PL172860B1 - Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL - Google Patents

Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL

Info

Publication number
PL172860B1
PL172860B1 PL93300515A PL30051593A PL172860B1 PL 172860 B1 PL172860 B1 PL 172860B1 PL 93300515 A PL93300515 A PL 93300515A PL 30051593 A PL30051593 A PL 30051593A PL 172860 B1 PL172860 B1 PL 172860B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen
optionally substituted
formula
Prior art date
Application number
PL93300515A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300515A1 (en
Inventor
Samir Jegham
Itzchak Angel
Thomas Purcell
Johannes Schoemaker
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of PL300515A1 publication Critical patent/PL300515A1/xx
Publication of PL172860B1 publication Critical patent/PL172860B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1 Nowe pochodne piperydyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prosta, lub rozgaleziona grupe (C 1- C6)alkilowa, a Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podsta- wiona jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowców, grupy aminowej, (C 1-C2)alkoksylowej lub (C 1-C3)cykloalkilo(C1-C2)alkoksylowej lub Ar oznacza grupe imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylowa, grupe indol-3-ilowa lub grupe indazol-3-ilowa, ewentualnie podstaw ione w pozycji 1 grupa wybrana sposród grup (C 1-C2)alkilowej i arylo(C1-C2)alkilo- wej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym sposród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (C 1-C2)alkilowej, z wyjat- kiem zwiazków, w których R oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupe fenylowa lub grupe 4-chlorofenylowa; a takze ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. 4 Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prosta, lub rozgaleziona grupe (C 1-C6)alkilowa, a A r oznacza grupe feny- lowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawni- kami wybranymi sposród atomów chlorowców, grupy aminowej, (C 1-C2)alkoksylowej lub ( C 1-C 3)cykloalkilo(C 1-C2)alkoksy- lowej lub Ar oznacza grupe im idazo[1,2-a]pirydyn-2-ylowa, grupe mdol-3-ilowa lub grupe indazol-3-ilowa, ewentualnie pod- stawione w pozycji 1 grupa wybrana sposród grup (C 1-C2)alki- lowej i arylo(C1-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym sposród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (C 1-C2)alkilowej, z wyjatkiem zwiazków, w których R oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupe fenylowa lub grupe 4-chlorofe- nylowa, a takze ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopusz- czalnymi kwasami, znam ienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlo- rowca lub grupe hydroksylowa, poddaje sie reakcji z pochodna piperydyny o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w sól addy- cyjna z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne piperydyny i sposób ich wytwarzania.
W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0494010 opisano związki o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para atomem chloru.
172 860
Związki według wynalazku mają wzór ogólny 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów cniorowców, grupy aminowej, (Ci-C2)alKoksylowej lub (C1-C3)cykioalkilo(C)-C2)alkoksylowej lub Ar oznacza grupę imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylową, grupę indol-3-ilową lub grupę indazol-3-ilową, ewentualnie podstawione w pozycji i grupą wybraną spośród grup (Ci-C2)alkilowej i arylo(Ci-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym spośród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (Ci-C2)alkilowej, z wyjątkiem związków, w których R oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupę fenylową lub grupę 4-chlorofenylową.
Spośród związków według wynalazku korzystne są związki o ogólnym wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (Ci-Cćjalkilową, a Ar oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chloru, grupy aminowej, metoksylowej i cyklopropylometoksylowej lub Ar oznacza grupę imidazo -[1,2-a]pirydyn-2-ylową, grupę indol-3-ilową, lub grupę indazol-3-ilową, ewentualnie podstawione w pozycji 1 podstawnikiem wybranym spośród grupy (C1-C2)alkilowej i arylo(Cr-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 grupą (C1-C2)alkilową.
Do związków tych należą związki o wzorze ogólnym 1, w których R oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, a Ar oznacza grupę indazol-3-ilową, ewentualnie podstawioną w pozycji 1 podstawnikiem wybranym spośród grupy (C1-C2)alkilowej i arylo(C1-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym spośród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (C1-C2)alkiiowej,
Związki według wynalazku mogą występować w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnych kwasami. Związki, których wzór jest formą mezomeryczną wzoru 1, wchodzą w zakres wynalazku.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze 1, w których R oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-Cć)alkilową a Ar oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców, grupy aminowej, (C1-C2)alkoksylowej lub (C1-C3)cykloalkilo(C1-C2)alkoksylowej, lub Ar oznacza grupę imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylową, grupę indol-3-ilową lub grupę indazol-3-ilową, ewentualnie podstawione w pozycji 1 grupą wybraną spośród grup (C1-C2)alkilowej i arylo(C1-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym spośród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (C1-C2)alkilowej, z wyjątkiem związków, w których R oznacza atom wodoru, a Ar grupę fenylową lub grupę 4-chlorofenylową, a także ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupę hydroksylową, poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, i otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Sposób ten zilustrowano na schemacie przedstawionym na rysunku, na którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Związki wyjściowe są dostępne w handlu lub opisane w literaturze, bądź mogą być otrzymane metodami tam opisanymi lub znanymi specjaliście.
Wytwarzanie kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego opisano w J. Am. Chem. Soc., 1952, 2009.
Wytwarzanie kwasu 4-amino-5-chloro-2-(cyłkopropylometoksy)benzoesowego opisano w brytyjskich opisach patentowych GB 1507462, GB 1088581 i GB 101978.
Wytwarzanie 4-(1H-imidazol-4-ilo)piperydyny opisano w Arch. Pharmaz., (Weinheim. Ger.) 1973, 306(12), 934-42 i w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0197840.
172 860
Wytwarzanie 4-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)pirydyny opisano w J. Med. Chem., 1986, 29, 2154-63.
Związki według wynalazku badano pod kątem przydatności farmakologicznej i wykazano ich przydatność jako substancji aktywnych w lecznictwie.
Po pierwsze, związki te przebadano pod względem ich wpływu na akumulację cAMP w preparacie z podstawowej hodowli neuronów ze wzgórka embrionów myszy, według procedury opisanej przez Dumuis et al., Mol. Pharmacol., 34, 880-887, 1988. Akumulacja ta jest charakterystyczna dla aktywności adenylocyklazy, z którą są ściśle sprzężone receptory serotoninergiczne typu 5-HT4. Pobiera się wzgórki z embrionów myszy w wieku 14 - 15 dni. Neurony oddziela się mechanicznie i wprowadza je do hodowli w pudełkach Costar™ o 12 wgłębieniach, w ilości 106 komórek na wgłębienie, w środowisku odżywczym DMEM/F12™ z suplementami, lecz bez surowicy. Hodowle te utrzymuje się w temperaturze 37°C w atmosferze wilgotnej (5% CO295% powietrza). Po sześciu dniach od rozpoczęcia hodowli inkubuje się komórki w ciągu 2 godzin na pożywce opisanej poprzednio, w obecności 0,1 mmola trytowanej adeniny (aktywność właściwa 20 Ci/mmol) na wgłębienie. Komórki przemywa się pożywką i prowadzi się
Z UZ U i J V x t. X V drugą inkubację, na pożywce, w obecności izobutylometyloksantyny (0,75 mM), forskoliny (0,1 μM) i badanych produktów w różnych stężeniach, w objętości końcowej 1 ml na wgłębienie. Po 10 minutach inkubacji zatrzymuje się reakcję przez odessanie pożywki i dodanie 1 ml 5% kwasu trichlorooctowego. Odkleja się neurony, homogenizuje je za pomocą ultradźwięków i wiruje przy 8000xg w ciągu 2,5 minut. Zbiera się nadsącz i dodaje 100 μΐ roztworu zawierającego cAMP (5mM) i ATP (5 mM). Utworzone trytowane ATP i cAMP oddziela się przez przepuszczenie przez żywicę DOWEX™ AG50WX8, a następnie przez aktywny tlenek glinu.
Rezultaty wyraża się w % cAMP[H3]/ATP[H3].
CEso i Cisu oznaczają odpowiednio stężenia wywołujące połowę maksymalnej stymulacji i maksymalnego hamowania.
Najbardziej aktywne w tej próbie związki z wynalazku charakteryzowały się wartościami CI50 od 1 do 10 μM.
Związki według wynalazku zostały również przebadane in vivo pod względem ich działania na biegunkę wywołaną przez 5-HTP u myszy, według procedury opisanej przez Warricka i współprac., J. Pharm. Pharmacol., 33, 675-676, 1981. Stosuje się samce myszy CD1, ważące 25-30 g, na czczo od 18 godzin. Związki lub podłoże podaje się na 20 minut (droga dootrzewnowa) lub na 60 minut (droga doustna) przed wstrzyknięciem dootrzewnowo 5-HTP w dawce 25 mg/kg. Zwierzęta umieszcza się w oddzielnych klatkach i obserwuje się je w ciągu 3 godzin, notując liczbę zwierząt mających biegunkę po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach i 3 godzinach po podaniu 5-HTP. ,
Rezultaty wyraża się w procentach zwierząt chronionych przez wcześniejsze potraktowanie badanym związkiem w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, które wcześniej otrzymały podłoża.
Najbardziej aktywne w tej próbie związki według wynalazku hamowały biegunkę wywołaną przez 5-HTP już po podaniu dawki 0,002 mg/kg drogą dootrzewnową lub 0,1 mg/kg drogą doustną.
Związki według wynalazku zostały również przebadane pod względem działania hamującego wiązanie [3H]chipazyny z receptorami serotoninergicznymi typu 5-HT3 znajdującymi się w korze mózgowej szczura, według wariantu metody opisanej przez Milburna i Peroutkę (J. Neurochem., 52, 1787-1792, 1989).
We wszystkich próbach stosuje się samce szczurów Sprague-Dawley o masie 150-200 g. Pobiera się korę mózgową i homogenizuje ją w 20 objętościach (wag./obj.) buforu Hepes 25 mM lub buforu Hepes 25 mM zawierającego chlorek sodu (180 mM), chlorek wapnia (2,5 mM), chlorek potasu (5 mM) i chlorek magnezu (1,2 mM) (pH = 7,4) za pomocą rozdrabniarki Polytron™. Po wirowaniu zawiesiny w ciągu 10 minut przy 45000xg, zawiesza się osad w początkowej objętości buforu zawierającego
172 860 ewentualnie 0,05% Tritonu Χ-100™ i prowadzi się pierwszą inkubację w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C. Następnie prowadzi się jeszcze dwa wirowania jak opisano poprzednio, a końcowy osad zawiesza się w 11,7 objętościach buforu Hepes r -r -r .
mivi o pH = /,4.
Oznacza się wiązanie [;'HIchipazyny (51,6 - 68,9 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) prowadząc inkubację 150 μΐ zawiesiny błonowej z radioligandem (0,8 nM) w końcowej objętości 1 ml, w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C, w obecności badanego związku lub bez niego. Inkubację prowadzi się w obecności 0,1 μ M paraksetyny i 1 μM ketanseryny. Wiązanie nieswoiste oznacza się w obecności 1 μM ondansetronu. Po inkubacji badaną mieszaninę rozcieńcza się 5 ml zamrożonego buforu Tris-HCl 50 mM (pH = 7,4 przy 0°C). Błony zbiera się przez filtrację na filtrach Whatmana GF/BT4 potraktowanych uprzednio 0,05% polietylenoiminy i przemywa je trzema objętościami po 5 ml zamrożonego buforu Tris-HCl 50 mM.
Radioaktywność zatrzymaną na filtrach mierzy się za pomocą cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej o skuteczności 50 do 60%. Rezultaty wyraża się przez stężenie (Ci5)0 badanego związku hamujące o 50% wiązanie i3i Uchioazvnv, określone metodą
V V k J X ·/ ^ z t graficzną lub matematyczną.
Najbardziej aktywne w tej próbie związki według wynalazku charakteryzowały się wartościami CI50 mniejszymi od 1 nM (10'9 M).
Rezultaty badań biologicznych wykazały, że związki według wynalazku są ligandami receptorów serotoninergicznych typu 5-HT; i 5-HT4.
Związki te można więc stosować do leczenia i zapobiegania chorobom związanym z udziałem receptorów 5 -HT3 i 5-HT4, takich jak nudności i wymioty, na przykład w następstwie leczenia przeciwnowotworowego lub podania narkozy; zaburzenia centralnego układu nerwowego takie jak schizofrenia, mania, niepokój i depresja; zakłócenia poznawania takie jak demencja starcza lub przedstarcza Alzheimera; dyskineza, migreny i bóle głowy; zaburzenia związane z uzależnieniem alkoholowym lub lekowym; zaburzenia funkcji żołądkowo-jelitowych, takie jak niestrawność, wrzód trawienny, zgaga żołądkowa, wzdęcia; zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i zakłócenia oddychania. Związki te mogą być również stosowane do leczenia i zapobiegania takim niedomaganiom jak biegunka, podrażnienie okrążnicy, odpływ przełykowy, zaburzenia pracy jelit, zaburzenia wydzielania jelitowego, torbielowate zwyrodnienie trzustki, zespół rakowiaka z przerzutami i nietrzymanie.
Dla powyższych zastosowań związki według wynalazku mogą występować w dowolnych formach nadających się do podawania doustnego lub pozajelitowego, takich jak tabletki, drażetki, kapsułki żelatynowe, kapsułki, zawiesiny bądź roztwory do picia lub do wstrzyknięć, itp., w połączeniu z odpowiednimi zarobkami, w dawkach umożliwiających podanie od 0,005 do 10 mg raz do czterech razy dziennie.
Poniższe przykłady ilustrują szczegółowo sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Mikroanalizy oraz widma IR i NMR potwierdziły strukturę otrzymanych związków.
Przykład I. 1-(3,5-Dichίorobenzoiio)-4-(1H-imidazol-4-ilo)pipervdyna, fumaran.
Rozpuszczono 0,469 g (2,5 mmoli) monochlorowodorku 4-(1H-imidazol-4-ilo)piperydyny w 5 ml 1N roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze 0°C. Następnie dodano 0,524 g (2,5 mmoli) chlorku 3,5-dichlorobenzoilu i mieszano w temperaturze 0°C w ciągu 15 minut. Otrzymany osad odsączono, przemyto go 1N roztworem wodorotlenku sodu oraz wodą i wysuszono. Pozostałość przekrystalizowano z etanolu.
Otrzymano 0,4 g produktu o temperaturze topnienia 240-242°C. Sporządzono fumaran przez rozpuszczenie zasady w etanolu, a następnie dodanie równoważnika kwasu fumarowego. Fumaran przekrystalizowano z mieszaniny izopropanolu i etanolu. Temperatura topnienia: 178-183°C.
172 860
Przykład II. 4-(1H-imidazol-4-ilo)-1-[(1H-indol-3-ilo)karbonylo] piperydyna, fumaran.
Do zawiesiny 0,48. g (3 mmole) kwasu 1H-indolo-3-karboksylowego i 0,453 g (3 mmole) 4-(1H-imidazol-4-ilo)pipeiydyny w 10 ml dichlorometanu dodano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, 0,81 ml (5,82 mmoli) trietyloaminy. Następnie dodano 1,29 ml (6 mmoli) azydku difenylofosforylu i mieszano w ciągu 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu w środowisku kwaśnym. Oddzielono fazę organiczną, zalkalizowano ją roztworem węglanu potasu i ekstrahowano octanem etylu. Oddzielono fazę organiczną, przemyto ją wodą, a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol (90/10). Czyste frakcje odparowano, otrzymując 0,27 g produktu. W celu otrzymania fumaranu, zasadę rozpuszczono w etanolu i dodano równoważnik kwasu fumarowego. Po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i eteru izopropylowego odsączono osad i wysuszono go, otrzymując 0,3 g produktu w postaci hemifnmarann. Temperatura tonnienia: 220°C (-7 rozkł i - Wvdajność 28%
Przykład III. l-[(lH-indazol-3-ilo)karbonylo]-4(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)piperydyna, fumaran.
W kolbie o pojemności 100 ml umieszczono 1,35 g (8,15 mmoli) 4l(5-metylol 1Hlimidazol-4-ilo)piperydyny w 15 ml dichlorometanu i 4 ml dimetyloformamidu. Dodano 1,32 g (8,15 mmoli) kwasu 1H-indazolo-3-karboksylowego i 2,2 ml trietyloaminy. Mieszaninę utrzymywano przy mieszaniu w ciągu 5 minut, po czym dodano 3,5 ml azydku difenylofosforylu i mieszano w ciągu 72 godzin. Dodano octan etylu i ekstrahowano 3 razy 2N roztworem kwasu solnego. Oddzielono fazę organiczną i zalkalizowano ją roztworem węglanu sodu. Ekstrahowano 3 razy octanem etylu, oddzielono fazę organiczną, osuszono ją i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol/amoniak (90/10/1). Otrzymano 1 g produktu w postaci czystej zasady. Sporządzono fumaran, postępując jak opisano w przykładzie I. Temperatura topnienia: 213-215°C. Wydajność 32%.
Tabela poniżej ilustruje budowę chemiczną i własności fizyczne niektórych związków według wynalazku.
172 860
Tabela
Nr R Ar — 1- Sól
T.t. (UC)
1 2 3 4 5
1 -H wzór 4 178 - 183 ! fum. (1:2)
2 -H wzór 5 140 - 145 j j 1
3 -CH3 wzór 5 135 - 145
4 -H wzór 6 135 (r) -
5 -H wzór 7 220 (r) fum. (1:1)
6 -H wzór 8 220 (r) fum. (1:2)
7 -CH3 wzór 8 175 - 180 fum. (1:1)
8 -H wzór 9 210 (r) fum. (1:2)
9 -CH3 wzór 9 202 -
10 -CH3 wzó-r 9 213 - 215 fum. (1:2)
11 -ch3 wzór 9 235 - 237 metanosulf. (1:1)
12 -(CH2)2CH3 wzór 9 217 - 222 fum. (1:1)
13 -CH(CH3)2 wzór 9 239 - 241 fum. (1:1)
14 -<CH2ł3CH3 wzór 9 220 - 224 fum. (1:1)
15 -h wzór 10 185 - 192 fum. (1:1)
16 -CH3 wzór 10 186 - 192 fum. (1:1)
17 -h wzór 11 188 - 195 fum. (1:1)
172 860 ciąg dalszy tabeli
i 2 3 4 i 5
18 -CH3 wzór 11 206 - 212 fum. (1:1)
19 -(ch2)3ch3 wzór 11 130 - 135 chlor. (1:1)
20 -CH3 wzór 12 181 - 182 -
21 -CH2CH3 wzór 12 182 - 184
22 -H wzór 13 172 - 175 fum. (1:1)
23 -CH2) 3CH3 Z. □ J wzór 13 217 - 220 -
24 -H wzór 14 186 - 192 -
25 -CH3 wzór 14 218 - 225 fum. (1:1)
26 wzór 14 250 -
27 -H wzór 15 165 - 167 fum. (1:1)
Objaśnienia do tabeli.
- w kolumnie T t (°C). (r) oznacza rozkład
- w kolumnie Sól.
(x y) oznacza x moli kwasu na y moli zasady, brak wzmianki oznacza, że związek jest w postaci zasady, chlor, oznczża ehioiowodGrek, fum oznacza fumaran, metanosulf. oznacza metanosultonian
172 860
172 860
Wzór 1
172 860
Cl
Cl
Wzór 4
ch3
Wzór 5
Wzór 7
Wzór 8
172 860
Cl
! τ A!
Wzór 11
Wzór 13
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe pochodne piperydyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-Có)alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców, grupy aminowej, (C1-C2)alkoksylowej lub (C1-C3)cykloalkilo(C1-C2)alkoksylowej lub Ar oznacza grupę imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylową, grupę indol-3-ilową lub grupę indazol-3-ilową, ewentualnie- podstawione w pozycji 1 grupą wybraną spośród grup (Ci-C2)alkilowej i arylo(Ci-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym spośród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (Ci-C2)alkilowej, z wyjątkiem związków, w których R oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupę fenylową lub grupę 4-chlorofenylową; a także ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
2. Pochodne piperydyny według zastrz. 1, w których R oznacza atom wodoru lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-Cń)alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chloru, grupy aminowej, metoksylowej i cyklopropylometoksylowej lub Ar oznacza grupę imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylową, grupę indol-3-ilową lub grupę indazol-3-ilową, ewentualnie podstawione w pozycji 1 podstawnikiem wybranym spośród grupy (C1-C2)alkilowej i arylo(C1-C2)alkilowej oraz -w pozycji 5 grupą (C1-C2)alkilową.
3. Pochodne piperydyny według zastrz. 2, w których R oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (CrCjalkilową, a Ar oznacza grupę indazol-3-ilową ewentualnie podstawioną w pozycji 1 podstawnikiem wybranym spośród grupy (C1-C2 )alkilowej i arylo(C1-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym spośród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (C1-C2)alkilowej.
4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub prostą, lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowców, grupy aminowej, (C1-C2)alkoksylowej lub (C1-C3)cykloalkilo(Ct-C2)alkoksylowej lub Ar oznacza grupę imidazo[1,2-a]pirydyn-2-ylową, grupę indol-3-ilową lub grupę indazol-3-ilową, ewentualnie podstawione w pozycji 1 grupą wybraną spośród grup (C1-C2)alkilowej i arylo(Ct-C2)alkilowej oraz w pozycji 5 podstawnikiem wybranym spośród atomów wodoru, atomów chlorowców i grupy (Q-C2)alkilowej, z wyjątkiem związków, w których R oznacza atom wodoru, a Ar oznacza grupę fenylową lub grupę 4-chlorofenylową, a także ich soli addycynych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca lub grupę hydroksylową, poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane znaczenie, i otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjną z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
PL93300515A 1992-09-28 1993-09-27 Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL PL172860B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211551A FR2696177B1 (fr) 1992-09-28 1992-09-28 Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300515A1 PL300515A1 (en) 1994-04-05
PL172860B1 true PL172860B1 (pl) 1997-12-31

Family

ID=9433967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300515A PL172860B1 (pl) 1992-09-28 1993-09-27 Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5434169A (pl)
EP (1) EP0591027A1 (pl)
JP (1) JPH06211838A (pl)
KR (1) KR940007020A (pl)
CN (1) CN1087339A (pl)
AP (1) AP424A (pl)
AU (1) AU658533B2 (pl)
CA (1) CA2107061A1 (pl)
CZ (1) CZ282080B6 (pl)
DZ (1) DZ1718A1 (pl)
FI (1) FI934221A (pl)
FR (1) FR2696177B1 (pl)
HU (2) HUT65303A (pl)
IL (1) IL107133A (pl)
MA (1) MA22981A1 (pl)
MX (1) MX9305932A (pl)
NO (1) NO933435L (pl)
NZ (1) NZ248776A (pl)
OA (1) OA09840A (pl)
PL (1) PL172860B1 (pl)
SK (1) SK103193A3 (pl)
TN (1) TNSN93107A1 (pl)
TW (1) TW272190B (pl)
ZA (1) ZA937156B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2191106T3 (es) * 1995-09-18 2003-09-01 Glaxo Group Ltd Uso de ondansetron en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del temblor.
EP0918518A4 (en) * 1996-04-19 2002-05-02 Univ California TREATMENT OF MIND AND MOOD DISEASES WITH GLUTAMATERGIC MODULATORS.
FR2765221B1 (fr) * 1997-06-25 1999-07-30 Synthelabo Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6013654A (en) * 1997-08-14 2000-01-11 Pharmacia & Upjohn Company Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
US6887870B1 (en) * 1999-10-12 2005-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method
US7183305B2 (en) 2003-11-11 2007-02-27 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
US7880017B2 (en) 2003-11-11 2011-02-01 Allergan, Inc. Process for the synthesis of imidazoles
WO2007014851A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-piperidin and piperazin derivatives
FR2925902B1 (fr) * 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
WO2010080357A1 (en) * 2008-12-18 2010-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Serotonin 5-ht2b receptor inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61210080A (ja) * 1985-03-13 1986-09-18 Chisso Corp アルデヒドラクトンの製造法
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5008390A (en) * 1985-05-23 1991-04-16 Smithkline Beckman Corporation Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US4925851A (en) * 1989-05-23 1990-05-15 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 2- or 4-substituted-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidines
FR2671083B1 (fr) * 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ248776A (en) 1995-09-26
HUT65303A (en) 1994-05-02
MA22981A1 (fr) 1994-04-01
OA09840A (fr) 1994-08-15
CN1087339A (zh) 1994-06-01
MX9305932A (es) 1994-04-29
IL107133A (en) 1998-03-10
NO933435D0 (no) 1993-09-27
NO933435L (no) 1994-03-29
PL300515A1 (en) 1994-04-05
HU9302727D0 (en) 1993-12-28
CZ282080B6 (cs) 1997-05-14
DZ1718A1 (fr) 2002-02-17
IL107133A0 (en) 1993-12-28
KR940007020A (ko) 1994-04-26
FI934221A (fi) 1994-03-29
FI934221A0 (fi) 1993-09-27
TNSN93107A1 (fr) 1994-03-17
CA2107061A1 (en) 1994-03-29
AP424A (en) 1995-11-04
HU211249A9 (en) 1995-11-28
JPH06211838A (ja) 1994-08-02
AU4860693A (en) 1994-04-14
SK103193A3 (en) 1994-08-10
CZ9302015A3 (en) 1994-04-13
US5434169A (en) 1995-07-18
FR2696177A1 (fr) 1994-04-01
EP0591027A1 (fr) 1994-04-06
FR2696177B1 (fr) 1995-05-12
AU658533B2 (en) 1995-04-13
ZA937156B (en) 1994-05-23
AP9300575A0 (en) 1993-10-31
TW272190B (pl) 1996-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2716146B2 (ja) 縮合インドール誘導体およびその製造方法
CN105518005A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
CN110023291A (zh) 三环rho激酶抑制剂
PL172852B1 (pl) Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL
EA002189B1 (ru) Применение диазепиноиндолов для приготовления лекарственного продукта, ингибирующего фосфодиэстеразу 4
NZ264596A (en) Imidazol-4-ylpiperidines; compounds, preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20130141500A (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
PT91336B (pt) Processo para a preparacao de derivados lactamicos
CA3083061A1 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase 6 inhibitors
WO2003053433A1 (en) Indolylalkylamine derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CN115551859B (zh) 氮杂稠环酰胺类化合物及其用途
PL172860B1 (pl) Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL
AU704388B2 (en) N-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl)benzamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
WO2009107767A1 (ja) Ｈ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規２環性ピリミジン誘導体
US5968946A (en) Heterocyclic derivatives useful in treating central nervous system disorders
CN112939982A (zh) 一种炔类杂环btk抑制剂及其制备方法和用途
JPH05504358A (ja) 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
CA2317515A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
JPH02200685A (ja) 新規なインドール誘導体
EP2326645B9 (en) Compound with serotoninergic activity, process for preparing it and pharmaceutical composition comprising it
RU2081117C1 (ru) Производные лактама или их физиологические приемлемые соли или сольваты
AU2009200010A1 (en) New 1H-indol-1-yl-urea compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them