NO315118B1

NO315118B1 - 1,2,4-triazolo[4,3-B]pyrido[3,2-D]pyridazinderivater samt farmasöytiske sammensetninger inneholdende slike

Info

Publication number: NO315118B1
Application number: NO20000394A
Authority: NO
Inventors: Ferrer Jordi Gracia; Maria Isabel Crespo Crespo; Noverola Armando Vega; Garcia Andres Fernandez
Original assignee: Almirall Prodesfarma Sa
Priority date: 1997-07-29
Filing date: 2000-01-26
Publication date: 2003-07-14
Also published as: SI1001955T1; EE200000052A; ZA986248B; IL134081A0; PE111099A1; PL191031B1; JP2001512121A; CZ2000333A3; CN1135231C; RU2202552C2; CO4970780A1; CA2298935A1; DK1001955T3; NO20000394D0; PT1001955E; TW542837B; US20020183326A1; AU8861298A; JP4320118B2; CZ290208B6

Description

Foreliggende oppfinnelse angår heterocykliske forbindelser av den type som fremgår av krav 1, fremgangsmåter for deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike.

Det er kjent at inhibitorer for fosfodiesterase-4 (PDE-4) er anvendelige ved behandlingen av inflammatoriske og allergiske prosesser så som astma, ikke-steroide anti-inflammatoriske medikament-indusert gastrointestinal skade og atropisk dermatitt.

EP-A-85.840 beskriver en serie av triazolo-ftalazinderiva-ter av formel:

som er anvendelige som anksiolytiske midler.

Søker har nå funnet at tilstedeværelsen av en pyridinring i stedet for benzoringen i den ovennevnte struktur, gir nye forbindelser som hemmer cykliske fosfodiesteraser, spesielt type 4 cykliske fosfodiesteraser, og har en meget lav eme-tisk aktivitet (10-100 ganger mindre aktiv enn rolipram i å indusere emesis i hunder.

Følgelig fremskaffer foreliggende oppfinnelse en forbindelse som er en heterocykel av formel (I):

hvor:

R<1> representerer et hydrogenatom eller en - (CH2) m-Y-gruppe, hvor m er et heltall fra 0 til 4 og Y representerer en Cj,-C6-alkylgruppe, en Cx-Cehaloalkylgruppe, en Ci-C6-alkoksy-gruppe, alkoksykarbonyl som har opp til 7 karbonatomer, en C3-C7 cyk1oa1kylgruppe, en norbornylgruppe eller ne fenylalkenylgruppe som har opp til 12 karbonatomer, eller en fenylgruppe eller pyridylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere halogenatomer;

R<2> representerer en fenyl-, naftyl- eller tienylgruppe som kan være usubstituert eller være substituert med én eller flere halogenatomer eller Ci-C6-alkyl-, Ci-Ce-alkoksy-, C3-C6 cykloalkoksy-, metylendioksy-, nitro-, di (Ci-C6) alkylamino-eller trifluormetylgrupper; og

R<3> representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en Ci - C6 - alkylgruppe,

og farmasøytisk akseptable salter derav.

Alkyl- haloalkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppene og -en-hetene, så som i alkoksygruppene, nevnt i forhold til gruppene R<1> - R<3> i forbindelser ifølge oppfinnelsen er vanlig-vis "lavere" alkyl, dvs. inneholdende opp til 6 og spesielt opp til 4 karbonatomer, hvor hydrokarbonkjeden er forgrenet eller rett. Eksempler på alkylgrupper og -enheter er CH3, C3H5, C3H7, i-C3H7, n-C4H9, i-C4H9, isoamyl og neopentyl.

Når enhver av gruppene, så som R<1> eller R<2>, har et kiralt senter, oppviser forbindelsene av formel (I) optisk isome-ri, og isomerene ligger innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på R<1> er de foretrukne alkylgrupper nevnt ovenfor, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, cyklobutyl, cyklobutyl-metyl, cyklopentyl og cyklopentylmetyl.

Eksempler på R<2> er fenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl og 3-nitrofenyl.

Eksempler på R<3> er hydrogen, Ci-Cg-alkyl eller klor, fortrinnsvis i 8- eller 9-posisjonene.

De mest foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er

6-(4-fluorfenyl)-3-isobutyl-l,2,4-triazol[4,3-b]pyrido-[3,2-d]pyridazin,

3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazin, 3-cyklopropyl-6-fenyl-1,2,4-tria-zol [4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin,

og

3-cyklobutylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b]py-rido [3,2-d]pyridazin.

De heterocykliske forbindelser av formel (I) kan bli fremstilt fra et tilsvarende hydrazinderivat av formel

(II) :

hvor

R<2> og R<3> er som definert som ovenfor ved omsetning med et reaktivt derivat av en karboksylsyre av den generelle formel (III) :

hvor R<1> er som definert ovenfor. Det reaktive derivat av nevnte karboksylsyre kan f.eks. være et halid (fortrinnsvis klorid), et anhydrid eller et blandet anhydrid. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et inert organisk oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, dioksan eller tetrahydrofuran, i nærvær av en organisk nitrogen-inneholdende base, f.eks. trietylamin, og ved en temperatur mellom -10°C og +60°C. I reaksjonen blir først det tilsvarende hydrazid av den generelle formel (IV) dannet.

hvor R<1>, R2 og R<3> er som definert ovenfor. En suspensjon av dette hydrazid (IV) i et organisk oppløsningsmiddel, så som dioksan, tetrahydrofuran, isopropanol eller n-butanol, opp-varmes f.eks. ved kokepunktet til oppløsningsmidlet for å gi den tilsvarende heterocykliske forbindelse av formel

(I) .

Hydrazinderivåtet av formel (II) kan bli fremstilt ved:

1) å omsette et hydrazon av formel (V): hvor R<2> og R3 er som definert ovenfor og R<4> er en alkylgruppe med et fosforhalid eller fosforoksyhalid {fortrinnsvis fosforoksyklorid) for å danne den intermediate forbindelse av formel (VI): hvor R<2> og R3 er som definert ovenfor og X er et klor- eller bromatom; 2) omsette forbindelse (VI) med et alkylkarbazat (fortrinnsvis t-butylkarbazat) av formel (VII): hvor R<5> er en alkylgruppe, for å gi alkoksykarbonylhydrazinderivatet (VIII):

hvor R<2>, R<3> og R<5> er som definert ovenfor; og

3) behandle forbindelse (VIII) med hydrogenklorid i et vannfritt oppløsningsmiddel så som etanol.

Reaksjonen mellom hydrazonen av formel (V) og et fosforhalid eller fosforoksylid utføres med et overskudd av reagens ved en temperatur fra 80°C til 120°C, derpå fjernes over-skuddet av reagens og reaksjonsblandingen helles opp i kaldt vann. På denne måte blir forbindelsen (VI) dannet.

Reaksjonen av (VI) med alkylkarbazatet av formel (VII) for å oppnå det tilsvarende alkoksykarbonylhydrazinderivat (VIII) blir fortrinnsvis utført i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran eller dioksan ved en temperatur fra 60°C til kokepunktet av reaksjonsmediet.

Alkoksykarbonylhydrazinderivatet (VIII) kan f.eks. bli transformert til hydrazinderivatet (II) ved romtemperatur i hydrogenklorid-etanolmettet oppløsning.

Hydrazonderivatene av formel (V) er kjente forbindelser som kan bli fremstilt fra den tilsvarende 2-acylnikotinsyre ved kjente metoder beskrevet i den litteraturen.

Inhiberingen av cyklisk nukleotid-fosfodiesterase-4 fra marsvinhjerter ble utført ved å bruke 96-brønners mikrotit-ter-plater som beskrevet av Verghese et al., (Molecular Pharmacology, 47, 1164-1171 (1995)).

Resultatene fra slike forsøk er vist i tabell 1.

Forbindelse A er 3-isobutyl-6-fenyl-1,2,4-triazol[3,4-a]-ftalazin, en forbindelse innbefattet i EP-A-85.840.

Det kan observeres fra tabell 1 at forbindelsene av formel (I) er cykliske fosfodiesteraseinhibitorer, spesielt type 4 cyklisk AMP fosfodiesteraseinhibitorer. Forbindelsene er også i stand til å blokkere produksjonen av enkelte pro-in-f lammatoriske cytokiner, så som f .eks. TNFcc. Således kan de bli benyttet ved behandling av allergiske, inflammatoriske og immunologiske lidelser, såvel som slike lidelser eller tilstander hvor blokkeringen av pro-inflammatoriske cytokiner eller selektiv inhibering av PDE-4 kunne være gunstig.

Disse sykdomstilstander innbefatter astma, reumatoid ar-tritt, osteoartritt, osteoporose, ben-dannelses lidelser, glomerulonefritt, multippel sklerose. Graves oftalmopati. myastenia gravis, insulin-avhengig diabetes mellitus, transplantavstøtning, gastrointestinale lidelser, så som ulcerativ kolitis eller Crohns sykdom, septisk sjokk, vok-sent respiratorisk nødssyndrom, og hudsykdommer så som ato-pisk dermatitt, kontakt dermatitt, akutt dermatomyositis og psoriasis.

De kan også bli brukt som forbedringer av cerebrovaskulær funksjon såvel som i behandlingen av andre CNS-relaterte sykdommer så som demens, Alzheimers sykdom, depresjon og som nootrofiske midler.

Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er også av nytte når de administreres i kombinasjon med andre medikamenter så som steroider og immunosuppressive midler, så som cyklosporin A, rapamycin eller T-celle-reseptorblokkere. I dette tilfelle tillater administreringen av forbindelsene en reduksjon av dosen av de andre medikamenter, for således å forhindre at det oppstår uønskede bieffekter assosiert med både steroider og immuno-undertrykkende midler.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har også vist sin effek-tivitet i å blokkere, etter preventive og/eller kurativ behandling, de erosive og ulcerogene effekter indusert av et antall etiologiske midler, så som anti-inflammatoriske medikamenter (steroide eller ikke-steroide anti-inflammatoriske midler), stress, ammoniakk, etanol og konsentrerte syrer. De kan bli brukt alene eller i kombinasjon med bas-iske midler og/eller antisekretoriske medikamenter med pre-ventiv og/eller kurativ behandling av gastrointestinale tilstander, så som medikament-induserte magesår, peptiske magesår, H. Pylori-relaterte magesår, esofagitt og gastro-esofageal oppstøtsykdom.

De kan også bli brukt ved behandling av patologiske tilstander hvor skade på celler eller vev er dannet ved tilstander lik anoksia eller ved produksjon av et overskudd av fri-radikaler. Eksempler på slike gunstige effekter er be-skyttelsen av hjertevev etter koronar-arterie-oklusjon eller ved forlengelsen av celle- og vevslevedyktighet når forbindelsene ifølge oppfinnelsen blir tilsatt til preser-verende oppløsninger ment for lagring av transplantasjons-organer eller væsker så som blod eller sæd. De har også gunstig effekt ved vevsreparasjon og sårleging.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en heterocyklisk forbindelse av formel (I) til bruk ved behandling av det humane eller animalske legeme ved terapi, spesielt for bruk som en PDE-4-inhibitor eller til å blokkere produksjonen av en pro-inflammatorisk cytokin så som TNFct.

Foreliggende oppfinnelse fremskaffer ytterligere en farma-søytisk sammensetning som omfatter, som aktiv bestandel, minst én heterocyklisk forbindelse av formel (I), samt et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel eller fortynningsmid-del.

Foretrukket foreligger sammensetningene i en form som er egnet for oral, inhalasjon, rektal, transdermal, nasal, to-pisk eller parenteral administrasjon.

De farmasøytisk akseptable bæremidler eller fortynningsmid-ler som er iblandet med den aktive forbindelse eller forbindelser for å danne sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, er velkjent i og for seg, og de faktiske eksi-pienter som benyttes, avhenger bl.a. av den tiltenkte admi-nistrasjonsmetode av sammensetningene.

Sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis tilpasset for administrasjon per os. Sammensetningene for oral administrasjon kan ta form av tabletter, kapsler, pastiller eller sprudlende granuller eller flytende preparater så som eliksirer, siruper eller suspensjoner, alle inneholdende én eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Slike preparater kan bli fremstilt ved metoder som er velkjent innen faget, f.eks. ved å blande den heterocykliske forbindelse av formel (I) med det farmasøy-tisk akseptable bæremiddel eller fortynningsmidde1.

Fortynningsmidlene som kan bli brukt ved fremstillingen av sammensetningene, innbefatter slike væsker og faste fortyn-ningsmidler som er kompatible med den aktive bestanddel, sammen med farge- eller smaksmidler, om ønsket. Tabletter eller kapsler kan passende inneholde fra 1 til 100 mg, og fortrinnsvis fra 5 til 50 mg aktiv bestandel. Forbindelsene kan også bli inkorporert i pelleter belagt med passende na-turlige eller syntetiske polymerer som er kjent innen faget for å gi vedvarende frigjøringskarakteristika, eller bli inkorporert med polymerer i tablettform for å gi samme kar-akteristika .

De flytende sammensetninger som er tilpasset for oral bruk, kan være i form av oppløsninger, suspensjoner eller aeroso-ler. Oppløsningene kan være vandige eller vandig-alkohol-iske oppløsninger i assosiasjon med f.eks. sukrose eller sorbitol for å danne en sirup. Suspensjonene kan omfatte en uløselig eller mikroenkapslet form av en aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen i assosiasjon med vann og andre akseptable oppløsningsmidler sammen med et suspenderende middel eller smakssettende middel.

Sammensetninger for inhalasjonsadministrasjon kan være i form av oppløsninger, suspensjoner eller mikronisert pulver inneholdt i en passende inhalator.

Sammensetninger for parenteral injeksjon kan bli fremstilt, hvilke kan eller kan ikke være frysetørket og som kan bli oppløst i vann eller en passende parenteral injeksjons-væske.

I humanterapi avhenger dosene av den heterocykliske forbindelse av den ønskede effekt og varighet av behandlingen, hvor voksende doser generelt er fra 1 mg til 100 mg pr. dag. Generelt ville legen bestemme doseringen ved å ta i betraktning alderen og vekten av pasienten som blir behandlet.

De følgende eksempler illustrerer ytterligere oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

a) En blanding av t-butoksykarbonylhydrazon av 2-benzoyl-nikotinsyre (45 g; 13,2 mol) i fosforoksyklorid (500 ml)

ble kokt under tilbakeløp i én time, og derpå ble overskudd av fosforoksyklorid fjernet under redusert trykk, residuet ble behandlet med isvann og ekstrahert to ganger med metylenklorid. Den organiske oppløsning ble vasket med 4% natri-umbikarbonatoppløsning med saltlake etter tørking (Na2S04), og oppløsningsmidlet ble fjernet in vacuo. Det oppnådde faste stoff ble samlet opp med en blanding av dietyleter-petroleumseter 1:1 for å gi 5-klor-8-fenylpyrido[2,3-d]py-ridazin som et rødt fast stoff (25,4 g; 80% utbytte).

b) Til en suspensjon av den ovennevnte forbindelse (18,2 g; 0,075 mol) i vannfri tetrahydrofuran (180 ml) ble t-butylkarbazat (10,0 g; 0,075 mol) tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i én time. Etter avkjøling ble krys-talliserte faste stoff samlet opp med filtrering, og 5-t-butoksykarbonylhydrazin-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazin ble oppnådd (28,5 g). Denne forbindelse ble oppløst i etanol (150 ml), hydrogenklorid i etanolisk-mettet oppløsning (100 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Et fast stoff ble dannet som ble

samlet opp med filtrering og vasket med dietyleter for å gi 5-hydrozin-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazindihydroklorid (21,6 g; 92% utbytte).

c) Til en suspensjon av 5-hydrazin-8-fenylpyrido[2,3-d]py-ridazindihydroklorid (1,24 g; 0,004 mol) i metylenklorid

(30 ml), ble trietylamin (1,9 ml; 0,013 mol) tilsatt, derpå omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, og pivaloylklorid (0,5 ml; 0,0044 mol) ble sakte tilsatt. Etter omrøring ved

romtemperatur i to timer ble vann (30 ml) tilsatt, og det dannede gule faste stoff ble samlet opp med filtrering og vasket med dietyleter for å gi det intermediate hydrazin. Denne forbindelse ble suspendert i n-butanol (3 0 ml), kokt under tilbakeløp i 15 timer og, ved avkjøling, krystalli-serte et hvit fast stoff som ble samlet opp med filtrering og vasket med dietyleter. Det oppnådde faste stoff ble ren-set med flash-kolonne-kromatografi over silikagel og metylenklorid-etanol-ammoniuimhydroksid 200:8:1 som eluerings-middel. 3-t-butyl-6-fenyl-1,2,4-triazol[4,3-b]pyrido[3,2-djpyridazin ble oppnådd (0,83 g,- 69% utbytte), smeltepunkt 188,1°C (bestemt med "Differential Scanning Calorimetry", Perkin-Elmer DSC-7 (forbindelse 8 i tabell 2).

De heterocykliske forbindelser av formel (I) i tabell 2 ble fremstilt i henhold til fremgangsmåtene beskrevet i dette eksempel, men med de passende utgangsmaterialer.

De følgende eksempler illustrerer farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen.

EKSEMPEL 2

3,000 inhalasjonsflasker, hver inneholdende 40 mg 3-t-bu-tyl-6-fenyl-1,2,4-triazol[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin (aktiv forbindelse), ble fremstilt som følger:

Fremgangsmåte

Den mikrokrystallinske suspensjon som ble fremstilt med disse bestanddeler, ble introdusert i inhalasjonsflaskene ved et volum på 20 ml pr. flaske med en fyllemaskin. Flas-kene ble utstyrt med en passende ventil som frigjorde 0,2 ml suspensjon for hver aktivering {0,4 mg aktiv forbindelse) .

EKSEMPEL 3

15,000 kapsler, hver inneholdende 20 mg 3-t-butyl-6-fenyl-lj 2 , 4-triazol [4 , 3-b] pyrido [3, 2-d] pyridazin (aktiv forbindelse) , ble fremstilt fra den følgende formulering:

Frem<g>angsmåte

De ovennevnte ingredienser ble siktet gjennom en 60-mesj sikt, derpå blandet i en passende blander og fylt i 15,000 gelatinkapsler.

Claims

1. Forbindelse av formel (I) hvor ,- R<1> representerer et hydrogenatom eller en - (CH2)m-Y-gruppe, hvor m er et heltall fra 0 til 4 og Y representerer en Ci-C6-alkylgruppe, en Ci-C6haloalkylgruppe, en Ci-C6-alkoksy-gruppe, alkoksykarbonyl som har opp til 7 karbonatomer, en C3-C7 cykloalkylgruppe, en norbornylgruppe eller ne fenylalkenylgruppe som har opp til 12 karbonatomer, eller en fenylgruppe eller pyridylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere halogenatomer; R<2> representerer en fenyl-, naftyl- eller tienylgruppe som kan være usubstituert eller være substituert med én eller flere halogenatomer eller Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-alkoksy-, C3-C6 cykloalkoksy-, metylendioksy-, nitro-, di (Ci-C6) alkylamino-eller trifluormetylgrupper; og R<3> representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en Ci - C6 - alkylgruppe, og farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav l hvor R<1> representerer -lCH2)m-Y, hvor m er 0 eller 1 og Y representerer Ci_6 alkyl eller C3.7 cykloalkyl.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2 hvor R<2> representerer en fenylgruppe, naftylgruppe eller tienylgruppe, hvilken gruppe R<2> er usubstituert eller substituert med én eller flere halogenatomer, metylgrupper, metoksygrupper, cyklopentoksygrupper, nitrogrupper eller dimetylamino-grupper.

4. Forbindelse ifølge krav 3 hvor R<2> representerer en fenyl-, 3-klorfenyl-, 4-klorfenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl- eller 3-nitrofenylgruppe.

5. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav hvor R3 representerer et hydrogenatom, en Ci_6 alkylgruppe eller et kloratom ved 8- eller 9-posisjon av 1,2,4-triazol[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinstammen.

6. Forbindelse ifølge krav l som er 6-(4-flurofenyl)-3-isobutyl-1,2,4-triazol[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin, 3-cyklopropylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-1,2,4-triazol[4,3-b] pyrido[3,2-d]pyridazin, 3-cyklopropyl-6-fenyl-1,2,4-triazol[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin og 3-cyklobutylmetyl-6-(3-nitrofenyl)-l,2,4-triazol[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyri-dazin.

7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse av formel (I) hvor; R<1> representerer et hydrogenatom eller en - (CH2)m-Y-gruppe, hvor m er et heltall fra 0 til 4 og Y representerer en Ci-Cg-alkylgruppe, en Ci-C6haloalkylgruppe, en Ci-C6-alkoksy-gruppe, alkoksykarbonyl som har opp til 7 karbonatomer, en C3-C7 cykloalkylgruppe, en norbornylgruppe eller ne fenylalkenylgruppe som har opp til 12 karbonatomer, eller en fenylgruppe eller pyridylgruppe som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere halogenatomer; R<2> representerer en fenyl-, naftyl- eller tienylgruppe som kan være usubstituert eller være substituert med én eller flere halogenatomer eller Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-alkoksy-, C3-C6 cykloalkoksy-, metylendioksy-, nitro-, di (Ci-C6) alkylamino-eller trifluormetylgrupper; og R<3> representerer et hydrogenatom eller halogenatom eller en Ci- C6 - alkylgruppe, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte omfatter fremstilling av 1,2,4-tria-zinringen som er til stede i formel (I) ved cyklisering av et hydrazid av formel (IV) hvor R<1>, R2 og R<3> er definert som ovenfor, og eventuelt fremstille det aktuelle saltet på en i og for seg kjent måtte.

8. Sammensetning omfattende en forbindelse ifølge ethvert av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, blandet med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-middel eller bæremiddel.

9. Anvendelse av en forbindelse ifølge ethvert krav 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller en sammensetning ifølge krav 9 for fremstilling av et medikament til behandling av en tilstand hvis kjente behandling er å inhibere fosfodiesterase-4, innbefattende allergisk reaksjon og sykdomstilstander, inflammasjon, magesår og im-munologisk sykdom.