PL172852B1 - Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL - Google Patents
Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PLInfo
- Publication number
- PL172852B1 PL172852B1 PL93300514A PL30051493A PL172852B1 PL 172852 B1 PL172852 B1 PL 172852B1 PL 93300514 A PL93300514 A PL 93300514A PL 30051493 A PL30051493 A PL 30051493A PL 172852 B1 PL172852 B1 PL 172852B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- branched
- straight
- hydrogen atom
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
1 . Nowe pochodne piperydyny o ogólnym wzorze 1 , w którym R 1 oznacza atom wodoru lub grupe ( C 1 -C 6)alkilowa prosta lub rozgaleziona, R2 oznacza atom wodoru albo grupe (C 1 -C8)al- kilowa prosta lub rozgaleziona, a Z i Z 1 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe aminowa, grupe nitrowa, grupe hydroksymetylowa, grupe ( C 1 -C2)alkilowa, grupe (C 1-C8 )alkoksylowa, grupe ( C 1 -C5)alkoksykarbonylowa prosta lub rozgaleziona albo grupe arylo(C1 -C2)alkoksylowa, przy czym Z znajduje sie w pozycji 4, 6 lub 7, a gdy jeden z podstawników Z lub Z 1 oznacza atom wodoru, wówczas drugi z nich ma znaczenie inne niz atom wodoru, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopu- szczalnymi kwasami 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R 1 oznacza atom wodoru albo grupe (C 1-C6 )alkilowa prosta lub rozgaleziona, R2 oznacza atom wodoru albo grupe (C 1-C8)alkilowa prosta lub rozgaleziona, a Z i Z 1 nieza- leznie oznaczaja atom wodoru, atom chloru, grupe hydroksylowa, gnipe aminowa, grupe nitrowa, grupe hydroksymetylowa, grupe (C 1 -C2)al- kilowa, grupe (C1 -C8)alkoksylowa, grupe (C 1 -C5)alkoksykarbonylowa pro- sta lub rozgaleziona albo grupe arylo(C1 -C2)alkoksylowa, przy czym Z znajduje sie w pozycji 4, 6 l ub 7, a gdy jeden z podstawników Z lub Z 1 oznacza atom wodoru, wówczas drugi z nich ma znaczenie inne niz atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopu- szczalnymi kwasami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji po- chodna benzimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R2, Z i Z 1 maja wyzej podane znaczenie, z pochodna piperydyny o ogólnym wzorze 3, w którym R 1 ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany zwiazek przeksztalca sie w jego farmaceutycznie dopu- szczalna sól addycyjna z kwasem Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne piperydyny i sposób ich wytwarzania.
Związkami według wynalazku są nowe pochodne piperydyny o wzorze ogólnym i, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupę (Ci-Ce)alkilową prostą lub rozgałęzioną, R2 oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-Cs)alkilową prostą lub rozgałęzioną, a Z i Zi niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę hydroksymetylową, grupę (Ci-C2)alkilową, grupę (Ci-Cg)alkoksylową, grupę (Ci-C5)alkoksykarbonylową prostą lub rozgałęzioną albo grupę arylo(Ci-C2)alkoksylową, przy czym Z znajduje się w pozycji 4, 6 lub 7, a Z lub Zi nie mogą równocześnie oznaczać atom wodoru, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami.
Według wynalazku, korzystne są związki o wzorze i, w których Z znajduje się w pozycji 7, a wśród nich najkorzystniejsze są związki, w których Zi oznacza atom wodoru.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci wolnych zasad lub soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Związki, których wzór jest formą mezomeryczną wzoru i, stanowią część wynalazku.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupę (Ci-Cójalkilową prostą lub rozgałęzioną, R2 oznacza atom wodoru albo grupę (Ci-Cs)alkilową prostą lub rozgałęzioną, a Z i Zi niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę hydroksymetylową, grupę (Ci-C2)alkilową, grupę (Ci-Cs)alkoksylową, grupę (Ci-C.5)alkoksykarbonylową prostą lub rozgałęzioną albo grupę arylo(C|-C2)alkoksylową, przy czym Z znajduje się w pozycji
172 852
4, 6 lub 7, a gdy jeden z podstawników Z lub Zi oznacza atom wodora, wówczas drugi z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru oraz ich soli addycyjnych z kwasami polega na tym, że pochodną benzimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R 2, Z i Z1 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o ogólnym wzorze 3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Sposób ten zilustrowano na schemacie przedstawionym na rysunku, na którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, na przykład takim jak alkohol izopentylowy. Związki o wzorze 1, w którym Zi oznacza grupę aminową, otrzymuje się ze związków o wzorze 1, w którym Zi oznacza grupę nitrową, stosując metody opisane w literaturze lub znane specjaliście.
Związki o wzorze 1, w którym Z lub Zi oznacza grupę hydroksylową, otrzymuje się odpowiednio ze związków o wzorze 1, w którym Z lub Zi oznacza grupę metoksylową, stosując metody opisane w literaturze lub znane specjaliście.
Związki o wzorze i, w którym Z lub Zi oznacza grupę hydroksymetylową, otrzymuje się odpowiednio ze związków o wzorze i, w którym Z lub Zi oznacza grupę alkoksykarbonylową, stosując metody opisane w literaturze lub znane specjaliście.
Związki wyjściowe są dostępne w handlu lub opisane w literaturze, bądź mogą być otrzymane metodami opisanymi w literaturze lub znanymi specjaliście.
Wytwarzanie 2-chloro-2-nitrofenolu opisano w J. Prakt. Chem., i930, 127, 20.
Wytwarzanie 2-chloro-4(7)-metoksybenzimidazolu opisano w Chemical Abstract 67 108597x.
Wytwarzanie 2-{ [(1,i-dimetyloetoksy)karbonylo]amino}-3-nitrobenzoesanu etylu opisano w europejskim opisie patentowym nr 0459136.
Wytwarzanie 4-chloro-5-nitro-1,2-diaminobenzenu opisano w Heterocycle, 1987, 26, nr 9, 2433.
Związki o wzorze 2 otrzymano sposobami podobnymi do tych opisanych w J. Med. Chem., 1986, 22, 1179-83 i w europejskim opisie patentowym nr 0039190.
Wytwarzanie 4-(1H-imidazol-4-ilo)piperydyny opisano w Arch. Pharmaz., (Weinheim. Ger) 1973, 206(12), 934-42 i w opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0197840.
Wytwarzanie 4-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)pirydyny opisano w J. Med. Chem. 1986, 29,2154-63.
Związki według wynalazku badano pod kątem przydatności farmakologicznej i wykazano ich przydatność jako substancji aktywnych w lecznictwie.
Związki te zostały przebadane pod względem działania hamującego wiązanie [3H]chipazyny z receptorami serotoninergicznymi typu 5-HT3 znajdującymi się w korze mózgowej szczura, według wariantu metody opisanej w pracy: Milbum i Peroutka, J. Neurochem., 52. 1787-1792(1989).
We wszystkich próbach stosuje się samce szczurów Sprague-Dawley, o masie 150-200 g. Pobiera się korę mózgową i homogenizuje się ją w 20 objętościach (wagowo/objętościowych) buforu Hepes 25 mM buforu Hepes 25 mM zawierającego chlorek sodu (180 mM), chlorek wapnia (2,5 mM), chlorek potasu (5 mM) i chlorek magnezu (1,2 mM) (pH = 7,4), za pomocą rozdrabniarki Polytron™. Po wirowaniu zawiesiny w ciągu 10 minut przy 45000xg, osad zawiesza się w początkowej objętości buforu, zawierającego ewentualnie 0,05% Tritonu Χ-100™, i prowadzi się pierwszą inkubację w ciągu 30 minut w temperaturze 37°C. Następnie prowadzi się jeszcze dwa wirowania, postępując jak opisano poprzednio, po czym końcowy osad wprowadza się do 11,7 objętości buforu Hepes 25 mM o pH = 7,4. Oznacza się wiązanie [3H]chipazyny (51,6-69,8 Ci/mmol, New England Nuclear, Boston, MA, USA), poddając inkubacji 150 pl zawiesiny błonowej z radioligandem (0,8 mM) w końcowej objętości 1 ml, w ciągu 30 minut w temperaturze 25°C, bez badanego związku lub w jego obecności. Inkubację prowadzi się wobec 0,1 pM paroksetyny i 1 pM ketanseryny. Wiązanie nieswoiste oznacza się wobec 1 pM ondansetronu. Po inkubacji, badaną mieseaninę rozcieńcza si ę 5 ml zamrożonego buforu Tris-HCl 50 mM (pH = 7,4 w 0°C). Zbiera się błony przez filtrację na filtrach Whatmana GF/B™,
172 852 potraktowanych wcześniej 0,05% polietylenoiminy, i przemywa się je trzema objętościami po 5 ml zamrożonego buforu Tris-HCl 50 mM.
Radioaktywność zatrzymaną na filtrach mierzy się za pomocą spektrometrii scyntylacyjnej cieczowej o skutecznej 50-60%. Rezultaty wyraża się jako stężenie (CI50) badanego związku hamujące o 50% wiązanie [3H]chipazyny, wyznaczone metodą graficzną lub matematyczną. Najbardziej aktywne w tym badaniu związki według wynalazku charakteryzują się wartościami CI50 mniejszymi od 1 nM (10'9 M).
Związki według wynalazku zostały również przebadane pod względem ich działania na odruch Bezolda-Jarischa, to znaczy na intensywny rzadkoskurcz wywołany dożylnym wstrzyknięciem serotoniny. Odruch ten wiąże się ze stymulacją receptorów swoistych 5 -HT3 nerwu błędnego, co powoduje depolaryzację, a więc wydzielanie acetylocholiny będącej naturalnym neuroprzekaźnikiem związanym z nerwem błędnym.
Samce szczurów Sprague-Dawley usypia się uretanem (1 do 25 g/kg drogą dootrzewnową), mierzy się ciśnienie tętnicze krwi dzięki kateterowi umieszczonemu w tętnicy szyjnej, i posługuje się impulsami ciśnienia do aktywowania kardiotachometru. Dla ułatwienia dożylnego podawania produktów, w obu żyłach udowych umieszcza się kaniule.
Wykreśla się krzywe dawki odpowiedzi rzadkoskurczu wywołanego przez wstrzyknięcie dawek 30 gg/kg serotoniny przed i po wstrzyknięciu badanych związków.
Najbardziej aktywne w tym badaniu związki według wynalazku hamują rzadkoskurcz wywołany serotoniną o co najmniej 50% w dawce 10 gg/kg podanej drogą dożylną.
Związki według wynalazku zostały również zbadane pod względem ich działania na emezę u fretki (samiec, 1-1,4 kg), metodą opisaną przez Costalla i in. (Neuropharmacology 25(8). 959-961, 1986).
Badane związki lub surowicę fizjologiczną podaje się drogą dożylną (żyła szyjna), pod narkozą halotanową, bezpośrednio przed dożylną perfuzjącisplatyny (10 mg/kg w ciągu 10 minut). Następnie obserwuje się zwierzęta w ciągu 3 godzin, notując liczbę napadów wymiotnych, całkowitą liczbę skurczów i wymiotów, a także czas pojawienia się pierwszego napadu.
Najbardziej aktywne w tym badaniu związki wynalazku wykazują działanie przeciwwymiotne po podaniu dawki mniejszej od 5 mg/kg drogą doustną.
Związki według wynalazku zostały na koniec przebadane pod względem ich działania na nietypowe receptory 5-HT (5-HT 4) w jelicie krętym świnki morskiej, metodą Craiga i Clarke'a, J. Pharm. Exp. Ther., 252(3). 1378-1386 (1990).
Trójbarwne świnki morskie Jegard, samce o masie 300 - 400 g, usypia się i skrwawia. Pobiera się szybko około 3 cm fragment jelita grubego na wysokości połączenia krętniczo-kątniczego i przemywa go 10 ml letniego buforu Krebsa (skład w mM: NaCl =118; CaCH = 2,6; KCl = 4,9; NaH2PO4 = 1; MgSO4 = 1,2; NaHCO3 = 25; glukoza = 11,7). Jelito kręte nakłada się na 2 ml pipetę i oddziela starannie mięsień podłużny, stosując watę dentystyczną nasyconą buforem Krebsa. Narząd łączy się z transduktorem izometrycznym pod naprężeniem podstawowym 0,5 g i utrzymuje w buforze Krebsa o temperaturze 37°C, przez który przepuszcza się dwutlenek węgla. Po około 30-minutowym spoczynku stosuje się stymulację elektryczną (0,2 Hz; 1,5 ms; napięcie supramaksymalne < 45 V), stosując elektrody pola H. Sachsa, model F2H, połączone ze stymulatorem Grass S88™, aż do ustabilizowania się skurczów (lub twitches). Wówczas dodaje się do kąpieli 3 · 10’7 M fenoksybenzaminy, co zmniejsza amplitudę skurczów o około 50% (< 30 min.). Narząd przemywa się następnie sześć razy w odstępach 5-minutowych. Przed czwartym myciem dodaje się serotoninę (3 · 10'7 M). Jeśli potrzeba, zmniejsza się amplitudę skurczów do 50% amplitudy supramaksymalnej, przez zmniejszenie napięcia elektrycznego po szóstym myciu. Wyznacza się krzywą stężenie - efekt wywołany kumulującymi się dodatkami badanego związku, w odstępach 1-minutowych. Odpowiedzi mierzy się jako zdolność do odbudowania amplitudy skurczów do poziomu uzyskanego przy napięciu supramaksymalnym i po potraktowaniu fenoksybenzaminą.
172 852
Związki według wynalazku zachowują się jak agoniści, częściowi agoniści lub antagoniści wymienionych wyżej receptorów, przy czym niektóre z tych związków są aktywne w dawkach mniejszych od 10 nM.
Rezultaty badań biologicznych wskazują, że związki według wynalazku są ligandami receptorów serotoninergicznych. Jak wykazano wyżej, związki te są zwłaszcza w interakcji z receptorami typów 5-HT 3 i 5-HT4.
Związki według wynalazku można więc stosować do leczenia i zapobiegania chorobom związanych z udziałem receptorów serotoninergicznych, takich jak nudności i wymioty, na przykład w następstwie leczenia przeciwnowotworowego lub podania narkozy; zaburzenia centralnego układu nerwowego, takie jak schizofrenia, mania, niepokój i depresja; zaburzenia zdolności poznawczych takie jak demencja starcza lub przedstarcza Alzheimera; dyskineza, migreny i bóle głowy; uzależnienia alkoholowe lub lekowe; zaburzenia funkcji żołądkowo-jelitowych takie jak dyspepsja, wrzód trawienny, nadkwasota, wzdęcia; zaburzenia układu sercowonaczyniowego i zaburzenia oddychania.
Dla wymienionych wyżej zastosowań związki według wynalazku mogą występować we wszelkich formach nadających się do podawania doustnego lub pozajelitowego, takich jak tabletki, drażetki, kapsułki żelatynowe, kapsułki, zawiesiny lub roztwory do picia bądź do wstrzyknięć, itp., w połączeniu z odpowiednimi zarobkami, w dawkach umożliwiających podanie 0,005 - 5 mg/kg, raz do czterech razy dziennie.
Przykłady I - IV poniżej ilustrują wytwarzanie kilku związków o wzorze 2.
Przykłady V - IX poniżej ilustrują szczegółowo wytwarzanie związków według wynalazku.
Mikroanalizy oraz widma IR i NMR potwierdzają strukturę otrzymanych związków.
Przykład I. 2-Chloro-1-(1-metyloetylo)-7-fenylometoksy-1H-benzimidazol.
I.1. 2-Chloro-3-nitrofenol.
Rozpuszcza się na gorąco 73 g (0,52 mola) 3-nitrofenolu w 21 6N kwasu solnego. Oziębia się w łaźni lodowej do temperatury 28-30°C. Dodaje się w ciągu 1,5 godziny 32 g (0,26 mola) chloranu potasu w 500 ml wody, a następnie, po zakończeniu dodawania, pozostawia się przy mieszaniu w ciągu 30 minut w temperaturze 28-30°C. Oziębia się do temperatury 15°C i dodaje 1 1 dichlorometanu. Dekantuje się i przemywa wodą. Fazę organiczną suszy się i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol (80/20). Po przekrystalizowaniu z toluenu otrzymuje się 29 g produktu. Temperatura topnienia 130°C. Wydajność 32%.
I. 2.2-Chloro-1-nitro-3-(fenylometoksy)benzen.
W kolbie trójszyjnej o pojemności 250 ml umieszcza się 1,43 g (0,036 mola) roztworu wodorku sodu o stężeniu 60% w 25 ml dimetyloformamidu. Dodaje się w temperaturze pokojowej 6 g chloropochodnej otrzymanej poprzednio w I.1., a następnie wkrapla się 6,6 g (0,039 mola) (bromometylo)benzenu. Pozostawia się przy mieszaniu w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Zawartość kolby wprowadza się do mieszaniny lodowatej wody z heksanem, odwirowuje, przemywa mieszaniną lodowatej wody z heksanem, po czym suszy pod próżnią w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 8,4 g produktu. Temperatura topnienia 94°C. Wydajność 92%.
1.3. N-( 1 -mety loetylo--2-nitro-6((feyylometoksy)benennonmiaa.
Do 20 ml izopropyloaminy wprowadza się 8,4 g (0,032 mola) chloropochodnej otrzymanej poprzednio w I.2. i ogrzewa w łaźni olejowej w autoklawie w temperaturze 110°C w ciągu 18 godzin. Odparowuje się nadmiar aminy i dodaje mieszaninę wody i eteru. Zbiera się warstwę organiczną, przemywa wodą, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 8,2 g produktu. Wydajność 90%.
1.4. N-(1-metyloetylo)-3-(fenylometoksy)-1,2-benzenodiamina.
W naczyniu Parra o pojemności 250 ml umieszcza się 100 mg (0,44 mola) tlenku platyny w 25 ml etanolu. Uwodornia się w ciągu 15 minut pod ciśnieniem 15 psi, po czym dodaje się 0,5 g (0,0017 mola) pochodnej nitrowej otrzymanej poprzednio w I.3. Pozostawia się w ciągu 5 minut, odsącza katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w eterze i przemywa kolejno 1N wodorotlenkiem sodu oraz wodą. Suszy się i odparowuje. Wydajność 92%.
I.5.1 -(1 -Metyloetylo)-7-(fenylometoksy)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
172 852
Mieszaninę 2,2 g (0,036 mola) mocznika i 6,6 g (0,026 mola) diaminy otrzymanej poprzednio w I.4. ogrzewa się w temperaturze 175-180°C w ciągu 2 godzin. Do pozostałości dodaje się mieszaninę wody i eteru, a następnie odparowuje. Do gumiastej pozostałości dodaje się eter i sączy. Otrzymuje się 4,6 g produktu. Temperatura topnienia 224°C. Wydajność 64%.
1.6.2- Chloro-1 -(1 -metyloetylo)-7-fenylometoksy-1 H-benzimidazol.
Ogrzewa się w temperaturze refluksu w ciągu 1,5 godziny 4 g (0,014 mola) związku otrzymanego poprzednio w I.5. w 50 ml chlorku fosforylu. Odparowuje się rozpuszczalnik, oziębia do temperatury 0°C i alkalizuje mieszaniną woda/amoniak do pH 8. Ekstrahuje się mieszaniną eter/dichlorometan, suszy i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną metanol/dichlorometan (2/98). Otrzymuje się 2 g produktu. Wydajność 48%.
Przykład II. 2-Chloro-4(7)-metoksy-1-(1-metyloetylo)-1H-benzimidazol.
Droga 1.
Do mieszaniny 5,3 g (0,029 mola) 2-chloro-4(7)-metoksy-1H-benzimidazolu w 30 ml dimetylosulfotlenku i 4,41 g (0,032 mola) węglanu potasu dodaje się 3,74 g (0,031 mola) 2-bromopropanu, po czym ogrzewa się w ciągu 3 godzin w temperaturze 60°C. Masę reakcyjną wylewa się do wody, ekstrahuje eterem i przemywa kolejno wodą oraz nasyconym roztworem chlorku sodu. Suszy się, sączy i odparowuje. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną cykloheksan/octan etylu (4/1). Otrzymuje się 2,5 g 2-chloro-4-metoksy-1-(1-metyloetylo)-1H-benzimidazolu (A) i
2,5 g 2-chloro-7-metoksy-1-(1-metyloetylo)-1H-benzimidazolu (B).
A: temperatura topnienia 99-101 °C. Wydajność 40°C.
B: temperatura topnienia 63°C. Wydajność 40%.
Droga 2.
Sporządza się 2-chloro-7-met'oksy-1 -(1 -metyloetylo)-1 H-benzimddzzo 1 postępując w sposób opisany w przykładzie I, lecz stosując 2-chloro-1-meSoksy-3-niSrobenzen. Temperatura topnienia 63°C. Wydajność 44%.
Przykład III. 2-Chloro-1-(1-metyloetylo)-1H-benzimidazolo-7-karboksylan etylu.
III. 1.2-[(1-MetyloeSylo)amino]-3-niSrobenzoesan etylu.
Do roztworu 34 g (0,11 mola) 2- {[(1,1 -dimunyloetoksyjkarbony lojamino} -3-nitrobenzoesanu etylu w 100 ml dimetyloformamidu dodaje się porcjami w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, 4,8 g (0,12 mola) roztworu wodorku sodu o stężeniu 60%. Pozostawia się przy mieszaniu w ciągu 20 minut w temperaturze 0°C. Dodaje się 55,9 g (0,33 mola) 2-jodopropanu i ogrzewa w temperaturze 80°C w ciągu 4 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin. Hydrolizuje się przez dodanie wody i ekstrahuje 3 razy octanem etylu. Zbiera się fazę organiczną i przemy wają kolejno wodą oraz nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym suszy i odparowuje.
ΣΠ.2. 3-Amino-2-[(1-metyloetylo)amino]benzoesan etylu.
Uwodornia się w temperaturze 45°C, w ciągu 5 godzin, pod ciśnieniem atmosferycznym, roztwór 27 g (0,011 mola) pochodnej nitrowej otrzymanej w III.1., w 250 ml octanu etylu, w obecności 2,7 g palladu na węglu o stężeniu 10%. Odsącza się katalizator, odparowuje rozpuszczalnik i oczyszcza pozostałość przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną heksan/octan etylu (9/1). Otrzymuje się produkt w postaci oleju.
III.3. 1 -(1 -MetyloeSylo)-2-okso-2,3-d)hydro-1 H-benzimidazolo-7-karboksylan etyk.
Ogrzewa się w temperaturze 180°C w ciągu 8 godzin mieszaninę 5 g (0,023 mola) diaminy otrzymanej poprzednio w III.2. i 4 g (0,066 mola) mocznika. Pozostałość miesza się z eterem i sączy. Wydajność 60%.
111.4.2- Chloro-1-(1 -metyloetylo)-1 H-benzimidazolo-7-karboksylan etylu.
Ogrzewa się w temperaturze refluksu w ciągu 20 godzin 3,2 g (0,013 mola) benzimidazolu otrzymanego poprzednio w III.3. w 25 ml chlorku fosforylu. Odparowuje się chlorek fosforylu, alkalizuje amoniakiem do pH 8 i ekstrahuje octanem etylu. Zbiera się fazę organiczną, odparowuje i suszy. Oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol (95/5).
172 852
Przykład IV. 2,5-DichloiO-6-nitiO-1H-benzimidazol.
IV. 1.5-Chloro-6-nitro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on.
Ogrzewa się w temperaturze 180°C w ciągu 4 godzin mieszaninę 14 g (0,074 mola)
4-chloro-5-nitiO-1,2-diaminobenzenu i 13,44 g (0,226 mola) mocznika. Masę reakcyjną oziębia się i odparowuje do sucha. Do pozostałości dodaje się metanol i ponownie odparowuje. Pozostałość rozciera się z eterem uzyskując ciało stałe, które odsącza się. Produkt używa się w tej postaci w dalszych etapach.
IV.2. 2,5-DichloiO-6-nitiO-1H-benzimidazol.
Otrzymuje się go metodą opisaną w przykładzie I.6., lecz stosując jako produkt wyjściowy benzimidazolon otrzymany poprzednio w IV. 1. Wydajność 32%.
Przykład V. 2-[4-(1H-imidazol-4-ilo)piperydyn-1-ylo]-1-(1-metyloetylo)-7-(fenylometoksy)-1 H-benzimidazol, maleinian.
Ogrzewa się w ciągu 48 godzin w temperaturze 120°C mieszaninę 1 g (0,0066 mola) 4-(1H-imidazol-4-ilo)piperydyny oraz 1 g (0,0033 mola) chlorooocoddnej otrzymanej metodą opisaną w przykładzie I.6., w 4 ml alkoholu iropentylowngo. Odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość miesza się z mieszaniną wody i dichlorometanu, dekan^je, zbiera fazę organiczną, odparowuje i suszy. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dicCloromntad/mntadol/amodiak (45/5/0,5). Otrzymuje się 0,9 g produktu czystego. Wydajność 73%.
Sporządza się maleinian w acetonie. Produkt w postaci zasady rozpuszcza się w acetonie, dodaje równoważnik roztworu alkoholowego kwasu maleinowego, miesza, odparowuje i przekrystalizowuje z acetonu, otrzymując maleinian. Temperatura topnienia 158-159°C.
Przykład VI. 2-[4-(1H-imidazol-4-ilo)piperydyn-1-ylo]-7-metoksy-1-(1-metylontylo)-1 H-benzimidazol.
Ogrzewa się w ciągu 96 godzin w temperaturze 120°C mieszaninę 1,34 g (0,009 mola) 4-(1H-imidazol-4-ilo)piperydyny i 1 g (0,0045 mola) chloropochodnej otrzymanej metodą opisaną w przykładzie II, w 4 ml alkoholu izopedtylowego. Odparowuje się rozpuszczalnik, a do pozostałości dodaje się mieszaninę wody i eteru. Dekantuje się, zbiera fazę organiczną, przemywają wodą i eterem, odparowuje i suszy. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/metanol/amoniak (45/5/0,5). Otrzymuje się 1 g czystego produktu, który przekrystalizowuje się z mieszaniny dichlorometanu, metanolu i eteru. Otrzymuje się 0,9 g produktu. Temperatura topnienia 250-253°C. Wydajność 60%.
Przykład VII. 2-[4-(1H-imidarol-4-ilo)piperydyn-1-ylo]-1-(1-mntyloetzlo)-1H-bndrimidazolo-7-katboksylan etylu.
Chloropochodną otrzymaną poprzednio w III.4. poddaje się reakcji z 4-(1H-imidazol-4ilo)pipntydyaą, postępując jak w metodzie opisanej w przykładzie V.
Sporządza się fumaran w etanolu, dodając równoważnik roztworu kwasu fumarowego. Po mieszaniu i odparowaniu, fumaran przekrystalizowuje się z etanolu. Temperatura topnienia 163-165°C. Wydajność 53%.
Przykład VIIL 7-Hydroksymetylo-2-[4-(1H-imidazol-4-ilo)pipei'ydyn-1-ylo]-1-(1metylontylo)-1 H-imidazol.
Do roztworu 0,6 g (0,002 mola) estru otrzymanego metodą opisaną w przykładzie VII, w 10 ml tntraCydrofuranu, dodaje się w temperaturze 0°C 10 ml 1M roztworu glinowodorku diizobutylu w tetrahydrofuranie. Pozostawia się przy mieszaniu do osiągnięcia temperatury pokojowej i kontynuuje mieszanie w ciągu 24 godzin. Dodaje się mieszaninę eetrahydrofuraau i wody, sączy, przemywa dichlorometanem i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną dioClorometan/metanol (8/2). Sporządza się fumaran, jak opisano w przykładzie VII. Temperatura topnienia 186-193°C (r). Wydajność 45%.
Przykład IX. 2-[4-(5-metylo-1H-imidazol-4-ilo)piperydyn-1-ylo]-5-cCloro-6-nitro1 H-benzimidazok
172 852
Chloropochodną otrzymaną metodą opisaną w przykładzie IV.2. poddaje się reakcji z 4-(5-metylo-iH-imidazol-4-ilo)piperydyną w warunkach opisanych w przykładzie V. Temperatura topnienia > 250°C. Wydajność 40%.
Tabela poniżej ilustruje budowę chemiczną i własności fizyczne niektórych związków według wynalazku.
Tabela
Nr | Ri | R2 | z | Zi | T.t. (°C) | Sól |
i | -H | -CH(CH3)4 | 7-Cl | -H | i95-i97 | fum (ii) |
2 | -H | -CH(CH3)2 | 7-OH | -H | i74-i80 | - |
3 | -H | -CH(CH3)2 | 4-OH | -H | 264-265 | - |
4 | -H | -CH(CH3)2 | 7-CH20H | -H | i86-i93 (r) | fum. (i:i) |
5 | -H | -CH(CH3)2 | 7-CH3 | -H | i78-i80 | fum. (i:i) |
6 | -H | -CH(CH3)2 | 4-CH3 | -H | i80-i85 | fum. (i.i) |
7 | -H | -CH(CH3)2 | 4-OCH3 | -H | i05-ii0 | - |
8 | -H | -CH(CH3)2 | 7-OCH3 | -H | 250-253 | - |
9 | -H | -CH(CH3)2 | 7-OC8H17 | -H | i47 | mal. (2·1) |
10 | -H | -CH(CH3)2 | 7-OCH2C6H5 | -H | i58-i59 | mal. (2.1) |
11 | -H | -CH(CH3)2 | 7-COOC2H5 | -H | i63-i65 | fum. (i.i) |
12 | -CH3 | -CH(CH3)2 | 7-Cl | -H | i92-i95 | fum. (i:i) |
I3 | -CH3 | -CH(CH3)2 | 4-OCH3 | -H | iii-ii9 | - |
i4 | -CH3 | -CH(CH3)2 | 7-OCH3 | -H | 273-275 | - |
I5 | -CH3 | -CH(CH3)2 | 7-OC8H17 | -H | i36-i38 | - |
i6 | -CH3 | -CH(CH3)2 | 7-COO(CH2)2CH(CH3)2 | -H | i88-i90 | fum. (i-i) |
i7 | -CH3 | -CH(CH3)2 | 7-OCH2C6H5 | -H | i70-i72 | fum. (3:2) |
i8 | -CH3 | -H | 6-NO2 | 5-Cl | >250 | - |
i9 | -CH3 | -H | 6-NH2 | 5-Cl | >300 | chlor. (2:i) |
Objaśnienia do tabeli·
- w kolumnie T.t. (°C): (r) oznacza rozkład
- w kolumnie Sól: (x.y) oznacza x moli kwasy na y moli zasady, brak wzmianki oznacza, że związek występuje w postaci zasady, chlor, oznacza chlorowodorek, fum. oznacza fumaran, mal. oznacza maleinian.
172 852
Ν ll
Wzór 1
172 852
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe pochodne piperydyny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub grupę (Ci-Có)alkilową prostą lub rozgałęzioną, R2 oznacza atom wodoru albo grupę (Ci-Cs)alkilową prostą lub rozgałęzioną, a Z i Zi niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę hydroksymetylową, grupę (Ci-C2)alkilową, grupę (Ci-Cg)alkoksylową, grupę (Ci-C5)alkoksykarbonylową prostą lub rozgałęzioną albo grupę arylo(Ci-C2)alkoksylową, przy czym Z znajduje się w pozycji 4, 6 lub 7, a gdy jeden z podstawników Z lub Zi oznacza atom wodoru, wówczas drugi z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
- 2. Pochodne według zastrz. i, w których Z znajduje się w pozycji 7.
- 3. Pochodne według zastrz. 2, w których Zi oznacza atom wodoru.
- 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny o ogólnym wzorze i, w którym Ri oznacza atom wodoru albo grupę (Ci-C6)alkilową prostą lub rozgałęzioną, R2 oznacza atom wodoru albo grupę (Ci-Cs)alkilową prostą lub rozgałęzioną, a Z i Zi niezależnie oznaczają atom wodoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę aminową, grupę nitrową, grupę hydroksymetylową, grupę (Ci-C2)alkilową, grupę (Ci-Cx)alkoksylową, grupę (Ci-C5)alkoksykarbonylową prostą lub rozgałęzioną albo grupę arylo(Ci-C2)alkoksylową, przy czym Z znajduje się w pozycji 4, 6 lub 7, a gdy jeden z podstawników Z lub Zi oznacza atom wodoru, wówczas drugi z nich ma znaczenie inne niż atom wodoru, oraz ich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami, znamienny tym, że poddaje się reakcji pochodną benzimidazolu o ogólnym wzorze 2, w którym R2, Z i Zi mają wyżej podane znaczenie, z pochodną piperydyny o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie otrzymany związek przekształca się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9211550A FR2696176B1 (fr) | 1992-09-28 | 1992-09-28 | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL300514A1 PL300514A1 (en) | 1994-04-05 |
PL172852B1 true PL172852B1 (pl) | 1997-12-31 |
Family
ID=9433966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93300514A PL172852B1 (pl) | 1992-09-28 | 1993-09-27 | Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5418241A (pl) |
EP (1) | EP0591026A1 (pl) |
JP (1) | JPH06192254A (pl) |
KR (1) | KR940007022A (pl) |
CN (1) | CN1087340A (pl) |
AU (1) | AU659033B2 (pl) |
CA (1) | CA2107060A1 (pl) |
CZ (1) | CZ201493A3 (pl) |
FI (1) | FI934220A (pl) |
FR (1) | FR2696176B1 (pl) |
HU (2) | HUT65396A (pl) |
IL (1) | IL107132A0 (pl) |
MX (1) | MX9305930A (pl) |
NO (1) | NO933434L (pl) |
NZ (1) | NZ248775A (pl) |
PL (1) | PL172852B1 (pl) |
SK (1) | SK103293A3 (pl) |
ZA (1) | ZA937155B (pl) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2731708B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
FR2731707B1 (fr) * | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB9815696D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
GB9818730D0 (en) * | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collections of compounds |
CN1461216A (zh) * | 1999-04-28 | 2003-12-10 | 呼吸器有限公司 | 用作治疗有关支气管收缩的机能障碍的药物的化合物 |
WO2000076500A2 (en) * | 1999-06-15 | 2000-12-21 | Respiratorius Ab | Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction |
GB9918425D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE314058T1 (de) * | 1999-11-23 | 2006-01-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Verwendung von 5ht3 antagonisten zur fundusentspannung |
GB0321295D0 (en) * | 2003-09-11 | 2003-10-15 | Spirogen Ltd | Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines |
WO2005085251A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Spirogen Limited | 11-hydroxy-5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-one derivatives as key intermediates for the preparation of c2 substituted pyrrolobenzodiazepines |
GB0404577D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
US7528126B2 (en) * | 2004-03-09 | 2009-05-05 | Spirogen Limited | Pyrrolobenzodiazepines |
DK1879901T3 (da) * | 2005-04-21 | 2010-05-03 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepiner |
GB0813432D0 (en) * | 2008-07-22 | 2008-08-27 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB0819095D0 (en) * | 2008-10-17 | 2008-11-26 | Spirogen Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
JP5870400B2 (ja) | 2010-04-15 | 2016-03-01 | シアトル ジェネティクス,インコーポレーテッド | 標的化ピロロベンゾジアゼピンコンジュゲート |
GB201006340D0 (en) | 2010-04-15 | 2010-06-02 | Spirogen Ltd | Synthesis method and intermediates |
EP2558475A1 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-20 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases |
AU2012311505B2 (en) | 2011-09-20 | 2016-09-29 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines as unsymmetrical dimeric PBD compounds for inclusion in targeted conjugates |
CN103997893B (zh) | 2011-10-14 | 2019-04-12 | 西雅图基因公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓和靶向结合物 |
CN110183470A (zh) | 2011-10-14 | 2019-08-30 | 麦迪穆有限责任公司 | 吡咯并苯并二氮杂卓 |
WO2013053872A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Spirogen Sàrl | Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines |
KR101891859B1 (ko) | 2011-10-14 | 2018-08-24 | 메디뮨 리미티드 | 피롤로벤조디아제핀 |
WO2013055990A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Seattle Genetics, Inc. | Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates |
CA2887899C (en) | 2012-10-12 | 2020-03-31 | Adc Therapeutics Sarl | Pyrrolobenzodiazepine-anti-cd22 antibody conjugates |
EP2906297B1 (en) | 2012-10-12 | 2017-12-06 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP2906249B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-06-27 | MedImmune Limited | Synthesis and intermediates of pyrrolobenzodiazepine derivatives for conjugation |
ES2680153T3 (es) | 2012-10-12 | 2018-09-04 | Adc Therapeutics Sa | Conjugados de anticuerpos anti-PSMA-pirrolobenzodiazepinas |
ME03486B (me) | 2012-10-12 | 2020-01-20 | Medimmune Ltd | Pirolobenzodiazepini i njihovi konjugati |
PT2906296T (pt) | 2012-10-12 | 2018-06-01 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo |
EP2906298B1 (en) | 2012-10-12 | 2018-10-03 | ADC Therapeutics SA | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
CA3060520C (en) | 2012-10-12 | 2022-05-17 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
LT2906253T (lt) | 2012-10-12 | 2018-10-10 | Adc Therapeutics Sa | Pirolobenzodiazepino-anti-psma antikūno konjugatas |
GB201317981D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
GB201317982D0 (en) | 2013-10-11 | 2013-11-27 | Spirogen Sarl | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
WO2015052532A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
WO2015052534A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Spirogen Sàrl | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
EP3054986B1 (en) | 2013-10-11 | 2019-03-20 | Medimmune Limited | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
GB201416112D0 (en) | 2014-09-12 | 2014-10-29 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
CA2968447A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Adc Therapeutics Sa | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
GB201506402D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W | Site-specific antibody-drug conjugates |
GB201601431D0 (en) | 2016-01-26 | 2016-03-09 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines |
GB201602356D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201602359D0 (en) | 2016-02-10 | 2016-03-23 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201607478D0 (en) | 2016-04-29 | 2016-06-15 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine Conjugates |
GB201617466D0 (en) | 2016-10-14 | 2016-11-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine conjugates |
KR20200032243A (ko) | 2017-02-08 | 2020-03-25 | 에이디씨 테라퓨틱스 에스에이 | 피롤로벤조디아제핀-항체 컨주게이트 |
GB201702031D0 (en) | 2017-02-08 | 2017-03-22 | Medlmmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates |
PT3612537T (pt) | 2017-04-18 | 2022-08-29 | Medimmune Ltd | Conjugados de pirrolobenzodiazepina |
EP3612234B1 (en) | 2017-04-20 | 2024-03-13 | ADC Therapeutics SA | Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate |
UA127900C2 (uk) | 2017-06-14 | 2024-02-07 | Ейдісі Терапьютікс Са | Схема дозування для введення adc до cd19 |
DK3668874T3 (da) | 2017-08-18 | 2022-02-14 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepin-konjugater |
GB201803342D0 (en) | 2018-03-01 | 2018-04-18 | Medimmune Ltd | Methods |
GB201806022D0 (en) | 2018-04-12 | 2018-05-30 | Medimmune Ltd | Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2579596B1 (fr) * | 1985-03-26 | 1987-11-20 | Inst Nat Sante Rech Med | (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
US5008390A (en) * | 1985-05-23 | 1991-04-16 | Smithkline Beckman Corporation | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines |
FR2618435B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1989-10-27 | Synthelabo | Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
IT1230703B (it) * | 1989-01-26 | 1991-10-29 | Luso Farmaco Inst | Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
FR2671083B1 (fr) * | 1990-12-31 | 1994-12-23 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques. |
FR2674855B1 (fr) * | 1991-04-03 | 1994-01-14 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. |
-
1992
- 1992-09-28 FR FR9211550A patent/FR2696176B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-20 EP EP93402280A patent/EP0591026A1/fr not_active Withdrawn
- 1993-09-27 CA CA002107060A patent/CA2107060A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-27 CZ CZ932014A patent/CZ201493A3/cs unknown
- 1993-09-27 IL IL107132A patent/IL107132A0/xx unknown
- 1993-09-27 MX MX9305930A patent/MX9305930A/es unknown
- 1993-09-27 ZA ZA937155A patent/ZA937155B/xx unknown
- 1993-09-27 KR KR1019930019849A patent/KR940007022A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-27 PL PL93300514A patent/PL172852B1/pl unknown
- 1993-09-27 NZ NZ248775A patent/NZ248775A/en unknown
- 1993-09-27 FI FI934220A patent/FI934220A/fi unknown
- 1993-09-27 US US08/127,058 patent/US5418241A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 NO NO933434A patent/NO933434L/no unknown
- 1993-09-27 HU HU9302726A patent/HUT65396A/hu unknown
- 1993-09-27 AU AU48605/93A patent/AU659033B2/en not_active Ceased
- 1993-09-27 JP JP5239568A patent/JPH06192254A/ja active Pending
- 1993-09-27 SK SK1032-93A patent/SK103293A3/sk unknown
- 1993-09-27 CN CN93118081A patent/CN1087340A/zh active Pending
-
1995
- 1995-06-26 HU HU95P/P00434P patent/HU211490A9/hu unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU9302726D0 (en) | 1993-12-28 |
ZA937155B (en) | 1994-05-23 |
CN1087340A (zh) | 1994-06-01 |
CA2107060A1 (en) | 1994-03-29 |
PL300514A1 (en) | 1994-04-05 |
CZ201493A3 (en) | 1994-04-13 |
HU211490A9 (en) | 1995-11-28 |
SK103293A3 (en) | 1994-08-10 |
US5418241A (en) | 1995-05-23 |
AU4860593A (en) | 1994-04-14 |
FR2696176B1 (fr) | 1994-11-10 |
IL107132A0 (en) | 1993-12-28 |
FR2696176A1 (fr) | 1994-04-01 |
EP0591026A1 (fr) | 1994-04-06 |
MX9305930A (es) | 1994-06-30 |
AU659033B2 (en) | 1995-05-04 |
JPH06192254A (ja) | 1994-07-12 |
FI934220A (fi) | 1994-03-29 |
NZ248775A (en) | 1995-02-24 |
FI934220A0 (fi) | 1993-09-27 |
HUT65396A (en) | 1994-06-28 |
KR940007022A (ko) | 1994-04-26 |
NO933434D0 (no) | 1993-09-27 |
NO933434L (no) | 1994-03-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL172852B1 (pl) | Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL | |
US5589476A (en) | Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
NZ521978A (en) | Compounds that affect cholinergic receptors and are particularly muscarinic agonists | |
HU201544B (en) | Process for production of derivatives of indol-2-ons, quinoline-2-ons, benzo/bazepin-2-ons, benzimidasole-2-ons and quinasoline-2-ons 1-hydroxi-2-piperidon-alkyl and medical compositions containing these derivatives | |
US5280030A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
SK284339B6 (sk) | Deriváty pyridopyranoazepínu, spôsob ich prípravy, liečivo a farmaceutická kompozícia s ich obsahom | |
US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
JPH0625153B2 (ja) | テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体 | |
CA3078164C (en) | Polycyclic amides as muscarinic m1 receptor positive allosteric modulators | |
AU2010340745B2 (en) | Sulfone compounds as 5-HT6 receptor ligands | |
WO1995011245A1 (fr) | Derive d'indole | |
USRE40278E1 (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
CZ282080B6 (cs) | Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
CS241050B2 (en) | Method of phenylquinolizidines production | |
CA2317515A1 (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists | |
USRE38452E1 (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
FR2674853A1 (fr) | Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
WO2024091538A1 (en) | Compounds and compositions as gpr52 modulators | |
US20050107378A1 (en) | Heterocyclic amines having central nervous system activity | |
NZ533227A (en) | Benzoisothiazole based compounds as muscarinic agents |