SK103293A3 - Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives - Google Patents

Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK103293A3
SK103293A3 SK1032-93A SK103293A SK103293A3 SK 103293 A3 SK103293 A3 SK 103293A3 SK 103293 A SK103293 A SK 103293A SK 103293 A3 SK103293 A3 SK 103293A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compounds
group
mixture
formula
atom
Prior art date
Application number
SK1032-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Samir Jegham
Gerard Defosse
Thomas Purcell
Original Assignee
Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo filed Critical Synthelabo
Publication of SK103293A3 publication Critical patent/SK103293A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 W 4032 - 34
Piperidínové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty
Oblasť techniky
Vynález sa týka p i per i d í nových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich použitia v terapii.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom R·. znamená buď atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka, R2 znamená buď atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka a Z a Zi nezávisle jeden na druhom znamenajú buď atóm vodíka, alebo atóm chlóru alebo hydroxy-skupinu alebo am í novú skupinu alebo n i tro-skupi n u alebo hydroxymetylovú skupinu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxy-karbonylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 2 1 až 5 atómov uhlíka, alebo arylalkoxylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom Z je v polohe 4, 6 alebo 7a Z a Zi nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka. Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom sa Z nachádza v polohe 7.
Medzi týmito zlúčeninami sú obzvlášť výhodnými tie zlúčeniny, v ktorých Zi znamená atóm vodíka.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať vo forme voľných zásad alebo adičných solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Zlúčeniny, ktorých vzorec predstavuje mezomérnu formu vzorca I, tvorí tiež súčasť vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu podľa vynálezu pripraviť spôsobom, ktorý je ilustrovaný nasledujúcou reakčnou schémou 1 .
Reakčná schéma 1
(D 3 8enz i m idazo 1 ový derivát všeobecného vzorca II, v ktorom Ra, Z a Zi majú vyššie uvedený význam, sa uvedie do reakcie s piperidínovým derivátom všeobecného vzorca III, v ktorom Ri má vyššie uvedený význam. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadle, akým je napríklad izopentylalkohol. Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Zi znamená amínovú skupinu, sa získavajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Zi znamená nitro-skupinu, postupmi, ktoré sú buď popísané v literatúre alebo veľmi dobre známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo Z^ znamená hydroxy-skupinu, sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo Zi znamená metoxylovú skupinu, postupmi, ktorý sú buď popísané v literatúre alebo veľmi dobré známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo Zt znamená hydroxymety 1 ovú skupinu, sa získajú zo zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom Z alebo h znamená alkoxykarbo-nylovú skupinu, postupmi, ktoré sú buď popísané v literatúre alebo veľmi dobre známe. Východzie zlúčeniny sú buď komerčne dostupné alebo popísané v literatúre alebo sa môžu pripraviť postupmi, ktoré sú tam popísané alebo ktoré sú veľmi dobre znárne. 2-Chlór-3-nitrofenol sa pripraví postupom, popísaným v J. Prakt. Chem., 1930, 127, 20. 2-Ch1ór-4(7)-metoxybenzi m idazo1 sa pripraví postupom, popísaným v Chemical Abstract 67 : 1Q8597x. E ty 1 - 2//(1,1-dimetyletoxy)karbonyl/amíno/-3-nitroben -zoát sa pripraví postupom, popísaným v európskom patente 0459136. 4-Chlór-5-nitrobenzén-l,2-diamín je popísaný v Hetero- 4 c y c 1 e , 1987, 26, č. 9, 2433.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravili postupmi, ktoré sú analogické s postupmi, popísanými v J. Med. Chem., 1986, 29, 1178-83 a v európskom patente 0039190. 4-(1 H-Im idazo1-4-y1)p i per i d í n je popísaný v Arch.Pharmaz . , (Weinheim, Ger,) 1973, 306(12), 934-42 a v európskom patente 0197840. 4-(5-Metyl-1H-imidazol-4-yl)pyridín je popísaný v J. Med. Chem., 1986, 29, 2154-63.
Nasledujúce príklady 1 až 4 ilustrujú prípravu niektorých zlúčenín všeobecného vzorca II.
Nasledujúce príklady 5 až 9 detailne ilustrujú prípravu zlúčenín podľa vynálezu.
Chemické štruktúry získaných zlúčenín sa potvrdili elementárnou mikroanalýzou a infra-červenou a nukleárnou magnetickorezonančnou spektroskopiou.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 2 — Chlói— 1-(1-metyletyl)-7-fenylmetoxy-lH-benzimidazol Stupeň 1.1. 2-Chlór-3-nitrofenol 73 g (0,52 mólu) 3-nitrofenolu sa za tepla rozpustí v 2 litroch 6N kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa ochladí na Tade až na teplotu 28 až 30°C. K takto ochladenému roztoku sa v priebehu 1,5 hodiny pridá 32 g (0,26 mólu) chlorečnanu 5 >.»Μ4Μ<|ΤΜ··Ι 4·ν«£Μί·*»·4ΛΟ draselného v 500 ml vody, a potom sa zmes po ukončení tohoto prídavku mieša pri teplote 28 až 3 0 ° C počas 30 minút. Zmes sa ochladí na teplotu 1 5 ° C a k takto ochladenej zmesi sa pridá 1 liter dichlórmetánu. Po dekantácii a premytí vodou sa organická fáza vysuší a odparí. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 80:20. Získaný produkt sa potom rekryštalizuje z toluénu, pričom sa získa 29 g produktu.
Teplota topenia: 130°C, výťažok: 32¾.
Stupeň 1 . 2 2-Chlór -1-nitro-3-(fenylmetoxy)benzén
Oo trojhrdlej banky o obsahu 250 ml sa zavedie 1,43 (0,036 mólu) 60 % roztoku hydridu sodného v 25 ml d i mety 1 formám idu. Potom sa pri teplote okolia pridá 6 g chlórovaného derivátu, získaného v predchádzajúcom stupni 1.1, a následne sa k zmesi po kvapkách pridá 6,6 g (0,039 mólu) (brómmety1)benzénu. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote okolia. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi ľadovej vody a hexánu, odstredí, premyje zmesou ľadovej vody s hexánom a vysuší za vákua pri teplote 60°C. Získa sa 8,4 g požadovaného produktu.
Teplota topenia: 94°C, výťažok: 92 %.
Stupeň 1.3. N-(1-Metyletyl)-2-nitro-6-(fenylmetoxy)benzénamín
Do 20 ml izopropylamínu sa zavedie 8,4 g (0,032 mólu) chlórovaného derivátu získaného v predchádzajúcom stupni 1.2 a získaná zmes sa potom zahrieva v autokláve na olejovom kúpeli na teplotu 110°C počas 18 hodín. Prebytok a m í n u sa odparí 6 a zvyšok sa vyberie zmesou vody s etérom. Organická fáza sa oddelí a premyje vodou, vysuší a odparí. Získa sa 8,2 g požadovaného produktu. Výťažok: 90 %.
Stupeň 1.4. N2-(1-Metyletyl)-3-(fenoxymetoxy)benzén-1,2 diamín
Do Parrovej banky sa zavedie 100 mg (0,44 mólu) oxidu platíčítého v 25 ml etanolu. Použije sa Parrová banka o obsahu 250 ml. Obsah banky sa hydrogenuje po dobu 15 minút za tlaku 0,105 MPa, a následne sa pridá 0,5 g (0,0017 mólu) nitrovaného derivátu, získaného v predchádzajúcom stupni 1.3. Po 5 minútach sa odfiltruje hydrogenačný katalyzátor a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vyberie éterom a postupne premyje 1N vodným roztokom hydroxidu sodného a vodou. Roztok sa potom vysuší a o d p a r í . Výťažok: 92 % .
Stupeň 1.5. 1- (1-Metyletyl)-7-(fenylmetoxy)-l,3-dihydro-2H-ber.zimidaľol- 2- ón
Zmes 2,2 g (0,036 mólu) močoviny a 5,6 g (0,025 mólu) diamínu, získaného v predchádzajúcom stupni 1.4 sa zahrieva na teplotu 175 až 180°C počas 2 hodín. Zvyšok sa vyberie zmesou vody s éterom a roztok sa odparí. Získaný gumovitý zvyšok sa vyberie éterom a po filtrácii sa získa 4,6 g produktu.
Teplota topenia: 224°C, výťažok: 64 % .
Stupeň 1.6. 2-Chlór-1-(1-metyletyl)-7-fenylmetoxy-1H-fcenziiTiidazol 4 g (0,014 mólu) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom 7 stupni 1.5, v 50 ml fosforylchloridu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom po dobu 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa ochladí na teplotu 0°C a zalkalizuje na hodnotu pH 8 zmesou vody a amoniaku. Po extrakcii zmesi éteru a dichlórmetánu, vysušení a odparení sa získaný zvyšok c h r o m a -tografuje na stĺpci silikagélu za použitia e 1 u č n e j sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 2:98. Výťažok: 48 % .
Príklad 2 2-Chlór-4(7)-metoxy-l-(1-metyletyl)-ľH-benzimidazol Postup 1 K zmesi 5,3 g (0,029 mólu) 2-cn1ór-4(7)-metoxy-1H-benz-imidazolu v 30 ml dimetylsulfoxidu a 4,41 g (0,032 mólu) uhličitanu draselného sa pridá 3,7<i g (0,031 mólu) 2-brcmpropánu a získaná zmes sa zahrieva na teplotu 60°C počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody, extrahuje éterom a éterový extrakt sa postupne premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Po vysušení, filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získaný surový podiel chromatograficky prečistí na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 4:1. Získa sa 2,5 g 2-ch 1 ór-4-metoxy-1-(1-mety 1ety1)-1H-benz-imidazolu (A) a 2,5 g 2-ch 1 ór-7-metoxy-1-(1-mety 1ety1)-1H-benzimidazolu (B). A : teplota topenia = 99 - 101°C, výťažok = 40 % , B : teplota topenia = 63°C, výťažok = 40 % .
Postup 2 2-Chlór-7-metoxy-1-(1-metyletyl)-in-benzimidazol sa pripraví z 2-chlór-l-metoxy-3-nitrobenzénu postupom popísaným v príklade 1 .
Teplota topenia: 63°C , výťažok: 44 %
Príklad 3
Etyl-2-chlór-1-(l-metýletyl)-lH-benzimidazol-7-karboxylát Stupeň 3 . 1
Etyl-2-/(1-metyletyl)amíno/-3-nitrobenzoát K roztoku 34 g (0,11 mólu) ety 1-2-//(1,1-d i mety 1etoxy)-karbony1/amíno/-3-nitrobenzoátu v 100 ml dimetylformamidu sa pri teplote 0°C a pod atmosférou argónu po častiach pridá 4,8 g (0,12 mólu) 60 S roztoku hydridu sodného. Zmes sa potom mieša po dobu 20 minút pri teplote 0°C. Potom sa pridá 55,9 g (0,33 mólu) 2-jódpropánu a zmes sa zahrieva na teplotu 80°C počas 4 hodín a potom ešte pri teplote okolia počas 48 hodín. Zmes sa potom hydrolyzuje pridaním vody a trikrát extrahuje ety1acetátom. Oddelená fáza sa postupne premyje vodou a potom nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza sa potom vysuší a zbaví rozpúšťadla odparením.
Stupeň 3.2.
Etyl-3-amíno-2-/(1-metyletyl)amíno/benzoát
Roztok 27 g (0,011 mólu) nitrovaného derivátu, získaného v predchádzajúcom stupni 3.1 v 250 ml etylacetátu sa hydrogenuje pri teplote 45°C počas 5 hodín v prítomnosti 2,7 g paládia na uhlie (10 %). Hydrogenačný katalyzátor sa potom odfiltruje, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chroma-tograficky na stĺpci si 1ikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Požadovaný produkt sa získa vo forme oleja.
Stupeň 3.3.
Ety1-1-(1-metyletyl )-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazo 1-7-karboxy1át 9
Zmes 5 g (0,023 mólu) diaminu, získaného v predchádzajúcom stupni 3.2, a 4 g (0,066 mólu) močoviny sa zahrieva na teplotu 180°C po dobu 8 hodín. Zvyšok sa vyberie éterom a po filtrácii sa získa požadovaný produkt vo výťažku 60 % .
Stupeň 3.4.
Etyl—2 — chlór—1 — (1-metyletyl)-lH-oenzimidazol-7-karboxylát 3,2 g (0,013 mólu) benzimidazolonu, získaného v predchádzajúcom stupni 3.3, v 25 ml fosíory 1 ch 1 or idu sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Fosfor y 1 ch 1 or i d sa odparí a zvyšok sa zalkalizuje amoniakom na hodnotu pH 8 a extrahuje ety1acetátom. Organická fáza sa oddelí, odparí a vysuší. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci si 1ikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5.
Príklad 4 2.5- Dichlór-6-nitro-lH-benzimidazol Stupeň 4.1. 5-Chlór-6-nitro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ón
Zmes 14 g (0,074 mólu) 4-ch1ór-5-ηitrobe nzén-1,2-di am ínu a 13,44 g (0,226 mólu) močoviny sa zahrieva na teplotu 180°C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom ochladí a odparí na sucho. Zvyšok sa vyberie metanolom a znovu odparí. Zvyšok sa rozotrie v étere, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa odfiltruje. Získaný produkt sa použije ako taký v nasledujúcich stupňoch.
Stupeň 4.2. 2.5- dichlór-6-nitro-lH-benzimidazol 10
Tento produkt sa pripraví z benzimidazolonu, získaného v predchádzajúcom stupni 4.1 postupom popísaným v stupni 6 p r í k 1 a d 1. Výťažok: 32 % .
Príklad 5
Maleát 2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-l-(i-metyletyl)-7-(fenylmetoxy)-lH-benzimidazo1u
Zmes 1 g (0,0066 mólu) 4-(1 H-i m idazo1-4-y1)p i per i d ínu a 1 g (0,0033 mólu) chlórovaného derivátu, pripravenéhopostupom popísaným v stupni 6 príklad 1, v 4 ml izopentylalkohole sa zahrieva počas 48 hodín na teplotu 120°C. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zmesou vody a d i ch 1órmetánu. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, odparí a vysuší. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu, meta-nolu a amoniaku v objemovom pomere 45:5:0,5. Získa sa 0,9 g čistého produktu. Výťažok: 73 %.
Maleát sa pripraví v acetóne. Produkt získaný vo forme zásady sa rozpustí v acetóne a k získanému roztoku sa pridá ekvivalent alkoholického roztoku kyseliny malé í nove j, zmes sa následne mieša a potom odparí. Produkt vo forme maleátu sa rek-ryštalizuje z acetónu.
Teplota topenia: 158-159°C.
Príklad 6 2-/4-(lH-Imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-7-metoxy-1-(1-metyletyl)- 1H-benzimidazol
Zmes 1,34 g (0,009 mólu) 4-(1H-imidazol-4-yl)piperidínu a 1 g (0,0045 mólu) chlórovaného derivátu, pripraveného postupom, popísaným v príklade 2, v 4 ml izopentylalkohole sa zahrieva na teplotu 120° počas 96 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie zmesou vody a éteru. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, premyje vodou a.éterom, odparí a vysuší. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagélu za použitia elučenej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1 órmetánu, met.anolu a amoniaku. Získa sa 1 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi obsahujúcej d i ch 1órmetán, metanol a éter. Získa sa 0,9 g produktu.
Teplota topenia: 250-253°C , výťažok: 60 % .
Príklad 7
Etyl-2-/4-(1H-imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-i-(i-metyletyl)- lH-benzimidazol-7-karboxylát
Chlórovaný derivát, získaný v predchádzajúcom stupni 3.4, sa uvedie do reakcii s 4-( HH-imidazol-4-y1)pi per idínom za podmienok popísaných v príklade 5.
Fumarát sa pripraví v etanole pridaním ekvivalentu roztoku kyseliny fumarovej. Po miešaní a odparení sa fumarát rekryšta1 izuje z etanolu.
Teplota topenia: 163-165°C, výťažok: 53 % .
Príklad 8 7-Hydroxymetyl-2-/4-(lH-imidazol-4-yl)piperidín-1-yl/-1-(1-me- tyletyl)-1H-benzimidazol K roztoku 0,6 g (0,002 mólu) esteru, pripraveného postupom popísaným v príklade 7, v 10 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0°C pridá 10 ml 1M roztoku d i izobuty 1 a 1 um i n iumhy-dridu v t et rah y d r of u ráne. Teplota sa potom nechá za miešania vystúpiť na teplotu okolia a pri tejto teplote sa mieša po počas 24 hodín. Pridá sa zmes tetrahydrofuránu a vody, a následne sa po filtrácii a premytí dichlórmetánom odparí 12 rozpúšťadlo. Získaný zvyšok sa chromatograficky prečistí na stĺpci si Ί ikagélu za použitia zmesi d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 8:2. Fumarát sa pripraví postupom popísaným v príklade 7.
Teplota topenia: 186-193°C (pri rozklade),' výťažok: 45 % .
Príklad 9 2-/4-(5-Metyl-1H-imidazol-4-yl) piperidín-1-yl/-5-chlór-6-nitro-1H-benzimidazol
Chlórovaný derivát, získaný postupom popísaným v stupni 2 príklad 4, sa uvedie do reakcii s 4-(5-metyl-lH-imidazol-4-yl) piperidínom za podmienok popísaných v príklade 5.
Teplota topenia: vyššia ako 250°C, výťažok: 40 % V nasledujúcej tabuľke sú uvedené chemické štruktúry a fyzikálne vlastnosti niektorých zlúčenín podľa vynálezu.
Legenda k tabuľke: v stĺpci "F (°C)" tabuľky symbol (dec) znamená, že pri topení produktu prichádza aj k jeho rozkladu; v stĺpci "soľ" tabuľky pomer (x:y) znamená x molov kyseliny na y molov zásady; symbol " znamená, že zlúčenina je vo forme zásady, "chlór." znamená hydroch1 or i d, "fum." znamená fumarát a "mal." znamená maleát.
Tabulka
>4
Tabuľka /pokračovanie/
Zlúčeniny podľa v y n á i e: u 5 λ p o a r o o i i 1 farmakológ ickým testom, ktoré preukázal i ich použiteľnosť ako terapeuticky účinných látok.
Tieto zlúčeniny sa takto testovali za účelom stanovenia ich inhibičnýcn účinkov na väzbu /3H/-quipazinu so sérotoní-nergnými receptormi typu 5-HT3 prítomnými v mozgovej kôre krýs postupom, predstavujúcim variantu metódy popísanej Mílburn-om a Peroutkom (J.Neurochem., 52, 1737-1792, 1989).
Pri tomto teste sa používajú samčekovia krýs Sprague-Qawley s telesnou hmotnosťou 130 až 200 g. Krysám sa odoberie mozgová kôra, ktorá sa potom homogenizuje v 20 objemoch (hm./obj.) 25 mM pufru Hepes alebo 25 mNí pufru Hepes obsahujúceho chlorid sodný (180 mM), chlorid vápenatý (2,5 mM), chlorid draselný (5 mM) a chlorid horečnatý (1,2 mM'; (pH = 7,4) pomocou dezintegračného zariadenia Polytron. Po odstredení získanej suspenzie po dobu 10 minút pri 45000xg sa získaná pele ta odstredeného pevného podielu suspenduje v pôvodnom objeme pufru, ktorý prípadne obsahuje 0,05 % Tritónu N-100, a následne sa uskutoční prvá inkubácia pri teplote 37°C po dobu 30 minút. Potom sa ešte uskutočnia dve odstredenia vyššie popísaným spôsobom a finálna peleta sa vyberie 11,7 objemami pufru Hepes (25 mM , pH = 7,4 ) . Väzba /3H/-quapazínu (51,6-69,8 Ci/mmól, New England Nuclear, Boston, Ma, USA) sa stanoví inkubácia 150/ul vyššie uvedeným -spôsobom získanej membránovej suspenzie s radiačné značeným ligandom (0,8 nM) vo finálnom objeme 1 ml pri teplote 25°C počas 30 minút a to v prítomnosti alebo neprítomnosti testovanej zlúčeniny. Táto inkubácia sa vykoná v prítomnosti 0, 1/uM paroxetínu a 1/uM ketanserínu. Nešpecifická väzba sa stanoví v prítomnosti 1/UM ondansetrónu. Po inkubácii sa testovaná zmes zriedi 5 ml ľadového 50 mM pufru Tris-HCl (pH=7,4 pre 0°C). Membrány sa potom izolujú filtráciou na filtri What-man GF/B, ktorý sa predbežne preparoval 0,05 % po 1 yety1 n im í-nom, a premyje tromi 5 ml objemami ľadového 50 mM pufru T r l s - H C 1 .
Zadržaná r a d i o a k t i v i na ŕ i 11 r i sa potom zmaria s c i n - t i 1 a č n o u kvapalinovou spektrometriou pri účinnosti 50 až 60 %. Získané výsledky sa vyjadria ako koncentrácia (CI s o) testovanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % väzby /3H/-quipazínu, stanovená grafickou alebo matematickou metódou. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú pri teste najúčinnejšie, majú koncentráciu CIso nižšiu ako 1 n M (10-9M).
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testovali za účelom stanovenia ich účinku na Bezold-Jaríschov reflex, čo je intenzívna bradykardia, vyvolaná intravenóznou injekciou sérotoni-nu. Tento reflex aktivuje stimuláciu špecifických receptorov 5-HTs blúdiaceho nervu, čo vyvoláva depo 1arizáci u a teda sekréciu acetylcholinu, ktorý je prirodzeným vagálnym prenášačom nervových vzruchov.
Samčekovia krýs Sprague-Oaw1ey sa anestetizujú uretánom (t až 25 g/kg intraperitoneá 1 ne). Krvný tlak sa meria pomocou katétra zavedeného do krčnej tepny a tlakovéh impulzy sa využívajú na aktiváciu kard i otachymetra. Za účelom umožnenia intravenózneho podávania produktu sa do oboch femorálnych žíl zave-dú c i evky.
Pred injekciou testovanej zlúčeniny a po tejto injekcii sa vynášajú krivky dávka/odozva bradykardie, vyvolané dávkami 30/ug/kg sérotonínu-.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú pri tomto teste najúčinnejšie, inhibujú bradykardiu vyvolanú sérotonínom aspoň z 50 % pri dávke 10/ug/kg podanej intravenózne.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež študovali za účelom stanovenia ich účinkov na zvracanie pri fretkách (samečkovia s telesnou hmotnosťou 1 až 1,4 kg) metódou popísanou Costall-om a kol. (Neuropharmacology 25(8), 959-961, 1936).
Testované zlúčeniny alebo fyziologický roztok sa podávajú intravenózne (hrdelná žila) pod anestéziou halothanom bezprostredne pred intravenóznou perfúziou cisplatiny. (10 mg/kg priebehu 10 minút). Pokusné zvieratá sa potom sledujú počas 3 hodín, pričom sa zaznamená počet emetických kríz, celkový počet spazmov a zvracaní a doba, ktorá uplynie do príchodu prvej krízy.
Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú pri tomto teste najúčinnejšie, vykazujú antiemetický účinok po podaní perorálnej dávke nižšej ako 5 mg/kg.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa nakoniec testovali za účelom stanovenia ich účinkov na atypické receptory 5-HT (5-HTO v bedernom kĺbe morčaťa postupom podľa Craig-a a Clarke-ho, popísaným v J. Pharm. Exp. Ther., 252 (3), 1378-1386 (1990).
Samčekovia trojfarebného morčaťa (Jegárd) s telesnou hmotnosťou 300 až 400 g sa utratia a zbavia krvi. Potom sa im rýchle odoberie asi 3 cm fragment bedrového kĺbu v úrovni i 1eo-koeká1 neho spojenia, ktorý sa premyje 10 ml vlažného Krebsovhc p uf r u ( zloženie v m M : NaCl = 118, CaCls = 2,6 , KC1 = 4,S , NaH = P0* = 1, MgSO<* = 1,2 , NaHC03 = -25, glukóza = 11,7). Bedrový kĺb sa uchytí na 2 ml pipetu a pomocou dentistickej vaty sa starostlivo oddelí pozdĺžny sval. Tento orgán sa spojí s izometrickým snímačom pod základným napätím 0,5 g a uloží do kúpeľa Krebsovho pufru, udržovaného na teplote 37°C a prsbublávaného oxidom uhličitým. Po pokojnej perióde dlhej asi 30 minút sa aplikuje elektrická stimulácia (0,2 Hz, 1,5 ms, supramaxi má 1 ne napätie menšie alebo sa rovná 45 V) pomocou elektród (H.Sachs, model F2H) pripojených k stimulátoru Grass S88 až do okamihu, v ktorom došlo k stabilizácii kontrakcie (alebo šklbania). Vteda sa ac kúpeľa pridá 3.10"7 ŕeno-xybenzamínu, čim sa zníži amplitúda kontrakcie až na asi 50 % (čas kratší alebo sa rovná 30 minútam). Orgán sa potom šesťkrát premyje v 5 minútových intervaloch. Pred štvrtým premytím sa pridá s é r o t o n í n ! 3 . 1 0~7 M ) . V d r i o a d 9 potrecy sa z n Ί : · arr.p lížuca k o n t r a : c i s na 5 0 % s u p r a m a x Ί m á 1 n a j a - p 1 i t u d y znížením e 1ektr ickéno napätia po šiestom premytí. Zostrojí sa krivka koncentrácia/odozva pre kumulatívne prídavky testovanej zlúčeniny uskutočňovanej v 1 minútových intervaloch.
Odozvy sa merajú ako schopnosť znovu nastaviť amplitúdu kontrakcie na úroveň amplitúdy, dosiahnutej vďaka supamaximál-nemu napätiu a po aplikácii fenoxybenzamínu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa chovajú ako a g o n i s t i, parciálni aoonisti a antagonisti uvedených receptorov, pričom niektoré z nich sú účinné pri koncentráciách nižších ako 10 nM. Výsledky vyššie uvedených biologických testov ukazujú, že zlúčeniny ocdľa vynálezu sú 1 i gardami sérotcnínergných receptorov. Ako sa už vyššie ukázalo, vstupujú t' e t o zlúčeniny najmä do interakcie s receptormi typu 5-H7 * a 5-H7*.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa teda môžu použiť pre prevenciu a liečenie porúch, pri ktorých sa uplatňujú sérotonír.ergné receptory, akými sú nausea a zvracanie, ktoré sa napríklad dostavuje po proti nádorovcm liečení alebo po podaní anestetík, ooruchy centrálnej nervovej sústavy, akými sú schizofrénia, mánia, úzkosť a depresia, poruchy poznávacej schopnosti, akými sú Alzheimerova senilná alebo presenilná demencía, dyskinézia, bolesti, migrény a bolesť hlavy, poruchy sprevádzajúcej závislosť na alkohole a drogách a odvykanie od alkoholu a drog, poruchy gastroi nt’es't i ná Ine j funkcie, akými sú dyspepsia, peptický vred, pálenie žáhy, plynnatosť, poruchy kardiovaskulárneho systému a dýchacie poruchy.
Za týmto účelom sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať do všetkých galenických foriem vhodných pre pero-rálne alebo parenterálne podanie, akými sú tablety, dražé, želatínové t o b c ľ k y , kapsle, pitné alebo inj'kovateľné suspenzie alebo roztoky a pod., a to v kombinácii s vhodnými farmaceu- tie k ými pomocnými 0,005 až 5 mg /k g ' látkami a v množstve u m o až <1 krát denne. úcom podanie

Claims (6)

  1. Τΐ 1050.-9¾ :ο ? A 7 E N " Ο V E N A R Ο ·. V 1, Zlúčeniny všeobecného vzorca I
    v ktorom Ri znamená buď atóm vodíka alebo priamu a eoo rozvetvenú a 1 k y 1 c v ú skupinu o b s a n u j ú c u 1 až ô atóme; uhlíka, R= znamená buď atóm vodíka alebo priamu alebo rozvetvenú a 1 k y 1 o v ú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atóme-/ uhlíka, a Z a Zi nezávisle jeden na druhom znamenajú buď atóm vodíka, alebo atóm chlóru alebo hydroxy-skupinu alebo am í novú skupinu alebo nitro-skupinu alebo hydroxymetylovú skupinu alebo a 1 k y 1 o v ú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka alebo a'koxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 atómov uhlíka alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 až 5 atómov uhlíka alebo arylalkoxylovú skupinu, ktorej alkoxylový zvyšok obsahuje 1 alebo 2 atómy uhlíka, pričom Z je v polohe 4,6 alebo 7 a Z a Zi nemôžu súčasne znamenať atóm vodíka, a ich adičné solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Zlúčeniny podľa nároku i všeobecného vzorca I, v ktorom Z sa nachádza v polohe 7. vzorca I
  3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 2 všeobecné r-o v ktorom Z . znamená atóm vooíka.
  4. 4. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 . v y z n a - č e n ý t ý m , že sa bsnzimidazolový derivát všeobecného vzorca II
    (II) v ktorom R=, Z a Zi majú definovaný význam v nároku 1, uvedie do reakcie s piperidínovým derivátom všeobecného vzorca III
    (III) v ktorom Ri má definovaný význam v nároku 1.
  5. 5. Liečivo, vyznačené tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia, vyznačená tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 3 v kombinácii s ľubovoľnou vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou.
SK1032-93A 1992-09-28 1993-09-27 Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives SK103293A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211550A FR2696176B1 (fr) 1992-09-28 1992-09-28 Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK103293A3 true SK103293A3 (en) 1994-08-10

Family

ID=9433966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1032-93A SK103293A3 (en) 1992-09-28 1993-09-27 Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5418241A (sk)
EP (1) EP0591026A1 (sk)
JP (1) JPH06192254A (sk)
KR (1) KR940007022A (sk)
CN (1) CN1087340A (sk)
AU (1) AU659033B2 (sk)
CA (1) CA2107060A1 (sk)
CZ (1) CZ201493A3 (sk)
FI (1) FI934220A (sk)
FR (1) FR2696176B1 (sk)
HU (2) HUT65396A (sk)
IL (1) IL107132A0 (sk)
MX (1) MX9305930A (sk)
NO (1) NO933434L (sk)
NZ (1) NZ248775A (sk)
PL (1) PL172852B1 (sk)
SK (1) SK103293A3 (sk)
ZA (1) ZA937155B (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2731707B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
GB9818730D0 (en) * 1998-08-27 1998-10-21 Univ Portsmouth Collections of compounds
AU5259100A (en) * 1999-04-28 2000-11-10 Respiratorius Ab Medicament
WO2000076500A2 (en) * 1999-06-15 2000-12-21 Respiratorius Ab Compound for use as a medicament for treatment of disorders involving bronchocontraction
GB9918425D0 (en) * 1999-08-04 1999-10-06 Novartis Ag Organic compounds
ES2256085T3 (es) * 1999-11-23 2006-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Uso de agonistas de 5ht3 para relajar el fundus.
GB0321295D0 (en) * 2003-09-11 2003-10-15 Spirogen Ltd Synthesis of protected pyrrolobenzodiazepines
PL2270010T3 (pl) * 2004-03-01 2012-07-31 Medimmune Ltd Pochodne 11-hydroksy-5h-pirolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-5-onu jako kluczowe związki pośrednie do otrzymywania c2 podstawionych pirolobenzodiazepin
GB0404577D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
US7528126B2 (en) * 2004-03-09 2009-05-05 Spirogen Limited Pyrrolobenzodiazepines
NZ563136A (en) * 2005-04-21 2009-11-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0813432D0 (en) * 2008-07-22 2008-08-27 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB0819095D0 (en) * 2008-10-17 2008-11-26 Spirogen Ltd Pyrrolobenzodiazepines
MX2012011900A (es) 2010-04-15 2013-03-21 Seattle Genetics Inc Conjugados de pirrolobenzodiazepina diana.
GB201006340D0 (en) 2010-04-15 2010-06-02 Spirogen Ltd Synthesis method and intermediates
NZ602933A (en) 2010-04-15 2014-09-26 Seattle Genetics Inc Pyrrolobenzodiazepines used to treat proliferative diseases
CN103987718A (zh) 2011-09-20 2014-08-13 斯皮罗根有限公司 作为非对称二聚体pbd化合物用于内含在靶向结合物中的吡咯并苯并二氮杂卓
US9388187B2 (en) 2011-10-14 2016-07-12 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepines
WO2013053872A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Spirogen Sàrl Synthesis method and intermediates useful in the preparation of pyrrolobenzodiazepines
US9526798B2 (en) 2011-10-14 2016-12-27 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
KR101961976B1 (ko) 2011-10-14 2019-03-25 시애틀 지네틱스, 인크. 피롤로벤조디아제핀 및 표적 접합체
CN103998450B (zh) 2011-10-14 2017-03-08 麦迪穆有限责任公司 吡咯并苯并二氮杂卓
WO2014057120A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Adc Therapeutics Sàrl Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
MX364329B (es) 2012-10-12 2019-04-23 Medimmune Ltd Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina.
NZ745069A (en) 2012-10-12 2019-05-31 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
JP6367204B2 (ja) 2012-10-12 2018-08-01 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ 結合用のピロロベンゾジアゼピン誘導体の合成および中間体
US10736903B2 (en) 2012-10-12 2020-08-11 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-anti-PSMA antibody conjugates
SI2906296T1 (en) 2012-10-12 2018-06-29 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
MX364326B (es) 2012-10-12 2019-04-23 Medimmune Ltd Conjugados del anticuerpo pirrolobenzodiazepina - anti-psma.
JP5993093B2 (ja) 2012-10-12 2016-09-14 メドイミューン・リミテッドＭｅｄＩｍｍｕｎｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ピロロベンゾジアゼピン類およびその複合体
PT2906251T (pt) 2012-10-12 2017-12-04 Medimmune Ltd Conjugados de pirrolobenzodiazepina-anticorpo anti-cd22
US9956299B2 (en) 2013-10-11 2018-05-01 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine—antibody conjugates
GB201317981D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
US10010624B2 (en) 2013-10-11 2018-07-03 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
EP3054985B1 (en) 2013-10-11 2018-12-26 Medimmune Limited Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
GB201317982D0 (en) 2013-10-11 2013-11-27 Spirogen Sarl Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
GB201416112D0 (en) 2014-09-12 2014-10-29 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof
CA2968447A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates and their use to treat neoplasms
GB201506402D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Berkel Patricius H C Van And Howard Philip W Site-specific antibody-drug conjugates
GB201506411D0 (en) 2015-04-15 2015-05-27 Bergenbio As Humanized anti-axl antibodies
GB201601431D0 (en) 2016-01-26 2016-03-09 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines
GB201602359D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201602356D0 (en) 2016-02-10 2016-03-23 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201607478D0 (en) 2016-04-29 2016-06-15 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine Conjugates
GB201617466D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine conjugates
DK3544636T3 (da) 2017-02-08 2021-05-10 Adc Therapeutics Sa Pyrrolobenzodiazepin-antistof-konjugater
GB201702031D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medlmmune Ltd Pyrrolobenzodiazepine-antibody conjugates
RS63502B1 (sr) 2017-04-18 2022-09-30 Medimmune Ltd Konjugati pirolobenzodiazepina
CA3057748A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Adc Therapeutics Sa Combination therapy with an anti-axl antibody-drug conjugate
UA127900C2 (uk) 2017-06-14 2024-02-07 Ейдісі Терапьютікс Са Схема дозування для введення adc до cd19
WO2019034764A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Medimmune Limited CONJUGATES OF PYRROLOBENZODIAZEPINE
GB201803342D0 (en) 2018-03-01 2018-04-18 Medimmune Ltd Methods
GB201806022D0 (en) 2018-04-12 2018-05-30 Medimmune Ltd Pyrrolobenzodiazepines and conjugates thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
US5008390A (en) * 1985-05-23 1991-04-16 Smithkline Beckman Corporation Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines
FR2618435B1 (fr) * 1987-07-23 1989-10-27 Synthelabo Derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en therapeutique
IT1230703B (it) * 1989-01-26 1991-10-29 Luso Farmaco Inst Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
FR2658823B1 (fr) * 1990-02-27 1992-04-30 Adir Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent .
FR2671083B1 (fr) * 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.
FR2674855B1 (fr) * 1991-04-03 1994-01-14 Synthelabo Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.

Also Published As

Publication number Publication date
AU659033B2 (en) 1995-05-04
FI934220A (fi) 1994-03-29
NO933434D0 (no) 1993-09-27
CA2107060A1 (en) 1994-03-29
MX9305930A (es) 1994-06-30
HUT65396A (en) 1994-06-28
IL107132A0 (en) 1993-12-28
ZA937155B (en) 1994-05-23
PL172852B1 (pl) 1997-12-31
FR2696176B1 (fr) 1994-11-10
NZ248775A (en) 1995-02-24
US5418241A (en) 1995-05-23
HU9302726D0 (en) 1993-12-28
FR2696176A1 (fr) 1994-04-01
HU211490A9 (en) 1995-11-28
FI934220A0 (fi) 1993-09-27
CZ201493A3 (en) 1994-04-13
KR940007022A (ko) 1994-04-26
JPH06192254A (ja) 1994-07-12
AU4860593A (en) 1994-04-14
CN1087340A (zh) 1994-06-01
NO933434L (no) 1994-03-29
PL300514A1 (en) 1994-04-05
EP0591026A1 (fr) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK103293A3 (en) Piperidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US5985896A (en) Piperidine and morpholine derivatives and their use as therapeutic agents
US5830892A (en) Piperidine and morphonline derivatives and their use as therapeutic agents
FI113654B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-amiinien valmistamiseksi
AU646332B2 (en) Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application
PT862567E (pt) 5-azabiciclo(3.1.0)hexilalquil-2-piperidonas e -glutarimidas como antagonistas do receptor de neurocinina
US4891376A (en) 1-((2-Pyrimidinyl)aminoalkyl)piperidines, their preparation and their application in therapy
EP2507225B1 (en) L -dihydro-2-oxoquinoline compounds as 5-ht4 receptor ligands
US8759342B2 (en) Benzo[1,4]oxazin-3-one, benzo[1,4]thiazin-3-one and quinolin-2-one urotensin II receptor antagonists
JPH09510706A (ja) ドパミン作動性活性を有するベンゾイミダゾール誘導体
WO2001002386A1 (en) SELECTIVE M2 MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONISTS HAVING 5H-DIBENZ[b,f]AZEPINE STRUCTURE
EP2513085B1 (en) Bicyclic compounds as alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor ligands
US4873236A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
JP2004269547A (ja) キノキサリンジオン類の製造方法
JPH11506470A (ja) 新規複素環式化合物
US4003904A (en) Anti-diarrheal oxadiazoles
FR2674853A1 (fr) Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH10203987A (ja) （ｒ）−１−エチル−４−メチルヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体を有効成分とするモルヒネ様薬剤誘発嘔吐抑制剤
JPH1081684A (ja) 置換３−アミノキヌクリジン薬剤組成物