NO136251B - - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for

fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater med formel I

hvori R. betyr en amin.ogruppe eller en

-rgruppe, hvori

R_ og R^ hver' står for lavere alkyl eller sammen med det karbonatorn som de er bundet til danner en cyklpalkylidenrest med 5 til 12 karbonatomer,

R2 står for hydrogen eller metyl,

A står for en -(CH^)n-gruppe, hvori n står for et helt tall fra

0 til 7,

eller en

hvori R,- står for en alkylgruppe med 1-16 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3-6 karbonatomer, en oykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer, 1-adamantylgruppen, eller

står for en -(CHg^-Rg-gruppe, hvori m betyr et helt tall fra 0 til 4, og hvori Rg betyr fenylgruppen, en med fluor, klor, brom, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylmerkapto eller fenyl monosubstituert fenylgruppe, en med 2 eller 3 substituenter fra gruppen

bestående av klor, lavere alkyl, lavere alkoksy substituert fenylgruppe, difenylmetylgruppen, eller en naftylgruppe, eller står for en -ORy-gruppe, hvori R^ betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller en fenyl- eller fenyl lavere alkylgruppe, og Rg og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, samt syreaddisjonssalter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er at

a) forbindelser med formel Ila

hvori Rg, Rg og A har den ovennevnte, betydning, og X står for klor, brom, merkapto- eller en SR^Q-gruppe, hvori R^q betyr benzyl eller lavere alkyl, omsettes med forbindelser med formel III hvori Rg bar den ovenfor nevnte betydning, og de erholdte forbindelser med formel Ia hvori Rg, Rg, Rg og A har den ovennevnte betydning, deretter eventuelt omsettes med forbindelser med formel IV hvori "Rg, R^ har den ovenfor, nevnte betydning, til forbindelser med formel Ib

hvori Rg, R^jR^, Rg, Rg og A har den ovennevnte betydning,

eller

b) for fremstilling av forbindelser med formel Ib, hvori Rg» R^>

R4' ^8* ^9°^ A ^ar ^en ovennevn^-e betydning, omsettes forbindelser

med formel Ia med forbindelser med formel IV, hvori R^ og R^ har den ovennevnte betydning, og de erholdte forbindelsene med formel I overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

Hvis R^ utgjør en N-alkylidengruppe, har alkylrestene R^ og R^ fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer og fremstilles spesielt metyl-eller etylgrupper. Hvis R^ utgjør en N-cykloalkylidengruppe har disse fortrinnsvis 5 til 6 karbonatomer.

Hvis A står for en alkylenkjede inneholder denne fortrinnsvis 2

til 3 karbonatomer og utgjør spesielt propylengruppen.

Hvis Rg og Rg står for en lavere alkylgruppe så inneholder denne fortrinnsvis fra 1 til 4 karbonatomer og står spesielt for metyl- eller tert.butylgrupper.

Hvis R^ står for en alkylgruppe kan denne inneholde opptil 16 karbonatomer, fortrinnsvis 2 til 4 karbonatomer. Alkenylgruppene har 3 til 6, spesielt 3 karbonatomer. Hvis R,, står for en cykloalkylgruppe så har denne fortrinnsvis 4 til 6 karbonatomer.

Fortrinnsvis utgjør R,- en -OR^-gruppe eller en fenyl- eller difenylalkylgruppe som eventuelt er substituert og betyr spesielt en eventuelt substituert fenylgruppe.

Hvis R,- står for en fenylalkylgruppe så inneholder alkylenkjeden

i denne fortrinnsvis 1 til 3y, spesielt 1 karbonatom, og hvis en i substituenten R,- inneholdt fenylgruppe er substituert med en lavere alkyl- eller alkoksygruppe så inneholder disse fortrinnsvis 1 til 4,spesielt 1 til 2 karbonatomer.

Hvis R^ står for en lavere alkyl- eller alkenylgruppe så

inneholder disse fortrinnsvis opp til 4, spesielt 2 eller 3 karbonatomer. Hvis R^ står for en 'fenylalkylgruppe så inneholder alkylenkjeden i denne fortrinnsvis 1 til 4, spesielt 1 til 3 karbonatomer. Hvis en fenylring i substituenten R_ er substituert med lavere alkyl eller alkoksygrupper så inneholder disse fortrinnsvis 1 til 4, spesielt 1 til 2 karbonatomer.

Fortrinnsvis'gjennomføres fremgangsmåten a) ved at en forbindelse med formel Ila omsettes med et overskudd av forbindelsene.med formel'

III, f.eks. 5 til 10 mol av forbindelsen med formel III beregnet til 1 mol av forbindelsen med formel Ila, eller i nærvær av et annet basisk middel, som kan binde en eventuelt dannet syre under omsetningen, f.eks. et tertiært amin eller et alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyd eller karbonat. Reaksjonen kan f.eks. gjennomfores i nærvær av et for reaksjonsbetingelsene inert, fortrinnsvis polart organisk løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol som metanol, etanol eller isopropanol eller en åpen eller typisk eter som dioksan, dietylenglykoldimetyleter eller tetrahydrofuran. Eventuelt kan også et overskudd av forbindelsen med formel III tjene som løsningsmiddel. Hvis forbindelsene med formel Ilb hvori X<1> står for klor, brom eller en merkaptogruppe og Rg, R^ og A har den ovenfor nevnte betydning, benyttes, kan omsetningen f.eks. oppnås ved oppvarming av forbindelsen med formel Ilb i hydrazinhydrat eller metylhydrazin, eventuelt under tilsetning av et av de ovennevnte losningsmidler og/eller basiske kondensasjonsmidler ved normalt trykk ved temperaturer mellom ca. 20 og ca. 150°C, fortrinnsvis mellom 80 og 120°C, henhv. ved kokepunkttemperaturen for reaksjonsblandingen, og reaksjonstiden kan utgjore mellom 1 og 20 timer. Hvis det benyttes en forbindelse med formel lic

hvori Rg, R^, og A har den ovenfor nevnte betydning; gjennomfores omsetningen fortrinnsvis med et overskudd av hydrazinhydrat eller metylhydrazin, eventuelt under tilsetning av et av de

ovennevnte losningsmidler og/eller basiske kondensasjonsmidler i autoklav ved temperaturer mellom 80 og 150°C.

Fremgangsmåten b) kan f.eks. gjennomfores ved at en forbindelse med formel Ia omsettes med en forbindelse med formel IV eventuelt under tilsetning av et for reaksjonsbetingelsene inert, fortrinnsvis polart organisk løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol som metanol, etanol eller isopropanol eller en åpen eller cyklisk eter, f.eks. dietylenglykoldimetyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt under oppvarming ved at reaksjonsblandingen holdes fra 5 min. til 20 timer ved temperaturer fra ca. 0°til kokepunkttemperaturen og til slutt inndampe blandingen til torrhet eller utkrystallisere råproduktet direkte eller etter ytterligere inndamping av losningen.

De erholdte forbindelsene med formel I kan isoleres fra reaksjonsblandingen etter kjente metoder og renses. De frie basene lar seg overfbrecog dmdanne i syreaddisjonssalter på vanlig måte.

Utgangsforbindelsene kan f.eks. oppnås på folgende måte.:

Forbindelsene med formel Ild

hvori A1 står for en -(CHO -gruppe, hvori n har den ovenfor nevnte betydning, en iminogruppe eller en >NC00R,-, I -gruppe, hvori I betyr lavere alkyl eller en monosubstituert fenyl- eller fenylalkylgruppe som eventuelt er substituert•i fenylringen med klor, lavere alkoksy eller lavere alkyl, Rg og R^ har den ovenfor nevnte betydning og X II står for klor eller brom, kan f.eks. oppnås ved at forbindelsene med formel Ile

hvori , Rg og R^ har den ovenfor nevnte • betydning, oppvarmes med egnet klorerings- henhv. bromeringsmiddel, f.eks. med fosforoksyklorid, fosfortri- eller -pentaklorid eller fosforoksyhromid, fortrinnsvis til temperaturer opp til 100°C henhv. til kokepunkttemperaturen for reaksjonsblandingen. ,

Forbindelsene med formel Ilf

hvori R^, Rg og R^ har den ovenfor nevnte betydning og X*1"'' står for klor, brom, en hydroksy- eller merkaptogruppe, kan f.eks. oppnås ved at forbindelser med formel Ilg hvori Rg, R^ og X^^" har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med forbindelser med formel Y, hvori R^ har den ovenfor nevnte betydning, i et for reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, f.eks. et klorert hydrokarbon som kloroform eller etylenklorid, i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller en tertiær base som trietylamin, og i det tilfelle hvor X III betyr en hydroksy- eller merkaptogruppe forsåpes feno\L- henhv. tiofenolesteren, som dannes som sideprodukt, videre under svake alkaliske eller sure betingelser. Forbindelsene med formel Ilh hvori Rg og R^ har den oenfor nevnte betydning og A2 står for A eller en iminogruppe, kan f.eks. oppnås ved at forbindelsene med formel Ili

hvori Rg, R^, A2 og X<11> har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med tiourea eller eventuelt også natriumsulfid. Reaksjonen utfores fortrinnsvis - i et polart organisk løsningsmiddel, f.eks.

en lavere alkohol som etanol eller dimetylformamid, ved temperaturer mellom ca. 30 og ca. 100°C og kan vare mellom ca. -§• og k timer.

Forbindelsene med formel lic kan f.eks. oppnås ved at

forbindelsene med formel llj

hvori Rg, R<2 og A har den ovenfor nevnte- betydning, omsettes med forbindelsene med formel VI

hvori R1Q og X<*>"<*>" har den ovenfor nevnte betydning, i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. et jordalkali- eller alkalikarbonat eller -hydroksyd, som f.eks. kaliumkarbonat. Omsetningen utfores fortrinnsvis i et polart organisk løsningsmiddel, som har en god losningsevne for forbindelsene med formel IIj, f.eks. i dimetylformamid.

Forbindelsene med formel Ilk

hvori Rg og R^ har den ovenfor nevnte betydning, kan f.eks. fremstilles ved at i forbindelsene med formel III

hvori Ry1, Rg og R^ har den ovenfor nevnte betydning, avspaltes Rr^O-CO-gruppen surt, f.eks. ved flere timers oppvarming i surt medium, f.eks. i saltsyre, eller alkalisk, f.eks. ved oppvarming med et alkalimetallhydroksyd som kaliumhydroksyd i en hbytkokende alkanol som f.eks. n-butanol.

Forbindelsene med formel IIm

hvori Rg og R^ har den ovenfor nevnte betydning og A^ står for en -(CHQ) -gruppe, hvori n har den ovenfor nevnte betydning, eller en ^N-COORr; I -gruppe, hvori R^ I har den ovenfor nevnte betydning, kan f.eks. oppnås ved at forbindelsene med formel VII hvori A^ er Rg og R^ har den ovenfor nevnte betydning, ringsluttes i et for reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol som etanol, i nærvær av minst ekvivalente mengder iseddik med hydrazinhydrat eller et salt av hydrazinet eventuelt under inert gassatmosfære ved oppvarming til temperaturer mellom 70 - 110°C, fortrinnsvis til kokepunktstemperaturen for reaksjonsblandingen, og den dannede forbindelse med formel VIII

hvori Rg, R^ og A^ har den ovenfor nevnte betydning, oksyderes, fortrinnsvis med brom under anvendelse av et halDgenert hydrokarbon som kloroform eller etylenklorid som løsningsmiddel.

Forbindelsene med formel VII kan f.eks. oppnås ved at forbindelsene med.formel IX

hvori Rg, Rg og A^ har den ovenfor nevnte betydning, omsettes med et sekundært amin, fortrinnsvis et cyklisk amin som f.eks. pyrrolidin, morfolin eller piperidin, fortrinnsvis i et for reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, eventuelt under tilsetning av et katalysator, f.eks. p-toluensulfonsyre eller en molekylsikt, ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktstemperaturen for reaksjonsblandingen, til et enamin med formel X hvori Rg,- Rg og A^ har den ovenfor nevnte betydning og Y står for en sekundær aminogruppe, og denne blandes med brom-eddiksyrealkyl-estér i nærvær av et for reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon som benzen, et halogenhydrokarbon som kloroform eller en eter eller dimetylformamid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes i flere timer, fortrinnsvis, til kokepunktstemperaturen, og i det oppnådde reaksjonsprodukt med formel XI

hvori A^, Rg, Rg og Y har den ovenfor nevnte betydning, avspaltes enaimgrupperingen ved oppvarming med vann, eventuelt under tilsetning av fortynnet lut, ammoniakkløsning eller fortynnet mineralsyre.

Forbindelsene med formel I og deres farmakologisk tålbare syreaddisjonssalter er hittil ikke beskrevet i litteraturen. De utmerker seg ved interessante farmakodynamiske egenskaper og kan således benyttes som medisiner. Spesielt har de antihypertensive egenskaper, som viser seg ved dyreforsøk på hypertone Grollmannrotter (metode ifølge A.• Grollmann, /~Proc. Sog. Exptl. Biol. og Med. _52, 104

(1944)1/ ved doser av 0,1 til 10 mg/kg).

For å bevise forbindelsenes fremragende antihypertensive

egenskaper og deres tålbarhet ble forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse sammenlignet med de som antihypertensiva vanlig anvendte substanser "hydralazin"

(= 1-hydrazinophtalazin) og "dihydralazin" (= 1,4-dihydrazinophtalazin)

Ved forsøk ble det påvist at forbindelsene med formel I har en vesentlig høyere blodtrykkssenkende virkning enn sammenlignings-preparatene og dertil fremviser et gunstig forhold mellom anti-hypertensiv virkning og tachykardi-bivirkning. Det anses videre som en fordel at den antihypertensive virkning av de nye forbindelser allerede begynner ved relativt lave. doser, både ved subkutan og ved oral tilførsel, og virkningen vedvarer lenge.

På grunn av deres blodtrykksenkende virkning kan substansene anvendes

i høytrykksterapi. De anvendte dosene varierer i overensstemmelse med typen av substans, tilførselsmåte og tilstanden for den som behandles. Vanligvis oppnås tilfredsstillende resultater med en dose av 0,07 til 10. mg/kg kroppsvekt. Denne dose kan eventuelt tilføres i to til fire deler eller også tilføres i retardform. For større pattedyr ligger dagsdosen ved ca. 5 til 700 mg. Således inneholder f.eks.

for oral anvendelse deldosene fra ca. 1,3 til 350 mg av forbindelsene med formel I ved siden av faste eller flytende bæresubstanser.

Spesielt virksomt er f.eks. 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetra-hydropyrido/4^3-c7pyridazin og det tilsvarende isopropyliden-hydrazon-derivatet. Likeledes viser 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido/3,3-c7pyridazinkarbonsyreetylester og de tilsvarende isopropyliden- og 3-butylidenhydrason-derivater såvel som 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10-heksahydrocyklooktaZ.c/pyridazin 0g det tilsvarende isopropylidenhydrazon-derivat'en god virkning.

Som medisin kan forbindelsen med formel I henhv. deres fysiologisk tiålbare syreaddisjonssalter anvendes alene eller i egnet medisinform med farmakologisk indifferente hjelpestoffer.

Når fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet vil det si at disse er kjente eller kan fremstilles etter kjente fremgangsmåter henhv. analoge metoder til de her beskrevne eller anloge til i og for seg kjente metoder.

I de. etterfølgende eksempler blir oppfinnelsen nærmere belyst.

Eksempel 1 : 3-h^dTazino-516i7i8=tetra^

En blanding av 20,2 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydrocinnolin og 100 ml hydrazinhydrat i 50 nil abs. etanol oppvarmes ved en badtemperatur av 110°C i 17"g" time under omroring. Etter avkjoling av reaksjonsblandingen inndampes denne nesten fullstendig, hvorved tittelforbindelsen utkrystalliseres som fri base ved avkjoling-med is.

Smp. 13^ til 138°C fra dimetoksyetan/eter.

5,5 g av tittelforbindélsen oppkokes i 150 ml abs. etanol med 7 g fumarsyre. Etter filtrering og avkjoling av reaksjonsblandingen utkrystalliseres det gule 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydrocinnolin-fumarat. Smp. 159 til 161 C (dekomponering).

Eksempel 2: 3;h^drazino=5i§i7i8i911_0-heks

g^ridazin

11)7 g 3-klor-5,6,7,8,9,10-heksahydrocyklookta/c7pyridazin og

60 ml hydrazinhydrat omsettes ifolge metoden beskrevet i.eksempel 1. Den orange losning inndampes fullstendig og den tilbakeblivende krystalline urene tittelforbindelse vaskes med vann. Smp. 1<>>+5 til 1<l>f8°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 3: 5i<6>iZi§i2a1;0-heksahydro^

/57gyridazin

En oppslemming av 9^8 g 3-klor-5,6,7,8,9,1 0-heksahydrocyklookta/<i7-pyridazin. i 50 ml metylhydrazin omrores i 2k timer i et oljebad av <l>f5°C. Under oppvarmingen inntrer fullstendig losning. Etter avslutning av reaksjonen inndampes blandingen til torrhet og den urene krystalline tittelforbindelse omkrystalliseres to ganger fra eter. Sm>. for tittelforbindélsen:.78 til 79°C (dekomponering).

Eksempel * f: §is^zhvdrazlno-516i7i§-tetrahvdr :

cinnolin^trifumarat

, En oppslemming av 9,1 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-metylcinnolin i 100 ml hydrazinhydrat omrores intensivt i et oljebad av 110°C i 6 timer. Utgangsmaterialet smelter ved oppvarmingen og danner en

, oljeaktig lake. Etter avkjoling med is faller det urene

3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-metylcinnolin ut. Det loses i kloroform, losningen torkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum.

9 g av den urene base loses med 5,8 g fumarsyre i 50 nil metanol på

vannbad. Etter isavkjoling utkrystalliserer tittelforbindelsen s.om fumarat med smp. 156-'til 1 58°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:

a) En blanding av 112,1 g h-metylcykloheksanon og 106,7 g pyrrolidin i 1 ,0 1 benzen oppvarmes til koking i 2 timer med

tilbakelop og det dannede vann fjernes kontinuerlig azeotropiås;

Blandingen inndampes og det tilbakeblivende urene ^f-metyl-1 - pyrrolidinylcykloheksen (1), som en gul olje, benyttes i neste trinn._

b) En blanding av 171,2 g ^f-metyl-1 -pyrrolidinylcykloheksen (1) og 200, k g bromeddiksyreetylester i 1,5 1 benzen oppvarmes i

20 timer under omroring og tilbakelop. Blandingen tilsettes

750 nil vann og oppvarmes på nytt i 3 timer til koking med tilbakelop, hvorved etter 1 time 250 ml t0% vandig ammoniakklosning tilfores. Den organiske fase avskylles, torkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Den urene h-metylcykloheksanon-2-eddiksyreetylester benyttes direkte i det neste trinn.

c) 200,1 g urent ^f-metylcykloheksanon-2-eddiksyreetylester og 50 g hydrazinhydrat omrores i 600 ml abs-, etanol og 100 ml

iseddik i en nitrogenstrom i 5 timer under tilbakelop. Den morke losning inndampes fullstendig i vakuum og fordeles tilslutt mellom kloroform og 10% vandig natronlut. Etter

Inndamping av den organiske fase i vakuum blir det urene 2,3.Jl*}ifa,5}6,7,8-oktahydro-6-metyl-3-cinnolin.6n tilbake som olje bg dette krystalliserer ved tilsetning av 1,2 1 eter.. Smp.. 116 til 118°C fra eddiksyreetylester.

d) Til en kokende losning av 39 .g 2:,3,<!>+.,<l>+a,5j6:,7',8-oktahydro-6-metyl-3-cinnolin°n i 20° ml kl'orof orm tildryppes i løpet av

1 time en blanding av 35, -6 g brom i 75 ml kloroform, og

blandingen ror es ennå 1 time ved den :samme temperatur,. Hydrobromidet av reaksjons.produktet., .som faller ut etter avkjoling, opptas i 150 ml konsentrert vandig ammoniakklosning og etter kort innvirknings tid :fraf Utreres det uløselige 5;76,7;58-'teirahydro-3-hydroksy-6-metylclnn61in. Smp.. 193 til 1 95 C i(-dekomponering, fra .a'cetonitril) .

e) 27,5 g 5;5 6-.5'7:r8,-tetråhydTo-3^^ oppslemmes :1 1-20 ml fosfordksyklorid -og oppvarmes under

omrøring til -'koking,. Den dér-ved Æannede losning omrores i

■ 1 time ved kdke;purik"t't.empe'r.a't.uren tog .inndampes deretter i vakuum til .en ;olje.. Til .denne tilsettes .150 ml is/vann og h- 0 ml 'konsentrert ammoniakklosning og blandingen ekstraheres to ganger med i-alvt 300 ml kloroform,. Fra den halvkrystallinåæ olje som oppnås :e't.te;r inndamping -cav Iclorof ormf aser i vakuum utskiller :man tme.d rn^heksan "'under ..oppvarming 3-klor-5:,6,7,8-tetrahydro-6-rme.tylcinnolln. Smp. 6.5 tal 67°C (dekomponering).

Eksempel 5: '3-hy.drazlno--'6^.7,.^8^9--teitrahjrdro(,5H>cykloheptai"c7-

En oppslemming av 13-,7 ..g .3-klor-6.,7,,8),;0-:tetrahydroC'5H) -cyklohepta--Zc/pyridazin i 100 ml hydrazinhydrat -.omrores 1 et oljebad av 90°C 1 12 timer, hvorved etter 2-g- time 30 nil .diok-san 'tilsettes,. Blandingen inndampes til en rod olje og denne opplose.s i '300 ml kloroform, minst et annet skikt avskilles og kloroformlosnlngen inndampes i vakuum. Den halvkrystaUinske rest overfores med isopropanolisk saltsyre straks i den krystallinske tittelforbindelse. Smp. 225 til 228°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på fSigende måte:

a) ■ 1-pyrrolidinylcyklohepten(1): fremstilles analogt til ■ eksempel ha) ut fra 112,2 g cykloheptanon og 106,7 g pyrrolidin i 300 ml.benzen og 2 g 3-toluensulfonsyre. Reaksjonstid er 96 timer. Det oljeaktige urene produkt viderebearbeides uten rensning. b) cykloheptanon-2-eddiksyreetylester: fremstilles analogt til eksempel hb) ut fra 291,5 g urent 1-pyrrolidinylcyklohepten-(1) og ,g bromeddiksyreetylester. Reaksjonstid 2h timer. Råproduktet renses ved destillasjon i vannstrålevakuum.

Kokepunkt., ^ lik 1V3 til 159°C.

c) 2,3Aj^a,6,7,8,9-okta(5H)cyklohepta/c/pyridazinon(3): framstilles analogt til eksempel hc) ut fra M-9,5 g cykloheptanon-2-eddiksyreetylester og 12,5 g hydrazinhydrat. Reaksjonstiden var h timer. Den gule losning inndampes i vakkum og den tilbakeblivende oljeaktige urene produkt utkrystalliseres fra 200 ml eter. Smp. 108 til 109°C

fra 95% etanol.

. d) 6,7,8,9-tetrahydro(5H)-3-hydroksycyklohepta/c7pyridazin: fremstilles analogt til eksempel <*>fd) ut fra 27,1 g 2,35!+51+a56,7,8,9-oktahydro(.5H) cyklohepta/o7pyridazinon(3) og. 26,1 g brom. Smp. 200 til 203°C (dekomponering, fra 95% etanol).

e) 3-klor-6,7,8,9-£etrah<y>dro(5H)c<y>klohe<p>ta^c/pyridazin: fremstilles analogt til eksempel ^fe) ut fra 21 ,6 g

6,7,8,9-tetrahydro(5H) -3-hydroksycyklohepta/<i7pyridazin og 120 ml fosforok^klorid. Smp. 7h til 75°C. (dekomponering, fra n-heksan).

Eksempel 6: ^-tert^butyl^^hydrazin^

En oppslemming av 13,8 g 6-tertsbutyl-3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-,-cinnolin i 100 ml hydrazinhydrat omrores i et oljebad av 100°C i 23 timer, idet det etter 1 time tilsettes 20 mltetrahydrofuran. Blandingen bearbeides som i eksempel h og den erholdte urene oljeaktige tittelforbindelse loses i ho ml abs. etanol og blandes med etanolisk saltsyre til sur reaksjon. Det utkrystalliserte hydroklorid gnis med 100 ml kons* ammoniakk, den uloselige tittelforbindelse filtreres fra og har smp. 72 til 73°C (dekomponering).

Utgangsmaterialet kan oppnås på folgende måte:

a) M—tert.butyl-1-pyrrolidinyl-cykloheksen(1): fremstilles ifolge eksempel ha) ut fra 15*+?2 g 4—tert.butylcykloheksanon og 106,5 g pyrrilidin. Den urene forbindelse som oppnås som en gul olje benyttes videre i neste trinn uten rensning. b) V-tert.butylcykloheksanon-2-eddiksyreetylester: fremstilles i folge eksempel hb) ut fra 232 g urent M—tert.butyl-1-pyrrolidinylcykloheksenO) og 200,4- g bromeddiksyreetylester. Den urene forbindelse viderebearbeides uten rensning. c) M-tert.butyl-2,3,1+,1+a, 5,6,7,8-oktahydro-3-cinnolinon: fremstilles analogt til eksempel hc) ut fra 251,2 g urent h-tert.butylcykloheksanon-2-eddiksyreetylester og 50 g hydrazinhydrat. Smp. 161 til 16>+ C (dekomponering, fra azetonitril). d) M—tert.butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydracinnolin: fremstilles analogt til eksempel hå) ut fra 31,7 g M-tert.butyl-2,3,Li-,lfa, 5,6,7,8-oktahydro-3-cinnolinon og 2h g brom, reaksjonstiden er 90 min. Smp. 220 til 223°C (dekomponering, fra azetonitrill e) 6-tert.butyl-3-kiLor-5,6,7,8-tetrahydrocinnolin: fremstilles analogt til eksempel he) ut fra 14-,1 g M-tert.butyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydroksycinnolin og 125 ml fosforoksyklorid. Smp. 96 til 97°C (dekomponering, fra n-heksan).

Eksempel 7: ^ z^ I^^ i^ 2z^ i^ i2x% i^ il^ illxliil^ il^ Z^^^^ Z°Z

cyklododeka^^pyridazin=fumarat

9,9 g 3-klor-5,6,7,8,9,10,11 ,12,13,lM--dekahydrocyklododeka<fo7-pyridazin og 200 ml hydrazinhydrat oppvarmes i 16,5 timer i en autoklav i et oljebad av 130 C. Etter avkjoling av reaksjonslosningen med is/kokesalt utfelles råproduktet som sammen med h g fumarsyre i 150 ml isopropanol kort oppkokes. Ved avkjoling oppnår man den krystallinske tittelforbindelse. Smp. 173 til 17<i>+°C (dekomponering, fra 95% etanol),

Utgangsmaterialet kan fremstilles på folgende måte:

a) 1-pyrrolidinylcyklod.odeken( 1) : fremstilles analogt til eksempel ha) ut fra 3°^- g cyklododekanon og 216 g pyrrolidin

i 2,8 1 benzen under tilsetning av 6 g p-toluensulfonsyre. Reaksjonstiden er 2h timer ved koketemperatur. Blandingen inndampes til en gul olje og det uforandrede utgangsmaterial avskilles i vannstrålevakuum. Det tilbakeblivende urene produkt viderebearbeides uten rensning.

b) cyklododekanon-2-eddiksyreetylester: fremstilles analogt til eksempel hb) ut fra 162,3 g urent 1 -pyrrolidinylcyklododeken(1)

og 139 g bromeddiksyreetylester. Reaksjonstiden var 17 timer. Det urene produkt viderebearbeides uten rensning.

c) 2,3 , h , ha:,5,6,7,8,9,10,11 ,1 2,13,14~tetradekahydrocyklododeka-£c7pyridazinon(3): fremstilles analogt til eksempel hc) ut

fra 205 g urent cyklododekanon-2-eddiksyreetylester og 35 g hydrazinhydrat. Blandingen settes vekk natten over ved romtemperatur, avkjoles med is og det utfelte råprodukt viderebearbeides direkte.

d) 5,6,7,8,9,10,11,12,13,lM-dekahydro-3-hydroksycyklododeka^q7-pyridazin: fremstilles analogt til eksempel hå) ut fra 60 g

2,3,^,^,5,6,7,8,9,10,11 ,12,13,lM~tetradekahydrocyklododekan-^Vpyridazinon(3) og M-0,6 g brom. Smp. 188 til 189°C (dekomponering, fra isopropanol).

Smp. for hydrobromidet var 195 til 198°C, fra etanol/eter...

e) 3-klor-5,6,7,8,9,10,11,12,13,T<4>--dekahydrocyklododeka/c7-pyrldazin: fremstilles analogt ^til eksempel 4-e) ut fra

26 g 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-, -dekahydro-3-hydroksycyklo-dodéka /c/pyridazin og 100 ml fosforoksyklorid. Smp. 126

til 128°C (dekomponering, fra isopropanol;).

Eksempel 8:: Dibe2zoyl-3-hydrazino-5.i6i7.i8xtetrahyd

^i^=<c>^D^ridazin

•En qppslemming av 21 ,6 g 6-.benzoyl-3-klor-5.,6,7-,8Ttetrahydro- :pyrido/M-,3-(i7pyridaz'in i 80 ml '.hydrazinhydrat o.ppvarmes ved en bljebadtemperåtur av 1 T0°C i -en .time -under .omroring -.ved •tilbake-lop. Etter ca. 15 ;min. inntrer fuirstendig losning. Den urene tittelforbindelse som faller ut ved avkjoling med is vaskes med litt abs,, etanol og loses i -60 ml .dime.tylformamid. Ved blanding av losningen med 60 ml abs., etanol krystalliserer tittelf orbindélsen ut. Smp.. 220 til 223°C ■(dekomponering)..

Utgangsforbindélsen 'kan fremstilles ;på folgende måte.:

a) 1 j^^^^-tetråhydro-M—ipyrrolidinylpyridin-l -karboksylsyreetyl-ester;: fremstilles -analogt til ;éksempel ka) ut fra 34-2,6 g 1 -karbetoksy-4—piperidon og 21 4-.,0 g pyrrolidin. Produktet renses ved destillasjon i ;hoyvakuum..Kp.^ lik 14-4- til 150°c. b) 1-karbetoksy-4-piperidon-3-eddiksyreetylester: fremstilles analogt til eksempel 4b) ut fra 1460.& 1,2,3,6Ttetrahydro/4-pyrrolldinylpyridin-l-karboksylsyreetylester og 1250 _g bromeddiksyreetylester. Råproduktet renses ved vakumdestillasjon, Kp.Q^j lik 145 til 170°C. c) 2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahydro-3-okso-6-pyrido-/J+,3-cI7pyridazin-karboksylsyreetylester: fremstilles analogt til eksempel 4c)

ut fra 514 g 1-karbetoksy-4-piperidon-3-eddiksyreetylester og

100 g hydrazinhydrat. Det tilbakeblivende krystallinske-råprodukt etter inndamping av blandingen omkrystalliseres fra 1 1 95% etanol. Smp. 163 til 166°C (dekomponering).

d) 6-karbetoksy-5\ 6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido/4-, 3-<i7pyridazinon: fremstilles analogt til eksempel 4-d) ut fra .4-50,5 g

2,3,4-,4-a,5}6>7j8-oktåh<y>dro-3-okso-6-<py>rid<o>-iM-,3-c7pyridazin-karboksylsyreetylester og 320 g brom. Blandingen tilsettes 1 kg is/vann, kloroformdelen skilles fra og den sure vandige

fase tilsettes nok ytterligere 500 ml kloroform. Den tilbakeblivende halvkrystallinske råprodukt etter inndamping av kloroformfasen omkrystalliseres med 250 ml abs. etanol. Smp. 165 til 168 C (dekomponering).

e) En losning av.223,2 g 6-karbetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-pyrido^4-,3-s7pyridazinon i 1 1 konsentrert saltsyre oppvarmes

til koking i 22 timer under omroring med tilbakelop. Det tilbakeMvende urene krystallinske hydroklorid av 5?6,7,8-tetrahydro-3(2H)-pyrido^-,3-c7pyridazinon, etter inndamping av blandingen i vakuum, smelter ved 307 til 310°C (dekomponering, fra metanol), oppslemmes i 0,-75 1 metanol og

blandes langsomt med 0,4- 1 trietylamin. Etter 15 min. omroring oppnås ved avkjoling av den fiolette oppslemming den urene base. 25 g av råbasen omkrystalliseres fra 300 ml metanol, som er.iblandet 10 ml konsentrert ammoniakk og 40 ml vann, under tilsetning av en liten mengde kull. Smp. av 5,6,7,8-tetrahydro-3(2H) -pyrido£i-,3-<i7pyridazinon var 223

til 225°C (dekomponering).

f) 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/<*>t-,3-g7pyridazin: fremstilles analogt til eksempel 4-é) ut fra 30,3 g 556,758-tetrahydro-3(2H)pyrido^-,3-g7pyridazinon og 250 ml fosforoksyklorid.

Den urene, ustabile base overfores til maleinat for videre-bearbeidelse. Dette oppnås ved å koke opp 24-,8 g av basen i 150 ml metanol med 17?5 g maleinsyre. Ved avkjoling av losningen oppnås det urene maleinat, som omkrystalliseres fra metanol under tilsetning av en liten mengde kull. Smp. for 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^+,3-g7pyridazinmaleinat er

162 til 164-°C (dekomponering).

g) I en oppslemming av 2556 g 3-klor-5j6,7,8-tetrahydropyrido^ /^,3-c^pyridazinmaleinat i 250 ml etylenklorid og 21,8 g

trietylamin tildryppes i lopet av 18 min. under omroring ved romtemperatur en blanding av 12,6 g benzoylklorid i 100 ml etylenklorid.. Blandingen omrores videre i 14- timer ved romtemperatur, tilsettes 200 ml vann, den organiske fase skilte fra og blandingen inndampes i vakuum til en olje. Ved blandingen av denne olje med eter/dimetoksyetan oppnår man det urene 6-benzoyl-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^f,3-<j7-pyridazin. Smp. etter omkrystallisasjon fra abs. etanol under tilsetning av en liten mengde kull er 125 til 127°C (dekomponering).

Eksempel 91 ?is^-h2drazino-5i<6>i7i8=tetra^

E^i^SÆi^z^P^i^^zin^-trisfumara^

1 3j0 g 3-klor-5,6,7?8'5-tetrahydro-6-(o-toluoyl)pyrido/<I>+,3-c7-pyridazin og 100 ml hydrazinhydrat omsettes som beskrevet i eksempel 4-. Reaksjonstid lik 2 timer. Smp. av tittelforbindélsen er 98 til 100°C (dekomponering, fra 95$ etanol).

Utgangsforbindélsen kan fremstilles på folgende måte:

a) 3-klor-5,6,7,8-tetr.ahydro-6-(o-toluoyl) pyrido/!+,3-c7pyridazin: fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 28,5 g

3-klor-5,6,7,.8-tetr ahy dr o pyr i d ofl-, 3 - c/pyr i da z in -ma 1 e ina t og 16,9 g o-toluoylklorid, reaksjonstid 24- timer. Smp. 123 til 126°C (dekomponering, fra 95% etanol/eter).

Eksempel 10: ^-benzoyl-^é^^S-tetrah^

13?7 g benzoyl-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^i-,3-c7pyridazin i 40 ml metylhydrazin omrores ved en badtemperatur av 50°C i 6-g- time. Etter inndamping av reaksjonslosningen blir den tilbakeblivende rest

lost i 200 ml kloroform, torket med natriumsulfat og inndampet på nytt til en olje. Denne oppkokes kort på vannbad med 12,0 g gentisinsyre i 100 ml metanol. Etter inndamping av losningen til ca. 2/3 og avkjoling med is utfelles tittelforbindélsen med smp.

166 til 168°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 11.: Bis^ = (o-k1orbenzo'yl) -3-b.Ydrazino=5iDi7i§i'tetrahydro-pyrido^i3i^P2^i^^5^^~^ri?u5§ra^

7,7 g 3-klor-6-(o-klorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido/M-,3-c^-pyridazin og 30 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 80°C i 20 timer under tilsetning av 25 ml isopropanol, og blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 4. Det oppnådde morkegule skum ved inndamping av kloroformfasen loses i 50 ml 95% metanol og oppkokes kort på vannbad med 5,8 g fumarsyre. Smp. av tittelforbindélsen er 14-4- til 146°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Den som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-(o-klorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido/^^-c/pyridazin kan oppnås analogt til eksempel 8g) ut fra 28,5 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^,3-c,7pyridazinmaleinat og 16,9 g o-klorbenzoylklorid. Smp. 97 til 99°C (dekomponering!

fra 95% etanol).

Eksempel 12: 3zhydrazino-5:L<6>A7^

pyrido^13-c^pyridazin

8,5 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3-fenylpropionyDpyrido^-,3-c_7-pyridazin og 80 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 80 C i 4- timer. Etter avkjoling av reaks jons blandingenmed is utfelles tittelforbindélsen som omkrystalliseres fra 95% etanol. Smp. av tittelforbindélsen er 162 til 165°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3-fenylpropionyl)pyrido^i-,3-<37pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 28,6 g 3-klor-5,6y7,8Ttetrahydropyrido^+,3-c7'-pyridazinmaleinat og 31,5 g 3-^enylpropionylklorid. Smp. 134 til 137°C fra 95% etanol.

Eksempel 1. 3: Bis^-Cp-tert^-butylbenzo^l

12,0 g 6-(p-tert.-butylbenzoyl)-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-/*+,3-(i7pyridazin. og 75 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 4- timer. Den krystallinske urene base som faller ut av blandingen ved isavkjoling opploses under koking sammen med 7?2 g fumarsyre i 50 ml metanol og man oppnår tittelforbindélsen som smelter ved 115 til H8°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-(p-tert.-butylbenzoyl)-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/tf^-ojpyridazin kan oppnås analogt til eksempel 8g) ut fra 3^>2 g 3-klor-5,6,758-tetrahydropyrido^<I>t-,3-c47-pyridazinmaleinat <p>g 25 g tert.-butylbenzoylklorid. Smp. 137 til 160°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel 14-: 6 = (3A3-difenvlgrogionyl) ;3-h2drazino-5i6i7i8 =

*®5^i:^^^°EZ?!i^°Æi3isZP2£i^§5iS

7,6 g 3-klor-6-(3,3-difenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-^f,3-<i7pyridazin i 4-0 ml -hydrazinhydrat og 4-0 ml dioksan omrores ved en badtempaatur av 100°C i 12 timer. Ved avkjoling av blandingen med is utfelles tittelforbindélsen som omkrystalliseres fra etanol/vann (i forhold 6:1). Smp. for tittelforbinieisen er 208 til 211°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-(3,3-difenylpropionyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido^tt-,3-c^pyridazin kan oppnås analogt til eksempel 8g) ut fra 14-,3 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^<r>i-,3-c7-pyridazin-maleinat og 12,3 g B,6-difenylpropionsyreklorid. Reaksjonstiden er 24- timer. Den oljeaktige råprodukt krystalliserte etter opptagelse i 100 ml abs. etanol. Smp. 175 til 178°C (dekomponering, fra metanol).

Eksempel 15: é-C^i^dlklorbenzoyl) ziz^ Y.^ Ta^ i^ °Z^ i^ ili^~^^^ X'^. 0~

10,.2 g 3-klor-6-(3,M— diklorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-^+,'3-<i7pyridazin og 60 ml hydrazinhydrat. omrores ved en badtemperatur av 80°C i 2h timer.. Til slutt tilsettes ytterligere 56 ml isopropanol og blandingen oppvarmes videre i 2 timer. Ved avkjoling av blandingen i et is-metanolbad utfeller den urene tittelforbindelse. Den gnis med 50 ml 10% vandig natronlut og de uloselige substansene filtreres fra og omkrystalliseres fra 95% etanol. Smp. for tittelforbindélsen er 202 til 206°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-(3,1+-diklorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido^<I>5-,3-(i7pyridazin kan oppnås analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^+,3-s7pyridazin-maleinat og 3,4—diklorbenzoylklorid. Smp. 188 til 191°C (dekomponering, fra dimetylformamid).

Eksempel 16: Bis^-(2A6=d:Lklorb^^

i<®>^5^Z§?2£Z^i^2^i2i^P<y>.<r>i^§5i5z£™a:ra<t>

10,3 g 3-klor-6-(2,6-diklorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-^*J-3-c7pyridazin og 30 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C under tilsetning av h0 ml .dioksan i 2h timer og blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 13. Smp. for tittelforbindelsen er 109 til 111 °C (dekomponering fra abs. etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-(2,6-diklorbenzoyl)5,6,7, 8-tetrahydropyrido^+,3-Q7pyridazin kan fremstilles fra 3-klor-5,6, 7,8-tetrahydropyrido^,3TcJ^pyridazin-maleinat og 2,6 diklorbenzoyl-klorid analogt til eksempel 8g). Det oljeaktige råprodukt opptas i abs. etanol, og herved inntrer krystallisasjon. Smp.. 181 til 184-°C (dekomponering), fra acetonitril).

Eksempel 17: 6-(2^2-dimetylbenzoyl)~3-hY^raz^nol5i6i7A8-tetrah2dro-p_y^ido^ 13_;s7py.ridazin-gentisinat

10,3 g 3-klor-6-(2,3-dimetylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-^1-,3-^pyridazin og 50 ml hydrazinhydrat i 80 ml dioksan oppvarmes i et oljebad av 80 CY Etter en reaksjonstid på 60 timer inndampes blandingen i vakuum, den oljeaktige rest deles mellom 250 ml kloroform og 150 ml vann og den tilbakeblivende oljeaktige råbase etter inndamping av kloroformfasen omsettes med gentisinsyre som beskrevet i eksempel 10. Smp. for tittelforbindelsen etter omkrystallisasjon fra 150 ml metanol og 100 ml vann er 176 til 1 79°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-(2,3-dimetylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyridj^,3-cj/pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/<1>)-,3-q7-pyridazin-maleinat og 2,3-dimetylbenzoylklorid. Reaksjonstid lik 6<4>- timer. Smp. for tittelforbindelsen er 189 til 192°C (dekomponering fra abs. etanol).

Eksempel 18: 3-h2drazino=5i6i718ztetrahy

12,8 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3,<l>f,5-trimetoksybenzoyl)-pyrido^f-,3-Q7pyrldazin og 4-0 ml hydrazinhydrat i 4-0 ml dioksan omrores ved en badtemperatur av 100°C i 4-g- time. Smp. for tittelforbindelsen er 194- til 197°C (dekomponering) fra abs. etanol/ metanol 2:1).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)pyrido/4-,3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel. 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-Aj3-o7pyridazin-maleinat og 3,£,5-trimetoksybenzoylklorid. Smp. 165 til 168°C (dekomponering fra abs. etanol).

Eksempel 19: 3ihydrazino=5i6i718=tetrah2^

P2rido^13-cZ]?Z£i^55i5li®S5i5i:2-a5

11,8 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(4-fenylt}utyryl)pyrido/4,3-c7-pyridazin og 60 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 50°C under tilsetning av 50 ml dioksan i 53 timer. Blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 10. Smp. for tittelforbindelsen ef 203 til 205°C (dekomponering, fra metanol/vann i forhold 2:1).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-fcl°r-55 6,7,8-tetrahydro-6-(!+-fenylbutyryl)pyrido/M-,3-<i7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor»5,6,7,8-tetrahydropyrido/^,3-c/pyridazin-maleinat og fenylsmorsyreklorid. Smp. 92 til 9<1>+°C (dekomponering).

Eksempel 20: ^-^drazino-^^^^iS-tetrah^dro

fl+ x3isZeytidazin

1 2,Og 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-toluoyl)-pyrido/'+,3-G7-pyridazin og 50 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur

av 100°C i 2 timer. Smp. for tittelforbindelsen er 207 til 210°C (.dekomponering, fra 95% metanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-toluoyl)pyrido/l+,3-ci7pyridazin' kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^+,3-<i7pyridazin-maleinat og p-toluoylklorid. Reaksjonstid lik 2h timer ved romteperatur. Smp. 152 til 153°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 21 : §=(m-klorbenzoy_l^-3-h^

pyridazin-fumarat

1 0}8 g 3-klor-6-(m-klorbenzoyl)-5,5,7,8-tetrahydropyrido^i-,3-c7-pyridazin og 50 ml hydrazinhydrat omrores under tilsetning av 25 ml isopropanol ved en badtemperatur av 100°C i h timer, og blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 17 til en råbase som overfores til fumarat analogt til eksempel h. Smp. for tittelforbindelsen er 178 til 180°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-(m-klorbenzoyl)-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/^,3-(i/pyridazin fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoÆ,3-<i7-pyridazin-maleinat og m-klorbenzoylklorid. Smp. 194- til 197°C (dekomponering, fra metanol).

Eksempel 22: 6-(£-brombanzoyl)z3.r^y^§5i52l5j.§i7i8=tetrahydro-p_yrido^i3-c^£2?i§52in

10,2 g 6-(p-brombenzoyl)-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/rf,3-cJr-pyridazin og 55 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 2 timer. Smp. for tittelforbindelsen er 192 til 195°C (dekomponering, fra abs. etanol/metanol i forhold 3:1).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-(p-brombenzoyl)-3-klo^-5,6 , 7,8-tetrahydropyrido/4" ,3-a7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-^lPr-5>6,7j8-tetrahydropyrido^f,3-g7-pyridazin-maleinat og p-brombenzoylklorid. Smp. 164 til 167°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 23: 3-hydrazino-5i6i7i8-tetrahydro-6-(p-metoksyb

pyrido/4,3-a7pyridazin

1 0?5 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-metoksybenzoyl)pyridoZ<I>t-,3-G7-pyridazin og 100 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 1 time. Smp. for tittelforbindelsen er 169 til 172°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-metoksybenzoyl)pyrido^+,3-27pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido,J+,3-<i7-pyridazin-maléinat og p-metoksybenzoylklorid. Smp. 163 til 164-°C fra 95% etanol.

Eksempel 2h: 6-(o-f2®552211 l3~tø^£a5iB2l?i§iZi§:t§trahydro-£yrido^13-c/pyridazin

11,6 g 3-klor-6-(-fluorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido/^+,3-£7-pyridazin og 80 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 3i time. Smp.for tittelforbindelsen er 210 til 213°C (dekomponering, fra 95% etanol/metanol i forhold 1:1).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-kl°r-D-(°-fluorbenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydropyridoZ^+^-c/pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^f,3~c7pyridazin-maleinat og o-fluorbenzoylklorid. Smp. ihh til 1<1>+6°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel 25: 2l^Z^E§5iS2l5i§iZi^-<t>2tranZdro~§"(0lmet21:fenacetyl)-Dyrido^12zi7£yridazin

10.0 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-metylfenacetyl)pyrido^+,3-c7-pyridazin og 35 ml hydrazinhydat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 30 min. Smp. for tittelforbindelsen er 155 til 157°C

.(.dekomponering, fra abs. etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-metylfenacetyl)pyrido/J!+,,3-Q7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/<!>+,3-<i7-pyridazin-maleinat og o-metylfenacetylklorid. Smp. 125 til 127°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel 26: §=(p=etoksybenzoyl)-3-hydrazino-51<6>i7i<8>^tetrahy^

EZ^i^2Æi3l5ZE£^i^<a>5iB

11.1 g 6-(p-etoksybenzoyl)-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoA,3-<i7-pyridazin og 60 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 1 time og hO min. Smp. for tittelforbindelsen er 171 til 173°C (dekomponering, fra abs. Ætanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-(p-etoksybenzoyl)-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/4-,3-c/pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/J+-,3-o7-pyridazin-maleinat og p-etoksybenzoylklorid. Smp. 146 til 14-9°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel 27: 3i^^£azino-516i7a8-tetrah2dro-6 = (2=naf

Æi3io7p^ridazin

8 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-naftoyl)pyrido^i-,3-(i7pyridazin og 60 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 2 timer. Etter ca. 1 time og 30 min. inntrer an utfelling. Det faste material filtreres etter avkjoling med is og omkrystalliseres fra 200 ml metanol. Smp. for tittelforbindelsen er 204- til 207°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-(2-naftoyl)-5,6,7}8-tetrahydropyrido^,3-il7pyTiclazin fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/J+,3-G7pyridazin-maleinat og 2-naftoylklorid. Reaksjonstid lik 22 timer ved romtemperatur. Smp. 167 til 170°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel 28: 3ih2drazino-5i617i8=tetrah2<d>ro=6-pi^

-ÆaSisZpyridazin

11,4- g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido^<I>i-,3-(37pyi,idazin og 100 ml hydrazinhydrat kokes med tilbakelop under omroring ved en badtemperatur av 110°C i 1| time. Den urene tittelforbindelse opptas i 100 ml kloroform, torkes med natriumsulfat, kloroform-losningen inndampes på nytt og omkrystalliseres fra 20 ml abs. etanol. Smp. for tittelforbindelsen er 158 til 160°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyrido^+>3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoi<I>|-,3-(i7pyridazin-maleinat og pivalinsyreklorid. Reaksjonstid var 24- timer ved romtemperatur.

Smp. 14-0 til 142°C (dekomponering, fra etanol).

Eksempel 29; 3^hydrazino:-5i6i7A8-tetrah^

Æi2"^EZ£i^§5iSi^^£2klori<d>

11 ,0 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido^<t>i-,3-(j7pyridazin

og 110 ml hydrazinhydrat omrores med tilbakelop ved en badtemperatur av 80°C under tilsetning av 10 ml tetrahydrofuran i lopet av 26 timer og blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 28. Den krystallinske urene base inneholder fremdeles en sideprodukt, som kan skilles vekk ved fremstillingen av hydrokloridet. Den urene base loses derfor i 100 ml etanolisk saltsyre. Etter kort tid krystalliserer tittelforbindelsen ut. Smp. 210 til 213°C (dekomponering, fra etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoylpyrido/?+,3-G7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoÆ-,3-c7pyridazin-maleinat og myristinsyreklorid. Smp. 86 til 87°C fra etanol.

Eksempel 30: Bis^=buty^yl=3-hydrazino-5^

Æi3i97pyridazin72trisfumarat

8,4- g 6-butyryl-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoÆ,3-<i7pyridazin og 30 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 4-5 min. og blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 4. Smp. av tittelforbindelsen er 177 til 179°C (dekomponering, fra 95% etanol/metanol i forhold 5:2).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-butyryl-3-klor-5,6,7,8-tetra-hydropyrido^-^-aTpyridazin fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ<!>+,3-(i7pyridazin-maleinat og smorsyreklorid. Reaksjonstid lik 27 timer. Smp. 130 til 133°C fra acetonitril.

' Eksempel 31: 3-kydrazino-6-ok^

Æi3-c^pyridazin=gentisinat

11,5 g 3-klor-6-oktanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido^4-,3-£7pyridazin loses i 50 ml dioksan og 30 ml hydrazinhydrat irores ved en., badtemperatur av 100°C i lopet av 16 timer og blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 17. Smp. for tittelforbindelsen er 164 til 166°C (dekomponering, fra metanol).

Eksempel 32: Bis/3-hydrazin<o->5i617i8-tetrahydro-6-(2-n=prop^

1158 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(2-n-propylvaleryl)pyrido-Z^,3-c7pyridazin og 4-0 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 20 timer. Den urene base med smp. 123 "til 126°C (dekomponering) loses i metanol og blandes også med fumarsyre inntil losningen når en pH-verdi lik 4- og kokes lett opp. Etter isavkjoling utkrystalliserer tittelf orbindélsen med smp. 96 til 100 C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,758-tetrahydro-6-(2-n-propylvaleryl)pyrido/4-,3-<i7pyridazin fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^-,3-s7pyridazin-maleinat og 2-n-propylvalerylklorid. Fra den tilbakeblivende faste rest etter inndamping av den organiske fase ekstraheres ved hjelp av et sokslet-ekstraksjonsapparat råproduktet som omkrystalliseres fra cykloheksan. Smp. 94- til 95°C.

Eksempel 33: 3-hydrazino-6=heksahydr^

<pyrido>^i3-c^pyridazin-gentisinat

8,6 g 3-kior-6-heksahydrobenzoyl-5,6,^,.8-tetrahydrpyridoJ<!>i-,3-a7-pyridazin og 60 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100 C i 2 timer. Den'krystallinske urene base som oppnås ved avkjoling av reaksjonslosningen omkrystalliseres fra acetonitril under tilsetning av rensekull og loses under oppvarming sammen med 4 g gentisinsyre i 80 ml abs. etanol. Ved avkjøling av løsningen utkrystalliserer tittelforbindelsen som har smp. 188 til 190°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-heksahydrobenzoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido/3,3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g ut fra 3-klor-5,6, 1,8-tetrahydropyrido/3,3-c7-pyridazin-maleinat og cykloheksankarboksylsyreklorid. Smp. 144 til 146°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 34: Bis/S-^l-adamantylkarbonyl)-3-hydrazino-5i6i7i8-tetra-hydropyrido/4*., 3-c7pyridazin7-tri'f umarat

8,1 g 6-( l-adamantylkarbonyl )-3-klor-5,6, 7,8-tetrahydropyrido/4,3-c7-pyridazin og 75 ml hydrazinhydrat omrøres i 150 ml dioksan ved en badtemperatur av 100°C i 5 timer. Den urene base overføres ved hjelp av 2,8 g fumarsyre i en løsningsmiddelblanding av 50 ml abs. etanol og 25 ml metanol til tittelforbindelsen. Smp. 140 til 142°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-(l-adamantylkarbonyl)-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/4,3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/3,3-c7-pyridazin-maleinat og 1-adamantylkarboksylsyreklorid. Smp.260 til 261°C (dekomponering, fra dimetylformamid).

Eksempel 35: 6-cyklobutankarbonyl-3-hydrazino-5i6i7i8-tetrah^

pyrido/4,3-c7pyridazin-gentisinat

13,4 g 3-klor-6-cyklobutankarbonyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido /4,3-c/-pyridazin og 75 ml hydrazinhydrat omrøres ved en badtemperatur av 100°C i 1 time. Den tilbakeblivende olje etter inndamping av løsningen i vakuum fordeles mellom vann og kloroform/etanol i forhold 9:1 og den organiske' fase bearbeides som beskrevet i eksempel 10.

Smp. for tittelforbindelsen er 196 til 198°C (dekomponering, fra

95% etanol/metanol i forhold 1:1).'

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-6-cyklobutankarbonyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido^ff,3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) ut fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido^<!>+,3-(i7-pyridazin-maleinat og cyklobutankarboksylsyreklorid. Smp. 104- til 106°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 36: 3-hydrazino-5i6i7i8-tetrahydro-6-p^

113 g 3-klor-5,6,758-tetrahydro-6-pyrido£f,3-c^pyridazinkarboksyl-syreetylester og 4-70 ml hydrazinhydrat omrores ved tilbakelop ved en badtemperatur av 110°C i 1 time. Smp. for tittelforbindelsen er 1<4>-5 til 147°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido^+,3-s/pyridazinkarboksylsyreetylester kan fremstilles analogt til eksempel 4e) ut fra 390 g 6-karbetoksy-5,6,7,8-$etra-hydro-3(2H)-pyrido^f,3-u7pyridazinon og 850 ml fosforoksyklorid. Råproduktet omkrystalliseres fra 700 ml abs. etanol. Smp. 102 til 105°C (dekomponering).

Eksempel 37: ^ié^iS^tetrahydro-^-^-met^^

Æi3-^py^i^§2inkarboksy^

72,6 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido^f,3-27'pyridazinkarboksyl-syreetylester oppvarmes ved tilbakelop under omroring i 300 ml metylhydrazin ved en badtemperatur av 110°C i 1 time og blandingen fordeles i kloroform/vann og kloroformbasenninndampes til tittelforbindelsen. Smp. for tittelforbindelsen er 121 til 123°C (dekomponering, fra dimetoksyetan).

Eksempel . 38: 3zhydrazino-516i7i8=te^ah2dro

karboks<ylsyr>emetylester

16,5 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido^+,3-c7pyridazinkarboksyl-syremetylester og 70 ml hydrazinhydrat oppvarmes på vannbad i 1 time.

Smp. for tittelforbindelsen er 178 til 180°C '(dekomponering, fra acetonitril).

Utgangsforbindélsen kan fremstilles på folgende måte:

a) Til en blanding oppvarmet til 70°C bestående av 378 g klorameisinsyremetylester og' 2 1 benzen tildryppes under gjennomspyling med nitrogen i lopet av 100 min. en blanding av 226,2 g 1-metylpiperidon og 1 1 benzen. Til slutt omrores blandingen i 4-g- time under koking med tilbakelop. Etter avkjoling av blandingen med is filtreres det lille utfelte krystallinske material fra og filtratet inndampes i vakuum. Den tilbakeblivende olje destilleres i vannstrålevakuum. Ved et Kp.^ av 128 til 137°C oppnås en karbmetoksy-4—piperidon som hovedfraksjon. b) 1,2,3,6-tetrahydro-4—pyrrolidinylpyridin-1-karboksylsyre-metylester: fremstilles analogt til eksempel 4-a) fra 4-20 g 1-karbmetoksy-4—piperidon og 285 g pyrrolidin. Råproduktet renses ved vakuumde stilla sjon. kP«q oi ^^ 200°C. c) 1-karbmetoksy-4—piperidon-3-eddiksyremetylester: fremstilles analogt til eksempel 4-b) fra 4-20,4- g 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridin-1-karboksylsyremetylester og 306 g bromeddiksyreetylester. Reaksjonstid lik 18 timer. Råproduktet renses ved vakuumdestillasjon. Kp.n 0 lik 220 til 24-0°C. d) 2,3,4-,4-a,556,7,8-oktahydro-3-okso-6-pyrido^,3-cypyridazin-karboksylsyreme tyle ster: fremstilles analogt til eksempel 4-c)

fra 4-5,8 g 1-karbmetoksy-4—piperidon-3-eddiksyremetylester og 10 g hydrazinhydrat i 4-00 ml abs. metanol og 20 ml iseddik. Smp. 163 til 165°C (dekomponering, fra benzen).

e) 6-karbmetoksy-5,6,7,8-tetrahydr0-3(2H)-pyrido/4-,3-q7-pyridazinon: fremstilles analogt til eksempel 4-d) fra 27,9 g

2,3,4-,4-a,5j6,7,8 -oktahydro -3 -oks o -6 -pyr ido<£+, 3 -c/pyridazin-karboksylsyremetylester og 21,1. g brom. Reaksjonstid lik

3timer. Etter avkjoling blandes blandingen med 100 ml is/vann og vgd tilsetning av 38 ml 10% vandig natronlut innstilles pH til 3 "til h. Den organiske fase avskylles og inndampes i vakuum til halvkrystallinsk råprodukt. Smp.

étter omkrystallisasjon fra metanol er 192 til 1 95°C (dekomponering).

f) 3-klor -5,6,7,8-tetrahydro-6 -pyrido^V, 3-<j/ pyridazinkarboksyl-syr erne tyle ster: fremstiltes analogt til eksempel U-e) fra

k, 7 g 6-karbmetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido^+,3-c^-pyridazinon og 20 ml fosforoksyklorid. Rensning ved ekstraksjon med ligroin. Smp. 92 til 9h°C (dekomponering).

Eksempel 39: 3-hydrazino-5i6i7i8-tetrah2dro-6-pyrido^i3-c^7-EZ?i^§5i:G^§E22'^SZi5Z£§2®S2Zl§§ter 1 992 g uren oljeaktig 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido^+,3-<i7-pyridazinkarboksylsyrebenzylester og 100 ml hydrazinhydrat omrores ved en b adtemperatur av 70°C i 7t? time hvoretter blandingen opparbeides til den urene tittelforbindelse slik som beskrevet i eksempel 37 og denne omkrystalliseres fra ac.etOnitril. Smp. 135 til 137°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5}6,7}8-tetrahydro-6-pyrido^f,3-c7pyridazinkarboksylsyrebenzylester kan fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/<I>t-,3-Q7-pyridazin-maleinat og klorameisinsyrebenzylester. Det oljeaktige råprodukt viderebearbeides direkte.

Eksempel k0: 3-hydrozino-g16i718=tetrah2dro-6-p^

pyridazinkarboksy^syr^

23A g uren oljeaktig 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido2!<I>+,3-c7-pyridazinkarboksylsyreallylester og 150 ml hydrazinhydrat oppvarmes under omroring under tilsetning av 50 ml dioksan ved en badtemperatur av 100°C i hjt time. Den tilbakeblivende gule olje etter inndamping av blandingen loses i kloroform og det utskilte

hydrazinhydrat skilles fra. 20,6 g av den erholdte urene base etter inndamping av kloroformfasen loses under oppvarming med 15>M- g gentisinsyre i 150 ml abs. etanol. Ved avkjoling av losningen utkrystalliserer den urene tittelforbindelse. Smp. for tittelforbindelsen er 171 til 173°C (dekomponering, fra metanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,758-tetrahydro-6-pyrido-Z1^,3-a7pyridazinkarboksylsyreallylester kan fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ<5>+,3-o7-pyridazin-maleinat og klorameisinsyreallylester. Det oljeaktige råprodukt viderebearbeides uten rensning.

Eksempel M- l : ^-hy^razino-^<å>^T^S-t^

£Z^i§§2i24Sa?!22^:2<y>i§Z?!2§<tylester>

En blanding av 1,7 g 3-benzylmerkapto-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido-/<1>+,3-Q7pyridazinkarboksylsyreetylester, 1,3 g hydrazinhydrat og 10 ml 95% etanol oppvarmes ved en badtemperatur av 150°C i en autoklav i 16 timer. Den dannede rode olje ved inndamping av reaksjonslosningen i vakuum fordeles mellom 70 ml kloroform og 25 ml 10% vandig natronlut. Den organiske fase inndampes og den tilbakeblivende olje kromatograferes på M-0 g kiselgel. Med kloroform/ metanol i forhold 95:5 elueres tittelforbindelsen. Smp. 1M-5 til 1M-7°G (dekomponering).

Utgangsforbindélsen kan fremstilles på folgende måte:

a) En losning av 12,1 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido-Z^,3-o7pyridazinkarboksylsyreetylester og k, 2 g tiourea i 200 ml abs. etanol oppvarmes med tilbakelop under omroring i et oljebad av 110°C i 2 timer. Den morke reaksjonslosning inndampes fullstendig i vakuum og den tilbakeblivende urene halvkrystallinske 556,7,8-tetrahydro-3-merkapto-6-pyrido-/<1>+,3-Q7pyridazinka^boksylsyreetylester krystalliseres fra 200 ml 95% etanol. Smp. 181 til 183<6>C (dekomponering, fra 95% etanol). b) Til en suspansjon oppvarmet til 50°C bestående av 18,5 g 5,6,7,8-tetrahydro-3-merkapto-6-pyrido/M-,3-cJ7pyridazin-karboksylsyreetylester og 12,8 g kaliumkarbonat i 200 ml dimetylformamid tilsettes dråpevis i lopet av 2 timer en blanding av 1 3?2 g benzylbromid i 75 ml dimetylformamid. Blandingen rores deretter i 20 timer ved den samme temperatur og inndampes så fullstendig i vakuum. Resten fordeles mellom 200 ml kloroform og 50 ml vann, den organiske fase skilles fra og inndampes i vakuum til en mork olje. Denne kromatograferés på en aluminiumoksydsoyle og elueres med benzen-petroleter i forhold 2:1. Den tilbakeblivende urene olje, etter inndamping av eluatet, 3-benzylmerkapto-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido-Z*+ ,3-c7pyridazinkarboksylsyreetylester utkrystalliserer fra 75 ml eter etter tilsetning av 25 ml petroleter. Smp. 67 til 68°C (dekomponering).

Eksempel k2: 3;:hyd£a^lG°l2A§iZi§l5<etrah>^^

Py^i^§z!2k§£b°ks£l gyj. ee tylester

3,8 g 3-etylmerkapto-5,6,7,8~tetrahydro-6-pyridoZ'+,3-cJ7pyridazin-karboksylsyreetylester og 3,6 g hydrazinhydrat omsettes som beskrevet i eksempel M-1. Det oljeaktige råprodukt krystalliserer fra etanol/eter. Smp. for tittelforbindelsen er 1M-M- til 1<l>f6°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-etylmerkapto-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido/^,3-cj7 pyr idazinkarboksylsyreetyle ster kan fremstilles analogt til eksempel H-1b) fra 5>6,7,8-tetrahydro-3-merkapto-6-pyrido^f,3-c7pyridazinkarboksylsyreetylester. og etylbromid. Smp. 5h til 56°C fra ligroin.

Eksempel M- 3: ^é^S-tetoahydro-^^^

ÆiSi^pyridazinkarboksylsyree

j8 g 556,7,8-tetrahydro-3-merkapto-pyrido^+,3-c7pyridazinkarboksyl-syreetylester og 20 ml metylhydrazin omrores ved en badtemperatur

av 100°C i 1 time. Smp. for tittelforbindelsen er 121 til 123°C (dekomponering, fra dimetoksyetan).

Eksempel hh: 6;fbenzoyl-3-bydra^

gyridazin

En losning av 2,7 g 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-merkaptopyrido-ZJ+^-o/pyridazin i 30 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 110°C i T5 min. Allerede etter, en reaksjonstid av 5 min. utfelles et beige bunnfall. Blandingen avkjoles med is etter avsluttet gassutvikling og den utskilte tittelforbindelse filtreres fra. Smp. for tittelforbindelsen er 220 til 223°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-merkaptopyrido/I+,3-Q7pyi'iclazin kan fremstilles analogt til eksempel M-1a) fra 27,*+ g 6-benzoyl-3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-Z^^-cJpy^idazin og '8,M g tiourea. Etter avkjoling av reaksjonsblandingen med is utfelles forbindelsen. Smp. 225 til 228°C (dekomponering, fra iseddik).

Eksempel M- 5: 6-ben^oy^-3-hydra^in^

pyridazin

En blanding av 3j3 g 3-etylmerkapto-6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/^+,3-c7pyridazin og 1 5 ml hydrazinhydrat i 1 5 ml abs. etanol oppvarmes i en autoklav i 1M- timer ved en badtemperatur av 150°C. Det oppstår derved et maksimaltrykk av 12 atm. Den dannede olje etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum fordeles mellom kloroform og vann og den organiske fase inndampes til en halvkrystallinsk rest. Etter omkrystallisering fra dimetylformamid dannes tittelforbindelsen med smp. lik 220 til 223°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-etylmerkapto-6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido/J+,3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel

<*>+1b) fra 3^,8 g 6-benzoyl-3-merkapto-5,6,7,8-tetrahydropyridoi/<l>+,3-c7-

pyridazin og 16,8 g etylbromid. Reaksjonstid lik 19 timer. Bearbeidelse som beskrevet i eksempel M-1b), elueringsmiddel: benzen. Smp. 132 til 135°C (dekomponering, fra isopropanol/eter).

Eksempel M- 6; 6-b^nzoyl-3-hydra^ino-5i6^

/ J\ 13 - o7pyr ida z in

En losning av h, 0 g 3-benzylmerkapto-6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-pyridoZ!+, 3-c_7 pyridazin og 1,5 g hydrazinhydrat i 10 ml 9$% etanol oppvarmes i en autoklav i 16 timer ved en badtemperatur av 150 C. Den dannede olje etter inndamping av reaksjonsblandingen i vakuum fordeles mellom kloroform og litt vann og den organiske fase inndampes til en rod olje. Ved krystallisasjon fra dimetylformamid dannes tittelforbindelsen. Smp. 220 til 223°C (dekomponering).

Ved omsetning av tittelforbindelsen med en beregnet mengde fumarsyre i litt 95% etanol oppnår man fumaratet av tittelforbindelsen. Smp. 188 til 190°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-benzylmerkapto-6-benzoyl-5,6,75 8-tetrahydropyrido/Jf,3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel <*>+1b) fra 6-benzoyl-3-merkapto-5,6,7,8-tetrahydropyrido-Z^^-cJpyridazin °S fcenzylbromid. Rensning under kromatografi på aluminiumoksyd, elueringsmiddel: benzen. Smp. ' llh til 116°C (dekomponering, fra eter).

Eksempel M- 7: 6=benzoylI5i<6>a718-tetrahydro=

<pyrido>^^<-g>^<pyridazin->M

En losning av 3,M- g 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-merkaptopyrido-Z?+,3-c_7pyridazin i k- 0 ml;:;metylhydrazin omrores ved en badtemperatur av 110°C i 1 time og 30 min. Etter inndamping av blandingen i vakuum oppnår man en olje som opptas i abs. etanol og blandes med den beregnede mengde gentisinsyre. Etter henstand oppnår man den krystallinske tittelforbindelse med smp. 166 til 168°C (dekomponering!

Eksempel M- 8; 6-benzoyl-Ji6i7i<8->tetrahydr

2,9 g 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-metylmerkaptopyridoZ<1>+,3-s7-pyridazin og 1,5 g metylhydrazin oppvarmes i en autoklav i 20 ml 95% etanol ved en badtemperatur av' 150°C i 18 timer, og til slutt bearbeides blandingen som beskrevet i eksempel h7. Smp. for tittelforbindelsen er 166 til 168°C (dekomponering).

Det som utgangsmaterial benyttede 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-metylmerkaptopyrido/Jh,3-q7pyTidazin kan fremstilles analogt til eksempel M-1b) fra 3M-,8 g 6-benzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-3-merkapto-pyrido/<*>t-,3-c7pyridazin og 21,9 g metyljodid. Bearbeidelsen utfores analogt til eksempel U-1b), elueringsmiddel: kloroform. Smp. 1V3 til 1M-5°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel k - 9: bis^-hydrazino-5^6^ 2-2u5enoyl)Dyrido/A^

En oppslemming av 12,6 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-((Z)-2-metyl-2-butenoyl)pyrido/'+,3-q7pyridazin i 50 ml hydrazinhydrat omrores ved én badtemperatur av 100°C i 30 min. og til slutt bearbeides blandingen som beskrevet i eksempel h. Smp. for tittelforbindelsen er 159 til 160°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8Ttetrahydro-6-<(Z)-2-metyl-3-butenoyl)pyrido/JIf,3-Q7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ<!>+,3-c7-pyridazin-maleinat og (Z)-2-metyl-2-butenoylklorid. Smp. 95 til 96°C (dekomponering, fra cykloheksan).

Eksempel 50: 3ihydrazino-51617i8-tetrahydr

<Z>^i3-9P7<p>yridazin

12,3 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydr6-6-(M-pentenoyl)pyridoZ<*>f,3-cJ<7->pyridazin omrores i h0 ml hydrazinhydrat ved en badtemperatur av 90°C i 3 timer. Til blandin<g>en snm avkirileQ nmr! is til cof+oc 1 nn mi

kloroform og overskuddet av hydrazin skilles fra. Ved inndamping av kloroformfasen blir den urene tittelfbrbindelse tilbake som en olje. Denne overfores ved oppking med h g fumarsyre i 50 ml abs. etanol i bis-z3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(M--pentenoyl)-pyrido/J+,3-<l7pyridazin7-trisfumarat. Smp. 132 til 13M°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(M-pentenoyl) pyrido/T+^-c/pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 3~klor-5,6^jS-tetrahydropyridoZl+^-Qjpyridazin-maleinat og U—pentenoylklorid. Smp. 90 til 92°C (dekomponering,

fra karbontetraklorid)..

Eksempel 51 : ^A^T^<S->^tra^dro-^-^

E^i^2^i3i97pyridazin

12,3 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(lf-pentenoyl)pyrido/!+,3^c7-pyridazin og 50 ml metylhydrazin omrores ved en badtemperatur av 90°C i 30 min. Ved avkjoling av blandingen med is mtfelles den urene krystallinske tittelforbindelse med smp. lik 128 til 130°C (dekomponering, fra isopropanol).

Eksempel 5<2:> 3l^Z^5<z>i52l5i§iZi§ltetrah2dro-6=pjrridoZ5;i3-c;7-py^i 5 i£^Sa£ E 2*S SZi e e nyl 2 s ^ 2r

En losning av 20,3 g uren oljeaktig 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido^,3-<i7pyridazinkarboksylsyref enylester i 100 ml hydrazinhydrat omrores i et oljebad av 100°C i 1-J- time. Reaksjonslosningen inndampes i vakuum og resten fordeles mellom 225 nil kloroform og 25 ml vann. Ved inndamping av den organiske fase i vakuum blir den urene tittelforbindelse tilbake som en halvkrystallinsk rest.

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido^,3-c7pyridazinkarboksylsyrefenylester kan fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/J<I>f,3-c7-pyridazinmaleinat og klorameisinsyrefenylester. Det oljeaktige

råprodukt viderebearbeides direkte.

Eksempel 53: Bis-Z5-hxdrazino-5i<6>i718-tetra^

Æi3-gyE£ridazinkarboksyl^

alkoholat

1 ,3 g uren 3-klor-5,6,758-tet^ahydro-8-metyl-6-pyrido/<r>l-,3-c_7-pyridazinkarboksylsyreetylester omrores i 50 ml hydrazinhydrat ved en badtemperiur av 100°C i 2- time, og blandingen bearbeides som beskrevet i eksempel 17 til råbasen og denne omsettes analogt med eksempel h med fumarsyre. Smp. av tittelforbindelsen er 171 til 1 7h°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Utgangsforbindélsen kan fremstilles på folgende måte:

a) Til en blanding av 65,2 g klorameisinsyreetylester i 250 ml abs. benzen tilsettes dråpevis i lopet av 30 min. ved ■romtemperatur under omroring en blanding av 25, h g 1,3-dimetyl-M—piperidbn og 250 ml abs. benzen og deretter oppvarmes reaksjonsblandingen i h timer til koking med tilbakelop. Blandingen avkjoles med is, litt utfelt material filtreres fra og filtratet ristes ut tre ganger med 200 ml-20% vandig natriumkloridlosning. Det tilbakeblivende 1-karbetoksy-3-metyl-M—piperidon etter inndamping av den organiske fase i vakuum renses ved destillasjon. Kp*0,08 lik 71 1:11 7:5°C* b) 1 ,2,3,6-tetrahydro-3-metyl-if-pyrrolidinylpyridin-1-karboksylsyreetylester: fremstilles analogt til eksempel ha) fra 92,2 g 1-karbetoksy-3-metyl-M—piperidon og 53,5 g pyrrolidin. Det oljeaktige råprodukt viderebearbeides direkte. c) 1-karbetoksy-3-metyl-lf-piperidon-5-eddiksyreetylester: fremstilles analogt til eksempel M-b) fra 125 g urent 1 ,2,3,6-tetrahydro-3-metyl-M--pyrrolidinylpyridin-1 -karboksyl-syreetylester og 83,5 g bromeddiksyreetylester. Råproduktet

renses ved destillasjon. Kp.n g lik ikk til 1<1>+9°C

d) 2,3 , k , M-a,5? 6 , 7,8-oktahydro-8-metyl-3-okso-6-pyrido/M-,3-cJ"'-pyridazinkarboksylsyreetylester: fremstilles analogt til

eksempel kc) fra 27,1 g 1-karbetoksy-3-metyl-<M>— piperidon-5-eddiksyreetylester og 5 g hydrazinhydrat. Smp. 101 til 103 C (dekomponering, fra eter).

e) " 6-karbetoksy-5,6 ,7,8-tetrahydro-8-metyl-3(2H) -pyridoZB-,3-2.7-pyridazinon: fremstilles analogt til eksempel kd) fra 15»5 g

2,3 ,U-,M-a, 5,6,7,8-oktahydro-8-metyl-3-okso-6-pyridoZri-,3-G7-pyridazinkarboksylsyreetylester og 10-, M- g brom. Etter avkjoling til romtemperatur blandes blandinge med 100 g is/ vann. Den organiske fase skilles fra og inndampes i vakuum til et oljeaktig råprodukt, som krystalliserer ved tilsetning av eter..Smp. 125 til 127°C (dekomponering, fra eter).

f) 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-6-pyridoZ?V,3-(i7pyridazin-karboksylsyreetylester: fremstilles analogt "til eksempel M-e)

fra 11,9 g 6-karbetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-3- '

(2H)-pyrido/J+,3-o7pyridazinon og 50 ml fosforoksyklorid. Det oljeaktige råprodukt viderebearbeides direkte.

Eksempel 5k: ^i^^S-tetrahydro-^

Æi3zSZE<y>ii^§<z>i^<a>£22^sZ1§yie§^2i<e>5i<er>

En losning av M-,8 g 556>758-tetrahydro-3-merkapto-6-pyridoZ<!>+,3-c7-pyridazinkarboksylsyreetylester i 20 ml metylhydrazin omrores ved en badtemperatur av 100°C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjoles med is og det utskilte reaksjonsprodukt filtreres fra. Smp. for tittelforbindelsen er 121 til 123°C (dekomponering, fra dimetoksyetan).

Eksempel 55: 3-tødrazino-6-(p-fenylb gyr i d oA 2 - c^pyr ida z in 9,0 g 3-klor-6-(p-fenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ^,3-c7-pyridazin og 55 ml hydrazinhydrat omrores ved en badtemperatur av 100°C i 5lr time. Etter avkjoling av blandingen med is faller tittelforbindelsen ut og omkrystalliseres fra 200 ml dimetylf ormamid. Smp. 2M-1 til 2¥f°C (dekomponering).

Det som utgangsprodukt benyttede 3'-klor-6-(p-f enylbenzoyl) - 5,6,7,8-tetrahydropjrido/]+,3-c7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 28,6 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido-/'t^-Q/pyridazin-maleinat og 21 ,7 g p-fenylbenzoylklorid. Smp.

159 til 162°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel 56: 3-h^drazino-5i<6>i7i8-tetrah^

benzoyl^pyrido/^^-c^py^ida

23,1 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-metylmerkaptobenzoyl)pyrido-^i-^-Q/pyridazin omrores i 100 ml hydrazinhydrat ved en badtemperatur av 100 C i 2 timer. Deretter opparbeides blandingen som beskrevet i eksempel 17. Smp. for tittelforbindelsen er 172 til 175°C

Det som utgangsmaterial benyttede 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-metylmerkaptobenzoyl)-pyrido^,3-o7pyridazin kan fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 28,6 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido^,3-c7pyridazin-maleinat og 19,6 g o-metylmerkaptobenzoyl-klorid. Smp. 120 til 123°C (dekomponering, fra isopropanol/metanol).

Eksempel 57: 6-benzoyl-3-cykloheksyM

5<®>i?§^<y>^^°PZ£i^°^i3zsZP^i^§2in

En oppslemming av 8,3 g 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido^^-oJpyridazin i 20 ml cykloheksanon kokes med tilbakelop ved en badtemperatur av 180°C i 2 timer. Smp. for tittelforbindelsen er 188 til 191 C (dekomponering, fra acetonitril).

Eksempel 58: S-isopropylidenh^drazino-

9,6 g uren oljeaktig 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-fenacetyl-pyrido/J+,3-o7pyridazin oppvarmes med 20 ml aceton i 15 min. på vannbad. Smp. for tittelforbindelsen er 195 "til 196°C (dekomponering, fra metanol).

Utgangsforbindélsen kan fremstilles på folgende måte:

a) 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-f enylacetylpyrido/J"-,3~c7pyridazin: fremstilles analogt, til eksempel 8g) fra 57>0 g 3-klor-5y6,7,8-tetrahydropyrido^,3-o7pyridazin-maleinat og M-6,6 g fenyleddiksyreklorid. Smp. 156 til 157°C (dekomponering, fra abs. etanol). b) 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-f enacetylpyrido/th^-cJ-pyridazin: fremstilles analogt til eksempel 8) fra 19»5 g

3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-fénacetylpyrido/<I>f,3-Q7pyridazin og 70 ml hydrazinhydrat under tilsetning av 70 ml isopropanol, badtemperatur 100°C, reaksjonstid lik 5 timer. Det dannede råprodukt etter opparbeidelse viderebearbeides direkte.

Eksempel 59: 6i(E"kl2r_Eenz_°yl)_=3.iisoProPyli^ennZ<^raz^:0-ol5i63.7^,8-

En oppslemming av 3,1 g urent 6-(p-klorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ<r>t-,3-<i7<p>yi>idazin i 30 ml aceton oppvarmes i 1 time på vannbad. Smp. for tittelforbindelsen er 221:til 223°C (dekomponering, fra etanol).

Utgangsforbindélsen kan fremstilles på folgende måte:

a) 3-klor-6-(p-klorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido^,3-c7-pyridazin: fremstilles analogt til eksempel 8g) fra 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido/JM-,3-c7pyridazin-maleinat og p-klorbenzoylklorid, reaksjonstid 2h timer ved romtemperatur. Smp. 170 til 172°C .(dekomponering, fra abs. etanol). b) 6 ^(-p-klorbenzoyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-ZJt-^-s/pyridazin: fremstilles analogt til eksempel 8) fra 1 55^+ g 3-klor-6-(p~klorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-/'t^-G/pyrid.azin og 50 ml hydrazinhydrat under tilsetning av hO ml dioksan. Reaksjonstid lik 9.i" time ved en badtemperatur av 80°C og 7 timer ved romtemperatur. Den krystallinske forbindelse viderebearbeides uren.

Eks. émpel. 6. 0: 6-(3A3-difenylpropionyl) =^

5i§iZi§l5§trahydropy^id^

En losning av i,5 g 6-(3,3-difenylpropionyl)-3^hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ^,3-27pyridazin i ho ml abs. aceton oppvarmes i 35 min* på vannbad. Smp. av tittelforbindelsen er 172 til175°C (dekomponeringj fra abs. etanol)..

Eksempel , 6. 1: é^lA-dik^Grbgnzoy^

^é^iQ-tftrahydropyrM

En losning av 1,2 g urent 6-(2,<1>+-.dicLorbenzoyl)-3-hydrazino-5)6,758-tétrahydropyridoZ?+,3-27pyridazin i 5 ml aceton oppvarmes i 5 min. på vannbad. Smp. for tittelforbindelsen er 211 til 21U°C (dekomponering, fra metanol).

Eksempel 62: 3z(2-but^lidenhydrazino) 1^61^8 =tetrahvdro=6=

mZ^i§5i52ZiPZ^i^°Æl3l5ZPHi^azi5

En losning av 5j2 g 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-myristinoyl-pyrido/Jf j3-c7pyridazin i 50 ml etylmetylketon oppvarmes til koking under omroring og med tilbakelop i. h timer. Smp. for tittelforbindelsen er 83 til 85°C (dekomponering, fra cykbheksan).

Eksempel 6. 3: 3-(3-pentylidenhydrazino)-6-piva^

tetrahydrop^rido^^iS^

1 g 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloylpyridoZ?+,3-Q7pyridazin oppslemmes i 10 ml dietylketon og oppvarmes i 1 time på vannbad. Smp. for tittelforbindelsen er 183 til 185°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 6k: §-but^ryl-3-isogrogylidenh^d^

pyridoZ5;13-Q7pyridazin

En losning av 3,5 g uren oljeaktig 6-butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ!+,3-<i7pyricl.azin i 20 ml aceton oppvarmes til koking med tilbakelop på vannbad i 20 min. Smp. for tittelforbindelsen er 152 til 15<1>+°C (dekomponering, fra aceton).

Eksempel 65: 3;;isoDrogylidenhydraz^

5§iS§^y^S°PZ^i^2^i3i^Pyridazin

En losning av 3,5 g uren halvkrystallinsk 3-hydrazino-6-oktanoyl-5,6,7,8-tetrahydropyridoZ"+,3-&7pyridazin i 50 ml aceton oppvarmes til koking med tilbakelop under omroring i 30 min. Smp. for tittelforbindelsen er 118 til 121°C (dekomponering, fra lettbensin).

Eksempel 66: 5i6i718-tetrahydro-3-isoprop^

^A3;:s£<py>^idazinkarboksyl^

En oppslemming av 23,7 g 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido-Z^,3-c7pyridazinkarboksylsyreetylester i 100 ml aceton oppvarmes med tilbakelop under omroring i h timer. Smp. for tittelforbindelsen er 171 til 17U°C (dekomponering, fra metanol).

Eksempel 67: 3z(2=but^lidenhydrazino)-

En oppslemming av 23,7 g 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido-^,3-<l7pyridazinkarboksylsyreetylester i 100 ml metyletylketon oppvarmes med tilbakelop linder omroring i h timer. Smp. for tittelforbindelsen er 1H-2 til 1M-6°C (dekomponering, fra metanol).

Eksempel 68; 5i6i7i8=tetrahydro-3-isoprop_ylidenhyd

En losning av h g 3-nyd.razino-5,6,7}8-tetrah<y>dro-6-p<y>rido-^,3-a7-pyridazinkarboksylsyreallylester i hO ml aceton oppvarmes med tilbakelop i 30 min. på vannbad. Smp. for tittelforbindelsen er I3<M>- til 136°C (dekomponering).

Eksempel 69: ^-cykloheksylidenhydrazino-5^

fez1i2iu°zi2E<y>zi^°Æi3::^E<y>^4§z<i>E-

1 5O g 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p-toluoyl)pyridoZ!+,3-c^-pyridazin i 10 ml cykloheksarion oppvarmes med tilbakelop i et oljebad av 180°C i 1 time. Smp. for tittelforbindelsen er 208

til 210°C (dekomponering, fra 95% etanol).

Eksempel 70: 6-(o-fluorbenzoyl)-5i<6>i7i8-tetrahydro-3-isopropyliden-h2drazino£2rido/^- i3-57gjrridazin

1,0 g 6-(o-fluorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-Z^,3-c7pyridazin oppvarmes med tilbakelop i 10 ml aceton på et vannbad i 30 min. Smp. for tittelforbindelsen er 200 til 203°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 71: 6-cyklobutankarbo^

En losning av 5,8 g 6-cyklobutankarbonyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido/M-^-cj^pyridazin i 50 ml aceton og 2 dråper iseddik oppvarmes med tilbakelop i 30 min. på vannbad. Den utfelte brune olje som utgjor råproduktet krystalliseres fra abs. etanol. Smp.

av tittelforbindelsen er 175 "til 178°C (dekomponering, fra aceton/ eter).

Eksempel 72: 6-benzoy^-3zcyklododek^

tetrahydropyrido^12-<cJpy>ridazin

En oppslemming av 2,7 g 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido^+,3-<i7pyridazin °g1j8 g cyklododekanon i 20 ml abs. etanol oppvarmes i 30 min. på vannbad, hvorved det finner stséd en fullstendig utfelling. Den dannede tittelforbindelse omkrystalliseres fra en blanding av 160 ml metanol og 30 ml dimetylformamid. Smp.

222 til 225°C (dekomponering).

Eksempel 73: 3-(2-butylidenhydrazino)2°-(p<->f<enylbenzoyl>)-51<6>1<7>1<8->

tetrahydrogyrido</>^i2i<c>ZEZli^§zi2

0,5 g 3-hydrazino-6-(p-fenylbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido-Z?+,3-c7pyridazin oppvarmes i 5 ml metyletylketon i en time på vannbad. Smp. av tittelforbindelsen er 260 til 262°C (dekomponering, fra metyletylketon).

Eksempel 7M-: 5i<6>i7i8=tetrahYdro-2ziso£ro£yl

§lPy^iå2Æi3;c2py^idazinkarbok^

En losning av 1 g bis-Zo-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-6-pyrido^,3-c7pyridazin/-trisfumarat-alkoholat i 1 o ml aceton oppvarmes i 15 min. på vannbad. Den utkrystalliserte tittelforbindelse etter avkjoling av blandingen med is fordeles mellom 100 ml kloroform og 5 ml konsentrert vandig ammoniakklosning. Kloroformfasen skilles fra og inndampes. Smp. av tittelforbindelser er ^]+ 0 til 1U2°C (dekomponering, fra abs. etanol).

Eksempel 75: 5i6i718i9i1_Oi1_1_11_211^3i1_M:=de^

1,5 g 3-hydrazino-5,6,7,8,9,10,11,12,13,1 M-dekahydrocyklododeka/cJ-pyridazin-fumarat oppvarmes i 20 ml aceton, som er tilsatt noen dråper konsentrert vandig ammonkkklosning, i en time på vannbad. Den dannede urene tittelforbindelse etter avkjoling av blandingen fordeles mellom 5 ml konsentrert vandig natronlut og 20 ml kloroform.

Ved inndamping av kloroformfasen blir et gulaktig skum tilbake hvor-fra man oppnår tittelforbindelsen ved omkrystallisasjon fra abs.

etanol. Smp. 165 til 166°C (dekomponering).

Eksempel 76: 5i<6>i71<8>i<9>i12-<heksahydro->3-isopr

2Z^12 2^1: §^9ZEZ£ !2^a z

En losning av 0,5 g 3-hyd-razino-5,6,758,9,10-heksahydrocyklookta-/c7pyridazin i 15 ml abs. aceton oppvarmes i 1 time på vannbad. Etter avkjoling utkrystalliserer tittelforbindelsen. Smp. 165 til 167°C (dekomponering).

Eksempel 77: 3-2Z^2^2^SZii^2G^Zdraz:i-50~5A^i^i^i9i10-heksahydro-<cyklookta>/o7pyridazin

En losning av 10,0 g 3-hydrazino-5,6,758,9,T:0-heksahydrocyklookta-//c7pyridazin i 100 ml cykloheksanon kokes under tilbakelop ved en badtemperatur av 180°C i 1 3/M- time. Ved inndamping av blandingen i vakuum blir den krystallinske tittelforbindelse tilbake og den omkrystalliseres fra isopropanol. Smp. 160 til 162°C (dekomponering).

Eksempel 78: §-benzoyl-3-isopropvlid^

hydr o pyr ido A 3 - o7pyr i da z in

En losning av 0,5 g 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-ifcetrahydropyrido-/Jf,3-c7pyridazin i 15 ml abs. aceton, som tilsettes h dråper iseddik, oppvarmes i 1 time på vannbad. Losningen inndampes i. vakuum og den tilbakeblivende oljeaktige urene tittelforbindelse. krystalliseres med eter. Smp. for tittelforbindelsen er 188 til 190°C (dekomponering).

Eksempel 79: 6-benzoyr-3-(2-butylidenhydrazinD) -5i617i8-tetrahydro-Dyrido/^13-c/pyridazin

En oppslemming av 13?5 g 6-brnzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido^^-s/pyri^azin i 100 ml metyletylketon oppvarmes med tilbakelop under omroring i h timer. Smp. for tittelforbindelsen er 191 til 193°C, fra 95% etanol.

Eksempel 80: 3zhydrazino-5i6i7i8i91^0-heksa^

<D>yridazin

En losning av 10,1 g 3-merkapto-5,6,7,8,9,1O-heksahydrocyklookta-/"q7pyridazin i 75 ml hydrazinhydrat og 50 ml dioksan oppvarmes under omroring i 2h timer ved en badtemperatur av 110°C. Ved avkjoling av reaksjonsblandingen utskiller tittelforbindelsen seg og vaskes med litt vann, og renses ved omkrystallisasjon fra 95% etanol. Smp. for tittelforbindelsen er 1M-5 til 1<l>f8°C (dekomponering fra abs. etanol)..

Utgangsforbindélsen kan fremstilles på folgende måte:

59.1 g 3-klor-5,6,7,8,9,10-heksahydrocyklookta/o7pyridazin og

25.2 g tiourea oppvarmes med tilbakelop og under omroring i 250 ml abs. etanol i 20 timer. Til slutt inndampes reaksjonsblandingen og fordeles mellom kloroform og vann. Etter inndamping av kloroformfasen oppnås det urene 3-merkapto-5,6,7,8,9,10-heksahydro-

cyklookta /c_7pyridazin, som omkrystalliseres fra 250 ml abs.

etanol under tilsetning av kull. Smp. 167 til 170°C (dekomponering).

Eksempel 81: Bis/3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-fencetyl-pyrido/4,3-c/pyridazin/-trisfumarat.

En oppslemming av 9,7 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-fenacetyl-pyrido/3,3-c7pyridazin i 35 ml hydrazinhydrat og 35 ml isopropyl-alkohol oppvarmes til koking under tilbakelop i 1 time og 30 minutter ved en badtemperatur på 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til en rød olje og denne fordeles mellom kloroform og vann. Kloroformfasen inndampes til den rå base og denne overføres med etanolisk fumarsyre i den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 107 - 109°C (spalting, fra abs. etanol).

Det som utgangsprodukt anvendte 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-6-fencetylpyrido/4",3-c7pyridazin fremstilles analogt med eksempel 8 g fra 57,0 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydropyrido£3,3-c7pyridazin-maleinat-og 46,6 g fenyledcliksyreklorid. Smp. 156 til 157°C (spalting, fra abs. etanol).

Eksempel 82: 6-/3-(4-klorfenyl)propionyl7-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido/4,3-c/pyridazin.

En oppslemming av 11,0 g 3-klor-6-/3-(4-klorfényl)propionyl7-5,6,7,8-tetrahydropyrido/4,3-c/pyridazin i 175 ml hydrazinhydrat omrøres intenst i 4 timer i et oljebad på 100°C. Etter en reaksjonstid på 3,5 timer erholdes en fullstendig løsning. Etter avkjøling med is faller det rå reaksjonsprodukt ut. Dette frafiltreres og den i overskriften nevnte forbindelse omkrystalliseres fra abs. alkohol. Smp. 150 til 153°C (spalting).

Det som utgangsprodukt anvendte 3-klor-6-/3"-(4-klorfenyl)-propionyl7-5,6,7,8-tetrahydropyrido/3,3-c7pyridazin fremstilles analogt med eksempel 8g) fra 28,6 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido/3,3-c7pyridazin-maleinat og 20,3 g 4-klorfenylpropionsyreklorid. Smp. 162 til 164°C (spalting).

Eksempel 83: 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-6-(3-fenyl-propionyl)pyrido/4,3-c7pyridazin-fumarat-semihydrat.

11,4 g 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-6(3-fenylpropionyl) pyrido/4,3-c/pyridazin omrøres i 200 ml hydrazinhydrat i 2 timer ved en badtemperatur på 100°C og reaksjonsblandingen opparbeides som beskrevet i eksempel 81 til den oljeaktige råbase og denne overføres med en løsning av 11,6 g fumarsyre i 250 ml isopropanol i den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt 145-148°C (spalting, fra abs. etanol).

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

a) 5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-3(2H)pyrido/3,3-c7pyridazinon fremstilles analogt med eksempel 8e) fra 6-karbetoksy-5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-3(2H)pyrido/4,3-c7pyridazinon. Smp. av hydrokloridet: 264 til 2€7°C (spalting, fra metanol). b) 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-8-metylpyrido/4,3-c7pyridazin fremstilles analogt med eksempel 4e) fra 42,1 g 5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-3(2H)pyrido</>3,3-c7pyridazinon-bydroklorid og 220 ml fosforoksyklorid. 36,0 g av den rå oljeaktige base kokes opp sammen med 23,2 g fumarsyre i 150 ml absolutt etanol og det erholdte fumarat av forbindelsen omkrystalliseres fra absolutt etanol.

Smp. 160 - 162°C (spalting).

c) 3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-8-metyl-6-(3-fenylpropionyl)pyrido-/4,3-c/pyridazin, fremstilles analogt med eksempel 8g) fra 18,9 g

3-klor-5,6,7,8-tetrahydro-8-metylpyrido/4,3-c7pyridazinfumarat og 16,8 g fenylpropionylklorid. Smp. 130-132°C (spalting, fra eter/metanol 15:1).

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte: for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater med formel I hvori R^ betyr en aminogruppe eller en hvori Rg og R^ hver står for lavere alkyl eller sammen med det karbonatom som de er bundet til danner en cykloalkylidenrest med 5 til 12 karbonatomer, R2 står for hydrogen eller metyl, A står for én -(CI^) n~gruppe, hvori n står"for et helt tall fra O. -til 7, eller en hvori R,, står for en alkylgruppe med 1-16 karbonatomer, en alkenylgruppe med 3-6 karbonatomer,en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer, 1-adamantylgruppen, eller står for en — ( Cn^ m -Rg-gruppe, hvori m betyr et helt tall fra 0 til 4, og hvori Rg betyr fenylgruppen, en med fluor, klor, brom, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylmerkapto eller fenyl monosubstituert fenylgruppe, en med 2 eller 3 substituenter fra gruppen bestående av klor, lavere alkyl, lavere alkoksy substituert fenylgruppe, difenylmetylgruppen, eller en naftylgruppe, eller står for en -OR^- gruppe, hvori R„ betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller en fenyl-eller fenyl lavere alkylgruppe, og Rg og R^ betyr hydrogen eller lavere alkyl, samt syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at a) forbindelser med formel Ila hvori Rg, Rg og A har den ovennevnte betydning, og X står for klor, brom, merkapto- eller en SR^Q-gruppe, hvori R^q betyr benzyl eller lavere alkyl, omsettes med forbindelser med formel III hvori R2 har den ovenfor nevnte betydning, og de erholdte forbindelser med formel Ia hvori R^, Rg, Rg og A har den ovennevnte betydning, deretter eventuelt omsettes med forbindelser med formel IV hvori R3, R. har den ovenfor nevnte betydning, til forbindelser med formel Ib hvori R^, R^> <R>^j Rg> Rg og A har den ovennevnte betydning, eller b-)'" for fremstilling av forbindelser med formel Ib, hvori Rg, Rg, R^, Rg, Rg og A har den ovennevnte betydning, omsettes forbindelser med formel Ia med forbindelser med formel IV, hvori og R^ har den ovennevnte betydning, og de erholdte forbindelsene med formel i' overføres eventuelt i sine syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, for fremstilling av 6-benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-/^,3-c/pyridazin, karakterisert ved at en forbindelse med formel II, hvori A står for en benzoylimino-gruppe og Rg og Rg betyr hydrogen og X har den ovennevnte betydning, omsettes med hydrazin.