HU211249A9 - Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy - Google Patents
Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy Download PDFInfo
- Publication number
- HU211249A9 HU211249A9 HU95P/P00490P HU9500490P HU211249A9 HU 211249 A9 HU211249 A9 HU 211249A9 HU 9500490 P HU9500490 P HU 9500490P HU 211249 A9 HU211249 A9 HU 211249A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- disorders
- formula
- compounds
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 5
- -1 amino, methoxy Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004245 indazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 3
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 claims description 2
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016153 withdrawal disease Diseases 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=NNC2=C1 BHXVYTQDWMQVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CN=CN1 NNDJCSXUAYKMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CNC2=C1 KMAKOBLIOCQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 GGHLXLVPNZMBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUXCQWFISXWIZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1h-imidazol-5-yl)piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC1C1=CNC=N1 CEUXCQWFISXWIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATYTYVKYKFABBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)pyridine Chemical compound N1C=NC(C=2C=CN=CC=2)=C1C ATYTYVKYKFABBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLPBRQIQIHTCRI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-(cyclopropylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(OCC2CC2)=C1C(O)=O KLPBRQIQIHTCRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQHPPNMCCRPQKJ-UHFFFAOYSA-N C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N(CC1)CCC1C1=CN=CN1 Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C(=O)N(CC1)CCC1C1=CN=CN1 AQHPPNMCCRPQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya piperidinszármazékok, eljárás előállításukra és gyógyászati alkalmazásuk.
A találmány szerinti vegyületek az (I) általános képlettel írhatók le, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy amino-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-í 1— 2 szénatomos alkoxij-csoporttal szubsztituálva lehel, vagy heteroarilcsoport, kivéve azon vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom és Árjelentése fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport.
A találmány vonatkozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóira is. Amikor Árjelentése szubsztituált fenilcsoport, akkor a fenilcsoporton a szubsztituensek száma 0-5, előnyösen 2 vagy 3.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen klóratommal vagy amino-, metoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoporttal szubsztituálva van, vagy imidazo [ 1,2-a]piridin-2-il-csoport vagy indol-3-il-csoport, vagy indazol-3-il-csoport, amely adott esetben az 1-es helyzetben 1-2 szénatomos alkil- vagy aril-( 1 -2 szénatomos alkil)csoporttal és az 5-ös helyzetben hidrogénatommal, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol
Ar jelentése indazol-3-il-csoport, amely adott esetben 1-es helyzetben 1-2 szénatomos alkil- vagy aril-(1 —2 szénatomos alkilj-csoporttal és 5-ös helyzetben hidrogénatommal, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van.
A találmány szerinti vegyületek előfordulhatnak szabad bázis vagy gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós só formában. Azon vegyületek, amelyek képlete a (I) képlet mezomer alakja, ugyancsak találmányunk körébe tartoznak.
Az EP-A-0 494 010 számú európai szabadalmi leírásból ismertek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése hidrogénatom és Ar jelentése parahelyzetben klóratommal adott esetben szubszútuált fenilcsoport.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárással állíthatjuk elő.
Egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Árjelentése a fenti és X jelentése halogénatom, például klóratom. vagy hidroxilcsoport, egy (III) általános képletű piperidinszámnazékkal reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti. Az így előállított (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakíthatjuk.
A kiindulási vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy a szakirodalomból ismertek vagy előállíthatók a szakirodalomban leírt vagy szakember számára ismert eljárásokkal.
Az lH-indazol-3-karbonsav a J. Amer. Chem. Soc., 1952, 2009 irodalmi helyről ismert.
A 4-amino-5-klór-2-(ciklopropil-metoxi)-benzoesav az 1 507 462, 1 088 581 és 101 978 számú nagybritanniai szabadalmi leírásokból ismert.
A 4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin az Arch. Pharmaz., (Weinheim. Ger.) 1973, 306 (12), 934—42 irodalmi helyről és a 0 197 840, számú európai szabadalmi leírásból ismert.
A 4-(5-metil-lH-imidazol-4-il)-piridin a J. Med. Chem., 1986, 29, 2154-63 irodalmi helyről ismert.
A következőkben néhány példán keresztül bemutatjuk a találmány szerinti vegyületek előállítását.
Az elemanalízis, valamint az IR és NMR spektrum eredményei igazolják a kapott vegyületek szerkezetét.
1. példa
J-(3,5-diklór-benzoil)-4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin, fumarát
0,469 g (2,5 mmól) 4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin monohidrokloridot 0 “C-on feloldunk 5 ml 1 n nátriumhidroxidban. Hozzáadunk 0,524 g (2,5 mmól) 3,5-diklór-benzoil-kloridot és az elegyet 0 °C-on 15 percig keveijük. A képződő csapadékot leszűijük, 1 n nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. 0,4 g kívánt vegyületet kapunk. O.p.: 240-242 “C.
A fumarátot úgy állítjuk elő, hogy a bázist etanolban feloldjuk és 1 ekvivalens fumársavat adunk hozzá. A fumarátot izopropanol és etanol elegyéből kristályosítjuk át, o.p.: 178-183 ’C.
2. példa
4-( lH-imidazol-4-il)-l-[(lH-indol-3-il)-karbonii]piperidin, fumarát
0,81 ml (5,82 mmól) trietil-amint hozzáadunk 0,48 g (3 mmól) lH-indol-3-karbonsav és 0,453 g (3 mmól) 4-(lH-imidazol-4-il)-piperidin 10 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához. Az adagolást argon atmoszférában szobahőmérsékleten végezzük. Az elegyhez ezután hozzáadunk 1,29 ml (6 mmól) difenil-foszforilazidot és az elegyet 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk savas közegben. A szerves fázist kinyerjük, kálium-karbonát oldattal lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist kinyeijük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként diklór-metán/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat bepároljuk, és így 0,27 g kívánt vegyületet kapunk.
A fumarátot úgy állítjuk elő, hogy a bázist etanollal felvesszük és 1 ekvivalens fumársavat adunk hozzá. A fumarátot etanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. leszűrjük és a kapott terméket hemifumarát formában megszárítjuk. 0,3 g vegyületet kapunk, o.p.: 220 C (bomlik). Kitermelés: 28 %.
HU 211 249 A9
3. példa l-[( lH-imdazo!-3-ii)-karbonilJ-4-(5-meti!-]H-imidazol-4-il)-píperidin, fumarát 100 ml-es lombikba 1,35 g (8,15 mmól) 4-(5-metillH-imidazol-4-il)-piperidin 15 ml diklór-metánnal és 4 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát helyezzük. Hozzáadunk 1,32 g (8,15 mmól) lH-indazol-3-karbonsavat és 2,2 ml trietil-amint. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 3,5 ml difenil-foszforil-azidot adunk hozzá és még 72 órán keresztül keverjük. Ekkor etil-acetátot adunk hozzá és háromszor extraháljuk 2 n sósavval. A vizes fázist nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, majd háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisz10 títjuk. Eluensként diklór-metán/metanol/ammónia 90:10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 1 g vegyületet kapunk tiszta bázis formában. A fumarátot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. O.p.: 213-215 ’C. Kitermelés: 32 %.
Az 1. táblázatban feltüntetjük néhány találmány szerinti vegyület kémiai szerkezeiét és fizikai tulajdonságait.
A táblázatban a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
Az O. p. oszlopban (dec) bomlást jelent.
A táblázat Só oszlopában (x:y) azt jelenti, hogy y mól bázishoz x mól sav tartozik. Az ilyen jelölés hiánya azt jelenti, hogy a vegyület bázis alakú.
Klór jelentése hidroklorid, fűm jelentése fumarát, metánszulf jelentése metán-szulfonát.
1. táblázat (I) általános képleld vegyületek
| Vegyület száma | R | Ar | O. p. CC) | Só |
| 1 | -H | V | 178-183 | fűm. (1:2) |
| 2 | -H | ÍH, | 140-145 | - |
| 3 | -CHj | 135-145 | - | |
| 4 | -H | 135 (déc) | - | |
| 5 | -H | Cr> CH, | >220 (déc) | fűm. (1:1) |
| 6 | -H | 220 (déc) | fűm. (1:2) | |
| 7 | -CH, | 175-180 | fűm. (1:1) | |
| 8 | -H | γηΚ k JL· / | 210(déc) | fűm. (1:2) |
| 9 | -CH, | L· JL· z | 202 | - |
HU 211 249 A9
| Vegyüld száma | R | Ar | O. p. CC) | Só | |
| 10 | -ch3 | a | HH | 213-215 | fűm. (1:2) |
| 11 | -ch3 | a | HH | 235-237 | metán szulf. (1;1) |
| 12 | -(CH2)2CH3 | a | Á HH | 217-222 | fűm. (1:1) |
| 13 | -CH(CH3)2 | a | / HH | 239-241 | fűm. (1:1) |
| 14 | -(CH,)3CH3 | a | / HH | 220-224 | fűm. (1:1) |
| 15 | -H | ^Y^ | x> | 185-192 | fűm. (1:1) |
| 16 | -ch3 | ^γ- 1 | o | 186-192 | fűm. (1:1) |
| 17 | _H | CU X/ | ó* ^HH | 188-195 | fűm. (1:1) |
| 18 | -CH, | CU c | ÓK ^HH | 206-212 | fűm. (1:1) |
| 19 | -<CH2)3CH3 | cu c | ΓΛ L ' HH | 130-135 | klór. (1:1) |
| 20 | -CH, | Q | % ·/ | 181-182 | |
| 1 ch3 | |||||
| 21 | -CH2CH3 | Q | Á -/ | 182-184 | - |
| 1 ch3 | |||||
| 22 | -H | Υγ* | ó | 172-175 | film. (1:1) |
| CH, | |||||
| 23 | -(CH2)3CH3 | Υγ^ | iÓ | 217-220 | |
| 1 CH, |
HU 211 249 A9
| Vegyület száma | R | Ar | O. p. (’C) | Só |
| 24 | -H | Jk, | 186-192 | fűm. (1:1) |
| 25 | -CH3 | XjÖ* Ak, | 218-225 | fűm. (1:1) |
| 26 | -(CH2)3CH3 | ki? | >250 | - |
| 27 | -H | CŐ σ | 165-167 | fűm. (1:1) |
Megvizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek farmakológiai tulajdonságait és azt tapasztaltuk, hogy a vegyületek gyógyászati hatóanyagként használhatók.
Megvizsgáltuk a vegyületek hatását az AMPC felhalmozódására egérembriók colliculijának neuronjaiból készített primer tenyészetben a Dumuis és munkatársai, Mól. Pharmacol., 34, 880-887, 1988 irodalmi helyen ismertetett eljárással. Ez a felhalmozódás jellemző az adenil-cikláz aktivitására, amelyhez az 5-HT4 típusú szerotoninerg receptorok kapcsolódnak.
14-15 napos egérembriókból kiveszünk collículit. A neuronokat mechanikusan elroncsoljuk és tenyészoldatba helyezzük 12 lyukú, lyukanként 106 sejtet tartalmazó Costar készülékbe. DMEM/F12 tápközegbe, adalékokkal de szérum nélkül. A tenyészeteket 37 ’Con tartjuk nedvesített atmoszférában (amely 5% CO2-t és 95% levegőt tartalmaz).
Hat nappal a tenyészet kezdete után a sejteket 2 órán keresztül inkubáljuk az előzőekben ismertetett tápközegben, lyukanként 0,4 nmól tríciummal jelzett adenin (fajlagos aktivitás 20 Ci/mmól) jelenlétében. A sejteket a tápközeggel mossuk és másodszor is inkubáljuk tápközegben, 0,75 mmól izobutil-metil-xantin, 0,2 pmól forszkolin és a különböző koncentrációjú vizsgálandó vegyületek jelenlétében, lyukanként 1 ml végső térfogattal. Tíz perc inkubálás után a reakciót leállítjuk oly módon, hogy a közeget levegőztetjük és 1 ml 5%os triklór-ecetsavat adunk hozzá. A neuronokat eltávolítjuk, ultrahanggal homogenizáljuk és 2,5 percig 8000 g-vel centrifugáljuk. A felülúszót levesszük, hozzáadunk 100 pl oldatot, amely 5 mmól AMPc-t és 5 mmól ATP-t tartalmaz. Elválasztjuk a keletkezett tríciummal jelzett ATP-t és AMPc-t, oly módon, hogy ezeket DOWEX AG50WX8 gyantán, majd alumínium-oxidon engedjük át.
A eredményeket AMPC[H3)/ATP[H3) százalékban fejezzük ki.
A CE50 illetve a CI50 azon koncentrációkat jelenti, amelyek a maximális stimuláció és gátlás felét váltják ki.
Ebben a vizsgálatban a legaktívabb találmány szerinti vegyületek CIj0 értéke 1 és 10 pmól közötti.
A találmány szerinti vegyületeknek megvizsgáltuk in vivő hatását az 5-HTP által egérnél kiváltott hasmenésre a Warrick és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 33, 675-676, 1981 irodalmi helyen ismertetett eljárással. 25-30 grammos 18 órán keresztül éheztetett hímnemei CDj egereket használunk. A vizsgálandó vegyületet vagy a vivőanyagot 20 perccel (intraperitoneális adagoláskor) vagy 60 perccel (orális adagolás esetén) az 5-HTP 25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan történő injektálása előtt adagoljuk. Az állatokat egyéni ketrecekbe helyezzük és 3 órán keresztül megfigyeljük az állatokat. Feljegyezzük azon állatok számát, amelyek az 5-HTP adagolása után 30 perccel, 1 órával, 2 órával és 3 órával hasmenésben szenvednek.
Az eredményeket százalékban fejezzük ki, azon állatokat viszonyítjuk az előkezelés során csak vivőanyagot kapott összehasonlító célból kezelt állatokhoz, amelyeket az előkezelés megóvott. Ebben a vizsgálatban a leghatékonyabb találmány szerinti vegyületek az 5-HTP által kiváltott hasmenést intraperitoneális adagolás esetén 0,002 mg/kg, orális adagolás esetén 0,1 mg/kg dózisban gátolják.
Megvizsgáltuk a vegyületek hatását a [3H)-kipazin és a patkány agykérgében lévő 5-HT3 típusú szerotoninerg receptorok közötti kötődésre. A vizsgálatot Milburt és Peroutka (J. Neurochem., 52, 1878-1792, 1989) eljárásának egyik változata szerint végeztük.
Valamennyi vizsgálathoz 150-200 grammos Sprague-Dawley hím patkányokat használunk. Kivesszük az agykérget és azt 20 térfogat (tömeg/térfogat) 25 mmólos Hepes pufferban vagy olyan 25 mmólos Hepes pufferban homogenizáljuk, amely tartalmaz még nátrium-kloridot (180 mmól), kalcium-kloridot (2,5 mmól), kálium-kloridot (5 mmól) és magnézium-kloridot (1,2 mmól). Az oldat pH-ja 7,4. A homogenizálást Polytron őrlőkészülékben végezzük. A szuszpenziót 10 percig 45 000 g-vel centrifugáljuk, majd az üledéket újra szuszpenzióba visszük az eredeti térfogatú pufferban, amely adott esetben 0,05% Triton Χ-100-at is tartalmaz, majd elvégzünk egy első inkubálást, amely 30 percig tart 37 ’C-on. Ezután az előzőekben ismertetett
HU 211 249 A9 módon két centrifugálást végzünk és a végsó üledéket 11,7 térfogatrész 7,4 pH-jú 25 mmólos Hepes pufferral felvesszük.
A [3H]-kipazin (51,6-69,8 Ci/mmól, New England Nuclear, Boston, MA, USA) kötődését vizsgáltuk, oly módon, hogy 150 μΐ membrán szuszpenziót inkubálunk 0,8 nmólos radioligandummal 1 ml összes térfogatban, 30 percig, 25 C-on, a vizsgálandó vegyület jelenlétében és anélkül. Az inkubálást 0,1 μπιόΐ paroxetin és 1 μηιόΐ ketanszerin jelenlétében végezzük. A nem specifikus kapcsolódást 1 pmól ondansztron jelenlétében határozzuk meg. Inkubálás után a vizsgált elegyet 5 ml 50 mmólos jéghideg Trisz-HCl pufferral hígítjuk (pH = 7,4 0 C-on). A membránokat szűréssel nyerjük ki, a szűrést 0,05% polietilén-iminnel előkezelt Whatman GF/B szűrőn végezzük. A membránokat háromszor 5 ml jéghideg 50 mmólos Tiszt-HCI pufferral mossuk.
A szűrőn visszamaradó radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriás eljárással mérjük. 5060%-os hatékonysággal.
Az eredményeket abban a vizsgált vegyületkoncentrációban (CI50) fejezzük ki, amely 50%-osan gátolja a [3H]-kipazin kötődést, ezt a koncentrációt grafikus vagy matematikai úton határozzuk meg.
Ezen vizsgálat szerint a leghatékonyabb találmány szerinti vegyületeknél a CI50 érték <1 nmól (10+ mól).
A biológiai vizsgálatok eredménye azt mutatja, hogy a találmány szerinti vegyületek 5-HT3 és 5-HT4 típusú szeroloninerg receptorok ligandumai.
Felhasználhatók tehát olyan rendellenességek kezelésére és megelőzésére, amelyekben az 5-HT, és az 5-HT4 receptorok szerepet játszanak, mint például a hányinger és hányás, amely például daganatellenes kezelés következményeként vagy műtéti altatószer adagolása után lép fel; központi idegrendszeri zavarok, például skizofrénia, mánia, nyugtalanság és depresszió; kognitív zavarok, például az Alzheimer-féle aggkori vagy azt megelőző kori elmegyengeség; mozgászavar, fájdalom, migrének és fejfájás; alkohol vagy kábítószer függőségi vagy leszoktatási zavarok; gyomor-bélrendszeri működési zavarok, például diszpepszia, fekély, gyomorsavval kapcsolatos problémák, felfúvódás; szív-érrendszeri és légzőszervi zavarok.
A vegyületek használhatók továbbá különféle rendellenességek kezelésére és megelőzésére, ezek közül példaként a következőket említjük; hasmenés, irritálható vastagbél, nyelőcső reflux, bélmozgási zavarok, bélkiválasztási zavarok, cisztás hasnyálmirigy ftbrózis, a karcinoid szindróma és az inkontinencia.
Ebből a célból a vegyületek előfordulhatnak bármely orális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában. Ilyenek például a tabletták, drazsék, lágy és kemény kapszulák, iható vagy injektálható szuszpenziók, oldatok és hasonlók. A vegyületeket megfelelő vivőanyagokkal együtt készítjük el és a készítményben olyan koncentrációkban alkalmazzuk, amely lehetővé teszi a napi l^t-szeri 0,005-10 mg dózisban történő adagolásukat.
Claims (11)
1. (I) általános képletű piperidinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy amino-, 1-2 szénatomos alkoxi- vagy 3-6 szénatomos cikloalkil-(l2 szénatomos alkoxij-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy heteroarilcsoport, kivéve azon vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom és Ar jelentése fenil- vagy 4-klór-fenil-csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
Ar jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egyszeresen vagy többszörösen klóratommal vagy amino-, metoxi- vagy ciklopropil-metoxi-csoporttal szubsztituálva van, vagy imidazol! l,2-a]piridin-2-il-csoport vagy indol-3-il-csoport, vagy indazol-3-il-csoport, amely adott esetben az 1-es helyzetben 1-2 szénatomos alkil- vagy aril-(l— 2 szénatomos alkil)csoporttal és az 5-ös helyzetben hidrogénatommal, halogénatommal vagy 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely egyike az 1. táblázatban felsorolt 27 vegyületnek.
4. Eljárás az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Árjelentése az 12. vagy 3. igénypont szerinti és X jelentése halogénatom vagy hidroxilcsoport -, egy (ΠΙ) általános képletű piperidinszármazékkal - ahol R jelentése az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti - reagáltatunk, és adott esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sójává alakítjuk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás lényegében ahogy az 1-3. példa bármelyikében le van írva.
6. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek 5-HT, vagy 5-HT4 szerotoninerg receptor ligandumaként történő alkalmazásra.
7. A 6. igénypont szerinti vegyület egy a következőkben felsorolt rendellenesség megelőzésére vagy kezelésére történő alkalmazásra: hányinger, hányás, központi idegrendszeri rendellenesség, kognitív zavarok, mozgászavarok, fájdalom, migrén, fejfájás, alkohol vagy kábítószer-függőséggel vagy megvonással kapcsolatos zavarok, gyomor-bélrendszeri működési zavarok, szív-érrendszeri zavarok, légzészavarok, hasmenés, irritálható vastagbél, nyelőcső reflux, bélmozgási zavarok, bélkiválasztási zavarok, cisztás hasnyálmirigy fibrózis, karcinoid szindróma és inkontinencia.
8. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az
1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és megfelelő vivőanyagot tartalmaz.
9. Új vegyület lényegében ahogy le van írva.
10. Egy vegyület új kezelési eljárásban történő alkalmazásra, lényegében ahogy le van írva.
11. Új gyógyszerkészítmény, lényegében ahogy le van írva.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9211551A FR2696177B1 (fr) | 1992-09-28 | 1992-09-28 | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211249A9 true HU211249A9 (en) | 1995-11-28 |
Family
ID=9433967
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302727A HUT65303A (en) | 1992-09-28 | 1993-09-27 | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
| HU95P/P00490P HU211249A9 (en) | 1992-09-28 | 1995-06-28 | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302727A HUT65303A (en) | 1992-09-28 | 1993-09-27 | Process for producing piperidine derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5434169A (hu) |
| EP (1) | EP0591027A1 (hu) |
| JP (1) | JPH06211838A (hu) |
| KR (1) | KR940007020A (hu) |
| CN (1) | CN1087339A (hu) |
| AP (1) | AP424A (hu) |
| AU (1) | AU658533B2 (hu) |
| CA (1) | CA2107061A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ282080B6 (hu) |
| DZ (1) | DZ1718A1 (hu) |
| FI (1) | FI934221A (hu) |
| FR (1) | FR2696177B1 (hu) |
| HU (2) | HUT65303A (hu) |
| IL (1) | IL107133A (hu) |
| MA (1) | MA22981A1 (hu) |
| MX (1) | MX9305932A (hu) |
| NO (1) | NO933435L (hu) |
| NZ (1) | NZ248776A (hu) |
| OA (1) | OA09840A (hu) |
| PL (1) | PL172860B1 (hu) |
| SK (1) | SK103193A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN93107A1 (hu) |
| TW (1) | TW272190B (hu) |
| ZA (1) | ZA937156B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990045728A (ko) * | 1995-09-18 | 1999-06-25 | 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈 | 운동이상증에 대한 ５-ｈｔ３ 수용체 길항제 |
| EP0918518A4 (en) * | 1996-04-19 | 2002-05-02 | Univ California | TREATMENT OF MIND AND MOOD DISEASES WITH GLUTAMATERGIC MODULATORS. |
| FR2765221B1 (fr) * | 1997-06-25 | 1999-07-30 | Synthelabo | Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US6013654A (en) * | 1997-08-14 | 2000-01-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo[1,2-A]pyridines for the treatment of CNS and cardiac diseases |
| GB9918425D0 (en) * | 1999-08-04 | 1999-10-06 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6887870B1 (en) * | 1999-10-12 | 2005-05-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic sodium/proton exchange inhibitors and method |
| US7880017B2 (en) | 2003-11-11 | 2011-02-01 | Allergan, Inc. | Process for the synthesis of imidazoles |
| US7183305B2 (en) | 2003-11-11 | 2007-02-27 | Allergan, Inc. | Process for the synthesis of imidazoles |
| RU2422442C2 (ru) * | 2005-07-29 | 2011-06-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидина и пиперазина |
| FR2925902B1 (fr) * | 2008-01-02 | 2011-01-07 | Sanofi Aventis | DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| US8609696B2 (en) | 2008-12-18 | 2013-12-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Serotonin 5-HT2B receptor inhibitors |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61210080A (ja) * | 1985-03-13 | 1986-09-18 | Chisso Corp | アルデヒドラクトンの製造法 |
| FR2579596B1 (fr) * | 1985-03-26 | 1987-11-20 | Inst Nat Sante Rech Med | (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US5008390A (en) * | 1985-05-23 | 1991-04-16 | Smithkline Beckman Corporation | Compounds for preparing 6-phenyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]-thiazoles and corresponding thiazines |
| IT1230703B (it) * | 1989-01-26 | 1991-10-29 | Luso Farmaco Inst | Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US4925851A (en) * | 1989-05-23 | 1990-05-15 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | 2- or 4-substituted-[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]piperidines |
| FR2671083B1 (fr) * | 1990-12-31 | 1994-12-23 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques. |
-
1992
- 1992-09-28 FR FR9211551A patent/FR2696177B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-09-17 TW TW082107634A patent/TW272190B/zh active
- 1993-09-20 EP EP93402281A patent/EP0591027A1/fr not_active Ceased
- 1993-09-27 IL IL107133A patent/IL107133A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-27 PL PL93300515A patent/PL172860B1/pl unknown
- 1993-09-27 TN TNTNSN93107A patent/TNSN93107A1/fr unknown
- 1993-09-27 AP APAP/P/1993/000575A patent/AP424A/en active
- 1993-09-27 NZ NZ248776A patent/NZ248776A/en unknown
- 1993-09-27 US US08/127,078 patent/US5434169A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-27 MA MA23294A patent/MA22981A1/fr unknown
- 1993-09-27 HU HU9302727A patent/HUT65303A/hu unknown
- 1993-09-27 OA OA60417A patent/OA09840A/fr unknown
- 1993-09-27 CN CN93118082A patent/CN1087339A/zh active Pending
- 1993-09-27 CZ CZ932015A patent/CZ282080B6/cs unknown
- 1993-09-27 JP JP5239571A patent/JPH06211838A/ja active Pending
- 1993-09-27 SK SK1031-93A patent/SK103193A3/sk unknown
- 1993-09-27 FI FI934221A patent/FI934221A/fi unknown
- 1993-09-27 AU AU48606/93A patent/AU658533B2/en not_active Ceased
- 1993-09-27 ZA ZA937156A patent/ZA937156B/xx unknown
- 1993-09-27 CA CA002107061A patent/CA2107061A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-27 NO NO933435A patent/NO933435L/no unknown
- 1993-09-27 KR KR1019930019850A patent/KR940007020A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-27 MX MX9305932A patent/MX9305932A/es unknown
- 1993-09-28 DZ DZ930106A patent/DZ1718A1/fr active
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00490P patent/HU211249A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL172860B1 (pl) | 1997-12-31 |
| JPH06211838A (ja) | 1994-08-02 |
| FR2696177A1 (fr) | 1994-04-01 |
| AP9300575A0 (en) | 1993-10-31 |
| NO933435D0 (no) | 1993-09-27 |
| MA22981A1 (fr) | 1994-04-01 |
| NO933435L (no) | 1994-03-29 |
| NZ248776A (en) | 1995-09-26 |
| HUT65303A (en) | 1994-05-02 |
| TW272190B (hu) | 1996-03-11 |
| US5434169A (en) | 1995-07-18 |
| FI934221A (fi) | 1994-03-29 |
| AU4860693A (en) | 1994-04-14 |
| FR2696177B1 (fr) | 1995-05-12 |
| DZ1718A1 (fr) | 2002-02-17 |
| CZ9302015A3 (en) | 1994-04-13 |
| MX9305932A (es) | 1994-04-29 |
| AU658533B2 (en) | 1995-04-13 |
| PL300515A1 (en) | 1994-04-05 |
| CN1087339A (zh) | 1994-06-01 |
| IL107133A (en) | 1998-03-10 |
| SK103193A3 (en) | 1994-08-10 |
| KR940007020A (ko) | 1994-04-26 |
| TNSN93107A1 (fr) | 1994-03-17 |
| ZA937156B (en) | 1994-05-23 |
| FI934221A0 (fi) | 1993-09-27 |
| CZ282080B6 (cs) | 1997-05-14 |
| CA2107061A1 (en) | 1994-03-29 |
| AP424A (en) | 1995-11-04 |
| IL107133A0 (en) | 1993-12-28 |
| HU9302727D0 (en) | 1993-12-28 |
| EP0591027A1 (fr) | 1994-04-06 |
| OA09840A (fr) | 1994-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7592454B2 (en) | Substituted hexahydro-pyridoindole derivatives as serotonin receptor agonists and antagonists | |
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| JP3315970B2 (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとしてのピペラジノ誘導体 | |
| HU211490A9 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| US5589476A (en) | Imidazol-4-ylpiperidine derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| AU646332B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| JPH08333363A (ja) | インドール誘導体 | |
| JP2007502307A (ja) | グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環 | |
| EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| HU211249A9 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| ES2368389T3 (es) | Derivados de beta-carbolina y uso farmacéutico contra la depresión y la ansiedad. | |
| EP1581522B1 (en) | Flavaxate derivatives as muscarinic receptor antagonists | |
| JP3898219B2 (ja) | フエニルインドール化合物 | |
| US6066637A (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| EP1075471B1 (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| TW424092B (en) | Bicyclic carboxamides | |
| US6057340A (en) | Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists | |
| SI9210325A (en) | Condensed diazepinones, process for their preparation and compositions containing them for the treatment of the central nervous system and to enhance cerebral perfusion | |
| CA2330437A1 (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| WO2020021015A1 (en) | New imidazopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions | |
| US6489342B2 (en) | Aryloxy piperidinyl indoles for treating depression | |
| MXPA00010454A (en) | Indolyl derivatives as serotonergic agents | |
| PT88409B (pt) | Processo para a preparacao de lactamas triciclicas |