SU493968A3 - Способ получени конденсированных производных пиридазина - Google Patents

Description

где R2, Re, Кэ и А имеют вышеуказанные значени ,

подвергают взаимодействию с соединением формулы III

о ш

R4

где Rs и R4 имеют вышеуказанные значени , с последуюш,им выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде кислотно-аддитивных солей известными приемами .

Если Ra и R4 каждый означает иизшую алкилгруппу , то они содержат преимуш,ественно от 1 до 4 атомов углерода и представл ют собой, в частности метил- или этилгруппу.

Если .Rs и R4 вместе с атомом углерода, с которым они св заны, означают циклоалкилиденовую группу, то она преимупдественно содержит Oi 5 до 6 атомов углерода.

Если А означает алкиленовую цепь, то она содержит преимущественно от 2 до 3 атомов углерода и означает, в частности, пропиленовую группу.

Если Rg или R9 означает низшую алкилгруппу , то она содержит преимущественно от 1 до 4 атомов углерода и означает, в частности, метил или третичный бутил.

Если Rs означает алкил- или алкенилгруппу , она содержит, например, до 16 атомов углерода . Алкилгруппа преимущественно содержит от 1 до 7 атомов углерода, в особенности от 2 до 4 атомов углерода. Алкенилгруппа имеет преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в особенности 3 атома углерода . Если Rs означает циклоалкилгруппу, то она преимущественно содержит от 4 до 6 атомов углерода.

Rs представл ет собой преимущественно - OR7-rpynny или в соответствующем случае замещенную фенил- или дифенилалкилгруппу.

Если Rs означает фенилалкилгруппу, то ее алкиленова  цепь преимущественно содержит от 1 до 3 атомов углерода. Если одна, имеюща с  в заместителе Rs фенилгруппа замещена низшей алкил- или алкоксигруппой, то она преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Если Ry означает низшую алкил- или алкенилгруппу , то она преимущественно содержит до 4 атомов углерода. Если Ry означает фенилалкилгруппу, то ее алкиленова  цепь преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Если имеющеес  в заместителе R/ фенильное кольцо замещено низшей алкил- или алкоксигруппой , то она преимущественно содержит от 1 до 4 атомов углерода.

Процесс провод т преимущественно в пол рном органическом растворителе, например в низшем спирте, как метанол, этанол или изопропанол, или в простом эфире с открытой или замкнутой цепью, например простом эфире диэтилеигликольдиметила, тетрагидрофуране или диоксане, в случае необходимости при нагревании, выдержива  реакционную смесь от получаса до 20 час при температуре около 0° до температуры кипени , а затем упаривают досуха и сырой продукт либо непосредственно либо после значительного концентрировани  раствора выкристаллизовывают.

Пример 1. Получение 6-бензоил-З-циклогексилиденгидразин - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4, 3-е) -пиридазина.

Суснензию 8,3 г 6-бензоил-З-гидразино15 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-е)-пиридазина в 20 мл циклогексаноиа кип т т 2 час с обратным холодильником при температуре бани 180°С. Получают целевой продукт с т. пл. 188-191°С (разложение) после пере0 кристаллизации из ацетонитрила.

Пример 2. Получение 3-изопропилиденгидразин - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-фенацетилпиридо - (4,3-с)-пиридазина.

9,6 г сырого масл нистого 3-гидразино5 5,6,7,8 - тетрагидро - 6 - фенацетилпиридо (4,3-с)-пиридазина нагревают с 20 мл ацетона 15 мин на вод ной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 195-196°С (с разложением ) после перекристаллизации из мета0 иола.

Исходное соединение получают следующим образом.

А. 3 - Хлор - 5,6,7,8-тетрагидро-6-фенилацетилпиридино - (4,3-с)-пиридазин получают из 5 57,0 г 3 - хлор-5,6,7,8 - тетрагидропиридо (4,3-с)-пиридазина-малеината и 46,6 г хлорида фенилуксусной кислоты; т. пл. 156-157°С (с разложением) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

0 Б. 3 - Гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-6фенацетилпиридо - (4,3-с - пиридазин получают из 19,5 г 3 - хлор - 5,6,7,8 - фенацетилпиридо- (4,3-с)-пиридазина и 70 мл гидразингидрата с прибавлением 70 мл изо5 пропанола, при температуре бани 100°С в течение 5 час. Полученный после переработки сырой продукт непосредственно перерабатывают дальше.

Пример 3. Получение б-(п-хлорбензоил)0 3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Суспензию 3,1 г сырого 6 - (ге-хлорбензоил3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо (4,3-е)-пиридазина в 30 мл ацетона нагревают 5 1 час в водной бане; т. пл. целевого продукта 221-223°С (разложение) после перекристаллизации из этанола.

Исходный материал можно получать следующим образом.

0 А. 3 - Хлор-6-(л-хлорбензоил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазии получают из 3 - хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-е)пиридазинамалеината и  -хлорбензоилхлорида , врем  реакции 24 час при комнатной температуре; т. пл. 170-172°С (разложение)

после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Б. 6 - («-Хлорбеизоил)-3-гидразино-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазин получают из 15,4 г 3-хлор-6-(п-хлорбензоил-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина и 150 мл гидразингидрата с прибавлением 40 мл диоксана, врем  реакции 9,5 час при температуре 80°С и 7 час при комнатной температуре . Кристаллическое соединение перерабатывают дальше в сыром виде.

Пример 4. Получение 6-(3,3-дифенилнропионнл )-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-е)-пиридазина.

Суспензию 1,5 г 6 - (3,3-дифенилпропионил )-3-гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо (4,3-с)-пиридазнна в 40 мл абсолютного ацетона нагревают 35 мин на вод ной бане. Получают целевой продукт с т. нл. 172-175°С (с разложением) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Пример 5. Получение 6 - (2,4-дихлорбензоил )-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8-тетрагидрониридо - (4,3-е)-пиридазина.

Раствор 1,2 г сырого 6 - (2,4-дихлорбензоил )-3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидропиридо (4,3-с)-пиридазина в 5 мл ацетона нагревают 5 мин на вод ной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 211-214°С (с разложением) после перекристаллизации из метанола.

Пример 6. Получение 3 - (2-бутилиденгидразнно )- - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-миристиноилпиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Раствор 5,2 г 3 - гидразино-5,6,7,8-тетрагидро-6-мцристиноилпиридо - (4,3-с)-циридазина в 50 мл этилметилкетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником до кипени . Получают целевой продукт с т. пл. 83-85°С (разложение) после перекристаллизации из циклогексана.

Пример 7. Получение 3-(3 - пентилиденгидразино )-6-пивалоил - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

1 г З-гидразино-5,6,7,8 - тетрагидро-б-пивалоилпиридо - (4,3-с)-пиридазин раствор ют в 10 мл диэтилкетона и нагревают 1 час на вод ной бане. Получают целевой продукт с т. пл. 183-185 С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Пример 8. Получение 6-бутирил-З-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Раствор 3,5 г сырого масл нистого 6-бутирил-3-гидразино - 5,6,7.8 - тетрагидропиридо (4,3-с)-циридазина в 20 мл ацетона нагревают до кинени  20 мин на вод ной бане с обратным холодильником.

Получение целевого продукта с т. пл. 152-154°С (разложение) после перекристаллизации из ацетона.

Пример 9. Получение 3 - изопропилиденгидразнно-6-октаноил - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Раствор 3,5 г сырого полукристаллического З-гидразино-6-октаноил - 5,6,7,8-тетрагидропиридо- (4,3-с)-пиридазина в 50 мл ацетона нагревают до кипени  30 мин при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 118-121°С (разложение ) после перекристаллизации из легкого бензина.

Пример 10. Получение сложного этилового эфира 5,6,7,8 - тетрагидро-3-изопроццлиденгидразино-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты.

Суспензию 23,7 сложного этилового эфира 3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-пиридо (4,3-е) - пиридазинкарбоновой кислоты в 100 мл ацетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой нродукт с т. пл. 171 - 174°С (разложение ) после перекристаллизации из метанола . Пример 11. Получение сложного этилового эфира 3 - (2 - бутилиденгидразнно)5 ,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты.

Суспензию 23,7 г сложного этилового эфира 3 - гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-6-пиридо- (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты в 100 мл метилэтилкетона нагревают 4 час при перемешивании с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 142- 146°С (разложение) после перекристаллизации из метанола.

Пример 12. Получение сложного аллилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-изоцропилиденгидразино-6-пиридо - (4,3-с) - пиридазинкарбоновой кислоты.

Раствор 4 г сложного аллилового эфира 3 - гидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6-ниридо (4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты в 40 мл ацетона нагревают 30 мин на водной бане с обратным холодильником. Получают целевой

продукт с т. пл. 134-136°С (разложение).

Пример 13. Получение 3 - циклогексилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидро-6- (п-толуоил )-пиридо - (4,3-с)-пирндазина.

1,0 г 3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-6-(«толуоил )-пиридо-(4,3-с)-ниридазина и 10 мл циклогексанона нагревают 1 час на масл ной бане при температуре 180°С с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 208-210°С (разложение) после перекристаллизации 95%-ного этанола.

Пример 14. Получение 6 - (о-фторбензоил ) - 5,6,7,8 - тетрагидро-З-изопронилиденгидразинопиридо - (4,3-с)-пиридазина.

1,0 г 6-(о-фторбензоил)-3-гидразино-5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина нагревают 30 мин в 10 мл ацетона на вод ной бане с обратным холодильником. Получают целевой продукт с т. пл. 200-203°С (разложение ) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Пример 15. Получение 6 - циклобутанкарбонил-3-изопропилиденгидразино - 5,6,7,8тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина.

Раствор 5,8 г 6-циклобутанкарбонил-З-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро - (4,3-с)-циридазина в 50 Mvi ацетона и двух капл х лед ной уксусной кислоты нагревают 30 мин на вод ной бане с обратным холодильником. Получаемый в виде коричневого масла сырой нродукт кристаллизовывают из абсолютного этанола . Получают целевой продукт с т. пл. 175-178°С (разложение) после перекристаллизации из ацетона нростого эфира.

Пример 16. Получение 6 - бензоил-3-циклододеканилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидроппридо- (4,3-е) -пиридазина.

Суспензию 2,7 г 6-бензоил-З-гидразино5 ,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с)-пирндазина и 1,8 г циклододеканона в 20 мл абсолютного этанола нагревают 30 мин на водной бане, причем происходит  сное переосаждение. Получают целевой продукт, который кристаллизовывают из смеси 160 мл метанола и 30 мл диметилформамида; . пл. 222 225°С (разложение).

Пример 17. Получение 3-(2-бутилиденгидразино ) - 6 - (л-фенилбензоил) - 5,6,7,8-тетрагидропирпдо - (4,3-с)-пиридазина.

0,5 г 3 - гидразино-б-( -фенилбензоил)5 ,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазин нагревают 1 час в 5 мл метилэтилкетона на вод ной бане. Получают целевой продукт; т. пл. 260-262°С (разложение) после перекристаллизации из метилэтилкетона.

Пример 18. Получение сложного этилового эфира 5,6,7,8-тетрагидро-З-изопропилиденгидразино - 8 - метил-6-пиридо-(4,3-с)-пиридазинкарбоновой кислоты.

Раствор 1 г бис-(3-гидразино - 5,6,7,8-тетрагидро-8-метил-6-пиридо - (4,3-с)-пиридазинтрисфумараталкогол т в 10 мл ацетона нагревают 15 мин на вод ной бане. Выкристаллизовавшую после охлаждени  смесь распредел ют между 100 мл хлороформа и 5 мл концентрированного водного раствора аммиака, хлороформную фазу отдел ют и концентрируют . Получают целевой продукт с т. пл. 140- 142°С (разложение) после перекристаллизации из абсолютного этанола.

Пример 19. Получение 5,6,7,8,9,10,11,12, 13,14-декагидро - 3 - изопропилиденгидразиноциклододека- (с) -пиридазина.

1,5 г З-гидразино-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидроциклододека - (с) - пиридазинфумарата нагревают 1 час в 20 мл ацетона, к которому прибавили несколько капель концентрированного водного раствора аммиака на вод ной бане. Полученную после охлаждени  льдом смесь распредел ют между 5 мл концентрированного водного раствора едкого натра и 20 мл хлороформа. При концентрировании хлороформной фазы остаетс  желтовата  пена, из которой получают путем перекристаллизации из абсолютного этанола целевой продукт с т. пл. 165-166°С (разложение ).

Пример 20. Получение 5,6,7,8,9,10-гексагидро - 3 - изопропилиденгидразиноциклоокта- (с) -пиридазина.

Раствор 0,5 г 3-гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклооктр ,-(с)-пиридазин в 15 мл абсолютного ацетона нагревают 1 час на вод ной бане. После охлаждени  выкристаллизовываетс  целевой продукт с т. пл. 165-167°С (разложение).

Пример 21. Получение 3-циклогексилиденгидразино - 5,6,7,8,9,10 - гексагидроциклоокта- (с)-пиридазина.у

Раствор 10,0 г 3-гидразино-5,6,7,8,9,10-гексагидроциклоокта - (с) - пиридазина в 100 мл

циклогексанона кип т т 1 час 45 мин с обратным холодильником при темнературе бани 180°С. При концентрировании смеси в вакууме остаетс  кристаллический целевой продукт , который после перекристаллизации из

изопропанола имеет т. пл. 160-162°С (разложение ) .

Пример 22. Получение 6-бензоил - 3 - изопропилиденгидразино - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо- (4,3-с) -пиридазина.

Раствор 0,5 г 6 - бензоил-З-гидразино-5,6, 7,8-тетрагидропиридо - (4.3-с) - пиридазина в 15 мл абсолютного ацетона, к которому прибавили 4 капли лед ной уксусной кислоты , нагревают 1 час на вод ной бане. Раствор

концентрируют в вакууме и образующеес 

масло перекристаллизовывают из простого

эфира. Получают целевой продукт с т. пл.

188-189°С (разложение).

Пример 23. Получение 6-бензоил-3-(бутилиденгидразино ) - 5,6,7,8 - тетрагидропиридо - (4,3-с)-пиридазина.

Суспензию 13,5 г 6-бензоил-З-гидразино5 ,6,7,8-тетрагидропиридо - (4,3-с) - пиридазина в 100 мл метилэтилкетона нагревают 4 час

при перемешивании с обратным холодильником . Получают целевой продукт с т. пл. 191- 93°С после перекристаллизации из 95%-ного раствора этанола.

Предмет изобретени 

1. Способ получени  конденсированных производных пиридазина формулы I

где R2 означает атом водорода или метил;

Кз и R4 каждый означает низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они. св заны, образуют циклоаклилиденовую группу с 5-12 атомами углерода;

А означает-(СН2)п-группу, где п целое число от О до 7;

Т -СО-KS -группу.

где RS означает алкил, алкенил, циклоалкил с 3-8 атомами углерода, 1-адамантил65 группу,

9

или -(CH2)m-Re-rpynny, где m целое число от О до 4;

Re означает фенил, монозамещенный фтором , хлором, бромом, низшим алкилом, низшей алкоксигруипой, низшей алкилмеркаптогруппой или фенилом, фенил замеш,енный 2 или 3 заместител ми, выбранными из грунпы хлора, низшего алкила, низшей алкоксигрупны , незамешенный дифенилметил, или дифенилметил, фенильные кольца которого монозамешены фтором, хлором, бромом, низшим алкоксилом, низшим алкилом, нафтилгруппу , или OR - группу,

где Rr означает низший алкил, низший алкенил или фенил, фенилалкил или фенилалкенилгруппу , монозамешенную в кольце фенила хлором, низшим алкоксилом или низшим алкилом,

Rs и Rg означают атом водорода или низний алкил, или их кислотно-аддитивных солей , отличаюшийс  тем, что соединение формулы И

11

10

А означает -(СН2)п-группу, где п целое число от О до 3;

Rs - атом водорода или, если п 0 или 1, низший алкил (метил или этил);

Rs и R4 - каждый низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они св заны , циклоалкилиденовую группу с 5-8 атомами углерода;

Rg - атом водорода.

26.05.71:

R2 означает атом водорода или метил;

О

N-C-R.

А означает

-группу;

где Rs - группа -(СН2)т-Re, где т от О до 2;

Re означает фенил незамещенный или монозамещенный фтором, хлором, бромом, метоксилом или низщим алкилом;

RS и R4 - каждый низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они св заны , циклоалкилиденостаток с 5 - 8 атомами углерода;

Rs и Rg означают атом водорода.

28.05.71:

RZ означает атом водорода или метил, О где R2, Rs, Rg и А имеют вышеуказанные значени , подвергают взаимодействию с соединением формулы III где Rs и R4 имеют вышеуказанные значени , с последующим выделением целевого продукта в свободном состо нии или в виде кислотно-аддитивных солей известными приемами . 2. Способ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс провод т от 0,5 до 20 час при температуре около 0°С до температуры кипени . Приоритет по признакам: 11.05.71: R2 означает атом водорода или метил; А - означает N - С - R, -группу, где Rs - группа - (СН2)т-Re, где Re - группа - OR, где R означает низший алкил, фенилалкил, Ra и R4 - каждый низший алкил или вмете в атомом углерода, с которым они св аны , циклоалкилиденостаток с 5-8 атомаи углерода; Rs и Rg означают атом водорода. 15.10.71: R2 означает атом водорода или метил; О N -С. Rt -группу, А означает где Rs означает алкил, алкенил; RS и R4 - каждый низший алкил или вмете с атомом углерода, с которым они св заы , циклоалкилиденостаток с 5 - 8 атомами глерода; Ra и Rg означают атом водорода.