環雜環基、芳族縮合雜環基、及非芳族雜環基。 R1與R2所示視需要經取代之雜環基中,雜環基之詳細 實^丨o a (i)芳族單環雜環基(例如,呋喃基、噻吩基、卩比略 基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡 唑基、1,2,3-噚二唑基、i,2,4,二唑基、·噚二唑基、 呋咕基、1,2,3-噻二唑基、,‘噻二唑基、噻二唑基、 1,2,3-二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、 嗒哄基、吡哄基、三哄基等)、(ii)芳族縮合雜環基(例如, 苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異 吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、u•苯并 異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、 喹唑啉基、喹喏啉基、酞哄基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、 咔唑基、α -咔啉基、万_咔啉基、7 _咔啉基、吖啶基、吩 噚畊基、吩噻畊基、啡哄基、吩噚啶基、噻嗯基、啡啶基、 啡啉基、吲哄基、吡咯并[l,2_b]嗒哄基、吡唑并n,5_a]吡 啶基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、咪唑并n,5-a]吡啶基、咪唑 并[l,2-b]嗒哄基、咪唑并吡啶基、咪唑并[15^哦 卜紙度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱)—
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t--------tr---------IIP-· A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 D比洛啶·1_基等,該等基各可經取代且可與苯環縮八 為可具有1至2個氧代基之含氮之5至7員環(例 一氧代Pf唑啶-3-基、2,4-二氧代噻唑啶-3-基、)c ,5〜3 乙内醯脲-1-基、2,5-二氧代吡咯啶-1·基等),特祛 ’玄為 2 5 中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐 如 五、發明說明(Μ ) 疋基、咪唑并[12-b]塔D井基、咪唑并[i,2_a]嘧咬基、丨2心 一唾并[4,3-a]n{t咬基、ι,2,4_三嗤并[4,3-b]塔口并基等)、及 (111)非芳族雜環基(例如,環氧乙烷基、環氮丙烷基、環氧 丙燒基、環硫丙烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫嚷吩 基、哌咬基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基 '哌哄基 等)。 於R1與R2互相結合形成環,特別是形成含氮之5至7 員環之情形下,此等-Ν^1)^2)之實例包含1-吡咯基、j 11比略咬基、1-咪唑啶基、吡唑啶基、哌啶基、〗_嗎哄臭 心嗎啉基、4-硫代嗎啉基、高哌畊基、吡唑 您、σ米嗤 -1-基、1,3-噻二唑 _3_基、1,3-噚二唑-3-基、1,2,4_ 三唑 i 基、1,2,4-三唑-2•基、1,2,4-三唑-4-基、1,2,3-三唑 i,2,3-三唑-2-基、四唑_1_基、噚唑_3_基、噻唑_3、龙 部分或完全飽和之含氮雜環基。這些雜環基可具 、 、为1至3 個下文所述與烴基、醯基、磺醢基、亞磺醯基及雜環義才 同之取代基,且可與上述芳族單環雜環基或芳族環例2 2 環等縮合。於雜環基與芳族環縮合之情形下,詳 苯 人^、 叮^田實例舍 S苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基、1H-吲唑-1-基箄·知 ,較佳為 1,2,仁三唑-丨-基、12,4-三唑-2-基、咪唑-1-基、4_嗎啉烏 I哌啶基、噚唑啶-3-基、噻唑啶-3-基、乙内醯脲 土、
… 十基、I 更裔 ’ 2,4 氣代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂---------. A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 二氧代吡咯啶_1-基。 R1或R2所示之烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜環 基於其鏈或環上任何位置可具有〗至3個取代基。 R1或R2所示烴基、醯基 '磺醯基、亞磺醯基及雜環基 之此等取代基實例包含脂鏈烴基、脂環烴基、芳基·、芳族 雜環基、非芳族雜環基、齒素原子、視需要經取代之胺基、 脉基、視需要經取代之酿基、視需要經取代之經基、視需 要經取代之硫醇基、視需要經酯化或醯胺化之羧基、芳烷 基(例如,C6_M芳基-Cw烷基等)、胺甲醯基、視需要經取 代之硫代胺甲醯基、N-單取代之胺甲醯基(例如,甲基胺甲 醯基、乙基胺甲醯基、苯基胺甲醯基等)、N,N-二取代之胺 甲醯基(例如,N,N_二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯 基、1-哌啶基胺甲醯基、4·嗎啉基胺甲醯基等)、胺磺醯基、 N-單取代之胺磺醯基(例如,甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯 基、苯基胺磺醯基、對甲苯胺磺醢基等)、N,N-二取代之胺 磺醯基(例如,N,N_二甲基胺磺醯基、N-甲基-N-苯基胺磺 醯基、1-哌啶基胺磺醯基、4-嗎琳基胺磺醯基等)、酼基、 磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、氧代基等。 為R1或R2所示烴基、醯基、續酿基、亞績醯基及雜 環基之取代基之脂鏈烴基實例包含直鏈或支鏈脂族烴基, 例如烧基(較佳為C i i 〇烧基)、稀基(較佳為C 2 _! 〇稀基)、快 基(較佳為C2_1Q炔基)等。該等烷基之較佳實例包含甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基、戍基、異戊基、新戍基、第二戍基、1-乙基丙基、己 >·^--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 26 312326 A7
五、發明說明(27 ) 基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,弘二甲 基丁基、2-乙基丁基、辛基、壬基、癸基等。該等烯基之 較佳實例包含乙烯基、烯丙基、異丙烯基、^丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2_乙基 -1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、;[_戊烯基、2_戊烯基.、3_戊 烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、·;1_己烯基、己烯基、 3-己烯基、4-己烯基、5·己烯基等。該等炔基之較佳實例 包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、 3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。 為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 環基之取代基之脂環烴基實例包含飽和或不飽和C3 8脂環 烴基,例如Cm環烷基、C3_8環烯基、c4_8環二烯基等。 該等Cm環烷基之較佳實例包含環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基、環辛基、雙環[2·2·1]庚基、雙環[2.2.2] 辛基、雙環[3.2.1]辛基等。該等C3_8環烯基之較佳實例包 含2-環戊稀-1-基、3-環戊婦-1·基、2-環己稀-1-基、3-環己 烯·1-基等。該等C4_8環二烯基之較佳實例包含2,4-環戊二 烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。 為視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需 要經取代之磺醯基、視需要經取代之亞磺醢基或視需要經 取代之雜環基之取代基之視需要經取代之硫代胺甲醯基實 例包含甲基硫代胺甲醯基、乙基硫代胺甲醯基、苯基硫代 胺甲醯基等。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ---I--—訂-- - ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 27 312326 A7 B7 五、發明說明(28 ) 為R1或R2所示烴美、 ^ A ^ ^ "醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 及芳烧基中之芳基意指單環、或縮 二;=基。其較佳實例包含苯基、蔡基、蒽基、菲 二-基等,〜芳基例如苯基十蔡基、2萘基等為 為R1或R2所示煙其 土'醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 如之之芳族雜環基較佳實例包含_單環雜環基 =如’ 3有!至4個選自氮、硫及氧原子之雜原子之5至 員方族早環雜環基,例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、, 唾基、異曙峻基、噻唾基、異噻唾基、咪峻基、Π比嗟基、 1,2,3-曙二唾基、二唾基、咲咕基、…·噻二唾基、 1,2,4-噻二唾基、·噻二嗅基、12 3•三唾基、4三 唑基四嗤基、Π比咬基、塔哄基、峨咬基、哦哄基、三哄 基等)以及芳族縮合雜環基(例如,含有1至4個選自 硫及氧原子之雜原子之8至12M芳族單環雜環基,例如笨 并呋喃基、異苯并咲喃基、苯并[b]嚷吩基、_基、異喷 哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、〗,2•苯并異 噚唑基、苯并噻唑基、1,2·苯并異噻唑基、1H_苯并三唑基、 喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、^哄 基、嘹啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α_咔啉基、沒_ 咔啉基、r -咔啉基、吖啶基、吩噚啡基、吩噻畊基、啡哄 基、吩噚啶基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、吲畊基、吡咯 并[l,2-b]嗒哄基、吡唑并[l,5-a]吡啶基、咪唑并比 咬基、咪唾并[l,5-a]吡啶基、咪唑并[i,2-b]嗒哄基、咪唾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐 m 312326 Ϊ 裝 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明(29 ) 并[l,2-a]鳴啶基、三唑并[4,3_a]n比啶基、i24三唑 并[4,3-b]嗒哄基等)等。 為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 環基之取代基之非芳族雜環基較佳實例包含含有丨至4個 選自氮、硫及氧原子之雜原子之5至8員非芳族單環雜環 基,例如環氧乙烷基、環氮丙烷基、環氧丙烷基、環硫丙 烷基、吡咯啶基、四氳呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四 氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌哄基等。 為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 環基之取代基之齒素原子實例包含氟、氣、溴、及碘,以 氟及氣為特佳。 為R或R所不經基、酿基、墙釀基、亞績醜基及雜 環基之取代基之視需要經取代之胺基實例包含胺基、化單 取代之胺基、及N,N-二取代之胺基。該等經取代之胺基實 例包含具有一或兩個烷基、Ο:3。環烷基、c2-1G稀基、 Cm炔基、Cm環烯基、可具有Cy烷基之c6_14芳基、雜 環基(與為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞績醯基及 雜環基之取代基相同之雜環基)或醯基(例如c37燒酿 基等)作為取代基之胺基(例如,甲胺基、二甲胺基、乙胺 基、一乙胺基、二丁胺基、二烯丙胺基、環己胺基、苯胺 基、苯胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、苯甲醯胺基、 菸鹼醯胺基等)。此外,於該等經取代胺基中的兩個基團可 結合形成含氮之5至7員環(例如,與R1與R2互相結合形 成之環相同,較佳為哌啶、嗎啉、硫代嗎啉等)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------· A7 B7 五、發明說明(30 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又,為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基 及雜環基之取代基之胺甲醢基及磺醯胺基可具有一或兩個 與上述經取代之胺基相同之取代基。 為R1或R2所示烴基、酿基、續醯基、亞績醯基及雜 環基之取代基之視需要經取代之醯基實例包含⑴甲醯基 或(ii)羰基與Cm。烷基、C2_1G烯基、C2_1()炔基、C3_7環烷 基、C5_7環烯基、或芳基(例如苯基、吡啶基等)結合之基 團(例如,乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、 異戊醯基、三甲基乙醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、環 丁炼羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基、巴豆 醯基、2-環己烯羰基、苯甲醯基等)等。 為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 環基之取代基之視需要經取代之羥基實例包含羥基及具有 適當取代基(特別是,作為保護基用的取代基)之羥基(例 如,烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、醯氧基、芳氧 基等)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 較佳之烷氧基為Chw烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第 三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧 基、壬氧基等)、C3_7環烷氧基(例如,環丁氧基、環戊氧 基、環己氧基等)。 較佳之稀氧基為C2_1()稀氧基(例如,烯丙氧基、巴豆 氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基等)、C3_7環烯氧基(例如, 2-環戊烯基甲氧基、2-環己烯基甲氧基等)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 30 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(3i ) 較佳之炔氧基為c2_1G炔氧基( g 基氧基等)。 (例如,乙炔氧基、2-丙炔 較佳之方烧氧基為,例如,贫I 甲氧基、苯乙氧基等)。域氧基(例如,笨 較佳之醯氧基為C2.4燒酿氧基(例如,乙酿氧基、丙酿 氧基、丁醯氧基、異丁醯惫其莖、 氧基等)、C3_4稀醢氧基或C 醯氧基。 3_4嚴 較佳之芳氧基為苯氧基、視需要被齒素原子取代之苯 氧基例如4-氣苯氧基等。 為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 環基之取代基之視需要經取代之硫醇基實例包含硫醇基及 具有適當取代基(特別是,作為保護基用的取代基)之硫醇 基(例如,烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基、醯硫基、 芳硫基等),及其取代基之實例包含與視需要經取代之羥基 相同之取代基。 為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜 環基之取代基之視需要經酯化之羧基實例除了羧基外,尚 包含烷氧羰基、烯氧羰基、炔氧羰基、芳烷氧羰基、醯氧 羰基、芳氧羰基等。 該烷氧羰基中之烷基實例包含(^_6烷基(例如,甲基、 乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁 基等)。 該烯氧羰基中之烯基實例包含C2_6烯基(例如,乙烯 基、烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、 I丨—·丨·裝---—---訂-----—丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 31 312326 Λ/ 五、發明說明(32 ) 3-甲基烯丙基等)。 該炔氧羰基中之炔基實例包含^6快基(例如,乙块 基、2-丙炔基等)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該芳烷氧羰基中之芳烷基意指芳基-烷基(例如c6 i〇芳 基_C1-0烷基等)。該芳基-烷基中之芳基意指單環或縮合多 環芳族烴基,較佳實例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、苊 基等。其可具有取代基,例如CiiQ烷基、C21。烯基、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10炔基、C3_8環烷基、Cw環烯基、c4_8環二烯基、芳基(例 如’ C6·"方基等)、芳族雜環基(例如,與Rl或R2所示烴 基、醢基、磺醯基、亞磺醯基及雜環基之取代基相同之芳 族雜環基等)、非芳族雜環基(例如,與Rl或R2所示烴基、 醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜環基之取代基相同之非芳族 雜環基等)、芳烷基(例如c6_14芳基-Cw烷基等)、胺基、 N-單取代之胺基(例如,與R1或R2所示烴基、醯基、磺醯 基、亞磺醢基及雜環基之取代基相同之N-單取代之胺基, 較佳為1^_單-(:1_4烷胺基等)、N,N-二取代之胺基(例如,與 R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及雜環基之 取代基相同之N,N-二取代之胺基,較佳為N,N-二-Cw烷 胺基等)、脒基、醯基(例如,與R1或R2所示烴基、醯基、 磺醯基、亞磺醯基及雜環基之取代基相同之醯基等)、胺甲 醢基、N-單取代之胺甲醢基(例如,N-單-Cw烧基胺甲醯 基例如甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基等;苯基胺甲醯基 等)、Ν,Ν-二取代之胺甲醯基(例如,N,N-二-烧基胺甲 醯基例如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基等’ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 32 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(33 ) 1-哌啶基胺甲醯基;4-嗎啉基胺甲醯基等)、胺績醯基、N- 單取代之胺磺醯基(例如,^單·^“烷基胺磺醯基例如甲 基胺磺醯基、乙基胺磺醯基等;苯基胺磺醯基;對甲苯胺 績醯基等)、N,N-一取代之胺績醯基(例如,|^,]^_二取代之
Cm院基胺甲醯基例如N,N_二甲基胺續醯基等;4烧 基-N-苯基胺磺醢基例如N-甲基-N-苯基胺磺醯基等;^哌 啶基胺磺醢基;4-嗎啉基胺磺醯基等)、羧基、c! ^。燒氧幾 基(例如,甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、第二丁氧幾 基、異丁氧羰基、第三丁氧羰基等)、羥基、c1ig烷氧基、
Cm烯氧基、C^7環烧氧基、芳烧氧基(例如,匸 # i i 6 - 1 4方暴- CV0烷氧基等)、芳氧基(例如C0_14芳氧基等)、毓基、^ 烷硫基、芳烷硫基(例如,C6_M芳基-Cl_6烷硫基等)、芳硫Q 基(例如C6_M芳硫基等)、磺基、氰基、疊氮基、峭基、亞 硝基、鹵素原子等。該芳基-烷基中之烷基以C16燒基(例 如甲基、乙基、丙基、丁基等)較佳。該芳烷基(亦即芳美 烷基)之較佳實例包含苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、(:_ 系基) 甲基、(2-萘基)甲基等。其中,以苯甲基、苯乙基等較隹 該醯氧羰基中之醯基為,例如,甲醯基、C2_4境隨義 C3_4烯醯基、C3_4炔醯基等。 該芳氧叛基中之芳基為,例如,苯基、萘基等。 為R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺_基及雜 環基之取代基之醯胺化之羧基實例包含被如1^或y 所示 烴基、醯基、磺醢基及雜環基之取代基之視需要緩取代 胺基醯胺化之羧基,二者均可被取代。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(从) 上述式(I)中,由尺所示視需要經取代之雜環基中,雜 環基之實例包含與關於上述…或妒所界定者相同之雜環 基。R所不視需要經取代之雜環基可經由雜環中任何可能 的原子(例如,氮、碳)連接於相鄰之X。R所示視需要經 取代之雜環基較好係經由氮原子連接於X。 R所不視需要經取代之雜環基中,雜環基(較佳為含氮 雜環基)之實例包含⑴含一個硫原子、一個氮原子或一個氧 原子之5至7員雜環基、(ii)含2至4個氮原子之5至7 員雜環基、或(iii)含! i 2個氮原子及一個硫原子或一個 氧原子之5至7員雜環基、或(iv)這些雜環基可與含2或 更 個氮原子之5至6員環、苯環、或含一個硫原子之5 員環縮合。⑴至(iv)中例舉之雜環基各可為飽和或不飽和 雜環基’且該不飽和雜環基可為芳族或非芳族。 這些雜環基可於任何可能位置具有1至3個取代基。 此等取代基之實例包含與關於R1或R2所示烴基、醯基、 磺醯基、亞磺醯基及雜環基之取代基所界定者相同之取代 基(較佳為氧代基)等^ R所示視需要經取代之雜環基,於雜環基之組成碳原 子與X相連接之情形下,其詳細實例包含2_咪唑基 三唑·3·基、2-噻唑基、2_噚唑基、2_吡啶基、3_吡啶基、 4-口比淀基、2-苯并咪唑基等。 R所示視需要經取代之雜環基,於雜環基之組成氮原 子與X相連接之情形下,其實例包含丨_吡咯基、丨_吡咯啶 基、1-咪唑啶基、吡唑啶基、丨_哌啶基、卜哌畊基、4 私紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Xli;格(21〇 x 297公髮) ·裝--------訂---------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(35 ) 嗎啉基、4-硫代嗎啉基、高哌哄_1_基、吼唾_ι_夷、、, 1-基、1,3-噻二嗅-3-基、U3媢二唑·3_基、124三H· 基、1,2,4-三唑-2-基、1,2,4-三唑_4_基、1,2,3_三唑^義 1,2,3-三唑-2-基、四唑-1-基、噚唑_3-基、噻唑_3_基,二复 部分或完全飽和之含I雜環基。這些雜環基可具有1 個與R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基及 基之視需要之取代基相同之取代基,且可與上述非芳族1 %雜環基或方族%例如苯環等縮合。於雜環基與芳族環 合之情形下,其詳細實例包含苯并咪唑_丨_基、吲哚美, 1Η-吲唑-1-基等;較佳為丨,2仁三唑基、124三唑 基、咪唑-1-基、4·嗎啉基、1-哌啶基、噚唑啶_3•基、噻唑 啶-3-基、乙内醯脲_1_基、吡咯啶4 _基等,該等基各可 經取代且可與苯環縮合,更佳為可具有丨至2個氧代基之 5至7員含氮雜環(例如,2,4-二氧代_唑啶_3_基、2 4_二 氧代噻唑啶-3-基、2,5-二氧代乙内醯脲_丨_基、2,5_二5氧代 口比洛咬-1_基等),特佳為2,5-二氧代π比洛咬-1-基。 較好R為 N 〇!
式中G環代表除了氮原子外,可含有1至3個選自氮、硫 及氧之雜原子,及可被1至3個與R1或R2所示烴基、醯 基、確醯基、亞績醯基及雜環基之相同取代基取代之5至 7員雜環基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 ------------裝--------訂-----! -*^1^ C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} A7 五、發明說明(% ) 更好R為 B7 式中c環代表除 ,祛灸!加、、氮原子外,可含有1或多個(1至3個 較佳為1個)選自氮、硫 ^知1•及氧之雜原子之5至7員雜環基 ,4 中’ Y為氧原子、視需要經氧化之硫原子 或 :c o=c
V V{ Rb 、
Ra、
Rc—N=c
Rc—C
Ci
Rb, 或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氫原+、鹵素原 子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要 經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需 要經取代之磺醯基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經 取代之經基、視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之幾 基、或視需要經取代之雜環基,或Ra與Rb可互相結合形 成5至7員ί哀;及Rc代表氳原子、齒素原子、視需要經 取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要經取代之胺甲 醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視需要經取代之項 醯基、視需要經取代之亞磺醯基、視需要經取代之羥基、 視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之羧基、或視需要 經取代之雜環基)。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 36 312326 Μ--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 '發明說明(37 ) A7 B7 _
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之烴基實例包含與 上述H1或R2所示相同之視需要經取代之烴基。其中,由 Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之烴基較佳者為甲基、 乙基、異丙基、丙基、丁基、苯甲基、苯乙基、2_、3-、 或吡啶基甲基等。
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之醯基實例包含與 上述R1或R2所示相同之視需要經取代之醯基。特別以苯 甲酿基、乙釀基等為佳。
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之胺甲醯基實例包 含與關於上述R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、或雜環 基之取代基所界定者相同之視需要經取代之胺甲醯基。
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之硫代胺甲醯基實 例包含與關於上述R1或R2所示視需要經取代之烴基、醯 基、磺醯基、或雜環基之取代基所界定者相同之視需要經 取代之硫代胺甲醯基。
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之確醯基實例包含 與上述R1或R2所示相同之視需要經取代之磺醯基。
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之亞磺醯基實例包 含與上述R1或R2所示相同之視需要經取代之亞磺醯基。
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之羥基實例包含與 關於上述R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基或 雜環基之取代基所界定者相同之視需要經取代之經基。
Ra、Rb、或Rc所示視需要經取代之硫醇基實例包含 與關於上述R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 37 312326 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 312326 五、發明說明(% ) 或雜環基之取代基所界定者相同之視需要經取代之硫醇 基。
Ra、Rb、或RC所示視需要經酯化之羧基實例包含與 關於上^R1或R2所示煙基、醯基、4醯基、亞績醯基或 雜環基之取代基所界定者相同之視需要經酯化之羧基。
Ra、Rb、或RC所示視需要經取代之雜環基實例包含 與關於上述R1或R2所界定者相同之視需要經取代之雜環 基。 又,於Ra與Rb互相結合形成5至7員環之情形下, 該5至7員環之實例包含eg 7飽和烴環(例如,環戊烷、環 己烷及環庚烷)或含有1至四個選自氮、硫、及氧之雜原子 之5至7員飽和雜環基[例如,含氮7飽和烴環(例如, 四氫呋喃、四氫吡喃、吡咯啶、哌啶);含氧C”飽和烴環 (例如,二噚環戊烷、二噚烷、二噚庚因環)等],以q 7飽 和烴環(例如,環戊烷、環己烷及環庚烷)或含氧Cw飽7和 烴環(例如,二噚環戊烷、二噚烷、二噚庚因環)等較佳。 Rc之較佳實例包含氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基等。 Y之較佳實例包含視需要經氧化之硫原子、或 o=c 上述式(I)中,B環與相鄰噻吩環之碳_雙鍵一起形成環 組成原子不含氮原子之視需要經取代含 ϊ之5至8員(較 佳為6員)環。又,當γ為 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- A7 五、發明說明(39 ) o=c 時’ B環可形成含γ之内酯環。 環組成原子不含氮原子之視需要經取代之含丫之5至 8員環申,5至8員環可為,例如··
(CH2)n (CH2)n
先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項f 1 ί裝 頁 I w I I I I I I 訂 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或
(CH2)n 其中Ra、Rb與Rc如上述界定;η為〇至4之整數;及k 為0至4之整數(其中n與k總和為ί至4);較好,η與k 代表1等,以及部分或整個環轉化為不飽和鍵等,亦即, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公f )-- 39 312326 A7 B7 五、發明說明(40 ) 下式所示之環
Y
Y
(CHJ η Υ’與Υ”各代表碳、硫或氧(較好為碳)原子;及Υ與η如上 述界定。 更佳之實例包含:
S'
裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) s> s、 (0)9s
Ra
訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
、(CH2)n S、 Rc
RtT 或 等。 又,上述諸式中,Y’或Y”至少一者代表氮原子之化合 物或其鹽,例如, Η 、(CH2)n 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 40 312326 A7 B7 五、發明說明(41 ) (式中各符號如上诚見—、_ .. 过界疋)’可藉下文所述方法製造,且具 有如下文所述之活性。 。裒、卫成原子不含氮原子之視需要經取代之含Y之5至 員環可進#具有1至4個關於Y部分所示取代基以外 、取代基例如,1至4個與關於或r2之雜環基之取 代基所界定者㈣之取代基;較佳為選自脂鏈烴基[例如, 元基(較佳為烷基)、烯基(較佳為烯基)、炔基(較 佳為Cm炔基)]、視需要經取代之醯基、鹵素原子等者; 更佳為烷基(特別是ό烷基)及鹵素原子(例如,氣、 溴、碘或氟)。 上述式(I)中,A環可於其環上任何可能位置具有1至 4個’較好一或兩個’更好一個,相同或不同之取代基。a 環上之取代基可為,例如,鹵素原子、硝基、視需要經取 代之烧基、視需要經取代之經基、視需要經取代之硫醇基、 視需要經取代之胺基、視需要經取代之醯基、視需要經酯 化之羧基、或視需要經取代之芳族環基。 為A環取代基之鹵素原子實例包含氟、氣、溴、及蛾。 為A環取代基之視需要經取代之烷基中,烷基之實例 包含Cii〇直鍵烧基、C3.i〇支鍵烧基、及C3i。環狀烧基之 任一者,例如,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、環丙基、環丁基、環戊基、環 己基、環庚基等。 為A環取代基之視需要經取代之烷基中,取代基之實 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規袼(210 X 297公釐)
請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 I I 靈裝 本· 頁I I I I I I 訂 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 312326 A7 ~~-_ 五、發明說明(42 ) 例包3與關於上述R1^R2*示烴基、醯基、績醯基、亞 績酿基或_基所界定者相同之取代基。 -為A衣取代基之視需要經取代之經基實例包含視需要 丄取代之H視需要經取代之醢基、視需要經取代之胺 甲醯基視需要經取代之續醯基、視需要經取代之亞續酿 基、視需要經取代之雜環基或視需要經酿化之羰基。 該等視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視 需要經取代之績酿基、視需要經取代之亞磺醯基及視需要 經取代之雜環基之取代基實例包含與上述Rl或R2所示視 需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要經取代 之績酿基、視需要經取代之亞磺醯基或視需要經取代之雜 環基所界定者相同之取代基。又,視需要經取代之胺甲醯 基及視需要經酯化之羧基之實例包含與關於上述Rl或R2 所示視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需要 經取代之磺醯基、視需要經取代之亞磺醯基或視需要經取 代之雜壤基之取代基所界定者相同之基。 為A環取代基之視需要經取代之羥基實例較好為Cl_6 烧氧基或羥基,更好為烷氧基,最好為(^_3烷氧基, 特別是甲氧基。 為A環取代基之視需要經取代之硫醇基實例包含與關 於上述R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基或雜 環基之取代基所界定者相同之視需要經取代之硫醇基。 為A環取代基之視需要經取代之胺基實例包含與關於 上述R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基或雜環 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -- I-----"訂-----I---, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 42 312326 A7 五、發明說明(43 ) 基之取代基所界定者相同之視需要經取代之胺基。 為A環取代基之視需要經取代之醯基實例包含與上述 R1或R2所示者相同之視需要經取代之醯基。 為A環取代基之視需要經酯化之羧基實例包含與關於 上述R1或R2所示烴基、醯基、磺醯基、亞磺醯基或雜環 基之取代基所界定者相同之視需要經醋化之羰基。 為A環取代基之視需要經取代之芳族環實例包含^ 芳族烴基例如苯基、萘基、蒽基等以及具有選自氮、硫、 及氧之雜原子之5至7員雜芳族殘基,例如吡啶基、呋喃 基、噻吩基、咪唑基、噻唑基等。 A環上之取代基較妤位於a環上之位置3及/或4。若 A環上的這些取代基彼此相連,則相連的取代基可結合形 成由_(CH2)m-或-〇-(CH2)r(H其中,m代表3至$之整數及 1代表1至3之整數]所示之環。此等環包含與苯環的碳原 子形成之5至7員環。 較好,A環被至少一個視需要經取代之羥基(較好為 Cw烷氧基或羥基,更好為Ci ό烷氧基,最好為烷氧 基’特別疋甲氧基)取代。更好,A環被一個視需要經取代 之羥基取代。詳言之,例如,較好A環的位置4被視需要 經取代之羥基(特別是甲氧基)取代。 上述式(I)所示化合物之較佳實例包含式中alk為伸甲 基、G為i素原子例如氣原子等、X為_(CHKq代表〇 至5之整數)、R為視需要經取代之胺基、B環為視需要經 取代之a Y之5至8員環、γ為視需要經氧化之硫原子或 —尺度“_ 冢標準(CNS)A4 規格(21〇 χ 43 3^326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、 B7 發明說明(
0=C 、及A環被c 烷氧基或羥基取代之化人你 或其鹽;更好lt . σ物或其則驅藥物 尺野為式中alk為伸甲基、〇岌太* 原子等、又盘, 甲G為南素原子例如氣 代表〇,亦即,化學鍵)r 為 ->7) 〇 (式中C如上述界定)、Μ為可被4 4個選自。 及鹵素原子之取代基取代之下式所示之環 烷基 Υ, Υ, (gh2) η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中Υ與Υ”分別代表碳、硫、氧(較好為碳)原子,及Υ 與η如上述界定(較好為視需要經氧化之硫原子或 o=c η如上述界定(較好為1)]、及a環被Cl 6烷氧基或羥基取 代(較好於A環位置4被Ci6烷氧基取代)之化合物或其前 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 44 312326 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 R7 五、發明說明(45 ) 驅藥物或其鹽。 此等化合物之較佳實例包括: 3-{[3-氣_4-(4_甲氧苯基)—7-氧-5,8-二氫-611-硫代吡喃 并[4’,3’··4,5]噻吩并[2 3吨]批啶_2-基]甲基}_13-噻唑啶_ 2.4- 二_、其光學活性化合物或其鹽; 3-{[3-氣-4-(仁甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-611-硫代吡喃 并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基}-1,3-噚唑啶- 2.4- 二酮、其光學活性化合物或其鹽; 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氳-6H-硫代吡喃 并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3_1)]口比啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二 酮、其光學活性化合物或其鹽; 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5,6,7,8-四氫[1]苯 并噻吩并[2,3-b]n[t啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二酮或其 鹽; 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-7-氧代基- 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基】甲基卜2,5-吡 洛唆二_或其鹽; 3-{[3·亂- 4-(4 -甲氧苯基)-8,8·二甲基-7-氧代基_ 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]哦啶-2-基]甲基}-1,3-噻 唑啶_2,4_二酮或其鹽; 1- {[3-氣_4-(4-甲氧苯基)_6,6-二甲基-7-氧代基- 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基}-2,5·吡 咯啶二酮或其鹽; 2- 胺甲基-3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
--------訂--------I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 45 312326 A7
A7 C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(46 代吡喃并[4,3 :4,5]噻吩并[2,3_b]吡啶、其光學活性化合物 或其鹽; 1-{[3-氣 _4_(4-魏苯基)-7,7_二氧 _5,8二氮 _6H_硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]D比咬_2_基]甲基卜2 5-吡咯啶 二或其鹽; 磷酸4-{3-氣-h[(2,5-二氧代基-1-吡咯啶基)甲基]_7,7_ 一氧-5,8-二氳-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[253-b]n比 咬-4-基}苯酯二異丁酯或其鹽;或 碳酸丁酯4-{3-氣-2·[(2,5-二氧代基-1-吡咯啶基)甲 基]-7,7-二氧·5,8-二氫-6Η-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并 [2,3-b]吡啶-4_基}苯酯或其鹽。 此外’上述(I)所示化合物之較佳實例包含式中G為氣 原子、X為-(CH2)cT(q代表〇至5之整數)、R為視需要經 取代之胺基、B環為視需要經取代之含γ之5至8員環[γ 為
Ra, R〆、 (式中Ra與Rb可相同或不同,且分別代表氫原子、鹵素 原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之醯基、視需 要經取代之胺甲醯基、視需要經取代之硫代胺甲醯基、視 需要經取代之績釀基、視需要經取代之亞績釀基、視需要 經取代之羥基、視需要經取代之硫醇基、視需要經酯化之 羧基、或視需要經取代之雜環基,或Ra與Rb可互相結合 — II 丨丨----裝--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 46 312326 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
L 312326 五、發明說明(47 ) 形成5至7員環)]、及A環被Ci6烷氧基取代之化合物。 此等化合物實例包括: 弘氣-2_[(2,5_二氧代吡咯啶_1-基)甲基]_5,6,7,8-四氫-7-氧代基-4-(4-甲氧苯基)Π]苯并噻吩并[2 3 b]批啶伸乙基 縮酮或其鹽等。 至於本發明式⑴所示化合物[下文稱為化合物之鹽 及用於製造化合物(I)的起始化合物之鹽,以製藥上可接受 之鹽為佳。其實例包含與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽、與 無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與鹼性或酸性胺基酸之鹽等。 與無機鹼之鹽之較佳實例包含蜍金屬鹽例如鈉鹽、鉀鹽 等;鹼土金屬鹽例如鈣鹽、鎂鹽等,·以及鋁鹽、銨鹽等。 與有機鹼之鹽之較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、 甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、N,N,_ 二苯甲基伸乙二胺等形成之鹽。與無機酸之鹽之較佳實例 包含與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、碟酸等形成之鹽。與 有機酸之鹽之較隹實例包含與甲酸、乙酸、三氣乙酸、舍 馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、 甲確酸、苯魏、料苯魏等形成之鹽。與驗性胺基酸 之鹽之較佳實例包含與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之 鹽。與酸性胺基酸之鹽之較佳實例包含與天冬胺酸、麩胺 酸等形成之鹽。 化合物(I)或其鹽可呈其前驅藥物之形式。化合物G)或 其鹽之前驅藥物係指在活體生物之生理條件下與酵素 L 酸等反應即轉化為化合物⑴或其鹽之化合物,亦即 月 表紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公髮)
--------IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---- B7 _________ 五、發明說明(48 ) 藉由酵素性氧化、還原、水解等即轉化為化合物⑴或其鹽 之化合物,及[2]藉由與胃酸等之水解反應即轉化為化合物 (I)或其鹽之化合物。化合物(I)或其鹽之前驅藥物實例包 含’化合物(I)或其鹽中之羥基被醯基化、烷基化、磷酸化 或轉化成硼酸鹽之化合物或其鹽(例如,化合物G)或其鹽中 之羥基被轉化成乙醯氧基、棕櫚醯氧基、丙醯氧基、三甲 基乙醯氧基、琥珀醯氧基、富馬醢氧基、丙胺醯氧基、或 二甲胺基甲基羰氧基等之化合物或其鹽)、化合物G)或其鹽 中之緩基被Ss化或醯胺化之化合物或其鹽(例如,使化合物 (I)或其鹽中之羧基進行乙基酯化、苯基酯化、羧氧甲基酯 化、二甲基胺甲基酯化、三甲基乙醯氧甲基酯化、乙氧羰 基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代基二噚環 戊_4_基)甲基酯化、環己氧羰基酯化、或轉化為甲基醯胺 之化合物或其鹽)等。這些前驅藥物可依據本質上已知之方 法或其改良方法製造。 此外,化合物⑴或其鹽之前驅藥物可為在” Iyakuhin n〇 Kaihatu(藥物開發),,,Vol· 7, Bunishi Sekki(分子設計), Hirokawa Shoten,1990, ρρ· 163-198 所述之生理條件下轉 化為化合物(I)或其鹽之化合物。 化合物(I)或其鹽可以同位素(例如,3jj、"c、35g、 等)標記。 當本發明化合物(I)為消旋物時,該化合物可由習知光 學離析法分離為對應之(s)_型及(R)_型。本發明包含各光學 活性物質(化合物)及消旋物。 本紙張尺度適财_家標準(CNS)A4規格伽X 297公楚1--- -- 你 312326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ ϋ I mm— ϋ i^i a^i ϋ ί · A7
上述化合物⑴可利用下述方法製造。亦即 方法 A
其中alk代表視需要經取代之低級伸烷基;q代表釋離基; X1代表氧原子或視需要經氧化之硫原子;及其他符號:上 述界定。 通式(Π-1)中,Q所示釋離基之實例包含南素,較佳為 氣、溴、或破;及經ϋ化反應活化之經基,例如含有機確 酸之殘基(例如,對甲苯魏氧基、甲錢氧基等)、含有
機磷酸之殘基例如二苯基磷醯氧基、二苯甲基磷醯氧基、 二甲基磷醢氧基等。 A 此方法係於鹼存在下,使反應產生。 此(II-1)與(III)之反應於適當溶劑中該 含芳族煙例如苯、甲笨、二甲苯等;謎例如二二= 呋喃(THF)、二甲氧乙烷等;醇例如甲醇、乙醇、丙醇等; 乙酸乙醋;乙腈;吡啶;N,N_二甲基甲醯胺(DMF广二甲 亞楓(DMSO);氣仿;二氣甲烷;二氣乙烷; 四氣乙烷;丙酮;2-丁_;及其混合物。(π-1)與(ΙΠ)之反 應係於適當鹼存在下進行,例如鹼金屬鹽,例如,氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氳鈉等;碳酸銀 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公髮) 49 312326 A7 五、發明說明(50 (AgeO3);氫化鈉;氫化鉀;胺,例如吡啶、三乙胺、n,n_ 二甲基苯胺、1,5·二氮雜雙環[4.3.〇]壬_5婦、i4二氮雜雙 環[2.2.2]辛烧、!,8-二氮雜雙環[5 4 〇]十—碳_7稀(dbu) 等。所用驗量相對於化合物(叫),較好為約ι至5莫界當 量。此反應通常於-20。〇至15(rc,較好於^^至1〇(^進 行。 如此獲得之噻吩并吡啶衍生物(1_1}可利用已知之分離 及純化方式,例如,濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、 再結晶、反式·增溶、層析法等予以單離及純化。 方法Β 1
alk-(CH2)q -n( 其中各符號如上述界定。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此方法係於鹼存在下,使(11-2)與(IV)反應產生(〗_2)。 此(II-2)與(IV)之反應於適當溶劑中進行。該溶劑之實例包 含芳族烴例如苯、甲苯、二甲苯等;醚例如二噚烷、四鼻 呋喃、二甲氧乙烷等;醇例如甲醇、乙醇、丙醇等;乙旗 乙酉曰,乙腈;吡啶;N,N-二甲基甲醯胺(DMF);二甲基。 醯胺(DMA);二甲亞楓(DMS〇);卜甲基_2_吡咯啶_ ; 二甲基·2-咪唑啶酮;氣仿;二氣甲烷;1,2-二氣乙烷; V紙張尺度適财關家彳$7CNS)A4規格⑵G χ 297公髮)------- A7 B7 五、發明說明(51 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1,1,2,2-四氣乙烷;丙酮;2-丁_;及其混合物。(Π-2)與(IV) 之反應係於適當驗存在下進行,例如鹼金屬鹽,例如,氫 氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等;金屬 醇鹽,例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等; 胺,例如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等;氫化鈉;氳 化鉀等。所用鹼量相對於化合物(Π_2),較好為約1至5莫 耳當量。此反應通常於-20°C至150°C,較好於-10°C至1〇〇 °C進行。該反應亦可使用過量(iv)作為鹼而進行。 如此獲得之噻吩并吡啶衍生物(1-2)可利用已知之分離 及純化方式,例如,濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、 再結晶、反式-增溶、層析法等予以單離及純化。
方法C alk—x_r 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 alk
G
其中B1環代表環組成原子不含氮原子視需要經取代之含 Y1之5至8員環;Y1代表硫原子或
C H0 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 51 312326 A7 B7 52 五、發明說明( 及其他各符號如上述界定。 此方法係使(1-3)進行氧化反應 於g彳卜粼^目兩Λ ( 4)。該反應係 於氧化劑或視需要於觸媒存在下,於適
溶劑之實例包含高極性非質子溶劑例如”基二V I二:甲::㈣_、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 甲亞楓等,方族煙例如苯、甲、二— _ 今 Τ本算;謎例 如二曙燒、四氳咲喃、二甲氧乙燒蓉· Τ礼G屄等,乙酸乙酯;氣仿 二氣甲烷;1,2-二氣乙烷;j j 2 2 ,,以氟乙烷,及其混合物 訂 所用氧化劑為’例如,過氧化氫溶液、過乙釀、偏氣過苯 甲酸、過氧化氫異丙苯、第三丁基過氧化氫、經活化之 DMSO、二氧化鐘、靖酸等。觸媒較好使用含金屬之複合 物。金屬之實例包含釩、鈦、釕、銖、鎢、錳、鈷等。其 中,以叙為佳。叙複合物之實例包含鈒氧化物例如乙釀丙 酮氧化鈒、苯甲醯丙酮氧化叙、氧化減錢酸鹽、氧化 釩(V)、氧化釩(IV)乙酸鹽、氧化釩(IV)硫酸鹽水合物等; 釩氮化物例如氮化釩;釩氣化物例如氧基三氣化釩、二氣 化釩、四氣化釩等;氧化釩三甲醇鹽;氧化釩三乙醇鹽; 氧化釩三-正丙醇鹽;氧化釩三異丙醇鹽;氧化釩三·正丁 醇鹽;氧化釩三·第二丁醇鹽;氧化釩三_第三丁醇鹽;氧 化釩点-羥基喹啉基;氧化釩羥基吡啶基等。所用氧化 劑之量相對於化合物(1-3) ’較好為相等或過量(例如,約1 至50莫耳當量)。又,所用觸媒之量相對於化合物(13), 為0.0000001至10當量,較好為〇 0000005至1當量。此 反應通常於_70°c至150°C,較好於_60°C至120°c進行,反 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱)一 52 312326 A7 B7
五、發明說明(53 ) 應時間通常為1至1 〇〇小時。 如此獲得之噻吩并吡啶衍生物(1-4)可利用已知之分離 及純化方式,例如,濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、 再結晶 '反式_增溶、層析法等予以單離及純化。 方法D
Z^(CHg)o,CH0 (VII) (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 還原
其中Z1代表視需要經取代之雜環基;q,代表〇至4之整 數;G’代表鹵素原子;及其他符號如上述界定。 此方法中,先使通式(II-3)所示化合物與對應量之三笨 膦反應以產生通式(VI)所示鱗鹽衍生物。此反應於溶劑中 本紙張尺度Η國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公愛) 53 312326 —— — — — — II 11111111 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(54 ) 進行,該溶劑之實例包含芳族烴例如苯、甲苯、二甲苯等; 醚例如四氫呋喃、二Pf烷、二甲氧乙烷等;乙腈;及其混 合物。反應於lot:至200°c,較好於3(TC至150。(:進行0.5 至5 0小時。 然後,使鱗鹽衍生物(VI)與憋衍生物(VII)進行縮合反 應產生(VIII)。(VI)與(VII)之縮合反應係於適當溶劑中、鹼 存在下進行。該溶劑之實例包含醇例如甲醇、乙醇、丙醇 等;醚例如乙醚、二噚烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷等;芳 族烴例如苯、甲苯、二甲苯等;二氣甲烷;U2_二氣乙烷; N’N- —甲基甲醯胺,二甲亞楓;及其混合物。驗之實例包 含鹼金屬氫化物例如氫化鈉、氫化鉀等;醇鹽例如乙醇鈉、 甲醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀等;有機鋰化合物例如甲基 鋰 丁基經、本基鋰等,胺化納等。所用驗量相對於化合 物(VI) ’較好為約1至15莫耳當量。此反應通常於 至100°C,較好於-20t至5(TC進行。反應時間為〇.5至20 小時。 所得(VIII)雖為有關新形成的雙鍵之(E)型與(z)型異 構混合物,惟此等(E)型與(z)型可於分離為各自異構體 後,或不需分離逕以混合物型,進行還原反應以產生(1_5)。 此還原反應係藉習知方法,於溶劑中、氫氣氛圍、觸媒例 如鈀觸媒(鈀碳、鈀黑等)、鉑觸媒(二氧化鉑等)、阮來鎳等 存在下予以進行。該溶劑之實例包含醇例如甲醇、乙醇、 丙醇等;醚例如乙醚、二噚烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷等; 芳族煙例如苯、甲苯、二甲苯等;二氣甲烷;二氣乙 ‘紙張尺度適用中_冢標準(CNS)心規格( χ 297公爱) 312326 --------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7
五、發明說明(55 ^ 燒;乙酸乙酯;乙腈;丙酮;2-丁 n,N-二甲基甲醯胺; 二甲亞楓;及其混合物。氮氣氛圍壓力為1至150大氣壓, 較好為1至20大氣壓。如此獲得之噻吩并D比唆衍生物(I-5)可利用已知之分離及純化方式,例如,濃縮、減壓濃縮、 溶劑萃取、結晶、再結晶、反式-增溶、層析法等予以單離 及純化。 alk-N(CHO),
alk- 此方法係使(II-1)與二甲醯亞胺之鹼金屬鹽(例如二甲 釀亞胺納鹽)反應,轉化成甲醯胺基化合物(1_6),再使其與 酸反應,以產生(U)。 化合物(II-1)與 二 甲醯亞胺化物之鹼金屬鹽例如二甲 酿亞胺鈉鹽之反應係以方法A之相同方式進行。 於酸存在下,使甲醯胺基化合物(1_6)進行水解而產生 化口物(I、7)。化合物(1_6)的水解反應係於含水之溶劑中進 1本紙張尺度適用中國(CNS)A4規_^⑽χ 297公爱)-— --------------------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 312326 A7 A7
五、發明說明(56 ) 行。該溶劑之實例包含_如二嗜燒、四氮㈣、二 乙院等;醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧乙醇等. 乙腈⑽二甲基甲酿胺;:甲亞楓:丙…網等乙 酸’及其混合物。酸為例如鹽酸、硫酸,酸、氫溴酸等。 所用酸之量相對於化合物叫較好大為過量,例 約5至5〇莫耳當量。此反應通常於3〇wc,較好^ 約50C至12(TC進行,反應時間通常為i至丨⑻小時。此 外,根據見述於JP· i〇·36374Α之方法ρ製造化合物(Μ) 之確醯胺基衍生物,及根據其中之方法ι製造其酿胺 生物。 如此獲得之噻吩并哦咬衍生物可利用已知之分離及純 化方式,例如,濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取結晶再結 晶、反式_增溶、層析法等予以單離及純化。 由方法E製得之化合物(1_7)亦可利用法將 由化合物(叫)與駄醯亞胺<驗金屬鹽(例如駄酿亞胺之鉀
鹽)反應獲得之化合物A以酸或肼分解(方法f)而製得。 方法F --------tT---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 56 312326 0 A7、發明說明( 57
dlk ~q
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
其中各符號如上述界定。 化口物(11_1)與駄醯亞胺之驗金屬鹽⑽如_亞胺之 鉀鹽)之反應係以方法A之相同方式進行。接著於酸或肼 存#在下it仃分解反應而產生化物(Μ)。化合物(卜8)的分 解反應係於水存在下進行。該溶劑可使用方法E中化合物 (1-6)的水解反應所用之相同溶劑。該酸可使用鹽酸、硫酸、 硝酸、氫溴酸等。 如此獲得之噻吩并吡啶衍生物(1_7)與(1-8)可利用已知 之分離及純化方式,例如,濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、 結晶、再結晶、反式-增溶、層析法等予以單離及純化。 方法G 参紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 57 312326 --------訂---------線* A7 B7 五
alk一R 、發明說明(58 )
γ B
(11-1) 其中各符號如上述界定。 此方法係於鹼存在下,使(II-1)與(XII)反應而產生(1- 9)° (II-1)與(XII)之反應係於適當溶劑中進行。該溶劑之實 例包含芳族烴例如苯、甲苯、二甲苯等;醚例如二曙烧、 四鐵4咲味、一甲氧乙烧等;醇例如甲醇、乙醇、丙醇等; 乙酸乙酯;乙腈;吡啶;N,N-二甲基甲醯胺(DMF);二甲 亞楓(DMSO);氣仿;二氣甲烷;12-二氣乙烷;n 2 2_ 四氣乙烷;丙酮;2-丁酮;及其混合物。(IM)與(11)之反 應係於適當鹼存在下進行,例如鹼金屬鹽,例如,氮氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等;胺,例如 吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等;氫化鈉;氫化鉀;正 丁基鋰;第三丁基鋰;二異丙基胺化鋰(LDA)等。所用鹼 量相對於化合物(II-1),較好為約!至5莫耳 天吁S重〇此反應 通常於-70°C至150°C,較好於-70°C至1〇〇它進行。此 亦可使用過量(XII)作為鹼而進行。 ^ 如此獲得之噻吩并哦咬衍生物㈣可利用已知之分離 及純化方式,例如’濃縮'減壓濃縮、溶劑萃取、結:、 再結晶、反式_增溶、層析法等予以單離及純化。 曰 又,為上述方法A、方法E、方法F、及 _ ___:一-— ____ 及方法G起始 本紙張尺度綱+關家標準(CNS)A4規格(21Q X 297公爱)· 312326 --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 58 A7
五、發明說明(59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物質之通式(π-υ所示化合物可,舉例而言,以下述方法製 造〇
其中各符號如上述界定。 根據 Journal of Medical Chemistry, 17,624 (1974)中所 述方法,於溶劑中、鹼存在下,使化合物(ιχ)、硫、及化 合物(X)反應,產生化合物(ΧΙ)。該溶劑之實例包含芳族烴 例如苯、甲苯、二甲苯等;醚例如二噚烷、四氫呋喃、二 甲氧乙烧等,醇例如甲醇、乙醇、丙醇等;氣仿;二氣甲 烷;1,2-二氣乙烷;1,1,2,2-四氣乙烷;]二甲基甲醯胺 (DMF);二甲基乙醯胺(DMA);二甲亞楓(DMS0) ; j _甲基 -2-吡咯啶酮;1,3-二甲基-2-咪唑啶_ ;及其混合物。反應 於適當鹼存在下進行,例如鹼金屬鹽,例如,氮氧化納、 氫氧化_、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫納等;金屬醇鹽,例 如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等;胺,例 如三乙胺、二乙胺、嗎啉、吡啶、N,N-二甲基苯胺等。所 ^紙^尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) __ 59 312326 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 60 A7 --— _B7__ 五、發明說明(6〇 ) ^ * 用鹼量相對於化合物(IX),較好為約】至5莫耳當量。 反應通常於-20°C至150eC,較好於_1〇〇c至1〇〇〇c進行然 後,使化合物(XI)與化合物(ΧΠ)反應以產生化合物(11_ 1)。(XI)與(XII)之反應係於溶劑中、適當酸如路易氏酸, 例如,氣化鋁、氣化辞等;鹽酸;硫酸;三氟乙酸;對甲 苯磺酸等存在下進行。該溶劑之實例包含芳族烴例如苯、 甲苯、二甲苯等;醚例如二噚烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷 等;醇例如甲醇、乙醇、丙醇等;乙酸乙酯;Ν,Ν_二甲2 甲酿胺(DMF);二甲亞碾(DMS0);氣仿;二氣甲烷;1 ^ 二氣乙烷;1,1,2,2-四氣乙烷;及其混合物。所用化合物(χπ) 之量相對於化合物(XI),較好為約至莫耳當量。所 用酸之量相對於化合物(XI),較好為約〇 〇5至2 〇莫耳當 量。此反應通常於0°c至200°C,較好於約2〇°C至120°C進 行。反應時間為0.5至20小時,較好為1至1 〇小時。 如此獲得之通式(II-1)所示化合物可利用已知之分離 及純化方式,例如,濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結晶、 再結晶、反式-增溶、層析法等予以單離及純化。 若由方法A至方法G製得之噻吩并π比啶衍生物於A環 上具有異丙氧基之取代基,該異丙氧基可以四氣化鈦處理 而轉化成羥基。此反應於溶劑例如氣仿、二氣甲烷、四氣 化碳等中,溫度-50°C至30°C,較好約- l〇°c至20°C下進行。 本發明之式(I)化合物或其鹽由於具有抗炎活性及進一 步具有抗關節炎活性,因此可用於預防或治療關節有發炎 狀況的所有關節炎病症。此等關節炎病症包含,例如,慢 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公釐) 312326 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明U ) 性風濕性關節炎等。 又’本發明化合物(I)或其鹽可用於預防及治療風濕病 進一步地,本發明化合物(I)或其鹽對於骨質耗損具有 極佳之抑制作用而可用於預防及治療伴有關節炎之骨質破 損、骨質疏鬆症等。此外,本發明化合物對於免疫細胞素 之製造具有抑制作用,亦可用於預防及治療與免疫反應相 關的病症,及/或預防及治療器官移植後之排斥反應。 此外’本發明化合物(I)或其鹽對於免疫細胞素[例如, 介白素-2(IL-2)、干擾素-r (IFN- r )等]之製造具有抑制作 用,而可用於預防及治療與免疫相關的病症,包括自體免 疫疾病。 這些病症之實例包含全身性紅斑性狼瘡、炎性腸疾[潰 瘍性結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)]、多發性硬化症、 牛皮癖、慢性肝炎、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性淋巴 性白血病、慢性骨趙性白血病、結腸直腸癌、結腸癌、直 腸癌、幽門桿菌(Helicobacter pylori)感染、霍奇金氏病 (Hodgkin’s disease)、胰島素依賴性糖尿病、惡性黑色瘤、 多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞性肺癌、卵 巢癌、消化性潰瘍、前列腺癌、敗血性休克、結核病、不 孕症、動脈硬化、貝謝氏症(Behcet’s disease)、氣喘、異 位性皮廣炎、腎炎、全身性黴菌病、急性細菌性腦膜炎、 急性心肌梗塞、急性胰炎、急性病毒性腦炎、成人呼吸困 難症候群、細菌性肺炎、慢性胰炎、單純疱疹病毒感染、 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 61 312326 A7 _____B7 五、發明說明(62 ) " ^ 水痘-帶狀痕療病毒感染、AIDS、人類乳頭狀瘤病毒感染、 流行性感冒、侵襲性葡萄球菌感染、末梢血管症、敗血^ 間質性肝病、局部性迴腸炎等。其中,本發明化合物^或 其鹽係用於預防或治療紅斑性狼瘡、慢性肝炎、間質性^ 病、氣喘、牛皮癖、潰瘍性結腸炎、克隆氏症、局部性迴 腸炎、多發性硬化症等。 又,本發明化合物(I)或其鹽可用於預防及治療器官移 植後之排斥反應。 此外,本發明化合物⑴或其鹽可作為τ_細胞分化改質 藥物之用。Τ-細胞分化改質藥物為將τ淋巴細胞改質分化 為I型Τ淋巴細胞(Τ1細胞)或π型Τ淋巴細胞(Τ2細胞) 之化合物通稱。Τ1細胞為主要產生細胞素IFN-T、il-2 及TNF召之丁淋巴細胞,包括CD4+ Τ淋巴細胞及CD8+ τ 淋巴細胞。Τ2細胞為主要產生細胞素IL-4、IL-5及iL1〇 之T淋巴細胞,包括CD4+ T淋巴細胞及CD8+ T淋巴細胞。 因此’ Τ細胞分化改質藥物可用於預防或治療關節炎及上 述其他疾病。 本發明化合物毒性低。 因此’本發明化合物(I)或其鹽可作為包括人類在内之 哺乳動物(例如,人類、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠、小鼠 等)之炎性疾病、關節炎、風濕病、風濕性關節炎、或自體 免疫疾病之預防及治療藥物;器官移植後排斥反應之預防 及治療藥物;及伴有關節炎之骨質破損、骨質疏鬆症等之 預防及治療藥物之用。 rtt先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度義^^i?^NS)A4規格(21G x 297公爱) 62 312326 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 63 Α7 Β7 五、發明說明(63 ) 化合物(I)及其鹽之劑量視投予途徑及欲治療病人症狀 而定’可有多種選擇。通常,每一成人化合物⑴之日劑量, 於經口投予之情形下,可自約i mg至約500 rng,較好為 約5 mg至約100 mg之範圍内選擇;於非經腸投予之情形 下,可自約0.1 mg至約1〇〇 mg,又較好為約〇 3 mg至約 10 mg之範園内選擇。該劑量一天可分1至3次投予。 本發明化合物(I)或其鹽可與製藥上容許之載劑摻和, 成為例如鍵劑、膠囊、粒劑、粉劑等固體調配劑;或例如 糖漿、注射劑等液體調配劑經口或非經腸投予。同時,亦 可製備成經皮投予用調配劑例如貼布、糊劑、軟膏(包含霜 劑)、硬膏劑、紮帶、洗液、溶液、懸浮液、乳液、喷霧劑 等。 ' 至於製藥上可接受之載劑,可使用習知作為調配劑物 質用之多種有機或無機載劑物質,於固體調配劑中摻和賦 开/齊J潤滑劑、黏合劑、及崩解劑;於液體調配劑中換和 溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、及鎮痛劑。又, 需要時可使用調配劑添加劑例如防腐劑、抗氧化劑、安定 劑、著色劑、甜味劑等。 賦形劑之較佳實例包含乳糖、廉糖、D_甘露糖醇殿 粉、結晶纖維素、輕質無水石夕酸等。潤滑劑之較佳實例包 含硬脂酸錢、硬脂酸钟、滑石粉、膠態妙石等。黏合劑之 較佳實例包含結晶纖維素、心殿粉、M糖、d甘露糖醇、 糊精、=丙基纖維素、經丙基甲基纖維素、聚己稀吼洛咬 鲷等。崩解劑之較佳實例包含澱粉、羧甲基纖維素、羧甲 本紙‘度過用中國國家標準ϋΑ4規格⑽χ撕 312326 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 五、發明說明(g 基纖維素約、交聯性羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低 取代之Μ丙基纖維素等。溶劑之較隹實例包含注射用水、 醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。 需要時’為達遮掩味覺、包衣、或延長作用之目的, 可利用本質上已知之方法被覆經口調配劑。此被覆劑之實 例包含羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素' 經丙基纖維素、聚氧乙二醇、TweeI1 80、Pluroinc F68[聚 氧伸乙基(160)聚氧伸丙基(3〇)二醇]、纖維素乙酸酯酞酸 酶、經丙基甲基纖維素酞酸酯、羥甲基纖維素乙酸酯酞酸 醋、Eudragit(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物,R〇hm公司製造) 等。 增溶劑之較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯 甲醋、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、 檸檬酸鈉等。懸浮劑之較佳實例包含界面活性劑例如硬脂 基三乙醇胺、硫酸月桂酯鈉、月桂胺基丙酸、卵磷脂、氣 化苯甲燒銨、氣化苯甲乙氧銨、單硬脂酸甘油酯等;親水 性高分子量物質例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基 纖維素納、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、 Μ丙基纖維素等。等張劑之較佳實例包含氣化鈉、甘油、 D_甘露糖醇等。緩衝劑之較佳實例包含填酸鹽、乙酸鹽、 碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝溶液。鎮痛劑之較佳實例包含 本甲醇等。防腐劑之較佳實例包含對氧基苯甲酸酯、氣丁 醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氩乙酸、山梨酸等。抗氧化劑之 較佳實例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸等。 本紙尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 64 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 ____ 五、發明說明(65 ) 此外,化合物(I)或其鹽可成為單一調配劑投予,或與 [1]環氧酶抑制劑(一種Cox-I、Cox-II抑制劑)、[2]改質疾 病之抗風濕藥物及免疫抑制劑、[3]生物性製劑、[4]鎮痛劑 及抗炎劑、[5]骨絡病症治療藥物、[6]p3 8 MAP激酶抑制劑 及/或TNF-α製造抑制劑、[7]c-JUN N-端激酶(JNK)抑制劑 等一起,同時或區隔時間投予。 [1] 環氧酶抑制劑(Cox-I、Cox-II抑制劑)之實例包含 西樂可細(celecoxib)、洛非可細(rofec〇xib)、柳酸衍生物例 如阿斯匹靈、雙氣滅痛、消炎痛、洛索普羅芬u〇xoprofen) 等。這些藥物之口服劑量為,例如,每曰約1〇〇至200 mg 之西樂可細;每日約10至30 mg之洛非可細;每日約looo 至4500 mg之柳酸衍生物例如阿斯匹靈;每日約25至75 mg之雙氣滅痛;每曰約50至150 mg之消炎痛;及每曰約 60至180 mg之洛索普羅芬。 [2] 改質疾病之抗風濕藥物及免疫抑制劑之實例包含 胺甲喋呤、樂氟邁(leflunomide)、普洛格拉(pr〇graf)、磺 胺沙拉肼(sulfasalazine)、D-青黴胺、口服金化合物等。這 些藥物之口服劑量為,例如,每週約2.5至7.5mg之胺甲 喋呤;每曰約20至100 mg之樂氟邁;每曰約1至5 mg 之普洛格拉;每日約500至2000 mg之磺胺沙拉肼;每曰 約100至600 mg之D-青黴胺;及每曰約3至6nig之口服 金化合物。 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [3] 生物性製劑之實例包含單株抗體(例如,抗tnf-α抗體、抗IL-12抗體、抗IL_6抗體、抗ICAm-I抗體、
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抗CD4抗體等)、可溶性受體(例如,可溶性TNF- α受體 等)及蛋白質配位體(IL_1受體拮抗劑等)。這些藥物之口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 服則量為’例如’約〇」至5〇 mg/kg/日較好〇 5至 mg/kg/曰。 [4] 鎮痛劑及抗炎劑之實例包含中樞性作用鎮痛劑(例 如馬啡、可待因、鎮痛新等)、類固醇(例如,氳化潑尼 松、地塞米松、倍他米松等)、及抗炎性酵素劑(例如,鳳 梨蛋白酶、溶菌酶、pr〇ctase等)。這些藥物之口服劑量為, 例如’每日約1至100〇 mg,較好每日約5至300mg之中 枢性作用鎮痛劑;每日約0.1至400 mg,較好每日約5至 l〇〇mg之類固醇,及每日約1至i〇〇mg,較好每日約5 至40 mg之抗炎性酵素劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [5] 骨絡病症(例如,骨折、骨再折、骨質疏鬆症、軟 骨病、變形性骨炎、關節黏連性脊椎炎、慢性風濕性關節 炎 '失神經性膝關節炎、與關節組織破壞相關之疾病等) 治療藥物之實例包含鈣製劑(例如,碳酸鈣等)、降鈣素製 劑、維生素D製劑[例如,α _骨化醇(α -calcid〇i)]等、性 激素(例如,雌激素、雌二醇等)、前列腺素Αι、雙膦酸酯、 異丙黃酮(ipriflavons)、氟化合物(例如,氟化鈉等)、維生 素K2、骨骼成形蛋白質(BMP)、纖維母細胞生長因子 (FGF)、血小板生長因子(PDGF)、轉形生長因子(TGF)_石、 類胰島素生長因子-1及- 2(IGF-1、-2)、甲狀旁腺激素 (PTH)、及見述於歐洲專利公開案EP 376197 A1、EP 460488 A1、及 EP 719782 A1 之化合物(例如,(2R 4S)_( ) N_[4_(二 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 66 312326 A7
五、發明說明(67 ) 乙氧基磷醯甲基)苯基]-1,2,4,5-四氫-4-甲基_7,8_伸甲二氧 基-5-氧代基-3-苯并噻庚因-2-羧醯胺等)。 [6] Ρ38ΜΑΡ激酶抑制劑及/或TNF-α製造抑制劑之實 例包含: i)下式所示化合物、其鹽或其前驅藥物: R3* 式中R1’為氳原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代之 雜環基、或視需要經取代之胺基或醯基;R2,為視需要經取 代之吡啶基;及R3’為視需要經取代之芳族基; ii)下式所示化合物、其鹽或其前驅藥物: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 67 式中以卜為氫原子、視需要經取代之烴基、視需要經取代 之雜環基、或視需要經取代之胺基或醯基;RSa為視需要經 取代之芳族基;R3a為氫原子、視需要經取代之吡啶基或視 需要經取代之芳族烴基;Xa為氧原子或視需要經氧化之硫 原子,Y為化學鍵、氧原子、視需要經氧化之硫或NR4a(其 中R為氫原子、視需要經取代之烴基或醯基);及za為化 學鍵或視需要經取代之二價直鏈烴基;例如, N_[5-(2-苯甲醯基胺基_4·π比啶基)-4_(3,5_二甲苯基)· 衫氏張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格⑵Q χ挪公爱--------- 312326 A7 _B7__ 五、發明說明(68 ) 1,3·噻唑-2-基]乙醯胺; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[5-(2-苯甲基胺基·4-ϋ比啶基)-4-(3,5-二甲苯基)-1,3-噻唑-2-基]乙醯胺; N-[4-[4-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1,3-噻唑-5-基]-2-D比啶 基]苯甲醯胺; N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡 啶基]苯基乙醯胺; N_[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-口比啶基] 苯基乙醯胺; N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基] 苯基乙醯胺; Ν·[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-哦啶基] 苯基乙醯胺; Ν-[4-[4-(3·甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1,3_噻唑-5-基]- 2- 吡啶基]苯基乙醢胺; N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5_基]-2-口比啶基] 苯甲醯胺; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν·[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]- 3- 苯基丙醯胺; N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5_基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧苯基)丙醯胺; N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2_批啶基]-3-苯基丁醯胺; N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5_基]-2-吼啶基] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 68 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明(69 ) 苯甲醯胺; N-[4-[4-(3 -甲苯基)-2-丙基-1,3 -唾峻-5-基]_2-Π比唆基卜 3-苯基丙醯胺; Ν-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基] 苯甲醯胺; N-[4-[2-丁基-4_(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙醯胺; N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5_基]-2-口比 啶基]苯甲醢胺; N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡 啶基]_3_苯基丙醯胺; N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1,3_噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲醯胺; N-[4-[4-(3_甲苯基)-2-(4 -甲基苯硫基)_1,3_嚷嗤-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙醯胺; N-苯甲基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)_1,3_噻唑-5-基卜 2_吡啶基]胺; N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯乙基)胺; N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯丙基)胺; N-苯甲基-Ν-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺; N-[4-[4-(3_甲苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5-基卜2_吡啶基]_ --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 69 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明(70 ) N-(2-苯乙基)胺; N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1,3-噻唑-5_基]-2·吡啶基]-N-(3_苯丙基)胺; N-苯甲基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺; N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)·1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-Ν-(2-苯乙基)胺; Ν-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基卜2-D比啶基]-N-(3-苯丙基)胺; N-苯甲基-N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1,3_ 噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺; N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)·1,3-噻唑-5-基]-2-口比啶基]-Ν-(2-苯乙基)胺; Ν-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1,3-噻唑-5-基]-2-D比啶基]-N-(3-苯丙基)胺; N-[4-[4-(3_甲苯基)-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲醯胺; N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺醯基笨基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯基乙醢胺; N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙醯胺; N-苯甲基-N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺; Ν·[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺醯基苯基)-1,3-噻唑- --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 70 312326 A7 B7__ 五、發明說明(71 ) 5-基]-2-吡啶基]苯丙基)胺; N-[4_[4-(3_甲苯基)-2-(4-甲基續基苯基)-1,3-噻嗤-5-基]-2-吡啶基]_N_(2-苯乙基)胺; N-(4-氟笨甲基)〜-[4-[4_(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺醯基 苯基)-1,3-噻唑_5_基卜2-吡啶基]胺; (S)-N-[4_(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙胺基)-4-吡啶基-1,3-噻唑-2-基]菸鹼醯胺; (R) -N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙胺基)-4-吡啶基-1,3_噻唑_2_基]菸鹼醯胺; (S) -N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙胺基)-4-吡啶基-1,3-噻唑-2-基]-2-甲基菸鹼醯胺; (R) -N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙胺基)-4-吡啶基-1,3-噻唑-2-基卜2-甲基菸鹼醯胺; (S) -N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙胺基)-4-吡啶基-1,3-噻唑·2-基]-2-氣菸鹼醯胺; (R) -N-[4-(3-甲苯基)-5-(2_(1 ·苯基乙胺基)-4-吡啶基-1,3-噻唑-2_基]-2-氣菸鹼醯胺; (S) -N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙胺基)-4-吡啶基-1,3-噻唑-2-基]-2-甲氧基菸鹼醯胺; (R)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙胺基)_4_吡啶基· 1,3-噻唑·2-基]-2-甲氧基菸鹼醯胺; Ν-[5-(2•苯甲基胺基-4-批啶基)-4-(3-甲苯基)_1,3_噻嗤 -2_基]於驗醯胺; N-[5-(2-苯甲基胺基-4-吼啶基)-4-(3-甲苯基)-1,3_噻嗤 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線在 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 71 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 五、發明說明(72 ) -2-基]-2-甲氧基菸鹼醯胺; N-[5-(2-苯甲基胺基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑 -2-基]-2-氣菸鹼醯胺; N-[5-(2-苯甲基胺基-4-¾啶基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑 -2-基]-2-甲基菸鹼醯胺; N-[5-(2-苯甲醯基胺基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻 唑-2-基]菸鹼醯胺; N-[5-(2-苯甲醯基胺基_4_耻啶基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻 嗤-2·基]-2 -甲基於驗釀胺, N-[5-(2-苯甲醯基胺基-4_D[t啶基)-4-(3-甲苯基)-1,3·噻 嗤-2 -基]-2 -氣於驗酿胺, N-[5-(2-苯甲醯基胺基-4-批啶基)-4-(3-甲苯基)-1,3-噻 唑_2_基]-2-甲氧基菸鹼醯胺; (3)-^[-(1-苯乙基)-4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]_2_吡啶基胺; (R) -N-(l-苯乙基)-4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺; (S) -N-(l-苯乙基)-4-[4_(3-甲苯基)-2-丙基·1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺; (1〇-^[-(1-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2_丙基-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺; (S)-N-(l-苯乙基)-4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1,3·噻唑 _5_ 基]-2 -哦唆基胺, (R)-N-(l-苯乙基)-4·[2-丁基 _4·(3-甲苯基)_1,3_噻唑-5- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線參 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 72 312326 A7 B7 五、發明說明(73 ) 基卜2-吡啶基胺; (S)-N-(l-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲 1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺; (R) -N-(l-苯乙基)-4-[4-(3-甲笨基)-2-(4-甲 1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺; (S) -N-(l -苯乙基)-4_[4-(3_ 甲笨基)^2-(4-甲 基)-1,3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺; (R) -N-(l-苯乙基)-4-[4-(3 -甲苯基-甲 基)-1,3_噻唑-5-基]-2-吡啶基胺; (S) -N-(l-苯乙基)-4-[2-(4-氟苯基)_4-(3 -甲 噻唑-5·基]-2-吡啶基胺; (R)_N-(1-苯乙基)-4-[2-(4-襄笨基)-4-(3 -甲 嚷唾_5_基]-2-批嘴基胺; 或其鹽; iii)下式所示化合物、其鹽或其前驅藥物 基苯硫基)_ 基苯硫基)- 基磺醢苯 基磺醯苯 _3- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R2b^~R3b 式中a為N或C;當a為η時,b為CH嗖♦。达^ 4田a為c時 為0,==為單鍵或雙鍵,視嗤環為咪嗤環或鸣唾環 為 N 或 CH ; Wb 為 _NR6b-Yb-(R6b 為 Η、Ci ―甘 1 * 4 :¾、c 烧基、C3.8環烧基-Cw燒基、C6_18芳基、c 而定; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 3-8環 雜燒基、c 7-1« 312326 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 74 A7 ______Β7____ 五、發明說明(74 )
芳烷基或C4-19雜芳烷基;-Yb-為Cw伸烷基或化學鍵)、-0-或; R2b為苯基(視需要被1或多個選自由鹵素原子、 三氟甲基、氰基、醯胺、硫代醢胺、叛酸酯、硫代叛酸醋、 c1-4烷氧基、胺基、及單-或二-c1-4烷胺基組成組群之取 代基取代);R3b為H、鹵素原子、CV10烷基、C1-4烯基、 〇3-10壤烧基、C3-18雜環烧基、C6_18芳基、C3-18雜芳基、或 -CH=N-NH-C(NH)NH2(各基可被1至4個選自由視需要被 羥基取代之Cy烷基、鹵素原子、被i素取代之C1-4烷基、 經基、Ci_4娱*氧基、Cw燒硫基、魏基、視需要被C16烧 基或Cw烷氧基取代之羰基、胺基、單-或二-Ci 4烷胺基、 及5至7員含N雜環基(其可含有一或多個另外之雜原子) 組成組群之取代基取代);及尺“為C618芳基、c318雜芳 基或Cm環烷基(各基可視需要被1至4個選自由Ci 4燒 基、視需要被鹵素取代之Cw烷基、羥基、烷氧基、 c!_4烧硫基、胺基、單-或二-C14烷胺基及5至7員含N 雜環基(其可含有一或多個另外之雜原子)組成組群之取代 基取代);等。 [7] JNK抑制劑為,例如,見述於w〇 00/35906、W0 00/35909、WO 00/35921、WO 00/64872 及 WO 00/75118 之化合物等。 茲藉由下文之參考例、實施例、及試驗例更詳細說明 本發明’惟該等實例不擬對本發明構成侷限。 下文中,Me代表甲基,Et代表乙基,Ph代表苯基, 及Cbz代表苯甲氧羰基。 本紙張尺度適用中國i家標準規格⑵。χ 297 312326 --------------------訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 75 __B7____ 五、發明說明(75 ) [試驗例1] 對大鼠佐劑關節炎之影響 將測試化合物懸浮於0 5%甲基纖維素中,每日一次經 口投予已以〇·〇5 ml弗羅恩氏完全佐劑(Freund’s complete adjuvant)[ 0.5%殺死之結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)之液態石犧懸浮液]於右後足底肉趾進行皮下 注射致敏之路易氏公鼠(7週大,日本Clea) 14日。於欲進 行致敏反應之前(第0日)及投藥14日後(第14日),使用血 管充盈度計(義大利Ugo Basile公司製造)測量左足底肉趾 水腫之體積,並依據下文等式計算相較於未致敏老鼠之足 底肉趾腫脹抑制率(%)。 足底肉趾腫脹抑制率(%) = {1-[(處理組足底肉趾水腫 之體積)-(未致敏組足底肉趾水腫之體積)]/ [(未處理組 足底肉趾水腫之體積)-(未致敏組足底肉趾水腫之體積)]} X 100 各組(η = 6)結果以平均值± S.E.表示,及以5%顯著水 準之都内氏比較法(Dunnet’s comparison)進行測試。如表1 所示,本發明化合物展現抑制足底肉趾腫脹之效力。 表1 化合物 (實施例編號) 劑量 (mg/kg/ 曰) 足底肉趾腫脹抑制率 (%) 13 3.13 77* * 22 3.13 [參考例1] 312326 --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明說明(76 ) 腈(見述於PCT國際申請專利申請案W099/65916)(3.0 g)、硫(577 mg)、嗎啉(ι·6 g)及乙醇(120 ml)之混合物回流 加熱攪拌3小時,然後減壓蒸發溶劑。添加乙酸乙酯於殘 留物,所得溶液以1N鹽酸及水洗滌,脫水(MgS04),然 後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法, 以乙酸乙酯-己烷(3 : 1)溶洗,獲得2-胺基-4,5-二氫_3-(4-甲氧苯甲醢基)-7H-噻吩并[2,3-c]硫代吡喃(3.6 g,69%), 以THF-己烧再結晶,獲得無色稜晶。溶點:丨78至1 79〇c。 以相同方法,合成見述於表2之參考例2至9之化合 物0 --------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 76 312326 A7B7 五、發明說明(77 ) 表2
參考例 編號 Y R 溶點 (°C) 再結晶溶劑 1 S 4-MeO 178-179 THF-己烷 2 0 4-PhCH20 133-134 THF-己烷 3 h2c=c 4 - MeO 153-154 乙酸乙酯-己坑 4a) Me2C==C 4-MeO 油 5 〔> 4-MeO 161-162 THF-己烷 6 Me2C 4-MeO 154-155 THF-己烷 ▽bi PhCH2〇-CH 4-MeO 油 8 Et02C_CH 4-MeO 102-103 乙酸6酯-己烧 9C, PhCH202C-CH 4-MeO 油 a) :H NMR (CDC13) δ: 1.68 (3Η# s), 1.69 (3Η# s), 1.97 (2Η, t, 6·0 Hz), 3·20 (2Η, t, J= 6·0 Ηζ>, 3·30 (2Η, s}, 3·86 (3Η, s), 6.40 (2Η, br s), 6.90 (2H# d, J= 8.S Hz), 7.51 (2K, d, J= 8.8 HZ); b) "H NMR (CDCl3) δ: 1· 60-2· 30 (4Hf m) f 2-56-2.70 《1H, it〇, 2.82-3.00 (1H, itO, 3·80-3·90 (4H, m), 4.58 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2H, s)f 6.29 (2H# s), 6.78-6.92 (2Hf m), 7.30-7.36 (5Hf m) r 7*48-7.53 (2H# m) ; c) XH NMR (CDC13) δ: 1.55-1.74 (1H, m), 1.88-2.12 (3H, m) # 2.70-2,89 (3Hf m) , 3.85 (3H, s) , 5,14 (2H, 3)f 6.30 (2Hf br s), 6.89 (2H, d, J= 8.8 Hz)f 7.34 (5Hf s)f 7.48 (2H, d, J= 8.8 Hz).
[參考例10] 根據見述於Tetrahedron, 47,1991,3259之方法,於氮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 77 312326 A7 ------------ B7______ 五、發明說明(78 ) 氣氛圍、維持溶液於1〇至2(rCi溫度下,添加含胺化鈉 (18·5 g)之THF(1〇〇 ml)溶液至含14環己烷二_單伸乙基 縮酮(18.5 g)之THF(1〇〇 ml)溶液中。於2〇t:攪拌%分^ 後,添加甲基碘(41 ·3 g),於室溫繼續攪拌丨小時。使反應 溶液與氣化銨飽和水溶液(1〇〇 ml)混合,並以乙醚萃取。 將乙醚層以水洗滌,脫水(MgS〇4),然後減壓蒸發去除溶 劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己燒 (4 : 1)溶洗,獲得4,4-伸乙二氧基_2_甲基環己酮與44_ 伸乙二氧基_2,2_二甲基-1-環己閑之油狀混合物(混合物比 例為1 : 1,15.1 g)。以冰冷卻下,於此混合物(2 〇 g)之乙 醇(20 ml)溶液中添加删氫化納(440 mg)。於室溫挽拌2小 時後,添加乙酸(0.2 ml),減壓蒸發混合物去除溶劑。添加 乙酸乙酯於殘留物,所得溶液以水洗滌,脫水(Mgs〇4), 然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析 法,以乙酸乙酯-己烷(6 : 1)溶洗,獲得4-羥基-3-甲基-1-環己酮伸乙基縮酮(140mg,1HNMR(CDCl3)(5:1.02(3H, d,J=6.6 Hz),1.20-2.00 (8H,m),3.15-3.30 (1H,m),3·94 (4艮1)1^))及4-羥基-3,3-二甲基-1-環己酮伸乙基縮酮(470 mg,'H NMR (CDC13) 5:1.00(3H,s),1.01(3H,s),1.35-1·90 (7H,m),3.38-3.46 (1H,m)5 3.90-4.00 (4H,m)),分別 為油狀物質。 [參考例11] 以冰冷卻下,於含參考例10所得化合物,4-羥基-3,3-二甲基-1_環己酮伸乙基縮酮(372 mg)之THF-DMF(5 : 1; 8 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 78 312326 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 79 A7 ____B7____ 五、發明說明(79 ) ml)溶液中添加氳化鈉(60%油溶液,160 mg)。於相同溫度 攪拌10分鐘後,添加苯甲基溴(518 mg)及碘化四丁銨(3 69 mg),於室溫繼績攪拌1丨小時。將反應混合物傾入水中, 以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS04), 然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析 法,以己烷-乙醚(4 ·· 1)溶洗,獲得4-苯甲氧基-3,3-二甲基 -1·環己酮伸乙基縮酮(360 mg,65%),為油狀物質。 治 NHR (CDC13> δ: 1·01 (3H, s), 1·〇3《3H, s>, 1.20-1.90 (6H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.90-3.93 (4H, m), 4·42 (1H,d, 12·2 Hz), 4·64 (1H, d, 12·2 Hz), 7·25- 7·40 (5H, m) · [參考例12] 於至溫,在含參考例11所得化合物(360 mg)之thf(5 ml)溶液中添加1N鹽酸水溶液(2 5ml),所得溶液於5〇(t 攪拌2小時。將反應混合物傾入水中,以乙酸乙酯萃取。 以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS〇4),然後減壓蒸發去除 溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以己烷乙醚(4: 1)溶洗’獲得4-苯甲氧基-3,3-二甲基·!_環己輞(25〇邮, 82%) ’為油狀物質。 lHNMR (CDCI3) δ: 0.95 (3H/ s)/ 1>〇6 (3H^ s)/ 2.00-2.30 (4Η/ m), 2.45-2.60 (2Η/ m), 3.32-3.37 (lH, m,, 4.52 (1Η, d, J= u.6 Ηζ>, 4.71 (1Η, d, j= ιΐ 6 η幻,7·26_ 7·40 (5Η, m)· [參考例13 ] 本紙張尺度顧中國國家標準(CNS)A4規格⑵Q χ 297公爱- 312326 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 80 五、發明說明(80 ) 將含參考例12所得化合物(2 58 mg)、4-甲氧苯甲醯基 乙腈(195 mg)、硫(40 mg)、嗎琳(106 mg)及乙醇(5 ml)之混 合物回流加熱攪拌6小時,然後傾入水中,以乙酸乙酯萃 取。以氣化銨飽和水溶液及水洗滌乙酸乙酯層,脫水 (MgS04),然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進行 管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷(4 : 1)溶洗,獲得6-苯甲氧 基-2-胺基-3-(4-甲氧苯甲醯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩(170 mg,36%),為油狀物質。
XH NMR (CDC13) δ: 0·83-0·84 (6H, m), 1·74 (1H, d, J= 16·4 Hz), 1·96 (1H,d, J= 16·4 Hz), 2·58 (1H, dd, J= 16·4, 6·6 Hz}, 2·83 {1H, dd, J= 16·4, 5·2 Hz), 3·38 (1H, dd, J= 6·6, 5·2 3·87 (3H, s),4·49 (1H, d, J= 12·0 Hz), 4·67 (1H, d, J== 12·0 Hz), 6·16 (2H, br s},6·87-6·93 {2H, m), 7·25-7·4〇 (5Η, m), 7·50-7··56 (2Η, m)· [參考例14] 於室溫,添加氣化鋁(85 mg)於含參考例13所得化合 物(130 mg)、1,3-二氣丙 _(80 mg)、及 THF(10 ml)之混合 物中,然後於攪拌下,回流加熱所得混合物15分鐘。將反 應混合物傾入水中,以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙醋 層’脫水(MgSO4) ’然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於石夕 膠上進行管柱層析法,以乙醚-己烷(1 : 8)溶洗,獲得 苯甲氧基-3-氣-2-氣甲基-4,5,6,7-四氫-6,6-二甲基_(4_甲氧 苯基)[1]苯并噻吩并[2,3-1>]口比啶(25 mg,16%),為油狀物 ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tl---------· A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 81 B7 五、發明說明(81 ) 質。 XH NMR (CDCI3) δ: 0.78 (3Η, s) f 0.81 (3H, s), 1.59 (1H, d, J= 17.0 H2)f i.83 (iH/ d/ J= 17.〇 Hz), 2.92 (1H, dd, J= 17.6, 6.0 Hz) , 3.09 (lH/ dd, J= 17.6/ 4.8
Hz), 3.37 (1H/ dd, J= 6.0/4.8 H2)/ 3.90 (3H, s) , 4.48 C1H, d’ 12·0 Hz), 4·66 <1H,d, j= ΐ2·〇 Hz), 4·94 (2H, s), 6.98^7.05 (2H, ra) , 7.10^7.22 (2H/ m) , 7.26-7.34 (5H, .
[參考例15] 於室溫’添加氣化鋁(1·7 g)於含參考例1所得化合物 (2·〇 g)、1,3-二氣丙酮(1.6 g)、及 THF(120 ml)之混合溶液 中,然後於攪拌下,回流加熱所得混合物3小時。攪拌下, 將反應混合物於攪拌下傾入甲苯(150 ml)與水(75 ml)之混 合物中,繼績攪拌2小時。分離有機層,脫水(MgS〇4), 然後減壓蒸發去除溶劑,獲得3-氣-2-氣甲基-(4-甲氧苯 基)-5,8-二氫-811-硫代11比喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]口比咬 (2 · 1 g ’ 81 %),以乙酸乙酯-己燒再結晶,獲得無色棱晶。 熔點:153 至 154°C。 以相同方法,合成見述於表3之參考例16至24之化 合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7B7 五、發明說明(82 ) 表3
參考例 編號 Y R 熔點 (°C) 再結晶溶劑 15 S 4-MeO 153-154 乙酸乙酯-己娱: 16 S 4-PhCH20 136-137 乙酸乙酯 17 0 4-MeO 186-187 乙酸乙酯-己烧 18 H2C=C 4-MeO 148-149 異丙醚 19 Me2C=C 4-MeO 187-188 THF-己烷 20 Ο 4-MeO 219-229 THF-己烷 21 Me2G 4-MeO 212-213 乙酸乙醋-己院 22 PhCH20~CH 4-MeO 121-122 乙酸6酯-己院 23 Et02C_CH 4-MeO 113-114 乙酸乙酯-己院 24 PhCH202C-CH 4-MeO 108-109 乙酸6酯-己院 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 82 [參考例25] 4-甲氧苯甲醯基乙腈 於4-甲氧苯甲酸甲酯(7.2 kg)之二甲亞楓(21.6 L)溶液 中,添加甲醇鈉(3.046 kg)及乙腈(2· 135 kg),於11 0°C攪拌 此混合物2小時。接著,於15°C或更低溫,於其内滴加水 (10.83 L),進一步添加乙腈(14.4 L)於混合物中。然後,於 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明(83 ) 其内添加6 N HC1將pH調至7·9,以乙酸乙酯(72 L)萃取 混合物,進一步以乙酸乙酯(36.32 L)萃取水層。合併有機 層’濃縮至其含量為17.39 kg。於其内添加甲醇(17.84 L), 並滴加水(17.84 L) ^接著,於5°C攪拌此混合物1小時, 過漉分離沉澱之結晶,以甲醇-水(1 : 1)洗滌,獲得標題化 合物(6.40 kg,82.7%)。 iH-NMR (CDC13>5: 3.90 (3H, S), 4·03 (2H, S), 6·98 (2H, d, J=U.25 Hz), 7·50 (2H, d, >11·25 Hz)· [參考例26] 2- 胺基-4,5-二氫-3-(4-甲氧苯甲醢基)-711-噻吩并[2,3-〇]硫 代吡喃 攪拌下,於含4·甲氧苯甲醯基乙腈(6.283 kg)、4_硫氧 娱:(5 ·00 kg)、硫(1.1 57 kg)及乙醇(62.83 L)之混合物中,滴 加嗎啉(3·433 kg)。於60。(:攪拌5.5小時後,冷卻此混合物 至5°C並攪拌一小時。過濾分離沉澱之結晶,以冷乙醇 (19· 1 8 L)洗滌,獲得標題化合物(9 557 kg,88.9%),為黃 色結晶。 ^-NMR (CDC13)5: 2.31 (2H# t, >5·4 Hz), 2·61 (2H, t, J=5.4 Hz), 3·65 <2H, s}, 3·86 (3H, s), 6·91 (2H, br S), 7·01 (2H, d, J-9.6 Hz), 7.55 <2H, d, J-9.6 Hz).
[參考例27] 3- 氣-2_氣甲基_5,8_二氫_4-(4_甲氧苯基)-6H-硫代吡喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]吡啶 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 83 312326 A7
五、發明說明(84 ) 於含2-胺基-4,5·二氫-3-(4-甲氧苯甲醯基)-7H-噻吩并 [2,3-c]硫代吡喃(9,557 kg)、1,3-二氣丙酮(4.172 kg)之四氫 呋喃(48.79 L)混合物中,分4次添加氣化鋁(5 424 kg)。接 著,回流攪拌此混合物4.5小時,於1 〇Oc或更低溫添加甲 苯(38.74 1^),隨後滴加水(47 79 ]^)。添加甲苯(56 83 1^)後, 挽拌混合物’分離有機層,以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、 再以水洗務。蒸餾去除溶劑至其含量成為34 61 kg。於約 25°C,於其内滴加甲醇(57.34 L)。於5°C攪拌此混合物1 小時,過濾、分離沉澱之結晶,獲得標題化合物(11〇55 kg, 88.3%)。 XH (CDC13) δ: 2·18 (2Η, t, J=5.7 Hz)f 2.68 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.90 (5H, s), 4·94 (2H,s},7·〇1 (2H, d, J=8.7 Hz), 7·16 (2H, d, J=8.7
Hz).
[實施例l] 以冰冷卻下,添加氫化納(60%油溶液,360 mg)至笨并 咪唑(1.1 g)之DMF(40 ml)溶液中。於室溫攪拌15分鐘後, 添加參考例15製得之化合物(3.0 g),然後於8(TC攪拌所 得混合物3小時。將反應混合物傾入水中,以乙酸乙酯萃 取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS04),然後減壓蒸發 去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙醋 溶洗,獲得2-[(1Η-苯并咪唑-1-基)甲基]-3-氣-4_(4-甲氡苯 基)-5,8-二氫-6^1-硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]吼啶 (1.4 g,38%)。以乙酸乙酯_己烷再結晶,獲得無色結晶。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線秦 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 84 312326 五、發明說明(85 ) 熔點:201 至 203。(:。 [實施例2] 於80°C,攪拌含參考例15製得之化合物(3 〇g)、2 4_ 噻唑啶二酮(1.8 g)、碳酸鉀(2丨g)、及DMF(6〇ml)之混合 物2小時。將反應混合物傾入水中以乙酸乙酯萃取。以 水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS〇4),然後減壓蒸發去除溶 劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯·己烷 (1 : 1)溶洗,獲得3-{[3-氣_4-(4-甲氧苯基)-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4’,3’··4,5]噻吩并[2,3-b]哦啶-2-基]甲基卜1,3- 噻峻咬-2,4-—_(2.9g,80%)。以乙酸乙酯-己燒再結晶, 獲得無色稜晶。熔點:208至209。(:。 以相同方法,合成見述於表4至表7之實施例3至6、 8至17、35、36、及39之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 85 312326 A7 _B7 五、發明說明(86 ) 表4
實施例編號 Y R1 熔點 (°C) 再結晶溶劑 1 S ί=η —8 ) 4-MeO 201-203 乙酸乙酯-己燒 2 S V -Ν h s 4-MeO 208-209 乙酸乙酯-己烧 3 S 4-MeO 212-213 乙酸乙酯-己烧 ------------0^--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 86 312326 A7 B7 五、發明說明(87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 S Ή 4-MeO 260-262 乙酸乙酯-己烧 5 S 4-ΜθΟ 239-240 THF-己烷 6 S 〇 4-MeO 234-236 乙酸乙酯-己烧 7 S ϊί 4-MeO 198-200 乙酸乙酯-己烧 8 S V -N 4-PhCH20 246-248 乙酸乙酯-己烧 9 S V —N y S 4-PhCH20 225-226 乙酸乙酯-己燒 10 0 > 4-MeO 268-269 乙酸乙酯-己院 表 5
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 87 312326 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明(88 ) A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 11 H2C=C Vn -N 4-MeO 187-188 乙酸乙酯-己嫁 12a) Me2C=C -N 4~MeO 非晶固體 13b, r\ 4-MeO 非晶固體 14 r°> V s 4-MeO 191-192 -N y 乙酸乙酯-己烧 15 Me2C 4-MeO 212-213 乙酸乙酯-己烧 16 Me2C V s 4-MeO 182-184 -N y 乙酸乙酯-己規 17 Me2C y 0 4-MeO 162-164 乙酸乙酯-己燒 18 (〇)S 9 4-MeO 233-235 THF-己烷 19 (〇)S V s 4-MeO 252-254 乙酸乙酯-己烧 y 20 (〇)S 4_MeO 199-201 乙跋乙酯-己貌 a) lH NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1.88 (2H, m), 2.22 (2H, t, J= 6·2 Hz>, 2.91 (4H, s), 3·55 (2H, s), 3·90 (3H, s>, 4·82 (1H, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 88 312326 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7___五、發明說明(89 ) s), 4.87 (1H, s), 5.02 (2H, s) f 6.99 (2Hf d, 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.8 Hz)· b) ^ NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1.70 (2H, t, J= 6.2 Hz), 2.02 (2H, t, J= 6·2 Hz), 2·91 (4H, s), 3·01 (2H, s), 3·90 (3H, s), 3.91-4.03 (4H, m) , 5,01 (2H, s) f 7.00 (2H, d, J= 8.8 Hz)f ΊΛ6 (2K, d, J= 8.8 Hz). 表6
實施例編號 Y R1 R2 熔點 (°C) 再結晶溶劑 21 (〇)S IH 4-MeO 251-253 乙酸乙酯-己燒 22 (〇)S > 4-MeO 268-269 THF-己烷 23 (〇)S 4-MeO 275-277 乙酸乙酯-己烧 24 (〇)S 严 -N \=H r 4-MeO 184-185 THF-己烷 25 (〇)S > 4 - PhCH20 269-271 乙酸乙酯-己烧 --------訂--------- (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 89 312326 A7 B7 五、發明說明(90 ) 26 (〇)s r S 4-PhCH20 268-270 乙酸乙酯-己院 27 《〇)2S 4-MeO >300 THF-己烷 28 (〇)2S y~ r s 4-MeO 234-235 THF-己烷 29 (〇)2S 4-PhCH20 296-298 乙酸乙酯-己院 30 (〇)S V -N 4-HO 274-276 甲醇_乙酸乙醋-己烧 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 90 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明(9i ) 表7 參考例 編號 Ϋ R1 R2 熔點 (°C) 再結晶溶劑 31 (〇)S V -N s 4-HO 206-209 乙酸6酯-己燒 32 (〇)2s 4-HO >300 乙酸乙酯-己烧 33 OC -}ί 4-MeO 257-259 乙酸乙酯-己烧 34 OC V -N s 4-MeO 203-204 乙酸乙酯-己烧 35 EtOOC-CH 4-MeO 180-181 乙酸乙酯-己烧 36 PhCH202C-CH :h 4-MeO 149-150 乙酸乙酯-己烧 37 HOOOCH 〇y 4-MeO 258-259 THF-己烷 38 r\ Ο、^NOO——-CH 4-MeO 170-171 氯仿-己烷 39 PhCH20~CH y~ y 4-MeO 169-171 乙酸乙酯-己院 40 HO-CH y 4-MeO 218-220 6酸乙酯-己烧 [實施例7] 於室溫,添加氫化鈉(60%油溶液,480 mg)至1H-1,2,4- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 91 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(92 ) 三唑(840 mg)之DMF(50 ml)溶液中,所得混合物於室溫擾 拌15分鐘。添加參考例15製得之化合物(4.0 g),然後於 8〇°C攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾入水中,以 乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS〇4),然 後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法, 以乙酸乙酯溶洗,獲得3-氣-4-(4-甲氧苯基)·2-(1Η-1,2,4-三唾-1-基甲基)-5,8-二氫-6Η-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩 并[2,3-b]D比啶(3.0 g,69%)。以乙酸乙酯-己烷再結晶,獲 得黃色結晶。熔點:198至200°C。 [實施例18] 以冰冷卻下,添加間氣過苯甲酸(70%, 400 mg)至實施 例1製得的化合物(800 mg)之二氣甲烷(20 ml)溶液中,然 後於相同溫度下,攪拌所得混合物1小時。將反應混合物 傾入水中,以二氣甲烷萃取。以碳酸氫鈉飽和水溶液及水 洗膝二氣甲烷層,脫水(MgS04),然後減壓蒸發去除溶劑。 殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯-甲醇(20: 1)溶洗’獲得2-[(1Η-苯并咪唑-1_基)甲基]·3-氣-4-(4-甲氧 苯基)-7-氧·5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并 [2,3-b]吡啶(530 mg,64%)。以THF-己烷再結晶,獲得無 色稜晶。炼點:233至235°C。 以相同方法,合成見述於表5及表6之實施例19至26 之化合物。 [實施例27] 以冰冷卻下,添加間氣過苯甲酸(70%,609 mg)至實施 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本、、氏張尺度適用中國國家標準規格咖X 297公璧) 92 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ----- -B7 五、發明說明(93 ) 例5製得的化合物(5〇〇 mg)之二氣甲烷(2〇 ml)溶液中,於 室溫攪拌所得混合物1小時。將反應溶液傾入水_,以二 氣甲烷萃取。以碳酸氫鈉飽和水溶液及水洗滌二氣甲燒 層,脫水(MgS〇4),然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽 膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷(丨:丨)溶洗,獲得 1-{[3_氣-4-(4-甲氧苯基)-7,7-二氧·5,8-二氫-6H-硫代吡喃 并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}-2,5·吡咯啶二 酮(295 mg,55%)。以THF_己烷再結晶,獲得無色稜晶。 熔點:300或更高。 以相同方法,合成見述於表6之實施例28至29之化 合物。 [實施例30] 以冰冷卻下,添加含四氣化鈦(62〇 mg)之二氣甲烷(10 ml)溶液至實施例25製得的化合物(300 mg)之二氣甲烷(20 ml)溶液中,然後於相同溫度下,攪拌所得混合物8小時。 將反應混合物傾入水中,以二氣甲烷萃取。以碳酸氫鈉飽 和水溶液及水洗滌二氣甲烷層,脫水(MgS04),然後減壓 蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸 乙酯-甲醇(9: 1)溶洗,獲得1-{ [3-氣-4-(4-羥苯基)-7-氧-5,8-二氫·6Η-硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]n比啶-2-基]甲 基}-2,5-吡咯啶二酮(130 mg,52%)。以甲醇-乙酸乙酯·己 烷再結晶,獲得無色稜晶。熔點:274至276。(:。 以相同方法,合成見述於表7之實施例3 1及32之化 合物。 --------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 93 312326 A7
五、發明說明(94 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [實施例33] 於6(TC,攪拌含有實施例13製得的化合物(2 4 g)、1〇% 鹽酸水溶液(10 ml)、及二噚烷(25 ml)之混合物2小時,然 後減壓蒸發去除溶劑。殘留物以二氣甲烷稀釋,以水洗務 該二氣甲烷溶液’脫水(MgSOd,然後減壓蒸發去除溶劑。 殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以氣仿-乙酸乙酯(4 : 〇 溶洗,獲得1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基氧代基-5,6,7,8_四 氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]唯啶-2-基]甲基卜2,5_吡咯啶二_ (1·8 g,86%)。以乙酸乙酯·己烷再結晶,獲得無色稜晶。 熔點:257 至 258°C。 [實施例34] 根據實施例3 3之相同方法,惟使用實施例14製得之 化合物,獲得3-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基_5,6,7 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]fl比啶-2-基]甲基卜1,3-噻嗤咬_ 2,4-二酮。以乙酸乙酯_己烷再結晶,獲得無色稜晶。熔點: 203 至 204〇C。 [實施例37] 於室溫、攪拌下,添加甲酸(6 ml)至含有實施例36製 得的化合物(3.4 g)、10%鈀碳(含50%水,3·〇 g)、Thf(3〇 ml)、及乙酸(60 ml)之混合物中,然後於相同溫度繼續授 拌3小時。過濾、分離觸媒後’減壓蒸發溏液。添加乙喊_ 甲醇(10 ·· 1,50 ml)於殘留物,於室溫攪拌所得混合物 分鐘。過濾收集沉殿之結晶,以乙醚-甲醇(1 〇 :丨)洗務, 獲得3 -氣-2-[(2,5-二氧代D比略咬-1-基)甲基]_5,6 7 8 -四氫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 ---------------------訂--------- C請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) 94 A7 B7__ 五、發明說明(95 ) 4-(4-甲氧苯基)[1]苯并噻吩并[2,3-b]D比咬-7-魏酸(2.6 g 92%)。以THF-己烧再結晶’獲得無色稜晶。溶點:258至 259"C。 [實施例38] 於室溫,攪拌含有實施例37製得的化合物(5〇〇 mg)、 嗎琳(99 mg)、N,N_二甲胺基吡啶(13 mg)、1-(3-二甲基胺 丙基)-3-乙基幾二亞胺鹽酸鹽(197 mg)、及DMF( 10 ml)之 混合物10小時。將反應混合物傾入水中,以乙酸乙醋萃 取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS04),然後減壓蒸發 去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯 溶洗’獲得1-{[3-氣-4·(4-甲氧苯基)-7-[(4-嗎啉基)擬基]_ 5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]H比啶-2-基]甲基}-2,5-吡 咯啶二酮(2.6 g,92%)。以氣仿-己烷再結晶,獲得無色稜 晶。熔點:170至171°C。 [實施例40] 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於室溫、搜:拌下,添加甲酸(10 ml)至含有實施例39 製得的化合物(1.2 g)、10%鈀碳(含50%水,1.2 g)、及乙酸 (70 ml)之混合物中,然後於相同溫度繼續攪拌2小時。過 濾分離觸媒後,減壓蒸發濾液。添加乙酸乙酯於殘留物, 所得溶液以5%氨水溶液及水洗滌,脫水(MgS04),然後減 壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙 酸乙酯-己烷(2 : 1)溶洗,獲得1-{[3-氣_7_羥基-4-(4-甲氧 苯基)-5,6,7,8-四氩[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}- 2,5-吡咯啶二酮(ι·8 g,86%)。以乙酸乙酯·己烷再結晶, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 95 312326 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _____B7_____ 五、發明說明(96 ) 獲得無色稜晶。熔點:218至220°C。 [實施例41] 以冰冷卻下,添加DBU(420 mg)至含有實施例33製得 的化合物(5 00 mg)及甲基碘(470 mg)之DMF( 15 ml)溶液 中,於相同溫度攪拌所得混合物2小時。將反應混合物傾 入氣化銨飽和水溶液(30 ml)中,以乙酸乙酯萃取,以水洗 滌乙酸乙酯層,脫水(MgS04),然後減壓蒸發去除溶劑。 殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷(3: 溶洗,獲得1_{[3-氣_4-(4-甲氧苯基)_8,8-二甲基_7_氧代基 -5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-1)]口比啶-2-基]甲基}-2,54比 咯啶二酮:
(291 mg,55〇/〇)。以乙酸乙酯-己烷再結晶,獲得無色稜晶。 熔點:245 至 246°C。 [實施例42] 根據實施例41之相同方法,惟使用實施例34製得之 化合物,獲得3-{[3-氣-4-(4·甲氧苯基)_8,8_二f基_7氧代 基_5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3_b]n比啶-2基]甲基卜工3 噻峻咬-2,4-二_ : ---------------------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
96 312326 五、發明說明(97 )
以乙酸乙酯-己烷再結晶,獲得無色稜晶^熔點:211至212 〇C。 ‘ [實施例43] 於80 C ’攪拌含有參考例14製得的化合物(512 mg)、 琥ίό醯亞胺(198 mg)、碳酸鉀(276 mg)及DMF( 5 ml)之混合 物1小時,然後傾入水中,以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙 酸乙酯層,脫水(MgS04),然後減壓蒸發去除溶劑。殘留 物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷(1: 2)溶 洗,獲得1-{[7-(苯甲氧基)-3-氣-4-(4-甲氧苯基)-6,6_二甲 基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]批啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-· ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ*^OJ n I n I ϋ ^1 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0
(5 54 mg,96%)。以乙酸乙酯-己烷再結晶,獲得無色稜晶 熔點:221 至 223°C。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 97 312326 A7 五、發明說明(98 ) [實施例44] 於室溫、攪拌下,添加甲酸(1〇 ml)至含有實施例43 製得的化合物(480 mg)、1〇%鈀碳(含5〇%水,48〇 mg)及 THF(20 ml)之混合物中。於室溫繼續攪拌5小時後,過濾 分離觸媒,減壓蒸發濾液。使殘留物溶於乙酸乙酯_ THF(5 : 1)中,所得混合物以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌, 脫水(MgS〇4) ’然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上 進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷(1 : 〇溶洗,獲得 氣-7-羥基-4-(4-甲氧苯基)_6,6-二甲基·5,6,7,8-四氫[1]苯 并噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二酮:
[實施例45] 於-78<t、氮氣氛圍下,添加二甲亞楓(30 mg)之二氣 甲烷(1 ml)溶液至含草醯氣7 mg)之二氣甲烷(4 ml)溶液 中。於相同溫度攪拌1小時後,於其内添加含有實施例13 製得的化合物(70 mg)之二氣甲烷(4 ml)溶液,然後於_78°C 繼績攪拌1小時。升高反應溫度至-30°C,攪拌30分鐘後, 於其内添加三乙胺(150/i 1),然後緩緩提升液溫至〇°C。將 反應混合物傾入水中,以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙 各紙張尺度適用^國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公釐) "" """ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線赢 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明(99 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 商曰層’脫水(MgS〇4),然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於 石夕膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯·己烷(1 : 2)溶洗,獲 得1·{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)二甲基-7-氧代基-5,6,7,8_ 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]0比啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二 明:
(30 mg,62%)。以乙醇-己烷再結晶,獲得無色稜晶。熔點: 222 至 224°C。 [實施例46] 以高效能液相層析法(HPLC)[管柱:CHIRALCEL OD 50mm 0 X 500 mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 製造)’溫度· 2〇C ’動相·己燒/ 2-丙醇= 6/4,流速:loo ml/分鐘,檢測波長:254 nm,及一次注射量:約4〇 mg] 區分含400 mg實施例22製得的化合物之350 ml 2-丙醇及 100 ml己烷溶液。濃縮各區份,使其溶於5〇ml乙醇中。 令所得溶液通過0.45-// m濾器過濾,然後濃縮至乾。添加 己烷於殘留物,再將所得混合物濃縮至乾,獲得白色粉末。 得到153 mg(光學純度99.4% ee)滯留時間較短之具有 (+)-向旋光性之鏡像異構物,(R)-l_{[3-氣-4-(4-甲氧苯 基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-b] --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 99 312326 A7 A7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明(100 ) 吡啶-2-基]甲基卜2,5_吡咯啶二酮,及152 mg(光學純度 99.8% ee)滯留時間較長之具有(-)-向旋光性之鏡像異構 物’(S)-l-{[3-氯-4-(4 -甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H_硫代口比 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1>]吼啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯唆 二_。光學純度係使用對掌管柱[管柱:CHIRALPAK AD 4.6mm(i6 x 250 mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 製造)’溫度:20 C ’動相:己燒/乙醇=4/6,流速:〇· 5 ml/ 分鐘,檢測波長:254 nm]以HPLC進行測定。 [實施例47] 濃縮含1.1 g實施例22製得的化合物之500ml乙醇及 500 ml 2-丙醇溶液至液體體積為約1/2。以高效能液相層 析法(HPLC)[管柱·· CHIRALPAK AD 5Omm0 X 500 mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 製造),溫度: 20°C ’動相:己烷/乙醇=4/6,流速:70 ml/分鐘,檢測 波長:254 nm,及一次注射量:約0 8g]區分所得濃縮液。 濃縮各區份,使其溶於乙醇中。令所得溶液通過〇 45_“ m 濾器過濾’然後濃縮至乾。添加己燒於殘留物,再將所得 混合物濃縮至乾,獲得白色粉末。 根據相同操作,從3.1 g消旋物中獲得ι·39 g(光學純 度>99.9% ee)滯留時間較短之具有(+)_向旋光性之鏡像異 構物,(R)-l-{[3_氣-4-(4-甲氧苯基)-7_氧_5,8_二氫-6H_硫代 吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]0[t啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯 咬一酮,及1 ·47 g(光學純度99.4% ee)滯留時間較長之具 有(-)-向旋光性之鏡像異構物,[弘氣-4_(4_甲氧苯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21Q X 297公髮) _ 100 312326 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7__ 五、發明說明(101 ) 基)-7-氧- 5,8-二氫- 6H-硫代0比喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b] 吡啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [實施例48] 以高效能液相層析法(HPLC)[管柱:CHIRALCEL 0D 50mm 0 X 500 mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha 製造)’溫度:20°C ’動相:己烧/2 -丙醇= 6/ 4,流速:iQ〇 ml/分鐘,檢測波長:254 run,及一次注射量:約40 mg] 區分含980 mg實施例19製得的化合物之700 ml 2-丙醇及 300 ml乙醇溶液。濃縮各區份,使其溶於乙醇中。令所得 溶液通過0.45- // m濾器過濾,然後濃縮至乾。添加己烷於 殘留物,再將所得混合物濃縮至乾,獲得白色粉末。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到1 88 mg(光學純度99.4% ee)滯留時間較短之具有 (+)-向旋光性之鏡像異構物,(R)-3-{[3-氣-4_(4-甲氧苯 基)-7-氧-5,8·二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3_b] 口比啶-2-基]甲基}-1,3·噻唑啶-2,4-二酮,及153 mg(光學純 度99.0% ee)滯留時間較長之具有(-)_向旋光性之鏡像異構 物,(S)-3-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]H比啶-2-基]甲基卜1,3-噻唑啶-2,4_二酮。 [實施例49] 濃縮含1.0 g實施例19製得的化合物之900 ml乙醇及 100 ml乙腈溶液至液體體積為約ι/2。以HPLC[管柱: CHIRALPAK AD 50mm 0 χ 500 mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha製造),溫度:20°C,動相:己烷/乙醇= 本紙張尺度朗巾關家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公愛) 101 312326 A7 -----------_B7______ 五、發明說明(1〇2 ) "' 4/6,流速:100 ml/分鐘,檢測波長:254請,及一次注 射量:約1.2 g]區分所得濃縮液。濃縮各區份,使其溶於 乙醇中。令所得溶液通過〇 45_vm濾器過濾,然後濃縮至 乾。添加己烷於殘留物,再將所得混合物濃縮至乾,獲得 白色粉末。 根據相同操作,從2.5 g消旋物中獲得121 g(光學純 度>99.9% ee)滯留時間較短之具有(+)_向旋光性之鏡像異 構物,斤).3-{[3_氣.4,(4-甲氧苯基)-7.氧_5,8二氫-6H-硫代 吡喃并[4’,3\4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基卜i,3•噻唑 啶_2,4_二酮,及1.14 g(光學純度99.8% ee)滯留時間較長 之具有(-)-向旋光性之鏡像異構物,(8)-3-{[3-氣_4 (4甲氧 苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并 [2,3-b]吡啶-2-基]甲基卜1,3_噻唑啶-2,4-二酮。 [實施例50] 以含1.4 mg羥丙基纖維素之70// i水溶液將含1〇 mg 實施例47製得的化合物—氣4-(4-甲氧苯基)-7_ 氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-1>]11比啶_ 2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮、90 mg乳糖及70 mg微晶纖 維素之混合物粒化。將所得粒劑包覆於明膠膠囊中。 [實施例51] 以含1.4 mg羥丙基纖維素之70 // 1水溶液將含1〇 mg 實施例47製得的化合物一(S)-l-{ [3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-611-硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)][1比啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二酮、90 mg乳糖及70 mg微晶纖 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) " -- 1〇2 312326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • "^一^--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(l〇3 ) 維素之混合物粒化。將所得粒劑包覆於明膠膠囊中。 [實施例52] 以含1.4 mg羥丙基纖維素之7〇//1水溶液將含1〇 mg 實施例49製得的化合物一(R)-3-{[3-氣_4_(4_甲氧苯基)-7- 氧-5,8-二氮-611-硫代11比喃并[4’53’:455]噻吩并[2,3-1)]11比啶_ 2-基]甲基噻嗤咬_2,4-二_、9〇 mg乳糖及111§微 晶纖維素之混合物粒化。將所得粒劑包覆於明膠膠囊中。 [實施例53] 以含1.4 mg羥丙基纖維素之70 V!水溶液將含1〇 mg 實施例49製得的化合物一(S)-3-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)_7_ 氧_5,8·二氫-6H-硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]D比啶_ 2-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二_、90 mg乳糖及70 mg微 晶纖維素之混合物粒化。將所得粒劑包覆於明膠勝囊中。 [實施例54] 以含1·4 mg羥丙基纖維素之70/z 1水溶液將含1〇 mg 實施例47製得的化合物一(R)-l-{ [3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]D比啶· 2-基]甲基}-2,5-卩比洛咬二_、35 mg乳糖、150 mg玉米殿 粉、及20 mg微晶纖維素之混合物粒化。於該等粒劑中添 加10 mg微晶纖維素及2.5 mg硬脂酸鎂,隨後予以混合。 將所得混合物壓縮成形以製備錠劑。 [實施例55] 以含1.4 mg羥丙基纖維素之70// 1水溶液將含10 mg 實施例47製得的化合物一(S)-l-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 103 312326 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S、發明說明(1〇4 ) 氣- 5,8-二氫- 6H-硫代D比嚼并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]口比唆-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二_、35 mg乳糖、150 mg玉米殿 粉、及20 mg微晶纖維素之混合物粒化。於該等粒劑中添 加10 mg微晶纖維素及2 · 5 mg硬脂酸鎂,隨後予以混合。 將所得混合物壓縮成形以製備錠劑。 [實施例56] 以含1.4 mg羥丙基纖維素之70 // 1水溶液將含1〇 mg 實施例49製得的化合物一(r)_3-{ [3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氣-5,8-二氫_6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-b]H比啶_ 2-基]曱基卜1,3-噻峻唆-2,4-二酮、35 mg乳糖、150 mg玉 米澱粉、及20 mg微晶纖維素之混合物粒化。於該等粒劑 中添加10 mg微晶纖維素及2.5 mg硬脂酸鎂,隨後予以混 合。將所得混合物壓縮成形以製備錠劑。 [實施例57] 以含1.4 mg羥丙基纖維素之70// 1水溶液將含1〇 mg 實施例49製得的化合物—(s)-3-{ [3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-b]吼啶-2·基]甲基}-1,3·噻峻咬-2,4-二酮、35 mg乳糖、150 mg玉 米澱粉、及20 mg微晶纖維素之混合物粒化。於該等粒劑 中添加10 mg微晶纖維素及2.5 mg硬脂酸鎂,隨後予以混 合。將所得混合物壓縮成形以製備錠劑。 [實施例58] 於室溫,添加肼水合物(20 ml)至含實施例23製得的化 合物(4.5 g)、乙醇(1〇〇 ml)、及THF( 100 ml)之混合物中。 ---------------------訂—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) 104 312326 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 105 B7 五、發明說明(1〇5 ) :混合物於m:授拌2小時’然後減麗蒸發。殘留物以氣 稀釋,所得溶液以水洗務,脫水(MgS〇j,然後減壓基 發去除溶劑,獲得2_胺甲基_3_氣邻·甲氧苯基)_7_氧·A —氧-611硫代 口 比喃并[4,,3,:4,5]_M[2,3_b]Bt^:
B曰 熔點300。(:或更高。 [實施例59] 以冰冷卻下,添加DBU(2.0 g)至含有實施例33製得的 化合物(1.5 g)、N-氟雙(苯磺醯)亞胺(2 6 g)、及DMF(45 ml) 之混合物中,接著攪拌所得混合物3小時。將反應混合物 傾入氣化銨飽和水溶液(150 ml)中,以乙酸乙酯萃取。以 水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS04),然後減壓蒸發去除溶 劑。殘留物於碎膠上進行管柱層析法,以氣仿-己烧-乙酸 乙酯(2 : 2 : 1)溶洗,獲得1·{ [3-氣-8-氟-7-羥基-4-(4-甲氧 苯基)[1]苯并噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基卜2,5-11比洛唆二 酮: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
(7 50 mg,48%)。以THF_己烷再結晶,獲得無色棱晶。熔 點:294 JL 295〇C 〇 [實施例60] 以冰冷卻下’添加氫化納(60%油溶液,25 mg)至含有 實施例59製得的化合物(250 mg)之DMF(5 ml)溶液中。於 室溫攪拌10分鐘後,於其内添加碘甲烷(15〇 mg),接著繼 續攪拌3 0分鐘。將反應混合物傾入水中,以乙酸乙酯萃 取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS04),然後減壓蒸發 去除溶劑,獲得1-{[3-氣-8-氟-7-甲氧基_4-(4-甲氧苯基)[1] 苯并噻吩并[2,3-b]D比啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮(190 mg,74%)。以THF_己烷再結晶,獲得無色棱晶。熔點: 215 至 216〇C。
[實施例61] 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 項再填寫本頁) ---------訂--------- L06 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ________ B7 五 '發明說明(107 ) 以冰冷卻下,添加DBU(1 58 mg)至含有實施例45製得 的化合物(200 mg)、碘甲烷(176 mg)、及DMF(6 ml)之混合 物中。於0 C撲拌反應溶液2 0分鐘,然後傾入氣化铵飽和 水溶液中,以乙酸乙酯-THF(5: 1)萃取。以水洗滌萃取物, 脫水(MgS04),然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上 進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷溶洗,獲得丨_{ [3-氣-4-(4-甲氧苯基)-6,6,8,8-四甲基-7_氧代基-5,6,7,8-四氫[1] 苯并噻吩并[2,3-b]D[t啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮:
(140 mg,66%),為無色粉末。熔點:214至216°C。 [實施例62] 以冰冷卻下,添加DBU(1 58 m g)至含有實施例45製 得的化合物(220 mg)、N_氟雙(苯磺醯)亞胺(391 mg)、及 DMF(6 ml)之混合物中。於〇°C攪拌反應混合物30分鐘, 然後傾入氣化銨飽和水溶液中,以乙酸乙酯-THF(5 ·· 1)萃 取。以水洗滌萃取物,脫水(MgS04),然後減壓蒸發去除 溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷 -甲醇(1 : 2 : 0.1)溶洗,獲得1-{[3-氣-8,8-二氟-4-(4-甲氧 苯基)-6,6-二甲基_7_氧代基-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并 [2,3-1>]口比啶-2-基]甲基}-2,5·吡咯啶二酮: --------tT---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 107 312326 A7 B7 五、發明說明(108)
(85 mg)。以乙醇·異丙醚再結晶,獲得無色稜晶。熔點: 200 至 202〇C。 [實施例63] 回流加熱含有實施例33製得的化合物(2.0 g)、羥胺 鹽酸鹽(673 mg)、水(5 ml)、甲醇(5 ml)、及 THF(40 ml)之 混合物2小時,然後減壓蒸發去除溶劑。使殘留物溶於二 氣甲烷中,所得溶液以碳酸氫鈉飽和水溶液及水洗滌,脫 水(MgS04),然後減壓蒸發去除溶劑。殘留物於矽膠上進 行管柱層析法,以乙酸乙酯-氣仿(1 : 1)溶洗,獲得較不具 極性之(Z)-l-{[3-氣-7-(羥亞胺基)-4-(4-甲氧苯基)-5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3_b]哦啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二 酮: (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
:248 至 249〇C
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 108 312326 A7 B7 _ 五、發明說明(1〇9 ) 此外,獲得較具極性之(E)-l-{[3-氣·7-(羥亞胺基)-4· (4-甲氧苯基)-5,6,7,8-四氳[1]苯并噻吩并[2,3-1)]口比啶-2-基] 甲基}-2,5-吡咯啶二酮:
(226 mg,11%)。以THF-己烷再結晶,獲得無色稜晶。熔 點·· 250 至 251°C。 [實施例64] 以冰冷卻下,添加乙醯氣(27 mg)至含有實施例32製 得的化合物(150 mg) '三乙胺(41 mg)、二氣甲烷(4 ml)及 DMF(0.4 ml)之混合物中。於室溫攪拌此反應混合物3〇分 鐘,傾入水中,然後以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯 層’並脫水(MgS〇4)。減壓蒸餾去除溶劑,獲得4_{3_氣-2-[(2,5-二氧代基-1-哦咯啶基)甲基卜7,八二氧_5,8_二氫_ 6H_硫代吡喃并[4'3,:4,5]噻吩并[2,3-b]ti比啶-4-基}苯基乙 酸酯(75 mg,46%)。以丙酮.己烷再結晶,獲得無色稜晶。 熔點:272 至 273°C。 以相同方法,合成表8所示實施例65至72之化合物。 表8 本紙張尺度刺+ 0國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公董) 312326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -—------ 訂·11 — — — — — — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1Ώ9 A7 B( 五、發明說明(11〇 ) Ο
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號 R 熔點 CC) 再結晶溶劑 64 COMe 272—273 丙酮-己烧 65 瓤 COEt 268—269 丙酮-己烷 66 CO'Bu 305—306 乙酸乙酯-己烷 67 CO(CH2)14Me 160—161 丙酮-己烧 68 COCH2OMe 207—208 乙酸6酯-己烧 69 COCH2CI 167—168 丙酮 70 co-^^-cf3 281—282 THF-己烷 71 cf3 cf3 178—179 乙酸乙酯-己院 72 CO^^F F、F 156—157 丙酮-己烷 73 COCH2NMe2 . HCI 199—200 乙醇-己烷 74 P(0)Me2 253—254 THF-己烷 75 P(0)(cyc.Hex)2 167—168 乙酸乙酯-己烧 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 110 312326 A7 R7 五、發明說明(m ) 76 P(〇K〇Et)2 204—205 乙酸乙酯-己院 77 P(0)(0Ph)2 200—201 THF-己烷 78 P(0)(0CH2CH2CH2Me)2 非晶固體 IR (KBr): 1775, 1713, 1329, 1279 cm"1 79 P(0)(0CH2CHMe2)2 非晶固體 IR (KBr}: 1775, 1713, 1331, 1275 cm一1 80 P(〇K〇CH2CH2CH2CH2Me)2 非晶固體 IR (KBr): 1775, 1711, 1324, 1277 cm'1 81 CONHCH2CH2Me 164—165 THF-己烷 82 CONHCH2CH2CH2Me 150—152 乙酸乙酯-己燒 83 CONH(cyc.Hex) 260—261 THF-己烷 84 CONHCH2COOEt . 202—203 乙酸乙酯-己烷 85 S02CHMe2 288—289 THF-己烷 86 S02CH2CHMe2 215—216 丙酮-己院 87 CON O \^/ 327—328 DMSO-水 88 CO_e2 290—291 氣仿-己烷 [實施例73] 於室溫,攪拌含實施例32製得的化合物(462 mg)、二 甲基甘胺酸(300 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)羰二亞胺 鹽酸鹽(WSC,556 mg)及吡啶(8 ml)之混合物10小時,然 後於減壓去除溶劑。殘留物以乙酸乙酯(10 ml)稀釋,以水 洗滌此混合物,並脫水(MgS04)。減壓去除溶劑,使殘留 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .—----tT---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 111 312326 A7 A7
五、發明說明(m ) 物(210 mg)溶於氣仿(2 ml)中。以冰冷卻及攪拌下,於該溶 液中添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液(〇〇9 ml),進一步授拌此 混合物10分鐘。減壓濃縮反應混合物,獲得(二甲胺基) 乙酸4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1-哦咯啶基甲基卜7,7-二 氧·5,8-二氮-6Η-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶- 4-基}苯酿鹽酸鹽結晶。以乙醇·己烷再結晶,獲得無色結 晶。熔點:199至200。(:。 [實施例74] 以冰冷卻下,添加二甲基次膦酸氣(97%,73 mg)至含 實施例32製得的化合物(1〇〇 mg)、三乙胺(70 mg)及二氣 甲烧(3 ml)之混合物中。於室溫攪拌此反應混合物2小時, 傾入水中,以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,並脫 水(MgS04),減壓蒸餾去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管 柱層析法,以乙酸乙酯-甲醇(1〇 ·· 1)分步溶洗,獲得4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1·哦咯啶基)甲基]_7,7_二氧_5,8_二氫 _611-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-1)]11比啶-4-基}苯基二 甲基次膦酸酯(67 mg,58%)。以THF-己烷再結晶,獲得無 色稜晶。熔點:253至254°C。 以相同方法,合成表8所示實施例75之化合物。 [實施例76] 以冰冷卻下,添加氫化鈉(60%油溶液,37 mg)至實施 例 32 製得的化合物(3〇〇 mg)、THF(6 ml)及 DMF(0.5 ml) 之混合物中,接著攪拌混合物1 5分鐘。以冰冷卻下,於其 内添加二乙基磷醯氣(2 1 7 mg),再繼績攪拌3小時。將反 ---------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 112 312326 A7 '^ -------B7_______ 五、發明說明(113 ) 應混合物傾入水中,以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯 層,脫水(MgS04),減壓蒸餾去除溶劑。殘留物於矽膠上 進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷(4: 1)分步溶洗,獲得 4-{3_氣-2·[(2,5-二氧代基-1-1¾ 咯啶基)甲基]-7,7-二氧-5,8-二氫_611-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-1)]卩比啶-4-基}苯 基二乙基磷酸酯(200 mg,52%)。以乙酸乙酯-己烷再稜晶, 獲得無色稜晶。熔點:204至205°C。 以相同方法,合成表8所示實施例77至80之化合物。 [實施例81] 以冰冷卻下,添加異氰酸丙酯(8〇 mg)至含實施例32 製得的化合物(300 mg)、三乙胺(127mg)及二氣甲烷(6 ml) 之混合物中。於室溫攪拌此反應混合物10小時,傾入水 中’然後以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水 (MgSOJ,減壓蒸餾去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱 層析法,以乙酸乙酯-己烷(2 : 1)分步溶洗,獲得4-{3-氣-2·[(2,5·二氧代基-1-哦咯啶基)甲基]-7,7-二氧·5,8-二氫-όΗ-硫代吡喃并[4,,3,:4 5]噻吩并[2 3-1)]吡啶_4-基}苯基丙 基胺甲酸酯(220 mg,62%)。以THF-己烷再結晶,獲得無 色稜晶。熔點:164至165°C。 以相同方法,合成表8所示實施例82至84之化合物。 [實施例85] 以冰冷卻下,添加異丙基磺醯氣(112 mg)至含實施例 32製得的化合物(25〇 mg)、三乙胺〇 〇6 mg)及二氣甲烷(5 ml)之混合物中。於室溫攪拌此反應混合物3小時,傾入水 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) IT--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇 x 297公髮) 113 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 114 A7 B7___ 五、發明說明(114 ) 中,以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水 (MgS04),減壓蒸餾去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱 層析法,以乙酸乙酯-己烷(2: 1)分步溶洗,獲得2-丙烷磺 酸4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1-吡咯啶基)甲基]-7,7-二氧-5,8-二氫-611-硫代吡喃并[4,,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]11比啶-4-基}苯酯(200 mg,66%)。以THF·己烷再結晶,獲得無色稜 晶。熔點:288至289°C。 以相同方法,合成表8所示實施例86之化合物。 [實施例87] 於室溫,添加4-嗎啉基幾氣(188 mg)至含實施例32製 得的化合物(300 mg)之Π比咬(5 ml)溶液中。挽拌此反應混合 物10小時,然後過濾分離沉澱的4-{3-氣·2-[(2,5-二氧代 基-1-哦咯啶基)甲基]·7,7·二氧-5,8-二氩-6Η-硫代吡喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]口比啶-4-基}苯基嗎琳羧酸酯結 晶,並以水洗滌。以DNSO-水再結晶,獲得淡黃色棱晶(152 mg,41%)。熔點:327 至 328°C。 [實施例88] 於室溫,添加二甲基胺甲醯氣(113 mg)至含實施例32 製得的化合物(200 mg)之吡啶(4 ml)溶液中。攪拌此反應混 合物10小時,傾入水中,以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸 乙酯層,脫水(MgS04),減壓蒸餾去除溶劑。殘留物於矽 膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯-己烷(2 ·· 1)分步溶洗, 獲得二甲基胺甲酸4-{3-氣·2-[(2,5-二氧代基-1-吼咯啶基) 甲基]-7,7-二氧-5,8-二氫-6Η-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明說明(115 ) [2,3-b]n比唆_4_基}苯酯(18〇 mg,7 9%)。以氣仿-己烷再結 晶’獲得無色稜晶。熔點:290至291。(:。 [實施例89] 以冰冷卻下,添加氣碳酸甲酯(109 mg)至含實施例32 製得的化合物(500 mg)、三乙胺(138 mg)及二氣甲烷(1〇以) 之混合物中。於室溫攪拌此反應混合物1小時,傾入水中, 然後以乙酸乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水 (MgS〇4) ’減壓蒸餾去除溶劑,獲得甲基碳酸心{3-氣-2_ [(2,5-一氧代基-1_11比咯啶基)甲基]_757-二氧_5,8_二氫_611_ 硫代口比喃并[4,3 :4,5]噻吩并[253-b]n比η定_4-基}苯醋(480 mg,86%)。以乙酸乙酿-己烷再結晶,獲得無色稜晶。熔 點:275 至 276°C。 以相同方法,合成表9所示實施例90至i〇i、i 〇3、 104、107及108之化合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 115 312326 A7 Η7 五、發明說明(116 ) 表9
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例編號 R1 R2e> 熔點 CC) 再結晶溶劑 89 COOMe sue 275—276 乙酸乙酯-己烧 90 COOEt Stic 231—232 乙酸乙酯_己坑 91 COOCH2CH2Me sue 156—157 乙酸乙酯-己烧 92 COOCCHJsMe sue 173—174 丙酮-己烷 93 COOCHMe2 sue 239—240 乙酸乙酯_己烧 94 COOCHaCHMej sue 237—238 乙酸乙酯-己烧 95 COO(CH 山 Me sue 143—144 THF-己烷 96 COO(CH2)sMe sue 非晶固體 IR (KBr): 1765, 1707 enf1 97 COOiCH^TMe sue 非晶固體 IR (KBr): 1759f 1709 cm*·1 98 COOCHjPh sue 160—161 乙酸乙酯-己貌 99 COO(CH2>2OMe sue 137—138 THF-己烷 tr--------- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 116 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明(U7 ) 100 COOCHaCHsCHa sue 209—210 THF-己烷 101 COOCH2CMe3 sue 284—285 THF-己烷 102 Η thia 219—220 乙膳-己烧 103 COO(CH2)dMe thia 16S—164 乙酸乙酯-己统 104 COOCH2CHMe2 thia 155—156 乙酸乙酯-己烷 105 Me pht 298—299 THF-己炫 106 H pht 342—343 曱基乙基酮-己烷 107 COO(CH2)3Me pht 172—173 乙酸乙酯-己烧 108 COOCH2CHMe2 pht 175—176 乙酸乙酯-己烧
表 10 〇
實施例編號 R m 熔點 CO 再結晶溶劑 109 CH2OCH2Ph 2 122—123 乙酸乙酯-己院 110 CH2COOEt 2 215—216 乙酸6酯-己虎 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 χ 297公釐) 117 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(m ) 111 Η 0 302—303 乙酸乙酯-己烧 112 CH2CO〇Bu 0 191—192 乙酸乙酯-己烧 113 ΟΗίΟΟΟΐυ 1 175—176 乙酸乙酯-己院 114 CH2COO*Bu 2 204—205 乙酸乙酯-己燒 115 CH2COOH 1 205--206 甲醇-乙醚 116 CH2COOH 2 260—261 丙酮-己院 117 C^CONHCHjPh 1 220-221 THF—己烷 [實施例102] 於l〇〇°C,攪拌含實施例28製得的化合物(2.2 g)、DL-甲硫胺酸(1·9 g)及甲磺酸(20 ml)之混合物2小時。以冰冷 卻反應混合物,以冰冷卻下,於其内緩緩添加15%氨水溶 液(100 ml)。再攪拌30分鐘後,過濾分離沉澱的3-{[3-氣 -4-(4-羥苯基)-7,7-二氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5] 噻吩并[2,3-b]Utfc咬-2-基]甲基}噻嗤唆-2,4-二_,並以水洗 滌。乾燥後,以乙腈-乙醚再結晶,獲得無色稜晶(920 mg, 44%)。熔點:219 至 220°C。 以相同方法,合成表9及表10所示實施例106及實施 例111之化合物。 [實施例105] 以冰冷卻下,添加間氣過苯甲酸(70%,3.0 g)至實施例 6製得的化合物(2.8 g)之二氣甲烷(60 ml)溶液中,於室溫 授拌此混合物1小時。以碳酸氫鈉飽和水溶液、接著以水 洗滌反應混合物,脫水(MgS04),減壓蒸餾去除溶劑,獲 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 118 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 一 B7 __ 五、發明說明(119 ) 得2_{[3-氣_4_(4_甲氧苯基)-7,7-二氧_5,8_二氫硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶_2_基]甲基}-1Η-異吲哚-13(211)-二酮結晶(2·0 g,69%)。以THF-己烷再結晶,獲 得無色稜晶。熔點:298至299°C。 [實施例109] 以冰冷卻下,添加氳化鈉(6〇%油溶液,11 至實施 例32製得的化合物(100 mg)之DMF(3 ml)溶液中,攪拌此 混合物10分鐘。於其内添加苯甲基氣甲基醚(65 mg)後, 於7〇°C攪拌此混合物1小時。將反應混合物傾入水中,以 乙酸乙酯萃取,以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS〇4),減 壓蒸餾去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙 酸乙酯-己烷(3 : 2)分步溶洗,獲得[(苯甲氧基) 甲氧基]苯基}-3-氣-7,7-二氧_5,8-二氫-611-硫代哏喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1>]哦啶-2-基)甲基卜2,5-吡咯啶二 _。以乙酸乙酯_己烷再結晶,獲得無色稜晶(35 mg,28%)。 熔點:122 至 123°C。 [實施例110] 以冰冷卻下,添加氫化鈉(60%油溶液,11 mg)至實施 例32製得的化合物(1〇〇 mg)之DMF(3 ml)溶液中,攪摔此 混合物15分鐘。於其内添加溴乙酸乙酯(7〇 mg)後,於室 溫再攪拌混合物3 0分鐘。將反應混合物傾入水中,以乙酸 乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS〇4),減壓蒸 餾去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙 酉曰-己烧(3 · 2)分步溶洗’獲得(4-{3-氣·2-[(2,5-二氧代灵- --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 119 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 120 A7 --— R7_____ 五、發明說明(UO ) 1-吡咯啶基)甲基]-7,7-二氧-5,8-二氳-6H-硫代吡喃并 [4’,3’ :4,5]噻吩并[2,3-b]U比咬-4-基}苯氧基)乙酸乙酯。以乙 酸乙酯-己烷再結晶,獲得無色稜晶(30 mg,25%)。熔點: 215 至 216〇C 〇 [實施例112] 以冰冷卻下,添加氫化鈉(6〇%油溶液,539 mg)至實施 例111製得的化合物(5.0 g)之DMF(50 ml)溶液中,攪拌此 混合物15分鐘。於其内添加溴乙酸第三丁酯(7〇 後, 再攪拌混合物1.5小時。將反應混合物傾入水中,以乙酸 乙酯萃取。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS〇4),減壓蒸 館去除溶劑。殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙 酯-己烷-氣仿(1 : 5 : 5)分步溶洗,獲得(4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1-哦咯啶基)甲基]_5,8_二氫-6H-硫代吡喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]11比啶-4-基}苯氧基)乙酸第三丁 酯。以乙酸乙酯_己烷再結晶,獲得無色稜晶(3 3 g,53%)。 熔點:191 至 192°C。 [實施例113] 以冰冷卻下,添加間氣過苯甲酸(7〇%,12 g)至實施例 112製得的化合物(2.7 g)之二氣甲烷(50 ml)溶液中,於室 溫攪拌此混合物1小時。以碳酸氳鈉飽和水溶液、接著以 水洗務反應混合物’脫水(MgSO4),減壓蒸館去除溶劑。 殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯分布溶洗, 獲得(4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1-卩比咯啶基)甲基]_7_氧-5,8-二氫-611_硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]11比啶-4_ 各紙€尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 312326 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 一 - ---- B7 五、發明說明(m ) 基}苯氧基)乙酸第三丁酯。以乙酸乙酯-己烷再結晶,獲得 無色稜晶(2.2 g,79%)。熔點:175至176°C。 [實施例114] 以冰冷卻下,添加間氣過苯甲酸(70%,278 mg)至實施 例112製得的化合物(3〇〇 mg)之二氣甲烧(6 ml)溶液中,於 室溫攪拌此混合物1小時。以碳酸氫鈉飽和水溶液、接著 以水洗滌反應混合物,脫水(MgS04),減壓蒸餾去除溶劑。 殘留物於矽膠上進行管柱層析法,以乙酸乙酯·己烷(3 : 分布溶洗,獲得(4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1·Π比咯啶基)甲 基]-7,7-二氧-5,8-二氫-6Η-硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并 [2,3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸第三丁酯。以乙酸乙酯-己烷 再結晶,獲得無色稜晶(235 mg,74%)。熔點:204至205 t。 [實施例115] 於室溫’攪拌實施例113製得的化合物(600 mg)之甲 酸(7 ml)溶液6小時,然後減壓濃縮。殘留物以二氣甲烷 稀釋並以水洗滌,脫水(MgS04),減壓蒸餾去除溶劑。殘 留物於矽膠上進行管柱層析法,以氣仿-乙酸乙酯(7 : 1)、 接著以氣仿-甲醇(10 : 1)分步溶洗,獲得(4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1-Π比咯啶基)甲基]-7-氧-5,8_二氫-6H-硫代吡喃 并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1>]11比啶-4-基}苯氧基)乙酸(476 mg,88%)。以甲醇-己烷再結晶,獲得無色稜晶。熔點: 205 至 206〇C。 [實施例116] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 121 312326 Α7 Β7 五、發明說明(122 ) 於80°C,攪拌含實施例114製得的化合物(2〇〇 mg)、 10%鹽酸水溶液(3 ml)及二噚烷(5 ml)之混合物3〇分鐘。冷 卻反應混合物至室溫’將其傾入水中。以乙酸乙醋萃取此 混合物。以水洗滌乙酸乙酯層,脫水(MgS〇4),減壓蒸餾 去除溶劑,獲得氣-2-[(2,5-二氧代基-ΐ_π比嘻咬基)甲 基二氧-5,8-二氳-6Η-硫代D比喃并[4’,3,:4,5]噻吩并 [2,3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸(13〇 mg,72%)。以丙酮-己 烷再結晶,獲得無色稜晶。熔點:260至261°C。 [實施例117] 於室溫,攪拌含實施例115製得的化合物(1〇4 mg)、 苯甲胺(24 mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)羰二亞胺鹽酸 鹽(WSC,42 mg)、1-羥基-1Η_苯并咪唑單水合物(HOBt, 34 mg)及DMF(3 ml)之混合物10小時。將反應混合物傾入 水中。以乙酸乙酯萃取此混合物。以水洗滌乙酸乙酯層, 脫水(MgS04),減壓蒸餾去除溶劑。殘留物於矽膠上進行 管柱層析法,以乙酸乙酯-甲醇(6 : 1)分步溶洗,獲得N-苯甲基-2-(4-{3-氣-2-[(2,5-二氧代基-1-吼咯啶基)甲基]-7-氧-5,8_二氫-611-硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]口比啶-4-基}苯氧基)乙醯胺(70 mg,57%)。以THF-己烷再結晶, 獲得無色稜晶。熔點·· 220至221X:。 [實施例118] 2-{[3-氣-4-(4_甲氧苯基)_5,8-二氫-611-硫代吡喃并 [4’,3,:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基]甲基}·1Η-異吲哚-1,3(2Η)-二酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------線 ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 122 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___ 五、發明說明(123 ) 添加參考例27製得之3-氣-2·氣甲基_5,8_二氫_4_(4_ 甲氧苯基)-6H-硫代η比喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]卩比啶 (11.055 kg)至酞醯亞胺鉀(6·2 kg)與二甲基甲醯胺(11〇 74 L)之混合物中,於60至65°c攪拌此混合物1小時。冷卻 至25°C後,於其内滴加水(36.91 L),於相同溫度攪拌此混 合物1小時。過濾分離沉澱之結晶,以水(2914 L)洗滌, 獲得標題化合物(14.057 kg,99.4%)。 "H-NMR (CDC13)5: 2·14 (2H, t,J=5.7 Hz}, 2·64 (2H, t, J=5.7 Hz), 3·80 (2H, s}, 3·89 (3H, s},5·20 (2H, s},6·98-7·13 (2H, s), 6·98- 7.13 (3H, m), 7.75-7.78 (2H. m), 7.79-7.794 (2H, m)· [實施例119] 2-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧_5,8_二氫-611-硫代吡喃并 [4’,3’ :4,5]噻吩并[2,3-b]0比啶-2-基]甲基}-iH-異吲哚- 1,3(2H)二酮 添加2-{[3-氣-4·(4-甲氧苯基)_5,8-二氫-6H-硫代吡喃 并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1>]13比啶-2_基]甲基}-111-異吲哚-1,3(211)-二酮(14.056 1^)於]^甲基吡咯啶酮(140.56 1^),於 約40°C加熱使混合物溶解。然後,維持溫度於2〇至23〇c, 於其内添加氧乙醯基丙酮釩(IV)(49.09 g)及滴加30〇/〇過氧 化氫。於相同溫度攪拌此混合物1小時,然後冷卻至3〇c, 接著滴加0·5 N硫代硫酸鈉(5 L),隨後滴加水(281 · 14 L)。 以冰冷卻下,攪拌此混合物1小時。過濾分離沉澱之結晶, 乾燥,使其溶於N-甲基吡咯啶酮(135.65 L)中。添加活性 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注咅3事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 123 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(124) 碳(67 8 g),於室溫攪拌此混合物30分鐘。過濾分離活性 碳,以N-甲基吡咯啶酮(13.565 L)洗滌。合併濾液及洗液, 滴加異丙醚(298.43 L)於此混合物中。過濾分離沉澱之結 晶,以異丙醚(67.83 L X 2)洗滌,獲得標題化合物(9·56 kg, 64.3%)。 'H-NMR (CDC13)5: 2.01-2.19 (lHf m), 2.54-2-73 (2H, m),3·00-3·07 (1H, m), 3·89 (3H, s), 3·95 (1H, d, J=16.9
Hz), 4.05 UH, d, J=16.9 Hz), 5·20 (2H, s), 6.99-7·03 (2H, m), 7·16-7·20 (2H, m), 7·76-7·80 (2H, m), 7·91,7·95 (2H, m)· [實施例120] 2_(胺甲基)-3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氳-6H-硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]ti比啶 於2-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-1)]11比啶-2-基]甲基}-111_異吲哚-1,3(2H)-二酮(8.94 kg)及二乙二醇二甲醚(44.7 L)之混合物 中,滴加肼水合物(100%,8·56 kg),於60°C攪拌5.5小時。 滴加水(44.7 L),冷卻此混合物至室溫。添加異丙_ (32.4 kg),攪拌此混合物1小時。過濾分離沉澱之結晶,以水 (17.88 L)及異丙醚(8.94 kg)洗滌,獲得標題化合物(9 56 kg,64.3%) ° --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 124 312326 五 、發明說明( 125 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 125 lH- <CDC13}5: 2·13-2·19 (1H, ία), 2·54-2·73 (2H, 1ϊ〇, 3·00 - 3.09 (1Η,3·89 (3Η, s), 4·05 {1Η, d, J=:16.9 Hz), 4·09 (1Η, d, J !6.9 Hz), 4.20 (2H, s), 6.98-7.03 (2H# m), 7,16-7.19 (2Hf m).
[實施例121] (s)_2-(胺甲基)-3-氣氧苯基)_7-氧 _5,8_ 二氫-611-硫 代吡喃并[4,53,:4,5]噻吩并[253-1)]吡咬 添加2-(胺甲基)-3-氣-4·(4·甲氧苯基)-7-氧_5,8-二氫_ 611-硫代吡喃并[4’53,:4,5]噻吩并[2,3-1)]吡啶(6.5 1^)於加 熱至60°C之甲醇(63 L)中,攪拌此混合物5分鐘,隨後添 加(R)-(-)-磷酸氫-1,1,,聯二萘 _2,2\二酯(3 455 kg)。於 6〇 c攪拌此混合物1 〇分鐘,慢慢冷卻至25〇c。攪拌1小時 後,過濾分離結晶,以甲醇(13 L)洗滌。加熱甲醇_乙醇(1 : 3 63 L)至75 C ,於其内添加所得結晶。使此混合物慢慢 冷卻至25 C,並攪拌1小時。過濾分離沉澱之結晶,以甲 醇-乙醇(1 : 1,13 L)洗滌。使結晶溶於四氫呋喃-水(3 : ι, 121·4 L)中,於其内添加活性碳(242 g)。於室溫攪拌此混 合物15分鐘,過濾、分離活性碳。減屢蒸館去除四氣咲喊 層,於25°C攪拌所得水層,使結晶沉殿。過遽分離結晶, 獲得(S)-2-(胺甲基)-3-氣-4-(4-甲氧苯基>7_氧_5,8•二氫_ 6H-硫代批喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-1)]0比啶與叫(_>璘 酸氫-i,m_2,2,_:sl之非鏡像異構物鹽(4 6i8 kg, 37·70/〇)。 丨本紙張尺度適用帽國家標準(CNS)A4挪公髮) 312326 --------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7__ 五、發明說明(126 ) 'H-NMR (DMSO-d6)5: 1.98-2.04 (1H, m), 2.35- 2·43 (iHf m), 2.71-2.81 (1H, m) , 3.01-3.06 (lHf m), 3.83 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) (3H# S), 3*18 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.26 (1H, df J^17.1 Hz), 4·35 (2H, s), 〇·〇7-7·43 (12H, ία), 7·96-8·1〇 (4H, ia), 8.64 (3H, bs)· . 添加此非鏡像異構物鹽(1.538 kg)至二甲亞楓(8.1 L)、水(7·8 L)、二氯甲烷(16·2 L)及 25%氨水溶液(324 ml) 之混合物中,攪拌此混合物。等結晶溶解後,分離二氣甲 燒層。進一步以二氣甲烷萃取水層。合併萃取液,以1% 食鹽水(16.2 L X 2)洗滌,濃縮使重量成為2.98 kg。攪拌 下,滴加異丙醚(3 26 L)於殘留物,令此混合物靜置隔夜。 過濾分離生成之結晶,獲得標題化合物。 xH-NMR (CDC13) δ: 2,14-2.22 (1Η, m), 2·60-2·77 (2H# ία), 3·07-3·13 (1H, 3.91 (3H, s>, 4·06 (1H, d, J=15 Hz), 4.14 (1H, d, J=15 Hz), 4·23 (2H, s), 7.01-7.06 (2H, m), 7·17·7·21 (2H, m)· [實施例122] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)_5,8_二氫_6Η·硫代吡喃并 [4’,3’:4,5]噻吩并[2,3_1)】批啶-2-基]甲基}_2,5_吡咯啶二酮 於二甲亞楓(2450 ml)中添加28%甲醇鈉(97.4 g),隨後 添加琥始醯亞胺(178 9 g)。於約20〇c,攪拌此混合物 分鐘,然後於其内添加3-氣氣甲基乃,8•二氳-4_(4_甲氧 苯基)-61^硫代吡喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[253-1>]卩比啶(49〇 g) °於室溫攪拌此混合物2 · 5小時,接著於其内滴加甲醇 本紙張尺度_巾目國冢標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 126 312326 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(127 ) (1225 ml)與水(490 g)之混合物。於10°C或更低溫攪拌此混 合物,過濾分離沉澱之結晶,獲得標題化合物(546 g, 96.3%) 〇 [實施例123] 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并 [4%3’··4,5]噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二酮 冷卻1-{[3-氣-4·(4·甲氧苯基)-5,8-二氫-6H-硫代吡喃 并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3_1)]11比啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二 酮(239.6 g)與二甲基甲醯胺(1· 8 L)之混合物至-7°C,於其 内添加氧乙釀基丙_飢(IV)(691 mg)。滴加30%過氧化氫 (59.2 g),於2°C或更低溫攪拌此混合物8小時。於5至7 °C滴加0.5 N硫代硫酸鈉(1〇〇 ml)及水(3 L),於15至20 °C攪拌此混合物1小時。過濾分離沉澱之結晶,獲得標題 化合物(242 g,97.5%)。
iH.NMR (CDC13)5: 2·13 - 2·20 (1H, m), 2·54 - 2·73 (2H, m}, 3·02-3·09 (1H, ία), 3·90 (3H, s}, 4·00 (1H, d, J=16.9 Hz), 4·10 (1H, d, J-16.9 Hz), 5.00 (1H# d, J=17.2 Hz), 5.06 (1H# d, J=17.2
Hz)/ 7.01 (2H, d# J=8.1 Kz), 7.16 (2Hf d, J=8.1 Hz).
[實施例124] (3)-1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-611-硫代吡喃 并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]批啶-2-基]甲基卜2,5-吡咯啶二 酮 添加(S)-2-(胺甲基)-3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5,8-二 ^1 ^1 ^1 ϋ i^i ·1 a— 0 II ϋ ϋ ϋ·· immmm i·— ·1 , n ϋ ϋ n n -νθ (請先閱讀背面之注咅?事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
I2T 312326 A7 B7 五、發明說明(128 ) 氳-6H-硫代吡喃并[4%3,:4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶(1134 g)至 破拍酸酐(3 03.25 8)之〇]^?(3.5 1^)溶液中,攪拌此混合物1 小時。於混合物中緩緩添加羰基二咪唑(935 5 g),於室溫 攪拌22小時,並進一步於36至38°C攪拌5小時。滴加反 應混合物至水(20 L)中。攪拌2.5小時後,過濾分離沉澱之 結晶,以水(1277 g,86.4%)洗滌。溶解此產物於乙腈(8 7 L) 與水(2.9 L)之混合物中,以活性碳處理。添加水(45 L), 過濾分離結晶。使結晶懸浮於丙酮(2 9 L)中,於48至52 °C攪拌1小時,冷卻至室溫。過濾分離結晶,獲得標題化 合物(997 g)。熔點 217 至 218.5°C (分解)。[〇:]〇2〇-123.63(c=0.00490,CHC13) 〇 C22H19C1N204S2之元素分析: 理論值:C,55·63 ; Η,4·03 ; N,5·90 實測值:C,55.58 ; Η,4.18 ; Ν,5·94 4-脆(αχη3> δ: 2.13_2.2G (1Η, m), 2·54_2·73 咖… 2.91 (4Η/ s), 3.02-3.09 (1Η/ m), 3.90 (3Η, 5), 4.00 (1Η, d/ J«16.9 Η2), 4.10 (1Η, d/ J=16.9 Hz) # 5.〇〇 (lH, d/ J=17.2 HA (1H, d, J=17.2 Hz), 7.Q1 (2h, d,㈣·丄叫,7 i6 (2H, d, J=8.1 Hz). 如上文所述,由於本發明化合物⑴或其鹽具有極佳之 抗炎活性,而可作為4几炎性藥物,特別是關節炎治療藥物 之用。又,由於該等化合物對於骨質耗損具有極佳的抑制 作用,而可用於預防及治療伴有關節炎之骨質破損、骨質 疏鬆症等。進一步地,由於該等化合物對於免疫細胞素之 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格(_21G χ观公- 312326 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - tr--------- 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 128 A7 B7 五、發明說明(129 ) 製造具有極佳之抑制作用,而可用於預防及治療與免疫反 應相關的病症,包括自體免疫疾病,亦可作為器官移植後 的排斥反應之預防及治療藥物。此外,本發明化合物⑴或 其鹽對於活艎之新陳代謝具低毒性且安定,因此可發揮長 期之藥效而可有利地作為藥物之用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ —ϋ I ϋ >ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱) 129 312326
Claims (1)
1r a
H3 第90103874號專利申請案 申請專利範圍修正本 種下式(I)所示之化合物或其 (93年4月27 曰 δ® · rrrr ·
式中G代表_素原子;alk代表 表化學鍵;R代表胺基或選自 C 4伸烷基;X代 N
Vo 〇、 °, -Ν
及一Ν /1^=, 之基,Β環代表可具有1至2個選c 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 -4烧基及鹵素 原子之取代基之6員非芳族或芳族環;γ代表氧原 子、視需要經氧化之硫原子、 (R«v ( 〇=c )=:c、,Rb 、 Ra, Rb 八 或 Rc—C rr (其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氫原子 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X;公釐) 312326Γ倏正版) 鹵素原子、Cw烷基、Ci 4烷氧羰基、苯基^“烷 氧羰基、嗎啉基羰基、苯基_C14烷氧基、羥基或羧 基’或Ra與Rb可互相結合形成_〇ch2CH20-;及 RC代表經基或Ci-4烷氧基;及A環代表經OR,取 代之苯基,R,為Cl6烷基、苯基_Ci4烷基、氫,可 取代之c1-0烷醯基(取代基為c1-10烷基、鹵素、Ci 6 烧氣基’可經C6烧基單或雙取代之胺基),可經 取代之苯甲醯基(取代基為CF3、鹵素)、-P(〇)( CV6 烧基)2、·Ρ(〇)( c3 6 環烷基)2、_p(〇)( Cl_6 烷氧 基)2、P(〇)(苯氧基)2、Cl_6烷胺曱醯基、C3_6環烷 胺曱酸基、Cl-6烷氧羰基CN6烷胺甲醯基、CY6烷 石黃醯基、嗎啉羰基、二—Ci 6烷胺曱醯基、Cl_6烷氧 罗炭基、苯基_CN4烷氧羰基、Cl 4烷氧基(^_4烷氧羰 基、C2-6烯氧羰基、苯基-CN4烷氧羰基(^_4烷基、 C,_6烷氧羰基(^_4烷基、羧 CV4烷基、苯基· cv4 烷胺曱醯(^_4烷基。 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其中alk為伸曱 基。 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 3·如申請專利範圍第1項之化合物,其中G為鹵素原 子。 4.如申請專利範圍第1項之化合物,其中G為氯原 子。 5·如申請專利範圍第1項之化合物,其中B環為下式 所示之環: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 2 312326(絛正版) H3 γ, 弋中υ與υ”分別代表碳原子、硫原子 · 代表1,及γ如中請專利範s帛1 3 ^原子,11 6.如申請專利範圍第!項之化合物,复、斤界:。 經氧化之硫原子或 -中γ為視需要 o=c 7. 如申請專利範圍帛i項之化合物,其中八環上之取 代基為燒氧基或經基。 8. 如申請專利範圍第i項之化合物,其中式⑴所示之 化合物為··. 1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)_7_氧代基_5,6,7,8_四氫π] 苯并噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二 酮伸乙基縮_ ; 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 3-{[3-氣-4-(4-甲氡苯基)-7_氧_5,8_二氫-6士硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]D比啶-2-基]甲基卜1,3-噻唑啶-2,4-二酮或其光學活性化合物或其鹽; 3-{[3-氯-4-(4-曱氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基卜込3- 噚唑啶-2,4-二酮或其光學活性化合物或其鹽; 1-{[3-氣- 4-(4 -曱氧苯基)-7-氧- 5,8-二氫- 硫代口比 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3_1)]口比啶-2-基]甲基卜2,5- 本紐尺度適財S S家標準(CNS) A4規格(21〇ϋ7公楚) 3 312326『條正版) 吡咯啶二酮或其光學活性化合物或其鹽; 1-{ [3-氣-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5,6,7,8-四氫[1] 本并D卷吩并[2,3 · b ] 口比。定-2 -基]甲基卜2,5 - D比嘻σ定二 酮或其鹽; 1-{[3-氯- 4-(4 -甲氧苯基)-8,8-二甲基-7-氧代基_ 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]吼啶_2_基]甲 基}-2,5-吡咯啶二酮或其鹽; 3-{[3 -氣-4-(4 -甲氧苯基)-8,8-二甲基-7-氧代基一 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3-1)]口比啶-2-基]甲 基}-1,3·噻唑啶·2,4·二酮或其鹽; 1- {[3-氣_4-(4-甲氧苯基)-6,6-二甲基-7-氧代基_ 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3吨]口比啶-2-基]甲 基}-2,5-吡咯啶二酮或其鹽;或 2- 胺甲基-3-氣-4-(4·曱氧苯基)-7•氧-5,8-二氫·6Η-硫代吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]D比啶或其光學 活性化合物或其鹽。 9.如申請專利範圍第1項之化合物,其中式(I)所示之 化合物為: 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 3- {[3-氯-4-(4-曱氧苯基)-7-氧-5,8-二氫-6H-硫代吡 喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3-b]D比啶-2-基]甲基}-1,3-噻唑啶-2,4-二酮或其光學活性化合物或其鹽; 3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7_氧-5,8-二氫-61^硫代吡 喃并[4,,3’:4,5]噻吩并[2,3讣]口比啶-2-基]甲基}-1,3-噚唑啶-2,4-二酮或其光學活性化合物或其鹽; 1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7•氧-5,8-二氫-6H-硫代吡 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS).A4規格(210 X 297公釐) 4 312326Γ條正版) H3 喃并[4,,3,:4,5]噻吩并[2,3-1)]口比啶-2-基]甲基}-2,5-口比σ各啶二酮或其光學活性化合物或其鹽;。 1〇_如申請專利範圍第1項之化合物,其中式(I)所示之 化合物為: 1-{[3_氯_4-(4-甲氧苯基)_7-氧代基-5,6,7,8_四氫[1] 苯并噻吩并[2,3-b]吼啶-2-基]甲基}-2,5-吡咯啶二 酮或其鹽; 1_{[3_氯-4-(4_甲氧苯基)_8,8-二甲基_7-氧代基- 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3_b]口比啶-2_基]曱 基}-2,5-吡咯啶二酮或其鹽; 3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8,8-二甲基-7-氧代基- 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3_13][]比啶-2_基]曱 基} _ 1,3 -噻唾咬-2,4 _二_或其鹽;或 1-{[3-氣-4-(4-甲氧苯基)-6,6-二甲基-7-氧代基_ 5.6.7.8- 四氫[1]苯并噻吩并[2,3_b]口比啶_2_基]甲 基}-2,5-吡咯啶二酮或其鹽。 11 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中式⑴所示之 化合物為: 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 1_{[3_ 氣-4_(4_羥苯基)_7,7_二氧-5,8_二氫 _611_硫代 吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[2,3_b]ll比啶_2_基]甲基卜 2,5-口比咯啶二酮或其鹽; 磷4-{3-氣-2-[(2,5_二氧代基-:^口比咯啶基)曱基]_ 7,7-二氧_5,8_二氫_6H-硫代吡喃并[4,,3,: 4,5]噻吩 并[2,3-b]口比啶-4-基}苯酯二異丁酯或其鹽;或 碳酸丁酯4-{3-氯-2-[(2,5-二氧代基^—吼咯啶基)曱 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(2l〇x 297公釐)---- 312326(倏正版) H3 基]-7,7-二氧-5,8-二氫-6H-硫代吡喃并[4,,3,:4,5] 噻吩并[2,3-b] 口比啶-4-基}苯酯或其鹽。 1 2· —種製造下列通式(I)所示化合物或其鹽之方法:
[式中G代表鹵素原子;alk代表C1-6伸烷基;X代 表化學鍵;R代表胺基或選自 N
0
0 V〇,一 θ,一 Χ>-ΝΗ VV,一0 〇 ’ ,
及 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 之基;Β環代表可具有丨至2個選自Ci4烷基及鹵 素原子之取代基< 6員非芳族或芳族環;γ代表氧 原子、視需要經氧化之硫原子、 0=C
Rc一C rr 或 (其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氫原子、 ㈣原、+、烷基、CN4烷氧羰基、苯基丨14烧 —本紙張尺度適用?規1Q χ 幻- 6 312326Γ條正版) H3 氧羰基、嗎啉基羰基、苯基_Ci_4烷氧基、羥基或羧 基’或Ra與Rb可互相結合形成_〇ch2CH20-;及 Rc代表經基、或CV4烷氧基);及a環代表經〇R, 取代之苯基,R,為ci-6烷基、苯基-Cw烷基、氫, 可取代之(^_6烷醯基(取代基為Ciig烷基、鹵素、 c!-6燒氧基,可經Cm烷基單或雙取代之胺基),可 經取代之苯甲醯基(取代基為CF3、鹵素)、_ P(〇)( Cu 烷基)2、·ρ(〇)(; c3 6 環烷基)2、_p(〇)( 烷氧基)2、P(0)(苯氧基)2、烷胺甲醯基、C3 6 環烷胺甲醯基、Cw烷氧羰基Cl 6烷胺甲醯基、c 1-6 烷磺醯基、嗎啉羰基、二_ c 16烷胺甲醯基、c 1 - 6 烷氧羰基、苯基-Cw烷氧羰基、C14烷氧基Ci 4烷 氧羰基、C2·6烯氧羰基、苯基_Ci_4烷氧羰基4烷 基、ci-6烧氧羰基CV4燒基、羧-Cw烧基、苯基-Ci 4 烷胺甲醯Cw烷基];該方法包括使下式“卜丨)所示 化合物或其鹽:
經濟部中央標準局員工福利委員會印製 [式中Q代表釋離基,其他符號如上述界定]與下式 (III)所示化合物或其鹽反應: (in) [式中R如上述界定,X1與χ同意義],獲得下式 ϋ張尺度適用中國國家標準(CNSΑ4規格(21G χ 297公爱)—------- 7 鹽
所示化合物或其 [式中各符號如上述界定];或 使下式(1-3)所示化合物或其鹽:
alk- (1-3) [式中B1環代表與b環相同意義,γ〗代表硫原子 或 C Η0 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 及其他符號如上述界定]進行氧化反應,獲得下式 (1-4)所示化合物或其鹽··
[式中Β2環與Β環同意義;γ2代表經氧化之硫原子 8 312326Γ倐正版) H3 及其他付號如上述界定]•戈 J所不化合物或其鹽
於溶劑中,使下式(11_3) 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 9 [式中G’代表鹵素原子;1他锌 丹W付唬如上述界定]與 (C6H5)3P 反應’獲得.下式(VI)所示化合物:
[式中各符號如上述界定],然後使式(VI)所示化合 物與下式(VII)所示化合物或其鹽反應: Z1-(CH2)q,CHO (VII) [式中z1代表選自 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(⑽x 297公爱) 312326(條正版) N
,令,~kp,-p, Ο
及一N 之& ;及q’代表 所M VW 之整數]’獲得下式(彻) 所不化合物或其鹽:
(CH 人·;ΓΖ1 G 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 [式中各符號如上 一7 k介疋],並進一步使式(VIII)所 不化合物或盆趟t# 'S. '、孤進仃還原反應,獲得下式(1-5)所示 化合物或其鹽:
<CH2)q.—Z1 [式中各符號如上述界定]•,或 使下式(II-1)所示化合物或其鹽: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐) 10 312326(修正版) (M-l) (M-l) [式中各符號如 或其鹽反應: 上述界定]與下式(XII)所示化合物 R_H (XII) 或 [式中R如上述界定1,雜# X件下式(1-9)所示化合物 其鹽:
[式中各符號如上述界定]。 13 .一種用於治療或預防炎性病症、關節炎、風溼病、 慢性風溼性關節炎、骨質耗損、骨質疏鬆症、細胞 素分泌亢進、自體免疫病症、器官移植後之排斥反 應或T細胞分化異常之醫藥組成物,包括下列通式 (I)所示化合物或其醫藥上可接受之鹽: 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 11 312326(條正版) ⑴ 代 [式中G代表鹵素原子;alk代表h伸烧基 表化學鍵;R代表胺基或選自
之基;B環代表可具有丨至2個選u基及函素 原子之取代基之6負非芳族或芳族環;γ代表氧原 子、視需要經氧化之硫原子、
(其中Ra與Rb相同或不同,且分別代表氫原子、 _素原子、cv4烷基、Cl_4烷氧羰基、笨基_Ci 4烷 氧羰基、嗎啉基羰基、苯基-Cw烧氧基、經基或羧 基;或Ra與Rb可互相結合形成-OCH2CHO-;及 Rc代表羥基或cN4烷氧基;及A環代表經〇R,取 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 12 312326(倏正版) 代之苯基,R,為Cl_6烷基、苯基-Ch烷基、氫,可 取代之Cm烷醯基(取代基為Ci,烷基、函素、A 烷氧基,可經Cw烷基單或雙取代之胺基),可經· 取代之本甲醯基(取代基為CF3、鹵素)、-p(〇)( c 院基)2、-P(〇)( c3_6 環烷基)2、-P(0)( Cl_6 烷氧 基)2、P(〇)(苯氧基)2、c"烷胺甲醯基、C3_6環燒 胺甲醯基、Cw烷氧羰基Cl·6烷胺曱醯基、Ci 6垸 石尹、醯基、嗎啉幾基、二 c10烧胺甲醯基、c】_6燒氧 幾基、苯基-C!·4烷氧羰基、Cl 4烷氧基Cl_4烷氧幾 基、Cw烯氧羰基、苯基_C14烷氧羰Cl_4烷氧羰 Ci-4、烷氧羰基Cl_4烷基、羧· Ci-4烷基、笨基 -CN4烷胺曱醯cy4烷基。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x297公釐) 13 312326Γ倏正版)
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