SU1258326A3 - Способ получени рацематов сложных эфиров цис-и/или транс-аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров - Google Patents

Способ получени рацематов сложных эфиров цис-и/или транс-аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров Download PDF

Info

Publication number
SU1258326A3
SU1258326A3 SU3452054A SU3452054A SU1258326A3 SU 1258326 A3 SU1258326 A3 SU 1258326A3 SU 3452054 A SU3452054 A SU 3452054A SU 3452054 A SU3452054 A SU 3452054A SU 1258326 A3 SU1258326 A3 SU 1258326A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
ethyl
mol
trans
yield
cis
Prior art date
Application number
SU3452054A
Other languages
English (en)
Inventor
Сантаи Чаба
Сабо Лайош
Калауш Дьердь
Крайдль Янош
Цибула Ласло
Вишки Дьердь
Немеш Андраш
Фаркаш Мариа
Original Assignee
Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие) filed Critical Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1258326A3 publication Critical patent/SU1258326A3/ru
Priority to LV930676A priority Critical patent/LV5509A3/xx
Priority to LTRP748A priority patent/LT2278B/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Способ получени  рацематов сложных эфиров ЦИС- и/или транс-Аповин- каминовой кислоты общей формулы I с,н, или их оптически активных изомеров общих формул 1а или 16, или 1в, или 1г О ППГ . о г VUb t ,1т CaHg 2 5 Я-ООС - ЯООС- где R - ниэ1вий алкил, отличающийс  тем, что, с целью повышени  селективности процесса н расширени  ассортимента целевых продуктов, рецематы произбодных тpaнc-гидpoкcии шнooктaгидpo.(2,3-в) хинойизина общей формулы О) ИГЕ у Nr Н Я ООС-С-СНг СгН5 N-Ш го Р1 00 Од П5Г« или их оптически активные изомеры общих формул На, IIS, IIЬ или Ц г 04

Description

.H,
N-OH
НОСЮ-О-НзС H04 C7.H5
I
где R имеет указанное значение, обрабатывают моногидратом п-толуол- сульфоновой кислоты или безводной п-толуолсульфоновой кислотой в среде толуола,
Изобретение относитс  к новому способу получени  рацематов сложных эфиров цнс- и/или транс-аповинками- ловой Кислоты общей формулы Г
ШШ ЙХ оптически активных изомеров 5 общих формул IQ или IS, или IB, или 1г
R OOCCeHg CgHs
Я ООС х 1 OOC-V
СзНз, С2Н5 «
где R - низший алкил известных фар- мадевтичёски активных соединений,
Цель изобретени  - создание нового способа, позвол ющего упростить 5 процесс за счет повышени  его селективности , а также расширение ассортимента целевых продуктов способа вследствие получени  в ходе процесса новых промежуточных продуктов,  вл ю- 0 дахс  одновременно новыми фармацевтически активными соединени ми.
Пример 1, Разделение 1-(ме- токсикарбонилэтил ) -1 -этил-1,2,3,4., 6,, 7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- 55 зинметанол та.
100,0 г (0,2699 моль)1-(2 -меток- сикарбонилэтил)-1-этнл-1,2,3,4,6,
f5
20
5
5
«
5 0
7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- зинметанол та раствор ют в 200,0 мл дихлорметана при комнатной температуре , после чего добавл ют к смеси при перемешивании раствор 100,0 г (0,2673 моль) дибензонл-1-винной кис- лоты(моногидрат) в 400,0 мл дихлорметана . Смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч, после чего отфильтровывают вьшавшие в осадок продукты, про1««ывают их дихлорметаном и сушат. Получают 91,84 кг (0,1322 моль) (2 -метокси карбонилэтил)-ег-этш1- -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н индол(2, 3-й)-хинолизиндидензоилтартрата. Выход 98,0% (из расчета на ос-этильную форму).
8 (с 1 в диметил- форма№1де). Содержание основани  48,49% (по теории48,73%), т.пл. 139,5- .
из полученной соли освобождают соответствуадее основание, которое затем перевод т в соответствуюпще метанол т и перхлорат, имеющие соответственно следующие свойства.
1 |J-(2-Метоксикарбонилэтил -tot- -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин.- дол{2,3-а)хинолизинметанол т: т.пл. 151-152 с, Coii°J -27,6 (С 1,ди- метилформамид).
10-(2 -Метоксикарбонилэтил) -этил-1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ин- дол(2,3-а)хинолизинперхлорат: т. пл. 178-.180°С, N1 -23,5 (С - 1, ди- метилформамид).
Из маточной жидкости, остающейс  в результате разделени , можно вьще- лить соотйётствующие соли/3-этиланти- пода (после освобождени  основани )..
Пример 2. Разделение 1-Тме- токсикарбонш:этил)-1-этил-1,2,3,4,6, 7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хиноли- зинметанол та.
100,0 г (0,2699 мол) 1-(2-метокси- карбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4,6,7-гек- сагидро-12Н-ИНДОЛ(2,3-а)хинолизинме- танол та раствор ют в 200,0 мл ди- хлорметана при комнатной температуре, после чего добавл ют раствор 100,0 г (0,2673 мол) дибензоил--а-БИНной кислоты в 400,0 мл дихлорметана. После перемешивани  при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь отч ильтровывают, промывают дихлорме- таном и сушат.
30
Получают 91,7 г (0,1320 моль) 1 -1(-(метоксикарбонилэтил)-1В-этил- 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2, 3-а)хинолизиндибензоилтартрата. Выход 97,8% (из расчета на 13-этильное производное). Содержание основани  48,5% (по теории 48,73%), т.пл.139 .140°С.
(Х +68,8° (С 1, диметилфор- мамид).
Из полученного неочищенного соединени  могут быть получены соответствующие метачол т и перхлорат (после освобождени  соответствуимцего основани ) .
-(Метоксикарбонилэтил) -1 -этил- -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2, 3-а)хинолизинметанол т:т.пл.150-152 С,
oi +27,8 (С 1, диметилфор- мамид).
lei-(Метоксикарбонил этил)-1/3-этил- -1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-индол(2, 35 3-С|)хинолизинперхлорат: т.пл. 178,5- 180°С, +24° (С 1, диметил- формамид).
Из маточного раствора, остающегос  после разделени , после освобожде-40 ни  основани  можно получить также соответствующие соли оС-этилантипода.
Пример 3. (-)-13-(2.-Меток- сикарбон 1лэтил) - lci-этйл-1,2,3,4,6,7, 12, 128-()-октагидроиндол(2, 3-а)хино- 45 лизин.
34,7 г (0,05 моль) (-)-1/3-(2 -ме- токсикарбонилэтнл)-1| -этйл-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол(2,3-а)хино- лизин-5 в виде (-)-дибензоилтартрата 50 в 70 МП диметилформамида подвергают гидрированию в присутствии 0,25 г S-Horo паллади  на активированном .
Согласно примеру 3, но исход  из 5 34,7 г 0,05 моль) (+)(2 -меток- :;икарбонш1этил), 2,3,4,6,7-гексагидро-1 2Н-индрл(2,3-С)хинолизина-5 в виде (+)-дибензоилтартрата, получают указанное в заголовке соединение, 20 имгющее вес 25,5 г (выход 73,5%): т.пл. 150-15l c.
о1д°, +199,8(С 2, диметил- Оормамид).
Пример 5. (+)-13-(2 -Метокг 25 сикарбонилэтил)-lot-этил-1,2,3,4,6,7, 12,128-р-октагидроиндол(2,3-а)хино- лизин.
4,39 г (0,01 моль).(-)-1р-(2-ме- токсикарбонилзтил ) -1 с -этил-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол ( 2,3-о) хино- лизин-5-перхлората суспендируют в 100 мл метилового спирта при , после чего добавл ют при той же тем-г пературе 1 ч 1,2 г боргидрида натри  в виде нескольких порций, после чего реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. От реакционной смеси отгон ют 70 мл метилового спирта н перемевмва- ют полученный остаток при , про- мывают его, налива  сверху охлажденный метиловый спирт, после чего hpo- мывают до нейтральной реакции дис-пт- лированной водой. Получают 1,7 г (50%) указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл. 108-109 С.
+69,7° (С 1, трихлор- метан).
Пример 6. (-)-Ы -(2 -;Меток- сикарбонилэтил)-1|3 -этил-1,2,3,4,6,7, 12,,-октагидроиндол(2,3-а)хино- . лизин.
Согласно примеру 5, но исход  из угле в качестве катализатора в тече- 4,39 г (0,01 моль) (+)(2 -неток- ние 2,5 ч при 40 с и атмосферном дав-55 сикарбонилзтил)-1|3-этил-1,2,3,4,6,7 гексагидро-12Н-индол (2,3-а)хиноли- зин-5-перхлората, получают 1,73 г (выход 51%) указанного в заголовке
лении . Катализатор отфильтровывают и промывают 10 мл диметилформамида в виде двух порций. К фильтрату добав
л ют при интенсивном перемешивании 200 мл 5%-ного водного раствора метанола . При этом осаждаетс  (-)-дибен- зоилтартрат соединени , указанного в заголовке. Продукт промывают 10 мл хододного метанола в виде двух порций и сушат. Выход 26 г (75%), т.пл. 150- 152 С.
в -120,1° (С 2, диметил- формамид).
Пример 4. (+)-1oi-(2 - Метокси- карбонилэтил)-16-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12 -р-октагидроиндол(2,3-а)хннолизин.
Согласно примеру 3, но исход  из 34,7 г 0,05 моль) (+)(2 -меток- :;икарбонш1этил), 2,3,4,6,7-гексагидро-1 2Н-индрл(2,3-С)хинолизина-5 в виде (+)-дибензоилтартрата, получают указанное в заголовке соединение, имгющее вес 25,5 г (выход 73,5%): т.пл. 150-15l c.
о1д°, +199,8(С 2, диметил- Оормамид).
Пример 5. (+)-13-(2 -Метокг сикарбонилэтил)-lot-этил-1,2,3,4,6,7, 12,128-р-октагидроиндол(2,3-а)хино- лизин.
4,39 г (0,01 моль).(-)-1р-(2-ме- токсикарбонилзтил ) -1 с -этил-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-12Н-индол ( 2,3-о) хино- лизин-5-перхлората суспендируют в 100 мл метилового спирта при , после чего добавл ют при той же тем-г пературе 1 ч 1,2 г боргидрида натри  в виде нескольких порций, после чего реакционную смесь перемешивают еще 1 ч. От реакционной смеси отгон ют 70 мл метилового спирта н перемевмва- ют полученный остаток при , про- мывают его, налива  сверху охлажденный метиловый спирт, после чего hpo- мывают до нейтральной реакции дис-пт- лированной водой. Получают 1,7 г (50%) указанного в заголовке соединеСогласно примеру 5, но исход  из 4,39 г (0,01 моль) (+)(2 -неток- сикарбонилзтил)-1|3-этил-1,2,3,4,6,7 гексагидро-12Н-индол (2,3-а)хиноли- зин-5-перхлората, получают 1,73 г (выход 51%) указанного в заголовке
соединени , имеющего т.пл. Юб-Шд С, Ne -68,9° (С « 1, трихлор метан).
Пример 7, Разделение рацемата транс-1-(2 -метоксикарбонил- этил)-1-этил-1, 2,3,4,6,7,12512|5 окта гидроиндол(2,3-й|) хинолизина.
34 г (0,1 моль) указанного в заголовке соединени  суспендируют в
о.
1
400 мл метилового,спирта при 55 С и добавл ют к полученной суспензии при этой же температуре 15 г (0,1 моль) Д-вйнной кислоты в 40 № метилового спирта (при ) , Гомогенный раствор охлаждают до 15 С, Осаждающийс  при этом {+)-1fi-(2 -метоксикарбонил- этил)-Ы-этш1-1,2,3,4,6,7,12,12/i-/3- -октагидроиндол(2,З-о)хинолизин 5-Д- -тартрат отфильтровьшают и промывают двум  порци ми холодного метанола (всего 50 мл).
Получают 24,1 г (выход 98,3%) указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл. 213-215°С.
Й +44,8° (С 1, диметил- формамид).
Соответствующее основание освобож дают следую1цим образом.
Продукт раствор ют в 200 мл воды, рН довод т до 9 посредством водного раствора аммиака после чего смесь экстрагируют трем  порци ми дихлор- метана обидам количеством 120 мл. После сушки раствора из него отгон етс  растворитель. Полученный маслообраз ный остаток кип   т с 30 мл метанола Получают 15,5 г (выход; 91,5%) (-)-13- -(2 -метоксикарбонй11этил) -1(t-этил- -1,2,3,4,6,7,12,12/ -/5-oктaгидpoин- дoл(2,3-a)xинoлизинa, имеющего т.пл.108,5-109°С.
ot +70,1°(С 1, трихлорме- тан) .
Из маточного метанольного раствора , остающегос  пооте разделени , выдел ют другой оптический изомер. Указанный раствор разгон ют до объема, равного 100 мл, разбавл ют 200 мл воды и после доведени  рН до 9 посредством водного раствора аммиака экстрагируют трем  порци ми дихлор- метана об1цим количеством 120 мл Смесь сушат, отгон ют из нее растворитель и кип т т полученный маслообразный остаток с 30 мл метанола. Получают 15,1 г (выход 89%) (-)-1о(:-(2 -метоксикарбонилэтил )-1/5-этил-1,2, 3,4,6,7,12, 12в-(-октагидррикдол(2, 3-о|)хинолизи а, имеющего т.пл. 109 С.
1258326
-69,4. (С 1, трихлорме- тан) .
Пример 8. (+)-1,-(2 -Карбок- сиэтил) - 1оС-этил-1,2,3,4,6,7,12,12р- - -октагидроиндол (2,3-q) хинолизин,
6,8 г (0,02 моль) ( + )(2 -ме- токсикарбонилэтил) - 1о(-этил-1,2,3,4, 6,7,12,12Б-р-октагидроиндол(2,З-Q)хинолизина , 80 мл метанола, 4 мл воды
и 2 г гидрата окиси натри  кип т т с обратным холодильником 1 ч, после чего из смеси отгон ют 50 мл при пониженном давлении, добавл ют к ней 80 мл воды и довод т рН до 6,5 посредством 1М водного раствора лимонной кислоты (при ), Указанное в заголовке соединение отфильтровывают при 20 С, после чего промывают двум  порци ми дистиллированной воды общим
количеством 50 мл. Получают 6,34 г указанного в заголовке,соединени  (выход 99%),, имеющего т.пл. 144 С
30
35
5
0
0
5
(с.разложением).
Г4°
-5-52,4, (с 1, этанол).
П р и м е р 9. (-)-U-(2 -карбок- сиэтил)-1| -этил-1,2,3,4,6,7,12,12|J- R-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин.
Согласно примеру 8, но исход  из 6,8 г (0,02 моль) (-)-1(-(2 -меток- сикарбонилэтил)-1П-ЭТИЛ-1,2,3,4,6,7, 12,12в-()(-октагидроиндол (2,3-а) хинолизина , получают указанное в заголовке соединение, имеющее т.пл. 144 С (с разложением),
9tjf -48,6° (С 1, этанол).
Пример 10. (-)-13-Г(2 -Ме- токсикарбонш1-2 -гидроксиимино)-этил - 1с -этил-1 ,2,3,4,6,7,12,12в- -сС-октагидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.
К 34 г (0,1 моль) (-)(2 -Me- токсикарбонилэтил) - 1в ;-этш1-1,2,3,4, 6,7,12,128-«.-октагидроиндол (2,3-а)зсн- нолизина в 20 МП абсолютированного , толуола добавл ют сначала 55-60%-ный раствор в толуоле 30 мл трет-бутил- нитрила, а затем - 17 г (0,15 моль) трет-бутилата кали . Реакционную смесь перемешивают при 25-30 С в течение 20 мин, затем медленно добавл ют 150 мл абсолютированного метанола и смесь перемешивают при 40 С в течение 3 ч, Затем реакционную смесь охлаждают до 20 С, подкисл ют до концентрированной сол ной кислотой, добавл ют 50 мл воды и перемешивают при +5 с в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают, отмывают от хлористого кали  водой и сушат полу7
чениый при этом осадок. Получают 32,5 г (выход 80%) хлоргидрата указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл. 265-272 С (с разложением).
, -57° (с 1, диметилфор- мамид).
Из полученного гидрохлорида можнр получить свободное основание в результате суспендировани  соли в 80 мл метанола и добавлени  к полученной .суспензии по капл м при перемешивании смеси 25 мл 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммони  и 40 мл воды. После перемешивани  в течение
т.пл, 208-210 С, 1, диметилфорни , также согласно примеру 10. В результате получают 21,3 г указанного
в заголовке соединени , имеющего в,
(С 1, трихлор1 ч смесь охлаждают до 10 С,, фильтру- )5 25%-ного раствора гидрата окиси аммо- SOT, промывают водой и сушат. Получают 24-25 г указанного в заголовке соединени , имеющего
Coi -62 /С мамид).20
Пример 11. (-)-13-Г(2 -Ме- токсикарбонш1-2 -гидроксиимино)- i -этил |-1 -этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-о(,- -октагидроипдол(2,3-а)хинолизин.
а. Согласно примеру 10, но при за-25 мене трет-бутилата кали  на 15 г трет-бутилата натри , получают 24 г (выход 60%) указанного в заголовке соединени .
S. Согласно способу, описанному в зо разделе а, но при добавлении к реакционной смеси также 7 мл диметилфор- , получают 32,5 г (выход 80%) указанного в заголовке соединени .
т.пл. 171-172 С.
1 -И18 метан).
Пример 14. (-)-1о6-С(2 -ме- токсикарбонил-2 -гидроксиимино)- этил -1р-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-,- -окт а гидроиндол ( 2,3-а) хинолидин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но исход  из 34 г (0,1 моль) (-)(2 -метокси- карбонилэтил)-13-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12в -о -октагидроиндол ( 2,3-а) хинолизи- на, получают 24,3 г (выход 60%) хлор- гидрата указанного в заголовке динени .
имеющего т.пл.
сое- 214-215 с.
Пример 12. (-)-1р(2 -эток-35 мамид).
-46° (С 1, диметилфорсикарбонил-2 -гидроксиимино) -и-этил-1,2,3,4,6,7,12,12б- -окта- гидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но при замене метанола на 150 мл абсолютированного этанола, получают 25 г сол но- кислой соли указанного в заголовке
(выход 60%), имеющей -
(С 1, диметилфорсоединени  т.пл. 257-260 С.
П -55 маьид).
Соответствующее основание освобождают в водном растворе этанола с добавкой ,25%-ного раствора гидрата оки- мамид).
Полученный хлоргидрат суспендируют в 50 мл воды, добавл ют 100 мл хлороформа, после чего довод т рН до 9 посредством 25%-ного водного рас твора гидрата окиси аммони . Фазу в хлороформе отдел ют и экстрагируют 20 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натри , отгон ют растворитель в ваку45 уме и перекристаллизовывают остаток из 30 мл дихлорэтана. Получают 16 г указанного в заголовке соединени , имек цего т.пл. 1б6-Тб8°С.
Uo « -54 (С - 1, диметилфорси аммони  также согласно примеру 10. При этом получают 21 г указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл. 172-173°С.
f -118° (С 1, трихлорме- тан) .
Пример 13. (+)-1(-Г(2 -Эток- сикарбоиил-2 -гидроксиимино)-этил - -1р-этил-1,2,3,4,6,7, 12,12в-| -окта55
Пример 15. (+)-1/)-Г(2 -ме- токсикарбоннл-2 -гидроксиимино)- -этил -1о1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-р- -октагидроиндал(2,3-С|)хинолиэин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но исход  из 34 г (0,1 моль) (+)-1р-(2 -метокси7 карбонилэтил ) - 1оС-этил-1,2,3,,7,
8
ю
гидроиндол(2,3-в)-хинолизин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но исход  из 34 г (+)-1ei-(2 -метоксикарбонилэтил)- -1р-этил-1,2,3,4,6,7,12,128-(3-окта- гидроиндол(2,3-о)хинолиэина и использу  в качестве спирта 150 мл абсолютированного спирта, по.пучают 25,2 г хлоргидрата указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл.258-260 С.
55 (С 1, диметилфор- мамид).
Соответствующее основание освобождают в водном этаноле с добавкой
ни , также согласно примеру 10. В результате получают 21,3 г указанного
в заголовке соединени , имеющего в,
(С 1, трихлор25%-ного раствора гидрата окиси аммо-
т.пл. 171-172 С.
1 -И18 метан).
Пример 14. (-)-1о6-С(2 -ме- токсикарбонил-2 -гидроксиимино)- этил -1р-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-,- -окт а гидроиндол ( 2,3-а) хинолидин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но исход  из 34 г (0,1 моль) (-)(2 -метокси- карбонилэтил)-13-этил-1,2,3,4,6,7,12, 12в -о -октагидроиндол ( 2,3-а) хинолизи- на, получают 24,3 г (выход 60%) хлор- гидрата указанного в заголовке динени .
имеющего т.пл.
сое- 214-215 с.
мамид).
-46° (С 1, диметилформамид ).
Полученный хлоргидрат суспендируют в 50 мл воды, добавл ют 100 мл хлороформа, после чего довод т рН до 9 посредством 25%-ного водного раствора гидрата окиси аммони . Фазу в хлороформе отдел ют и экстрагируют 20 мл хлороформа. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натри , отгон ют растворитель в вакууме и перекристаллизовывают остаток из 30 мл дихлорэтана. Получают 16 г указанного в заголовке соединени , имек цего т.пл. 1б6-Тб8°С.
Uo « -54 (С - 1, диметилформамид ).
Пример 15. (+)-1/)-Г(2 -ме- токсикарбоннл-2 -гидроксиимино)- -этил -1о1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в-р- -октагидроиндал(2,3-С|)хинолиэин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но исход  из 34 г (0,1 моль) (+)-1р-(2 -метокси7 карбонилэтил ) - 1оС-этил-1,2,3,,7,
12, 12в -|}-октагидроиндол С2 9 3-а) хинолй- зина, получают 25 г (выход 61,5) хлоргидрата указанного в заголовке соединени ,.имеющего т,пл,214-2 5°С,
ci +46° (С If диметилфор- мам д).
Из хлоргидрата получают соответ- ствуи цее свободное основание согласно примеру 14, Получают 19,2 г указанного в заголовке соединени , имею- О и ввод т 4,2 г (0,01 моль) (-)-te;-f (2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиими- 1но) -этилЗ - ф-этил-1, 2,3,4,6, 7, 12,12jJ- -е -октагидроиндол(2,3-о)хинолизин- хлоргидрата. Реак онную смесь нагрещего т.пл. 166-168°С, Г -.53,2
(С t, диметил16 . (-)-1«:-Г(2 -этокформамид ).
Приме
сикарбонил-2 -гидроксиимино)-этил - -1 -этил-1,2,3,4,6,7,12, 126 oi-oктa- гидpoиндoл (2,)-хинолизин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но исход  из 35,4 г (0,1 моль) (-)-Ы-(2 -этокси- кapбoнилэтил)-1 -этил-1,2,3,4,6,7,12, 120 -о -октагидроиндол(2,3-а)хинолизи- на и использу  в качестве спирта 150 мл абсолютированного этанола, по- лучают,23 г (выход 55%) указанного 5 в з.аголовке соединени , имеющего т.пл. 247-249 С.
20
(5 вают с обратньм холодильником в течение 1,5 ч и добавл ют к ней при комнатной температуре 30 мл воды. Значение рН смеси доводитс  до 9 посред- стзвом водного раствора гидрата окиси аммони . После отделени  толуольной фазы растворитель отгон ют при пониженном давлении, а маслообразный остаток кип т т с 5 мл этанола и фильтруют смесь при . Плучают 3,14 г (выход 90%) указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл. 120-122 С. +144,4° (С 1, трихлор- метан),
(с 1, диметилфор
-44 ° мамид).
Пример 17. (-1-)-13-(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиимино)-этил -Ы-гэтил-1,2,3,4,6,7, 12, 12в- -окта- гидроиндол(2,3-а)хинолизин и его хлоргидрат.
Согласно примеру 10, но исход  из 35,4 г (0,1 моль) (+)(2 -этокси- карбонилэтил)-Ы-этил-1,2,3,4,6,7, 12 12в-й-октагидроиндол(2,3-4)хинолизи- на и использу  в качестве спирта 150 мл абсолютированного этанола, по лучают 23,2 г указанного в заголовке соединени , именщего т.пл. 248-249 с
.
45 (С 1, диметштфор J мамид).
Пример 18. Рацемат транс-1- - (2 -этоксикарбонш1-2 -гидроксиими- «о)-этилЗ-1-этил-1,2,3,4,6,7,12,12в- -октагидроиндол(2,3-а)-хинолизинхлорг«драта .
I
Согласно примеру 10, но исход  из 35,4 (0,1 моль) рацемата транс-1-(2- -этоксикарбонилэтил)-1-этил-1,2,3,4, 6,7,12,12р-октагИдроиндол(2,3-«)хино лизина и использу  в качестве спирта 150 мл абсолютированного спирта, получают 25,1 г (выход 60%) указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл. 226-228 с (с р ложением) .
ocipj 10(0 1, диметилформамид). Пример 19. Этиловый эфир
(+)-транс-аповинкаминовой кислоты. 4,75 г (0,025 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты нагревают с обратным холодильником в колбе, оборудованной вод ным холодильником Маркуссона, при атмосферном давлении, после чего добавл ют толуол до 70 мл
вают с обратньм холодильником в течение 1,5 ч и добавл ют к ней при комнатной температуре 30 мл воды. Значение рН смеси доводитс  до 9 посред- стзвом водного раствора гидрата окиси аммони . После отделени  толуольной фазы растворитель отгон ют при пониженном давлении, а маслообразный остаток кип т т с 5 мл этанола и фильтруют смесь при . Плучают 3,14 г (выход 90%) указанного в заголовке соединени , имеющего т.пл. 120-122 С. +144,4° (С 1, трихлор- метан),
Пример 20. Этиловьй эфир (-)-транс-аповинкаминовой кислоты.
о
Согласно примеру 19, но исход  из 4,2 г (0,01 моль) (+)-13-(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиимино)-этилТ- -1бг-этил-1,2,3,4,6,7,12,12е-/5-окта- гидроиндол(2,3-а)хинолизинхлоргидра- та, получают 3,18 г (выход 91%) ука
ванного в заголовке соединени , имеющего т.пл. I2t-I22 c.
( -147, б (С t, трихлор- метан).
Пример 21. Рацемат этилового эфира транс-аповинка1-шновой кислоты.
Согласно примеру 19, но исход  из 4,2 г (0,01 моль) рацемата транс-1- -(2 -этоксикарбонил-2 -гидроксиимино )-этил -1-этил-1 ,2,3,4,6,7,12, 126-октагидроиндол(2, 3-6) хинолизин- хлоргидрата, получают 3,22 г (выход 92%) указанного в ни .
заголовке соедине- имеющего т.пл. 106-108 С.
o(J f 0 (С 1, трихлорметан) .
Пример 22. Рацемат этилового эфира цис-аповинкаминовой кислоты.
Согласно примеру 19, но исход  из 4,2 г (0,01 моль) рацемата циc-1-f(2- -это.ксикарбонил-2 -гидроксиимино)- этил -1-этил-1,2,3,4,6,7,12,128-окта- гидроИндол(2,3-а)хинолизинхпоргидра11125832612
та, получают 3,22 г (выход 92%) ука- в заголовке соединени , имеищего занного в заголовке соединени , имею- т.пл.144-151 С. щего т.пл. 122 С., (С 1, трихлорме « i 0 (С - 1, трихлорметан). тан),
Пример24. Этиловый э4в1р
Пример 23. Этиловый эфир (-)-цис-аповинкаминовой кислоты. (+)-цис-аповинкаминовой Кислоты. Согласно примеру 19, но исход  из
4,2 г (0,0t моль) {+)-U-fX2 -этоксиСогласно примеру 19, ио исход  из карбонил-2 -гидpoкcииминo)-этилJ-1p- 4,2 г (0,01 моль) (-)-1о(-(2 -этокси-10 -этнл-1,2,3,4,6,7,12,12в- -октагнд- карбонш1-2 -гидроксиимино)-этил -Ы- роивдол(2,3-а)хниопи9инхлоргидрата, -этнл-1,2,3,4,6,7,12,12в-в -октагидро- получают 2,52 г (выход 60Z) указанно- индол(2,3-а)хинолизинхлоргидрата, по- го в заголовке соединени , имеющего лучают 3,14 г (выход 90%) указанного т.ил. 148-151 С.

Claims (1)

  1. Способ получения рацематов сложных эфиров цис- и/или траис-Аповинкамииовой кислоты общей формулы I где R1 - низший алкил, отличающийся тем, что, с целью повышения селективности процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, рецематы производных транс-гидроксииминооктагидро.( 2,3-е) хинолизина общей формулы ΪΙ « Н
    НООС-С-Ц) и 6 Ν-0Η или их оптически активных изомеров общих формул 1а или Ϊ6, или 1в, или Тг
    КО
    СП
    00 GO ко Од >
    СИ или их оптически активные изомеры общих формул Ila, IIS, II ΐ> или ЦΊ нЬос-с-снп I С2Н5 N-OH где R имеет указанное значение, обрабатывают моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты или безводной п-толуолсульфоновой кислотой в среде 5 толуола. ' .
SU3452054A 1981-06-12 1982-06-11 Способ получени рацематов сложных эфиров цис-и/или транс-аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров SU1258326A3 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LV930676A LV5509A3 (lv) 1981-06-12 1993-06-28 Cis-un/vai trans-apovinkaminskabes esteru racematu vai to optiski aktivo izomeru iegusanas panemiens
LTRP748A LT2278B (lt) 1981-06-12 1993-07-01 Cis-s ir/arba trans-apovinkaminines rugsties esteriu racematu arba ju potiskai aktyviu izomeru gavimo budas

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU811753A HU186891B (en) 1981-06-12 1981-06-12 Process for producing esters of apovincaminic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1258326A3 true SU1258326A3 (ru) 1986-09-15

Family

ID=10956018

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU3452054A SU1258326A3 (ru) 1981-06-12 1982-06-11 Способ получени рацематов сложных эфиров цис-и/или транс-аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров
SU833557652A SU1376947A3 (ru) 1981-06-12 1983-02-22 Способ получени рацематов или оптически активных производных цис- или транс-гидроксииминооктагидроиндол @ 2,3-а @ хинолизина или их гидрохлоридов

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833557652A SU1376947A3 (ru) 1981-06-12 1983-02-22 Способ получени рацематов или оптически активных производных цис- или транс-гидроксииминооктагидроиндол @ 2,3-а @ хинолизина или их гидрохлоридов

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4474960A (ru)
JP (2) JPS5843971A (ru)
AT (1) AT382619B (ru)
AU (2) AU551445B2 (ru)
BE (1) BE893492A (ru)
CA (1) CA1258071A (ru)
CH (2) CH656128A5 (ru)
DE (1) DE3222096A1 (ru)
DK (1) DK152651C (ru)
ES (3) ES513016A0 (ru)
FI (1) FI71142C (ru)
FR (2) FR2507605B1 (ru)
GB (2) GB2102415B (ru)
GE (1) GEP19970819B (ru)
GR (1) GR76494B (ru)
HU (1) HU186891B (ru)
IL (1) IL65922A (ru)
IT (1) IT1200961B (ru)
NL (1) NL192452C (ru)
NO (1) NO821954L (ru)
PT (1) PT75042B (ru)
SE (2) SE450383B (ru)
SU (2) SU1258326A3 (ru)
ZA (1) ZA823873B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU182411B (en) * 1981-11-03 1984-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing eburnamonine derivatives
HU191454B (en) * 1984-10-05 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof
HU198207B (en) * 1985-04-19 1989-08-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of eburnamenin and medical compositions containing them
JPH0438474Y2 (ru) * 1986-04-30 1992-09-09
JPS63164190U (ru) * 1987-02-18 1988-10-26
BE1004471A3 (fr) * 1989-06-21 1992-12-01 Richter Gedeon Vegyeszet Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer.
HU214600B (hu) * 1995-12-22 1998-04-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
ES2429132T3 (es) 2001-08-31 2013-11-13 The Rockefeller University Atividad de fosfodiesterasa y regulación de la señalización mediada por fosfodiesterasa 1-B en el cerebro
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
EP3525788B1 (en) * 2016-10-11 2022-05-25 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) Treatment of synucleinopathies

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3770724A (en) * 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
HU163143B (ru) * 1971-05-07 1973-06-28
US4033969A (en) * 1972-06-19 1977-07-05 Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) Vincamine derivatives
US4033960A (en) * 1973-07-31 1977-07-05 Bayer Aktiengesellschaft 2-Mercaptoquinoxaline-di-N-oxide products and a method for their preparation
AU499923B2 (en) * 1975-06-27 1979-05-03 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N Indoloquinolizine derivatives & their production
FR2389625B1 (ru) * 1977-05-06 1980-04-18 Roussel Uclaf
FR2459799A1 (fr) * 1979-06-22 1981-01-16 Synthelabo Synthese de la ()-vincamine
JPS55100383A (en) * 1979-01-25 1980-07-31 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of novel nitrogen-containing polycyclic compound
AU532001B2 (en) * 1978-11-20 1983-09-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Polycyclic indole derivatives
HU181495B (en) * 1979-05-31 1983-07-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives
HU180927B (en) * 1979-07-13 1983-05-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives
FR2468605A1 (fr) * 1979-10-30 1981-05-08 Richter Gedeon Vegyeszet Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique
HU182380B (en) * 1981-09-30 1983-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing esters of vincaminic acid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент № 13315, кл. А 61 К 31/435, опублик. 1981. Патент ВНР К 163434, кл. С 07 d 57/06, опублик. 1975. ,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМАТОВ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦИС- И/ИЛИ ТРАНС- АПОВИНКАКИНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ *

Also Published As

Publication number Publication date
IT1200961B (it) 1989-01-27
FR2507605B1 (fr) 1985-12-13
ES8400433A1 (es) 1983-10-16
PT75042A (en) 1982-07-01
SE450383B (sv) 1987-06-22
GR76494B (ru) 1984-08-10
ES523345A0 (es) 1985-04-01
IL65922A (en) 1985-07-31
DK152651B (da) 1988-04-05
IT8267752A0 (it) 1982-06-11
IL65922A0 (en) 1982-08-31
FR2507605A1 (fr) 1982-12-17
AT382619B (de) 1987-03-25
FR2515653A1 (fr) 1983-05-06
AU568790B2 (en) 1988-01-07
CA1258071A (en) 1989-08-01
AU551445B2 (en) 1986-05-01
HU186891B (en) 1985-10-28
PT75042B (en) 1984-10-09
GB2151629A (en) 1985-07-24
ES513016A0 (es) 1983-10-16
JPH0517474A (ja) 1993-01-26
ES8604581A1 (es) 1986-02-01
AU8479882A (en) 1982-12-16
FR2515653B1 (fr) 1985-12-06
NL8202396A (nl) 1983-01-03
GB2151629B (en) 1986-01-02
GB2102415A (en) 1983-02-02
ATA227182A (de) 1986-08-15
ES8504192A1 (es) 1985-04-01
FI821963A0 (fi) 1982-06-02
SE461654B (sv) 1990-03-12
BE893492A (fr) 1982-12-13
DE3222096A1 (de) 1983-01-05
JPS5843971A (ja) 1983-03-14
GEP19970819B (en) 1997-01-30
NL192452C (nl) 1997-08-04
FI71142B (fi) 1986-08-14
SE8700015D0 (sv) 1987-01-02
GB2102415B (en) 1986-01-02
JPH0714932B2 (ja) 1995-02-22
GB8500325D0 (en) 1985-02-13
ES538125A0 (es) 1986-02-01
CH656128A5 (de) 1986-06-13
DK262982A (da) 1982-12-13
FI71142C (fi) 1986-11-24
AU5471286A (en) 1986-07-31
SU1376947A3 (ru) 1988-02-23
US4474960A (en) 1984-10-02
ZA823873B (en) 1983-05-25
NL192452B (nl) 1997-04-01
SE8700015L (sv) 1987-01-02
SE8203580L (sv) 1982-12-13
DK152651C (da) 1988-08-22
CH659474A5 (de) 1987-01-30
NO821954L (no) 1982-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1258326A3 (ru) Способ получени рацематов сложных эфиров цис-и/или транс-аповинкаминовой кислоты или их оптически активных изомеров
KR900006853B1 (ko) 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법
US4731358A (en) β-carbolines and their use as tranquilizers
US4434290A (en) Pyrido (4,3-B) carbazoles substituted in the 1 position by a polyamine chain
US4565818A (en) Pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo[g]quinoline derivatives
SU721003A3 (ru) Способ получени производных тиазолинил или тиазинилбензимидазола
RU2095349C1 (ru) Производные диаминофталимида или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием протеинтирозинкиназы или серин-треонинкиназы
JPS6346077B2 (ru)
JP2020506877A (ja) Ｓｇｋ活性を調節するための化合物及び医薬組成物、並びにその方法
US4033969A (en) Vincamine derivatives
SU655314A3 (ru) Способ получени производных нафтиридина или их стереоизомеров или их солей
SU999973A3 (ru) Способ получени производных пиридо (1,2-а) пиримидина или их фармацевтически приемлемых солей или их оптически активных изомеров
PL172860B1 (pl) Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL
DK153149B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxyaminoeburnanderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte eller optisk aktiv isomerer deraf, samt octahydroindolokinolizin-monoesterderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
SU368752A1 (ru)
DE3431303A1 (de) 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
SU564813A3 (ru) Способ получени производных индолохинолизина или их солей
FI66377C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya blodkaerlsutvidgande raemiska eller optiskt aktiva 1,1-disubstituerade oktahydro -idolo(2,3-a)kinoliziner
SU449485A3 (ru) Способ получени -замещенных сложных эфиров 1,2,3,6-тетрагидро-4пиридилметилкарбоновой кислоты
SAIGA et al. Synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-β-carboline derivatives as hepatoprotective agents. IV. Positional isomers of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-methylthiothiocarbonyl-β-carboline-3-carboxylic acid and its 1-alkylated derivatives
DE69818988T2 (de) 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung
AU652877B2 (en) Benzofuranylimidazole derivatives, a process for the preparation and therapeutical compositions containing the same
US4283536A (en) Preparation of vincadifformine and related derivatives
US5578596A (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof
GB2130576A (en) A 6-oxodecahydroquinoline derivative