BG64448B1

BG64448B1 - 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: BG64448B1
Application number: BG104112A
Authority: BG
Inventors: Ferrer Jordi Gracia; Crespo Ma Isabel Crespo; Noverola Armando Vega; Garcia Andres Fernandez
Original assignee: Almirall Prodesfarma Sa
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2005-02-28
Also published as: US20020183326A1; AU8861298A; MY118796A; AR015927A1; PL338214A1; IL134081A0; EP1001955A1; AU737709B2; DE69802100D1; CN1135231C; BG104112A; JP2001512121A; NO315118B1; US6407108B1; NO20000394D0; TR200000243T2; ES2162466T3; KR20010022353A; HUP0004708A3; IL134081A

Description

(54) 1,2,4-ТРИАЗОЛО [43-Ь]ПИРИДО[3,2-(1] ПИРИДАЗИНОВИ ПРОИЗВОДНИ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови, терапевтично приложими, хетероциклични съединения, до метод за тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат.

Предшестващо състояние на техниката

Известно е, че инхибитори на фосфодиестераза 4 / ФДЕ- 4/ са полезни при лечението на възпалителни и алергични процеси, като астма, предизвикани от нестероидни противовъзпалителни средства, гастроинтестинални увреждания и повърхностни дерматити.

В ЕР- А 85, 840 е описана серия от триазолофталазинови производни с формула:

които са анксиолитични средства.

Установи се, че наличието на пиридинов пръстен на мястото на бензенов пръстен в посочената структурна формула, осигурява нови съединения, които инхибират циклични фосфодиестерази, по-специално тип 4 циклични фосфодиестерази и имат много ниска еметична активност (10-100 пъти по-ниска активност от ролипрам при предизвикано повръщане при кучета).

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до хетероциклично съединение със структурна формула

в която R¹ означава водороден атом или -(CH₂)_m-Y група, където m означава цяло число от 0 до 4 и Y означава алкил,халоалкил(за предпочитане трифлуорометил), алкокси, алкоксикарбонил, С₃-С₇ циклоалкил, норборнил (за предпочитане 2-норборнил) или фенилалкенилова група, или ароматна група (за предпочитане фенил или пиридил), която ароматна група Y може по желание да бъде заместена с един или повече халогенни атома;

R² означава ароматна група (за предпочитане фенил, нафтил или тиенил), която ароматна група може по желание да бъде заместена с един или повече халогенни атоми или алкидни, алкокси, С₃-С₆ циклоалкокси, метилендиокси, нитро, диалкиламино или трифлуорометилни групи; и

R³ означава водороден или халогенен атом (за предпочитане хлорен) или алкидна група, и техните фармацевтично приемливи соли.

Алкидните, халоалкилните, алкенилните или алкинилните групи и остатъци, такива като тези в алкоксигрупите, посочени във връзка със заместителите R¹ - R³ в съединенията съгласно изобретението, обикновено са “нисш” алкил, който съдържа до 6, за предпочитане до 4 въглеродни атома, като въглеводородната верига може да бъде разклонена или права. Примери на алкидни групи и остатъци са СН₃, С₂Н₅, С₃Н₇, изо-С₃Н₇, н.-С₄Н₉, изо-С₄Н₉, изоамил и неопентил.

Когато някоя от групите, като R¹ или R³, има хирален център, съединенията с формула I проявяват оптическа изомерия и изомерите също влизат в обхвата на изобретението.

Примери на R¹ са предпочитаните алкидни групи, споменати по-горе, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклобутилметил, циклопентил и циклопентилметил.

Примери за R² са фенил, 3-хлорофенил, 4 -хлорофенил, 3-флуорфенил,4-флуорофенил и 3- нитрофенил.

Примери за R³ са водороден атом, алкил или хлорен атом, за предпочитане в положение 8 - или 9 -.

Най-предпочитаните съединения съгласно изобретението са:

- (4 -флуорофенил) -З-изобутил-1,2,4 триазоло [4,3 -Ь] пиридо [3,2 -d]; пиридазин,

-циклопропилметил -6 -(3-нитрофенил)- 1,2,

- триазоло [4,3 -Ь] пиридо [3,2 -d] пиридазин, 3-циклопропил -6-фенил- 1,2,4 -триазоло [4,З-b] пиридо [3,2-d] пиридазин и 3-циклобутил-метил - 6 -(3-нитрофенил)-1,2,4 -триазоло [ 4,3 -Ь] пиридо-(3,2 -d) пиридазин.

Съгласно по-нататъшна характеристика на изобретението хетероцикличните съединения с формула I могат да бъдат получени от съответните хидразинови производни с обща формула

в която R² и R³ имат посочените по-горе значения, посредством взаимодействие с реактивоспособно производно на карбоксилова киселина с обща формула

НООС - R¹ /III/ в която R¹ има посочените по-горе значения. Реактивоспособното производно на споменатата карбоксилова киселина може да бъде, например, халид (за предпочитане хлорид), анхидрид или смесен анхидрид.

Взаимодействието за предпочитане се осъществява в инертен органичен разтворител, като метилен хлорид, диоксан или тетрахидрофуран, в присъствието на органична азотсъдържаща база, например триетиламин и при температура между - 10°С и + 60°С. При взаимодействието първо се образува съответният хидразид с обща формула

в която R¹, R² и R³ имат посочените погоре значения.

Суспензия на този хидразид с формула IV в органичен разтворител, такъв като диоксан, тетрахидрофуран, изопропанол или н.- бутанол, се нагрява, например при температурата на кипене на разтворителя до получаването на съответното хетероциклично съединение с формула I.

Хидразиновото производно с формула II може да бъде получено посредством :

а/ взаимодействие на хидразон с фор-

в която R² и R³ имат посочените по-горе значения и R⁴ означава алкидна група, с фосфорен халид или фосфорен оксихалид (за предпочитане фосфорен оксихлорид) до получаването на междинното съединение с формула

в която R² и R³ имат посочените по-горе значения и X означава хлорен или бромен атом;

б/ взаимодействие на съединение с формула VI с алкил карбазат (за предпочитане трет.-бутил карбазат) с формула

Н₂ N - NH - COOR® /VII/ в която R⁵ означава алкилна група, до получаването на алкоксикарбонилхидразиновото производно с формула

HN-NH-CCCR^J

в която R², R³ и R⁵ имат посочените погоре значения; и 10 в/ обработка на съединение с формула VIII с хлороводород в безводен разтворител, като етанол.

Взаимодействието между хидразона с формула V и фосфорен халид или фосфорен 15 оксихалид се осъществява с излишък на реагента се при температура от 80°С до 120°С, след което излишъкът от реагента се отстранява и се излива в студена вода. По този начин се получава съединението с формула VI. 20 Взаимодействието на съединение с формула VI с алкил карбазата с формула VII до получаването на съответното алкоксикарбонилхидразиново производно с формула VIII, за предпочитане се осъществява в присъствието 25 на органичен разтворител като тетрахидрофуран или диоксан при температура от 60°С до температурата на кипене на реакционната среда.

Алкоксикарбонилхидразиновото произ- 30 водно с формула VIII може например да бъде превърнато в хидразиновото производно с формула II при стайна температура в наситен с хлороводород етанолов разтвор.

Хидразоновите производни с формула V 35 са познати съединения, които могат да бъдат получени от съответната 2 -ацилникотинова киселина по познатите методи, описани в литературата.

Инхибирането на циклична нуклеотидна 40 фосфодиестераза от сърца на морски свинчета се осъществява при използване на 96-ямкови микротитърни блюда, както е описано от Verghese et al., (Molecular Pharmacology, 47, 1164-1171 / 1995/). 45

Резултатите от този тест са показани в Таблица 1.

Таблица 1.

Съединение ΊΑ

ФДЕ 4 50

IC^Oimol) 10

6	2
7	0.3
12	3
31	0.2
47	0.7
55	0.2
60	0.1
61	2
109	0.04
112	0.7
113	0.2

/+/ - Виж структурите в таблица 2.

Съединение А - е 3- изобутил- 6- фенил

1,2,4-триазоло /3,4-а) фталазин, което съединение е включено в ЕР-А-85,840.

Както може да се види на таблица 1, съединенията с формула I са циклични фосфодиестеразни инхибитори, по-специално тип 4 циклични АМР фосфодиестеразни инхибитори. Съединенията също така са способни да блокират производството на някои провъзпалителни цитокини, например TNFa. Така те могат да се използват за лечението на алергични, възпалителни и имунологични заболявания, както и при заболявания и състояния, при които блокирането на противовъзпалителните цитокини или селективното инхибиране на ФДЕ 4 е благоприятно.

Тези болестни състояния включват астма, ревматоидни артрити, остеоартрити, остеопорози, болестни костни образувания, гломерулонефрити, мултиплена склероза, Грейвс офталмопатия, миастения гравис, инсулинозависим диабет мелитус, отхвърляне на присадени органи, гастроинтестинални заболявания, като улцерозни колити или болест на Крон, септичен шок, респираторен синдром и кожни заболявания, като повърхностни дерматити, контактни дерматити, акутен дерматомиозитис и псориазис.

Те могат също така да се използват като средства, подобряващи цереброваскуларната функция, както и при лечението на други заболявания, свързани с ЦНС, като деменция, болест на Алцхаймер, депресия и като ноотропни средства.

Съединенията съгласно изобретението също действат благоприятно, когато се прилагат в комбинация с други лекарства, като стеоридни и имуносупресивни средства, като циклоспорин А, рапамицин или блокери на Т клетъчни рецептори. В този случай прилагането на съединенията позволява понижаване на дозата на другите лекарства, като по този начин предотвратяват появата на нежеланите странични ефекти, свързани както със стероидите, така и с имуносупресорите.

Съединенията съгласно изобретението също са ефикасни при блокиране, след профилактично или лечебно третиране, на ерозивните и улцерогенни ефекти, предизвикани от редица етиологични средства, като противовъзпалителни лекарства (стероидни и нестероидни противовъзпалителни средства), стрес, амоняк, етанол и концентрирани киселини. Те могат да бъдат използвани самостоятелно или в комбинация с антиацидни и/или антисекреторни лекарства при профилактиката и/или лечението на гастроинтестинални патологии, подобни на предизвикани от лекарства, язви, пептични язви, свързани с X. Пилори, язви, езофагити и състояния на гастро-езофагиален рефлукс.

Те могат също да се използват при лечението на патологични състояния, при които увреждането на клетките или тъканите е предизвикано посредством състояния, подобни на аноксиа или от производството на излишък от свободни радикали. Примери на такива благоприятни ефекти са защитата на тъканта на сърцето след запушване на коронарна артерия или удължаването на жизнеспособността на клетки или тъкани, когато съединенията съгласно изобретението са прибавени към консервиращи разтвори, предназначени за съхранение на предназначени за трансплантация органи или флуиди, като кръв или сперма. Те също имат благоприятен ефект върху възстановяването на тъкани и заздравяване на рани.

Изобретението също осигурява хетероциклични съединения с формула I за използване при метод за лечение на хора или животни, по-специално за използване като ФДЕ 4 инхибитор или за блокиране производството на провъзпалителни цитокини, такива като TNFa.

Изобретението в допълнение осигурява фармацевтичен състав, който съдържа като активен ингредиент поне едно хетероциклично съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител или разредител.

За предпочитане съставите са във форма, подходяща за орално, инхалационно, рек тално, трансдермално, назално, външно или парентерално приложение.

Фармацевтично приемливите носители или разредители се смесват с активното съединение или съединения до получаването на съставите съгласно изобретението, като споменатите носители или разредители са добре известни сами по себе си и тези ексципиенти се използват в зависимост от метода на приложение на съставите, който ще бъде използван.

Съставите съгласно изобретението за предпочитане са приспособени за приложение през устата. Съставите за орално приложение могат да бъдат под формата на таблетки, капсули, бонбони за смучене или ефервесцентни гранули или под формата на течни препарати, такива като елексири, сиропи или суспензии, всички съдържащи едно или повече съединения съгласно изобретението. Такива препарати могат да бъдат приготвени посредством методи, добре познати в тази област на техниката, например посредством смесване на хетероциклично съединение с формула I с фармацевтично приемлив носител или разредител.

Разредителите, които могат да бъдат използвани при приготвяне на съставите, включват онези течни и твърди разредители, които са съвместими с активния ингредиент, заедно с оцветяващите и придаващите вкус средства, по желание. Таблетките или капсулите обикновено могат да съдържат от 1 до 100 mg и за предпочитане от 5 до 50 mg активен ингредиент. Съединенията могат също да бъдат включени в пелети, покрити с подходящи естествени или синтетични полимери, известни в тази област на техниката, че придават характеристики на забавено освобождаване или да бъдат включени с полимери в таблетна форма за постигане на същите характеристики.

Течните състави, пригодени за орално приложение, могат да бъдат под формата на разтвори, суспензии или аерозоли. Разтворите могат да бъдат водни или водно-алкохолни разтвори и да се смесват, например със захар или сорбитол до получаването на сироп. Суспензиите могат да съдържат неразтворима или микрокапсулирана форма на активното съединение съгласно изобретението, заедно с вода и други приемливи разтворители и заедно със суспендиращо средство или средство за придаване на вкус и аромат.

Съставите за приложение посредством инхалации могат да бъдат под формата на разтвори, суспензии или микронизирани прахове, поставени в подходящ инхалатор.

Съставите за парентерални инжекции могат да бъдат приготвени, като същите могат да бъдат или да не бъдат подлагани на сушене посредством замразяване и могат да бъдат разтваряни във вода или в подходящ за парентерални инжекции флуид.

При лечението на хора дозите на хетероцикличното съединение зависят от желания ефект и от продължителността на лечението; дозите за възрастни са главно от 1 mg до 100 mg на ден. Общо лекарят решава позологията, вземайки под внимание възрастта и теглото на пациента, който ще бъде лекуван.

Следните примери илюстрират изобретението.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.

а/ Смес от трет.- бутоксикарбонилхидразон на 2 -бензоилникотиновата киселина (45 g;

13.2 mol) във фосфорен оксихлорид (500 ml) се кипи на обратен хладник в продължение на 1 h, след това излишъкът от фосорен оксихлорид се отстранява при понижено налягане, остатъкът се обработва с лед-вода и се екстрахира двукратно с метилен хлорид. Органичният разтвор се промива с 4%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, с разтвор на натриев хлорид и след това се суши (натриев сулфат), и разтворителят се отстранява във вакуум. Полученото твърдо вещество се събира със смес от диетилов етер - петролеев етер 1:1 до получаването на 5 -хлоро-8 -фенилпиридо /2,3 -г/ пиридазин под формата на червено твърдо вещество, ( 25.4 g; 80% -ен добив).

б/ Към суспензия на полученото по-горе вещество /18.2 g; 0.75 mol/ в безводен тетрахидрофуран (180 ml), се прибавя трет.- бутил карбазат (10.0 g; 0.075 mol) и сместа се кипи на обратен хладник в продължение на 1 h. След охлаждане кристализиралото твърдо вещество се събира посредством филтруване до получаването на 5 -трет.-бутоксикарбонилхидразино-8-фенилпиридо /2,3 -г/ пиридазин / 28.5 g / . Това съединение се разтваря в етанол (150 ml), прибавя се наситен разтвор на хлороводород в етанол (100 ml) и получената в резултат смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 h. Получава се твърдо вещество, което се събира посредством филтруване и се промива с диетилов етер до получаването на 5 - хидразино - 8 -фенилпиридо /2,8 -г/ пиридазин дихидрохлорид (21.6 g; 92%-ен добив).

в/ Към суспензия на 5 -хидразино -8фенилпиридо /2, 3 -г/ пиридазин дихидрохлорид (1.24 g; 0.004 mol) в метилен хлорид (30 ml), се прибавя триетиламин (1.9 ml; 0.013 mol), след това се разбърква при стайна температура в продължение на 15 min и към сместа бавно се прибавя пивалоил хлорид (0.5 ml; 0.0044 mol). След разбъркване при стайна температура в продължение на 2 h, се прибавя вода (30 ml), полученото жълто твърдо вещество се събира посредством филтруване и се промива с диетилов етер до получаването на междинния хидразид. Това съединение се суспендира в н,- бутанол (30 ml), кипи се на обратен хладник в продължение на 15 h и се охлажда, кристализира бяло твърдо вещество, което се събира чрез филтруване и се промива с диетилов етер. Полученото твърдо вещество се пречиства посредством мигновена колонна хроматография със силикагел и използване на метилен хлорид - етанол - амониев хидроксид 200 : 8 : 1, като елуент. Получава се 3 -трет.бутил - 6 -фенил - 1,2,4 -триазоло /4,3 -б/пиридо /3,2 -г/ пиридазин (0.83 g; 69%-ен добив), т.т. 188.1 / определена посредством диференциална сканираща калориметрия, Берлин- Елмер DSC -7 (съединение 8 от таблица 2).

Хетероцикличните съединения от формула I, посочени в таблица 2, са получени съгласно метода, описан в този пример, но като се използват подходящи изходни материали.

Таблица 2

Съединение Е¹	Ε^ώ	R°	T.T.
1	H	θθϋ 5	H	215.8
2	CHr, kJ	fl	11	215.9
Г; kJ	^C2^H5	fl	II	194.1
4	^C3^K7	11	II	168.1
R	и 30-CgHi?	11	If	176.8
6	H.-C₄Hg	If	11	162.9
7	изо^-C₄H_O	11	II	179.7
8	трет.-С₄Н₉	11	11	188.1
9	^H,_C5^K11	If	II	187.4
10	неопентил	11	It	216.3
11	трет,-амил	II	II	153
12	циклоиропил	II	11	244.3
18	цяклобутил	11	II	218
14	циллонентил	II	If	202.4
15	цмклехексил	11	11	196.3
16	цикЛопродил-СН₅	It	ft	195
17	циклобутил- СНг>	If	II	183
18	ци л ленен тил -0¾	11	II	193
IS	цик.нехексил -CHg	11	II	212.8
20	2-нерборнил -0¾	11	II	217
21	СЛ!р	II	If	S04.1

22	с₆н₅- 0¾	11	η	192
Q	^C6^H5~ ^CE2^CH2	11	11	176
24	С^Иц- Cl] = CH	11	11	278
25	трифлуорометил	11	11	192.5
26	H₃C0 - 0¾	11	11	159
27	«ό — ClCgH^	11	11	206
28	4 -пиридил	11	If	333.4
29	CH₃	4-флуорфенил	ft	276
30	н.-бутил	И	ft	111
31	изо-бутил	11	ft	135
32	трет.-бутил	п	It	TOC JLt/v
c^r; Caj	неопентил	11	11	216
34	циклопропил	н	It	245
rr V»	циклохексил	11	f!	177
86	ЦйКЛОпропил -СН₂	11	ft	160
37	циклобутил -СН₉	11	If	132
38	циклодентил -СЕ₂	1!	If	162
39	2 -норборнил -СЕ·	11	11	161
40	^С6^К«“ ^сн = ^сн	11	If	272
41	С.Л1_с00С - сн₉	11	fl	185
42	изо-бутил	3-флуорофенил	ft	147
43	неопентил	11	n	190
44	циклопропил	11	11	222
45	циклопропил -СЕ. 4U	11	11	174
46	циклобутил -СН₉	и	II	139
47	циклопентил —СН^	11	II	145
48	изо-бутИЛ	2-фд.уорофенил	ft	202
49	трет.-бутил	11	11	212

50	неопентил	11	11	on с 2оо
51	циклопропил	11	11	262
52	циклопропил -Cllg	11	11	224
53	изо-бутил	4-хлорофени л	11	133
54	циклопропил	И	11	208
	изо-бутил	3-хлорофенил	11	113
56	трет.- «бутил	(1	11	160
57	неопентил	11	11	177
58	трет.-амил	11	11	150
59	циклонргпил	II	11	189
60	цидлон^оиил -СН<.	II	11	I пг 1ОО
61	ЦИКЛОбутил -dig	11	н	156
62	циклопентил -Сг^	11	11	147
63	изо-бутил	2-хлорофенил	11	182
64	неопентил	11	11	216
65	циклопропил	11	11	198
68	изо-бутил	4-бромофенил	11	135
67	неопентил	11	и	204
68	циклопропил	11	11	208
62	циклопропил -0^2	11	11	140
70	циклонентил -СН₂	11	11	187
71	2-норборнил -СН₂	11	11	174
72	изо-бутил	3-бромофенил	η	152
73	трет.-бутил	11	11	180
74	неопентил	и	11	177
75	циклопропил	11	11	186
76	циклонентил -CH?	11	11	143
77	изо-бутил с	1,4-дихлоро фенил	п	143

неопеитил изо-бутил З-метилфенил циклопропил” изо-бутил 2 -мети«фенил неопентил’’

83 84	циклопропил изо-бутил	VI 3,4-диметилфе нил	II If
85	неоиентил	ft	II
86	циклопропил	VI	η
87	циклохексил	ft	If
83	циклопентил-СВг	VI	II
89	изо-бутил	3-т ряфлу орометилфен ил	11
90	циклопропил	IV	If
91	циклопентил -СЩ &	и
92	изо-бутил	4-'4етоксифенил	II
S3	циклопропил	VI	η
9&	изо-бутил	3-метоксифенил	II
95	неоиентил	II	IV
96	циклопропил	II	II
97	изо-бутил	2-метоксифенил	11
98	циклопропил	II	11
CQ ЧУ VZ	и	3,4-диметоксифенил	VI
100	изо-бутил		11
101	трет.-бутил	II	11
102	неоиентил	η	11
103	циклопропил	11	It

215

110

206

147

191

200

165

184

182

211

144

139

172

141

177

164

119

155

192

181

211

177

158

251 <08

208

104	изо-бутил	п	193
105	трет.-бутил	fl	If	210
106	неопзнтил	If	II	219
107	циклоПропил	If	If	162
108	изо-пропил	3-нитрофенил	fl	176
1 09	изо-бутил	ft	ft	178
110	неопентил	11	fl	229
111	ЦИКЛОпропил	fl	If	234
112	ЦИКЛОПрСДИЛ-СИ₂	Η	If	164
113	циклобутил-СН₂	II	ft	150
114	циклопентил-СН₂	ft	ft	183
115	циклопропил	З-диметилсзминофенил	213
116	изо-бутил	2- нафтил	II	140
117	циклопропил	If	It	212
118	изо-бутил	2-тиенил	ft	196
119	циклопропил	tt	If	214
120	изо-5у тил	3-тиенил	11	166
121	циклопропил	II	11	183
122	изо-бутил	фенил	8 -1LC u/	170
123	неопентил	fl	fl	221
124	циклопропил	11	ft	185
125	циклопентил -C1L· &	II	II	163
126	2-норборнил - СН₂	II	11	193
127	изо-бутил	If	9- Cl	174
128	циклопропил	II	II	149
129	циклопропил -СН₂	II	II	175
130	циклопентил -СИ*,	It	11	175

Следните примери илюстрират фармацевтичните състави съгласно изобретението.

Пример 2. 3,000 флакона за инхалации, всеки съдържащ по 40 mg З-трет.-бутил.- 6 фенил -1,2,4 -триазоло /4,3-Ь/пиридо-/3,2 -d/ пиридазин (активен ингредиент), се получават както следва:

Активно съединение 120g

Сорбитан триолеат4 g

Пропелент q.s.60 1

Методика

Микрокристална суспензия, приготвена с тези ингредиенти, се внася във флакони за инхалация, по 20 ml за всеки флакон, с помощта на машина за пълнене. Флаконите се снабдяват с подходящ клапан, който освобождава по 0.2 ml суспензия при всяко активиране (0.4 mg активно вещество).

Пример 3. 15,000 капсули, всяка съдържаща по 20 mg 3 -трет.-бутил -6 -фенил -1,2,4 -триазоло/4,3 -Ь/пиридо/3,2 -d/пиридазин (активно съединение), се приготовляват от след ните ингредиенти:

Активно съединение300 g

Талк330 g

Хидрирано рициново масло 165 g

Царевично нишесте 495g

Методика

Посочените по-горе ингредиенти се пресяват през сито 60 меша, след това се смесват в подходящ смесител и се пълнят в 15,000 желатинови капсули.

Claims

Патентни претенции

1. Съединение с формула в която R* представлява водороден атом или групата -(CH₂)m-Y, където m е цяло число от 0 до 4 и Y представлява С,-С₆ алкилова група, С₍-С₆халоалкилова група, С^С*. алкоксигрупа, алкоксикарбонилова група, която има до 7 въглеродни атома, С₃-С₇ циклоалкилова група, норборнилова група или фенилалкенилова група, която има до 12 въглеродни атома, или фенилова или пиридилова група, която може да бъде незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми;

R² представлява фенилова, нафтилова или тиенилова група, която може да бъде незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или С]-С₆алкил, С,-С₆ алкокси, С₃-С₆ циклоалкокси, метилендиокси, нитро, ди(С,-С₆)ал кил амино или трифлуорометилови групи;и

R³ представлява водород или халогенен атом или С]-С₆ алкилова група, и негови фармацевтично приемливи соли.
2. Съединение съгласно претенция 1, където R¹ представлява -(CH₂)_m-Y, където m е 0 или 1 и Y представлява С_ЬС₆ алкил или С_{3 7}циклоалкил.
3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, където R² представлява фенилова група, нафтилова група или тиенилова група, която група R² е незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми, метилови групи, метоксигрупи, циклопентоксигрупи, нитрогрупи, или диметил аминогрупи.
4. Съединение съгласно претенция 3, където R² представлява фенилова, 3-хлорофенилова, 4-хлорофенилова, 3-флуорофенилова, 4флуорофенилова или 3-нитрофенилова група.
5. Съединение съгласно всяка една от предшестващите претенции, където R³ представлява водороден атом, С_ЬС₆ алкилова група или хлорен атом в позиция 8- или 9- на 1,2,4триазоло[4,3- Ь]пиридо[3,2-б]пиридазиновия скелет.
6. Съединение съгласно претенция 1, което е 6-(4-флуорофенил)-3-изобутил-1,2,4триазоло[4,3-Ь]пиридо[3,2^]пиридазин, 3циклопропилметил-б-(З-нитрофенил)-1,2,4триазоло[4,3-Ь]пиридо[3,2^]пиридазин, 3циклопропил-6-фенил-1,2,4-триазоло[4,3-

Ь]пиридо[3,2-б]пиридазин и 3-циклобутилметил-6-(3-нитрофенил )-1,2,4-триазоло[4,3-Ь]пиридо[3,2^]пиридазин.
7. Метод за получаване на съединение с формула (IV) в която R¹ представлява водороден атом или групата -(CH₂)_m-Y, където m е цяло число от 0 до 4 и Y представлява С,-С₆ алкилова група, С]-С₆ халоалкилова група, С]-С₆ алкоксигрупа, алкоксикарбонилова група, която има до 7 въглеродни атоми, С₃-С₇циклоалкилова група, норборнилова група или фенилалкенилова група, която има до 12 въглеродни атома, или фенилова или пиридилова група, която може да бъде незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми;

R² представлява фенилова, нафтилова или тиенилова група, която може да бъде незаместена или заместена с един или повече халогенни атоми или С,-С^ алкил, С,-С_А алкокси, С₃-С₆ циклоалкокси, метилендиокси, нитро, ди(С!-С₆)алкиламино или трифлуорометилови групи; и

R³ представлява водород или халогенен атом или С,-С₆ алкилова група, характеризиращ се с това, че включва образуване на 1,2,4триазолов пръстен, присъстващ във формула I, чрез циклизиране на хидразид с формула в която R¹, R² и R³ са определени по-горе.
8. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 6 или негова фармацевтично приемлива сол, смесено с фармацевтично приемлив разредител или носител.
9. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 6 или негова фармацевтично приемлива сол или състав съгласно претенция 8 за производство на лекарство, което се прилага при метод за лечение на хора или животни.
10. Използване на съединение съгласно всяка една от претенции 1 до 6 или негова фармацевтично приемлива сол или състав съгласно претенция 8 за производство на лекарство, за лечение на състояние, чието известно лечение е да инхибира фосфодиестераза 4, включително алергична реакция и болестни състояния, възпаление, язви и имунологично заболяване.