CH547808A

CH547808A - Verfahren zur herstellung neuer cycloalkan(c)pyridazine.

Info

Publication number: CH547808A
Application number: CH695271A
Authority: CH
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1971-05-11
Filing date: 1971-05-11
Publication date: 1974-04-11
Also published as: CH564538A5

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, R, für Wasserstoff oder, falls n 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R3 und R4 je für ein niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, und ihrer Säureadditionssalze.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel Ia, worin Rl, R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Beispielsweise geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel V, gegebenen falls unter Zusatz von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther, z. B.

Diäthylenglykoldimethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, nötigenfalls unter Erwärmen reagieren lässt, indem man das Reaktionsgemisch 1/2bis 20 Stunden bei Temperaturen von ca.

OzC bis Siedetemperatur hält und anschliessend zur Trockne eindampft oder das Rohprodukt direkt oder nach weitgehendem Einengen der Lösung auskristallisieren lässt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.

Falls R3 und R4 für niedere Alkylgruppen stehen, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und bedeuten insbesondere Methylgruppen.

Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Verbindungen der Formel Ia können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom, die Mercapto- oder eine -SRs-Gruppe, worin Rs Benzyl oder niederes Alkyl bedeutet, steht, mit Verbindungen der Formel III, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.

Vorzugsweise verwendet man einen Überschuss der Verbindung der Formel III, beispielsweise 5 bis 10 Mol einer Verbindung der Formel III bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel IIa, oder man arbeitet in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches allfällige bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z. B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides oder -karbonates umsetzt. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, z. B.

einem niederen Alkohol wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden. Gegebenenfalls kann auch ein berschuss der Verbindung der Formel III als Lösungsmittel dienen.

Falls Verbindungen der Formel lib, worin X' für Chlor, Brom oder die Mercaptogruppe steht und R, und n obige Bedeutung besitzen, eingesetzt werden, kann die Umsetzung beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der Formel IIb in Hydrazinhydrat oder Methylhydrazin, gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 150ob, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200C bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen.

Falls eine Verbindung der Formel IIc, worin R1, Rs und n obige Bedeutung besitzen, eingesetzt wird, wird die Umsetzung mit vorzugsweise einem Überschuss Hydrazinhydrat oder Methylhydrazin gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel im Autoklaven bei Temperaturen zwischen 80 und 1500C durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel II sind teilweise bekannt.

Verbindungen der Formel IId, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen, und X'l für Chlor oder Brom steht, können z. B.

erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z. B. mit Phorphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca.

100'C bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der Formel IIe, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen, können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IId mit Thioharnstoff oder gegebenenfalls auch Natriumsulfid umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B.

einem niederen Alkohol wie Athanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 30 und ca. 100oC und kann zwischen ca. ,.und 4 Stunden dauern.

Verbindungen der Formel IIc können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIe mit Verbindungen der Formel VI, worin Rs und X11 obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Erdalkali- oder Alkalikarbonates oder -hydroxides. wie z. B. Kaliumkarbonat. umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel. welches ein gutes Lösungsvermögen für die Verbindungen der Formel IIe besitzt, beispielsweise in Dimethylformamid, durchgeführt.

Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol wie Athanol in Gegenwart von mindestens äquivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins, gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110sCe vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VIII, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen. oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.

Verbindungen der Formel VII können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin Rl und n obige Bedeutung besitzen, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z. B. Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B.

einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, zu einem Enamin der Formel X, worin R1 und n obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit Bromessigsäurealkylester in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und mit dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel XI, worin R1, n und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser wieder spaltet.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch inter essante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

Wie sich bei Versuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte zeigte, besitzen die Verbindungen antihypertensive Wirkungen.

Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dose kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg.

Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindung der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.

Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die Substanzen in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.

ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1 5,6,7,8,9, 10-Hexahydro-3-isopropylidenhydrazino- cycloocta[c]pyridazin
Eine Lösung von 0,5 g 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahy- drocycloocta[c]pyridazin in 15 ml absolutem Äther wird während 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Kühlen wird das ausgefallene Kristallisat abfiltriert und getrocknet.

Man erhält die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 165-1670.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung von 11,7 g 3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin und 60 ml Hydrazinhydrat in 50 ml absolutem Alkohol wird bei einer Badtemperatur von 110o während 17 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die orange Lösung wird vollständig eingeengt, der zurückbleibende kristalline Rückstand abfiltriert und mit Wasser nachgewaschen. Das noch feuchte Rohprodukt wird aus 100 ml absolutem Alkohol umkristallisiert und ergibt das analysenreine 3 Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin vom Smp. 145-1480 (Zersetzung).

Beispiel 2 3-Cyclohexylidenhydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro- cycloocta[c]pyridazin
Eine Lösung von 10,0 g 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin in 100 ml Cyclohexanon wird bei einer Badtemperatur von 180 während 1I/3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Ansatz wird im Vakuum zum kristallinen Rückstand eingeengt und dieser einmal aus Isopropanol umkristallisiert. Dabei erhält man die analysenreine, im Titel genannte Verbindung vom Smp. 160 bis 162 (Zersetzung)
EMI2.1

EMI3.1

EMI4.1

Claims

PATENTANSPRÜCHE I. Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkan[c]pyridazine der Formel I, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, Rl für Wasserstoff oder, falls n 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht, R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R3 und R4 je für ein niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylidenrest mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen bilden, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ia, worin Rl, R2 und n obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

II. Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Cycloalkan[c]pyridazine der Formel I und ihre Säureadditionssalze.