SK284046B6 - Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom - Google Patents

Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK284046B6
SK284046B6 SK86-2000A SK862000A SK284046B6 SK 284046 B6 SK284046 B6 SK 284046B6 SK 862000 A SK862000 A SK 862000A SK 284046 B6 SK284046 B6 SK 284046B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
triazolo
pyrido
pyridazine
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
SK86-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK862000A3 (en
Inventor
Ferrer Jordi Gracia
Crespo Ma Isabel Crespo
Noverola Armando Vega
Garcia Andr�S Fernandez
Original Assignee
Almirall Prodesfarma, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma, S.A. filed Critical Almirall Prodesfarma, S.A.
Publication of SK862000A3 publication Critical patent/SK862000A3/sk
Publication of SK284046B6 publication Critical patent/SK284046B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Abstract

Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu všeobecného vzorca (I), kde R1 znamená H, -(CH2)m-Y, m je číslo 0 až 4 a Y znamená C1-6alkyl, halogén C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C1-6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, norbornyl alebo C7-12fenylalkenyl, alebo fenyl, alebo pyridyl, pričom skupina Y je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými halogénmi, R2 znamená fenyl, naftyl alebo tienyl, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo skupinou C1-6alkyl, C1-6alkoxy, C3-6cykloalkoxy, metyléndioxy, NO2, di(C1-6alkyl)amino a trifluórmetyl a R3 znamená H, halogén alebo C1-6alkyl a ich farmaceuticky prijateľné soli, spôsob ich prípravy a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy 4 na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrenie zápalových a alergických procesov, ako je astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poškodenie vyvolané drogami a atopická dermatitída.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových terapeuticky užitočných heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy, ich použitia a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Je známe, že inhibítory fosfodiesterázy 4 (PDE 4) sú vhodné na ošetrovanie zápalových a alergických procesov, ako sú astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poruchy vyvolané drogami a atopická dermatitída.
Európsky patentový spis číslo EP-A-85840 sa týka radu derivátov triazololoftalazínu všeobecného vzorca
ktoré sú vhodné ako anxiolytické činidlá.
Teraz sa s prekvapením zistilo, že zavedením pyridónového kruhu namiesto benzénového kruhu v uvedenej štruktúre sa získajú nové zlúčeniny, ktoré inhibujú cyklické fosfodiesterázy, obzvlášť typu cyklické fosfodiesterázy 4 a majú veľmi nízku emetickú aktivitu (10 až lOOx menej aktívne ako rolipram pri znižovaní zvracania psov).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 1, 2, 4 - triazolo [4,3- b] pyrido [3, 2 - d] pyridazínu všeobecného vzorca (I)
kde znamená
R1 atóm vodíka alebo skupinu - (CH2)m -Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele , cykloalkylovú s 3 až 7 atómmi uhlíka, norbomylovú alebo fenylalkenylovú s až 12 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo pyridylovú skupinu, pričom aromatická skupina Y je prípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
R2 skupinu fenylovú, naflylovú alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované jedným alebo niekoľkými atómmi halogénu, alebo skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinou s 3 až 6 atómmi uhlíka, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Alkylovými, halogénalkylovými, alkenylovými alebo alkinylovými skupinami a podielmi, napríklad ako v prípade alkoxy - skupín, vo význame symbolu R1 až R3 vo všeobecnom vzorci (I), sa mienia nižšie skupiny s až 6 a najmä až 4 atómmi uhlíka, s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Príklady alkylových skupín a podielov sú skupiny metylová, etylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, izoamylová alebo neopentylová skupina.
Ak má niektorá zo skupín symbolu R1 až R3 chirálny stred, majú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) optický izomerizmus, pričom izoméry patria do rozsahu vynálezu.
Ako príklady skupín symbolu R1 sa uvádzajú uvedené alkylové skupiny, skupina cyklopropilová, cyklopropylmetylová, cyklobutylová, cyklobutylmetylová, cyklopentylová a cyklopentylmetylová skupina.
Ako príklady skupín symbolu R2 sa uvádzajú skupiny fenylová, 3-chlórfenylová, 4-chlórfenylová, 3-fluórfenylová, 4-fluórfenylová a 3-nitrofenylová.
Ako príklady skupín symbolu R3 sa uvádzajú atóm vodíka, skupina alkylová alebo atóm chlóru, výhodne v polohe 8 alebo 9.
Najvýhodnejšími zlúčeninami podľa vynálezu sú: 6-(4-fluórfenyl)-3 -izobutyl-1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazín, 3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido [3,2-d]pyridazín, 3-cyklopropyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín
-cyklobutylmetyl-6-(3 -nitro fenyl)-1,2,4-triazolo-[4,3 -b] -pyrido [3,2-d]pyridazín.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu spočíva v tom, že sa necháva reagovať hydrazid všeobecného vzorca (II)
kde R2 a R3 majú uvedený význam, s reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III)
HOOC - R1 (III), kde R1 má uvedený význam. Reaktívnym derivátom uvedenej karboxylovej kyseliny môže byť napríklad halogenid (výhodne chlorid), anhydrid alebo zmiešaný anhydrid.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako sú metylénchlorid, dioxan alebo tetrahydrofurán, v prítomnosti dusíkatej organickej zásady, napríklad trietylamínu a pri teplote - 10 až + 60 °C. Pri reakcii sa vopred vytvára zodpovedajúci hydrazid všeobecného vzorca (IV)
kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam. Suspenzia tohto hydrazidu všeobecného vzorca (IV) v organickom rozpúšťadle, ako sú dioxán, tetrahydrofúrán, izopropanol alebo n-butanol, sa zahrieva napríklad na teplotu varu rozpúšťadla na získanie zodpovedajúcej heterocyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Derivát hydrazínu všeobecného vzorca (II) sa môže pripravovať tak, že sa
1) necháva reagovať hydrazón všeobecného vzorca (V)
Deriváty hydrazónu všeobecného vzorca (V) sú známe zlúčeniny, ktoré možno pripraviť zo zodpovedajúcej 2-acylnikotínovej kyseliny známymi, v literatúre opísanými spôsobmi.
Inhibicia cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy 4 zo sŕdc morčiat sa uskutočňuje na 96-jamkových mikrotitračných platniach spôsobom, ktorý opísal Verghese a kol. (Molecular Pharmacology 47, str. 1164 až 1171 (1995)). Výsledky týchto skúšok sú uvedené v tabuľke I.
(V) kde R2 a R3 majú uvedený význam a R4 znamená alkylovú skupinu, s fosforhalogenidom alebo s fosforoxyhalogenidom (výhodne s fosforoxychloridom) pri vytváraní medziproduktu všeobecného vzorca (VI)
(VI)
Tabuľka I
Zlúčenina * PDE 4 IC50 (μΜ)
A 10
6 2
7 0,3
12 3
31 0,2
47 0,7
55 0,2
60 0,1
61 2
109 0,04
112 0,7
113 0,2
* pozri štruktúry v tabuľke II kde R2 a R3 majú uvedený význam a X znamená atóm chlóru alebo brómu,
2) necháva sa reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VI) s alkylkarbazátom (výhodne s terc.-butylkarbazátom) všeobecného vzorca (VII)
H2N-NH-COOR3 (VII), kde R5 znamená alkylovú skupinu pri získavaní derivátu alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca (VIII)
(Vili) kde R2, R3 a R5 majú uvedený význam a
3) zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) sa spracováva chlorovodíkom v bezvodnom rozpúšťadle, ako je etanol.
Reakcia hydrazónu všeobecného vzorca (V) s halogenidom fosforu alebo oxyhalogenydom fosforu sa uskutočňuje v nadbytku reakčného činidla pri teplote 80 °C až 120 °C, potom sa nadbytok reakčného činidla odstráni a reakčná zmes sa vleje do studenej vody. Tak sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI).
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) s alkylkarbazátom všeobecného vzorca (VII) na získanie zodpovedajúceho derivátu alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca (VIII) sa uskutočňuje výhodne v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je tetrahydrofúrán alebo dioxán, pri teplote 60 °C až do teploty varu reakčného prostredia.
Derivát alkoxykarbonylhydrazínu všeobecného vzorca (VIII) sa môže napríklad transformovať na derivát hydrazínu všeobecného vzorca (II) pri teplote miestnosti v roztoku nasýtenom chlorovodíkom.
Zlúčeninou A je 3-izobutyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazín (zlúčenina uvedená v európskom patentovom spise číslo EP-A-85840).
Ako je zrejmé z tabuľky I, sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) inhibítory cyklickej fosfodiesterázy, najmä inhibítory typu 4 cyklickej AMP fosfodiesterázy. Zlúčeniny sú taktiež schopné blokovať produkciu určitých prozápalových cytokínov, napríklad TNFa. Možno ich teda použiť na ošetrovanie alergických, zápalových a imunologických porúch, rovnako ako ochorení alebo stavov, pri ktorých by blokáda prozápalových cytokínov alebo selektívnej inhibície PDE 4 mohla byť užitočná.
K týmto chorobným stavom patria astma, reumatická artritída, osteoartritída, osteoporóza, poruchy tvorby kostí, glomerulonefŕitída, roztrúsená skleróza, Gravesova oftalmopatia, myasténia gravis, diabetes mellitus závislá od inzulínu, odhojovanie štepov, gastrointestinálne poruchy, ako sú ulcerativ colitis alebo Crohnova choroba, septický šok, úzkostný respiračný syndróm dospelých a kožné choroby ako atopická dermatitída, kontaktná dermatitída, akútna dermatomyositída a lupienka.
Je možné ich použiť aj na zlepšenie cerebrovaskulámej funkcie rovnako ako na liečenie ostatných chorôb súvisiacich s centrálnou nervovou sústavou, ako sú demencia, Alzheimerova choroba, depresie a ako nootropické činidlá.
Zlúčeniny sú podľa vynálezu tiež priaznivé pri podávaní v kombinácii s inými drogami, ako sú steroidy a imunodepresívne činidlá, ako cyklosporín A, rapamycín alebo blokátory receptorov T-buniek. V tomto prípade umožňuje podávanie zlúčenín podľa vynálezu znížiť dávky ostatných drog, čím sa bráni nežiaducim vedľajším účinkom spojených tak so steroidmi, ako aj s imunosupresantmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu preukázali taktiež svoju účinnosť pri blokovaní, po preventívnej alebo kúratívnej liečbe, erozívnych a ulcerogenických javov, vyvolaných radom etiologických činidiel, ako sú protizápalové drogy (steroidné alebo nesteroidné protizápalové činidlá), stres, amónia, etanol a koncentrované kyseliny. Možno ich použiť samostatne alebo v kombinácii s antacídmi a/alebo anti sekrečnými drogami pri preventívnej alebo kúratívnej liečbe gastrointestinálnych patológií, ako sú drogami vyvolané vredy, peptické vredy, vredy súvisiace s H. Pylori, esofagitis a gastroesofageálne ochorenie, pri ktorom sa obsah žalúdka vracia do pažeráka.
Je možné ich použiť taktiež na liečenie patologických javov, kde je poškodenie buniek alebo tkaniva vyvolané stavmi, ako je anoxia alebo produkcia nadbytku voľných radikálov. Príklady takýchto priaznivých účinkov sú ochrana srdcového tkaniva po oklúzii koronárnej artérie alebo predĺženie životnosti buniek a tkaniva pridávaním zlúčenín podľa vynálezu na uchovávanie roztokov určených na uloženie transplantačných orgánov alebo tekutín, ako je krv alebo spermie. Taktiež sú užitočné aj pri regenerácii tkaniva a hojení rán.
Vynález sa týka aj heterocyklicej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie pri spôsoboch ošetrenia ľudských alebo zvieracích tiel liečením, najmä na použitie ako inhibítorov PDE 4 alebo na blokovanie produkcie prozápalového cytokínu, ako je TNFa.
Podstatou vynálezu je tiež farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu heterocyklickú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič alebo riedidlo.
Výhodu majú zlúčeniny vo forme vhodnej na orálne, inhalačné, rektálne, transdermálne, nazálne, topické alebo parentálne podanie.
Farmaceutický prijateľnými nosičmi alebo riedidlami, ktoré sa miešajú s aspoň jednou účinnou látkou na spracovanie na formu prostriedku podľa vynálezu, sú osebe známe a bežne používané excipienty volené, okrem iného, podľa spôsobu podania prostriedkov.
Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu upravené na orálne podanie. Prostriedky na orálne podanie môžu mať formu tabletiek, kapsúl, pastiliek alebo šumivých granúl, alebo tekutých prostriedkov, ako sú elixíry, sirupy alebo suspenzie, pričom každý prostriedok obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podľa vynálezu. Takéto prostriedky sa vyrábajú v odbore známymi spôsobmi, napríklad zmiešaním heterocyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľným nosičom alebo rozpúšťadlom.
Riedidlá, ktoré možno použiť na prípravu prostriedkov, sú tekuté a pevné riedidlá, ktoré sú kompatibilné s účinnou látkou a prípadne s farbiacimi a ochuťovacími činidlami. Tabletky alebo kapsuly obsahujú obvykle 1 až 100 mg a výhodne 5 až 50 mg účinnej látky. Zlúčeniny môžu byť taktiež začlenené do peliet potiahnutých prírodnými alebo syntetickými polymérmi, známymi v odbore, na vytváranie charakteristiky postupného uvoľňovania, alebo môžu byť začlenené s polymérmi do tabletiek na vytvorenie rovnakých vlastnosti.
Tekuté prostriedky, upravené na orálne podanie, môžu byť vo forme roztokov, suspenzií alebo aerosólu. Roztoky môžu byť vodné alebo vodnoalkoholické a napríklad v spojení so sacharózou alebo so sorbitolom vytvárajú sirup. Suspenzia môže obsahovať nerozpustné alebo mikrozapuzdrené formy účinnej látky podľa vynálezu spolu s vodou a s inými vhodnými rozpúšťadlami a spolu so suspenzačným činidlom alebo ochuťovacím činidlom.
Prostriedky na inhalovanie môžu byť vo forme roztokov, suspenzií alebo mikronizovaného prášku obsiahnutých vo vhodnom inhalátore.
Môžu sa pripravovať prostriedky na parentálne injektovanie, ktoré sú prípadne vysušené vymrazovaním a ktoré môžu byť rozpustené vo vode alebo vo vhodne parentálne injektovateľnej tekutine.
V humánnej terapii závisia dávky heterocyklickej zlúčeniny od žiaduceho účinku a trvania liečby; dávky pre dospelých sú zvyčajne 1 až 100 mg na deň. Všeobecne určí dávkovanie lekár na základe skutočností, ako sú vek a hmotnosť liečeného pacienta.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) Zmes terc.-butoxykarbonylhydrazónu 2-benzonikotínovej kyseliny (45 g, 13,2 mol) v oxychloride fosforečnom (500 ml) sa varí jednu hodinu pod spätným chladičom, potom sa nadbytok oxychloridu fosforečného odstráni pri zníženom tlaku, zvyšok sa spracuje ľadovou vodou a extrahuje sa dvakrát metylénchloridom. Organický roztok sa premyje 4 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranom sodným sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Získaná pevná látka sa spracováva zmesou dietyléteru a petroléteru 1 : 1 pri získaní 5-chlór-8-fenylpyrido [2,3-djpyridazín v podobe červenej pevnej látky (25,4 g, výťažok 80 %).
b) Do suspenzie uvedenej zlúčeniny (18,2 g, 0,075 mol) v bezvodnom tetrahydrofuráne (180 ml) sa pridá terc.-butylkarbazát (10,0 g, 0,075 mol) a zmes sa vari jednu hodinu pod spätným chladičom. Po vychladnutí sa kryštalická pevná látka odfiltruje a získa sa 5-terc.-butoxykarbonylhydrazino-8-fenylpyrido-[2,3-d]pyridazín (28,5 g). Táto zlúčenina sa rozpustí v etanole (150 ml), pridá sa nasýtený roztok chlorovodíka v etanole (100 ml) a výsledná zmes sa mieša 15 hodín pri teplote miestnosti. Vytvorená pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom pri získaní 5-hydrazmo-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazíndihydrochloridu (21,6 g, výťažok 92 %).
c) Do suspenzie 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazíndihydrochloridu (1,24 g, 0,004 mol) v metylénchloride (30 ml), sa pridá trietylamín (1,9 ml, 0,013 mol) a zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a pomaly sa pridá pivaloylchlorid (0,5 ml, 0,0044 mol). Mieša sa počas dvoch hodín pri teplote miestnosti, pridá sa voda (30 ml), vzniknutá žltá pevná látka sa odfiltruje a premyje sa dietyléterom pri získaní hydrazidového medziproduktu. Táto zlúčenina sa suspenduje v n-butanole (30 ml), varí sa 15 hodín pod spätným chladičom a po vychladnutí sa filtráciou oddelí biela kryštalická látka a premyje sa dietyléterom. Získaná pevná látka sa čistí okamžitou stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím systému metylénchlorid/etanol/ hydroxid amónny 200 : 8 : 1 ako elučného činidla. Získa sa 3-terc.-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazín (0,83 g, 69 % výťažok) s teplotou topenia 188,1 °C (stanovené spôsobom diferenciálnej snímacej kalorimetrie, Perkin Elmer DSC-7 [zlúčenina 8 v tabuľke II]).
Heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tabuľky II sa pripravujú spôsobom podľa tohto príkladu s použitím zodpovedajúcich východiskových látok.
Tabuľka II
I Zlúčenina | R1 | R2 I R3 I t-1. “C j
1 H CeHs H 215,8
2 CH3 215,9
3 c3h, 194,1
4 c3h7 168,1
5 í-C3H7 176,8
6 n-CaKo 162,9
7 l-CiHg 179,7
8 t-C4He 188,1
9 n-CsHn 137,4
10 neopentyl 216,3
11 t-amyl 153
12 cyklopropyl 244,3
13 cyklobutyl 218
14 cyklopentyl 202,4
15 cyklohexyl 196,3
16 cyklopropyl-CH2 195
17 cyklobutyl-CH2 183
18 cyklopentyl-CH2 193
19 cyklohexyl-CH2 212,8
20 2-norbomyl-CHj 217
21 c,h5 304,1
22 CeH5-CH2 192
23 CeHs-CH2CH2 176
24 c6h5-ch=ch 278
25 CFa 192,5
Zlúčenina R1 R2 R3 t.t. °C
26 H3CO-CH2 159
27 2-CJCaHi 206
28 4-pyridyl 333,4
29 CHa 4-FC8H4 276
30 n-CiHe 111
31 i-C4He 135
32 t-C4H9 195
33 neopentyl 216
34 cyklopropyl 245
35 cyklohexyl 177
36 cyklopropyl-CH2 160
37 cyklobutyl-CH2 132
38 cyklopentyl-CH2 * 162
39 2-norborryl-CH2 161
40 CeHs-CH«CH * 272
41 C2HsOOC-CH2 • 185
42 Ι-ΟΛ 3-FC9H4 147
43 neopentyl 190
44 cyklopropyl 222
45 cyklopropyl-CH2 174
46 cyklobutyl-CHj 139
47 cyklopentyl-CHj 145
48 l-C4Hs 2-FCeH„ 202
49 t-C4He 212
50 neopentyl 235
51 cyklopropyl 262
52 cyklopropyl-CH2 224
53 i-C4He 4-CIC6H4 133
54 cyklopropyl 208
55 i-C4H0 3-CICeHd 113
56 t-CK 160
57 neopentyl 177
58 t-amyl 150
Zlúčenina R1 R2 R3 1.1. °C
59 cyklopropyl 189
60 cyklopropyl-CH2 136
61 cyktobutyl-CH2 • 156
62 cyklopentyl-CH2 147
63 i-C4HB 2-CICeH4 182
64 neopentyl 216
65 cyklopropyl 198
66 Í-C4He 4-BrCeH4 135
67 neopentyl 204
68 cyklopropyl 208
69 cyklopropyl-CH2 * 140
70 cyklopentyl-CH2 • 187
71 2-norbornyl-CH2 174
72 l-C4He 3-BrCeH4 152
73 t-C.Hs 160
74 neopentyl 177
75 cyklopropyl 186
76 cyklopentyl-CH2 143
77 i-C,He 3,4-diClCeH3 143
78 neopentyl 215
79 i-C4H9 3-CH3C0H4 119
80 cyklopentyl 206
81 i-C4H9 2-CH3C0H4 147
82 neopentyl 191
83 cyklopropyl 200
84 i-C4H9 3,4-diCH3C6H3 165
85 neopentyl 184
86 cyklopropyl 182
87 cyklohexyl 211
88 cyklopentyl-CH2 144
89 i-cjde 3-CF3C0H4 139
90 cyklopropyl 172
91 cyklopentyl-CH2 141
Zlúčenina r' R2 R3 t t C
92 i'C4He 4-CH3OCsH4 177
93 cyklopropyl 164
94 í-CaHo 3-CH3OC0H4 119
95 neopentyl 155
96 cyklopropyl 192
97 í-c4h9 2-CH30C8H4 181
98 cyklopropyl 211
99 S^-diCHaOCeHa 177
100 i-CaHs 158
101 t-CaHa 251
102 neopentyl 208
103 cyklopropyl 208
104 i-CaH, D-^ 193
105 t-C4Hs 210
106 neopentyl 219
107 cyklopropyl 162
108 i-CjH, S-NOíCeH* 176
109 I-CJde 178
110 neopentyl 229
111 cyklopropyl 234
112 cyklopropyl-CH2 164
113 cyklobutyl-CH2 150
114 cyklopentyl-CH2 • 183
115 cyklopropyl 3- (CH3)2NCsH4 213
116 Í-C4H. 2-naftyl 140
117 cyklopropyl 212
118 2-tienyl 196
119 cyklopropyl 214
120 1-C4H0 3-tienyl 166
Zlúčenina R1 R2 R3 t.t. ’C
121 cyklopropyl 183
122 i-C4He CeH5 8-H3C 170
123 neopentyl 221
124 cyklopropyl 18S
125 cyklopentyl-CH2 163
126 2-norbomyl-CH2 193
127 1-C4H9 9-CI 174
128 cyklopropyl 149
12S cyklopropyl-CH2 175
130 cyklopentyl-CH2 175
Nasledujúce príklady obsahujú príkladné farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad 2
Pripraví sa 3000 inhalačných nádobiek obsahujúcich po 40 mg 3-terc.-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu (účinné látky):
účinná látka120 g sorbitantrioleát4 g hnacie činidlo na doplnenie601
Postup
Mikrokryštalická suspenzia, pripravená z týchto zložiek, sa naplní plniacim strojom do inhalačných nádobiek v objeme 20 ml na nádobku. Nádobky sa vybavia vhodným ventilom na uvoľnenie 0,2 ml suspenzie pri každom stlačení (0,4 mg účinnej látky).
Príklad 3
Pripraví sa 15000 kapsúl po 20 mg 3-t-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu (účinné látky):
účinná látka 300g nátriumkarboxymetylovaný škrob330 g mastenec 195g hydrogenovaný ricínový olej 165g kukuričný škrob 495g
Postup
Uvedené zložky sa preosejú sitkom 60 mesh (s priemerom ôk v pm), potom sa zmieša vo vhodnom miešači a naplní sa do 15 000 želatínových kapsúl.
Priemyselná využiteľnosť
Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu ako inhibítor fosfodiesterázy 4 na výrobu farmaceutických prostriedkov vhodných napríklad na ošetrovanie zápalových a alergických procesov, ako je astma, nesteroidálne protizápalové gastrointestinálne poškodenie vyvolané drogami a atopická dermatitis.

Claims (10)

1. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu všeobecného vzorca (I) kde znamená
R1 atóm vodíka alebo skupinu - (CH2)m -Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, halogénalkylová s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylovú s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxypodiele, cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka, norbomylovú alebo fenylalkenylovú s až 12 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo pyridylovú skupinu, pričom skupina Y je prípade substituovaná jedným alebo niekoľkými atómami halogénu,
R2 skupinu fenylovú, naftylovú alebo tienylovú, ktoré sú prípade substituované jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkoxyskupinou s 3 až 6 atómami uhlíka, metyléndioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo trifluórmetylovou skupinou a
R3 atóm vodíka alebo halogénu alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazínu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (1), kde znamená R1 skupinu -(CH2)m-Y, kde znamená m číslo 0 alebo 1 a Y skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú s 3 až 7 atómami uhlíka a ostatné symboly majú v nároku 1 a 2 uvedený význam.
3. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 skupinu fenylovú, naftylovú alebo tienylovú, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, alebo skupinou metylovou, metoxyskupinou, cyklopentoxyskupinou, nitroskupinou alebo dimetylaminoskupinou a ostatné symboly majú v nároku 1 až 3 uvedený význam.
4. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podľa nároku 3 všeobecného vzorca (I), kde znamená R2 skupinu fenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú alebo 3-nitrofenylovú a ostatné symboly majú v nároku 4 uvedený význam.
5. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazinu podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca (I), kde znamená R3 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo atóm chlóru v polohe 8 alebo 9 1,2, 4-triazolo-[4, 3-b] pyrido [3, 2-d]pyridazínového skeletu a ostatné symboly majú v nároku 1 až 6 uvedený význam.
6. Deriváty l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazinu podľa nároku 1 volený zo súboru zahŕňajúceho 6-(4-fluórfenyl)-3-izobutyl-l, 2, 4-triazolo [4, 3-b]pyrido[3,2-d]-pyridazín,
3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-l, 2, 4-triazolo-[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazín,
3-cyklopropyl-6-fenyl-l, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-djpyridazín a
3-cyklobutylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-l, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazín.
7. Spôsob prípravy derivátov 1, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazínu podľa nároku 1 až 6 všeobecného vzorca (I), kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 až 6 uvedený význam, a ich farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa t ý m , že 1, 2, 4-triazínový kruh v zlúčenine všeobecného vzorca (I) vytvára cyklizáciou hydrazidu všeobecného vzorca (IV) (IV) kde R1, R2 a R3 majú uvedený význam, zahrievaním v inertnom organickom rozpúšťadle a získaná zlúčenina sa prípadne prevádza na farmaceutický prijateľnú soľ.
8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 až 6, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
9. Deriváty 1, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyridazínu podľa nároku 1 až 6, alebo ich farmaceutický prijateľné soli, na použitie na liečenie ľudského alebo zvieracieho tela.
10. Použitie derivátu 1, 2, 4-triazolo[4, 3-b]pyrido[3, 2-d]pyradizínu podľa nároku 1 až 6, alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liekov na ošetrovanie stavov, keď je nutné inhibovať fosfodiesterázu 4, ako sú alergické reakcie a chorobné stavy, zápaly, vredy a imunologické ochorenia.
SK86-2000A 1997-07-29 1998-07-13 Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom SK284046B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701670A ES2137113B1 (es) 1997-07-29 1997-07-29 Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.
PCT/EP1998/004340 WO1999006404A1 (en) 1997-07-29 1998-07-13 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK862000A3 SK862000A3 (en) 2000-07-11
SK284046B6 true SK284046B6 (sk) 2004-08-03

Family

ID=8300216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK86-2000A SK284046B6 (sk) 1997-07-29 1998-07-13 Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6407108B1 (sk)
EP (1) EP1001955B1 (sk)
JP (1) JP4320118B2 (sk)
KR (1) KR20010022353A (sk)
CN (1) CN1135231C (sk)
AR (1) AR015927A1 (sk)
AT (1) ATE207069T1 (sk)
AU (1) AU737709B2 (sk)
BG (1) BG64448B1 (sk)
BR (1) BR9810829B1 (sk)
CA (1) CA2298935A1 (sk)
CO (1) CO4970780A1 (sk)
CZ (1) CZ290208B6 (sk)
DE (1) DE69802100T2 (sk)
DK (1) DK1001955T3 (sk)
EE (1) EE04313B1 (sk)
EG (1) EG24041A (sk)
ES (2) ES2137113B1 (sk)
HK (1) HK1024914A1 (sk)
HU (1) HUP0004708A3 (sk)
ID (1) ID24506A (sk)
IL (1) IL134081A (sk)
MY (1) MY118796A (sk)
NO (1) NO315118B1 (sk)
NZ (1) NZ502356A (sk)
PE (1) PE111099A1 (sk)
PL (1) PL191031B1 (sk)
PT (1) PT1001955E (sk)
RU (1) RU2202552C2 (sk)
SI (1) SI1001955T1 (sk)
SK (1) SK284046B6 (sk)
TR (1) TR200000243T2 (sk)
TW (1) TW542837B (sk)
UA (1) UA60339C2 (sk)
WO (1) WO1999006404A1 (sk)
ZA (1) ZA986248B (sk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792938B1 (fr) * 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
JP5038568B2 (ja) 1999-08-21 2012-10-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 協力剤の組合せ物
WO2002080974A1 (fr) * 2001-04-04 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine
US20040242597A1 (en) * 2001-09-19 2004-12-02 Thomas Klein Combination
FR2832711B1 (fr) * 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
JP4700965B2 (ja) * 2002-11-06 2011-06-15 あすか製薬株式会社 ピラゾロナフチリジン誘導体
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PT1898903E (pt) * 2005-06-10 2013-06-28 Merck Sharp & Dohme Inibidores da atividade de akt
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CN101268073B (zh) 2005-09-15 2011-10-19 Aska制药株式会社 杂环化合物、制备方法及其用途
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2026813A2 (en) 2006-05-09 2009-02-25 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
WO2008021781A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 Incyte Corporation Triazolotriazines as kinase inhibitors
US7998971B2 (en) 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
ES2689444T3 (es) 2006-11-22 2018-11-14 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
WO2009089027A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health Phosphodiesterase inhibitors
SI2300455T1 (sl) 2008-05-21 2017-12-29 Incyte Holdings Corporation Soli 2-fluoro-n-metil-4-(7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo(1,2-b)1,2,4) triazin-2-il)benzamid in postopki v zvezi z njihovo pripravo
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
SG182297A1 (en) 2009-12-31 2012-08-30 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
BR112012019302B1 (pt) 2010-02-03 2022-06-21 Incyte Holdings Corporation Imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinas como inibidores de c-met, composição que as compreende e métodos in vitro de inibir a atividade de c-met cinase, de inibir a via de sinalização da hgf/c-met cinase em uma célula e de inibir a atividade proliferativa de uma célula
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3122670A1 (de) 1981-06-06 1982-12-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen"
FI81350C (fi) * 1982-01-18 1990-10-10 Lepetit Spa Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat.
JP3120857B2 (ja) * 1990-02-19 2000-12-25 中外製薬株式会社 新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤
HUT66969A (en) * 1991-10-09 1995-01-30 Syntex Inc Benzo- and pyrido-pyridazinone- and pyridazin-thion derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production of thereof
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL134081A (en) 2004-02-08
WO1999006404A1 (en) 1999-02-11
CZ2000333A3 (cs) 2000-05-17
ATE207069T1 (de) 2001-11-15
HK1024914A1 (en) 2000-10-27
DK1001955T3 (da) 2001-11-19
BR9810829A (pt) 2000-07-25
TW542837B (en) 2003-07-21
CO4970780A1 (es) 2000-11-07
BG64448B1 (en) 2005-02-28
AU8861298A (en) 1999-02-22
RU2202552C2 (ru) 2003-04-20
JP4320118B2 (ja) 2009-08-26
ES2137113A1 (es) 1999-12-01
CA2298935A1 (en) 1999-02-11
CN1266434A (zh) 2000-09-13
CZ290208B6 (cs) 2002-06-12
HUP0004708A3 (en) 2002-11-28
NO315118B1 (no) 2003-07-14
AR015927A1 (es) 2001-05-30
EE04313B1 (et) 2004-06-15
AU737709B2 (en) 2001-08-30
PL191031B1 (pl) 2006-03-31
PE111099A1 (es) 1999-11-18
US20020183326A1 (en) 2002-12-05
SK862000A3 (en) 2000-07-11
EP1001955A1 (en) 2000-05-24
EG24041A (en) 2008-04-03
ES2162466T3 (es) 2001-12-16
DE69802100D1 (de) 2001-11-22
IL134081A0 (en) 2001-04-30
ZA986248B (en) 1999-02-05
EP1001955B1 (en) 2001-10-17
NO20000394D0 (no) 2000-01-26
NO20000394L (no) 2000-03-27
NZ502356A (en) 2001-03-30
JP2001512121A (ja) 2001-08-21
KR20010022353A (ko) 2001-03-15
UA60339C2 (uk) 2003-10-15
US6407108B1 (en) 2002-06-18
BG104112A (en) 2001-01-31
PT1001955E (pt) 2002-02-28
EE200000052A (et) 2000-10-16
PL338214A1 (en) 2000-10-09
HUP0004708A2 (hu) 2001-07-30
ES2137113B1 (es) 2000-09-16
SI1001955T1 (en) 2002-02-28
ID24506A (id) 2000-07-20
BR9810829B1 (pt) 2009-08-11
TR200000243T2 (tr) 2000-07-21
DE69802100T2 (de) 2002-03-14
MY118796A (en) 2005-01-31
CN1135231C (zh) 2004-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284046B6 (sk) Deriváty 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazínu, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutické prostriedky s ich obsahom
RU2136682C1 (ru) Имидазопиридины, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ получения фармацевтической композиции
CA2339630C (en) Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors
MXPA01007019A (es) 2-aril-3-(heteroaril)-imidazo[1,2-a]pirimidinas, sustituidas y composiciones farmaceuticas relacionados y metodos.
JPH11509517A (ja) 化学物質
NO322754B1 (no) Bicykliske imidazo-3-yl-aminderivater, legemiddel inneholdende disse, deres anvendelse for fremstilling av et legemiddel samt en fremgangsmate for fremstilling av derivatene.
CA3128846A1 (en) Difluoromethylene compound
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
EP0548923B1 (en) Antiallergic, antiinflammatory and anti-PAF pyridazine compounds
SK103093A3 (en) New active compounds
JPH03170465A (ja) ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物
CZ265498A3 (cs) Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ20021251A3 (cs) Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JPH02286684A (ja) チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのスルホニル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
SU1301315A3 (ru) Способ получени производных @ -пиразоло /1,5- @ /пиримидина или их солей (его варианты)
JPS62135475A (ja) ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン
MXPA00000910A (en) 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP3421473B1 (en) Method for preparing pyrrolopyrimidine compounds and application thereof
FI88039B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
JPS5865290A (ja) 新規ベンゾジアゼピン化合物とその中間体
JP2003137889A (ja) チエノピリジン誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100713