JPS5843971A - アポビンカミン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般丈（１） で表わされるラセζ化シスおよび／ｌたはトランスアポ
ビンカ建ン酸エステルおよび式（Ｉ１）２ および／ｌたは丈（Ｉｎ） および／または式０＠） ２ および／重九紘式（１４）　（式中、凰１シよび８１は
岡−會丸紘異なＩＣｌ−４フルキル基で６りで貴わされ
る対応す為光学ｍａｔｓ導体Ｏｆ＃風な製造方法に関す
る。

重置＠によ為一般武山で表わされるツセ擢化Ｖスおよび
／を九紘トランス化食物および武（Ｉｓχ訃よび／′＊
丸は式（ｉｂ）、および／まえは武（凰・）、および／
會九は式（Ｉ４）で表わされ対応する光学活性な化合物
は、所望ならば、一般式（ロ）翼１ （式中、１１１ｓＰよび翼１は同−重大は異なるＣ１−
４アル命ル基でｈ’ｐｓｘは酸残基またはＣ１−、アル
カノトドである）で嶽わ畜れるツ七擢化ヘキサヒトロイ
ｙｙ−ル（２，３−ａ）命７９ジ晶りムー導体を光学活
性ｔｋジベンジル酒石酸で分割し、得られ九人（Ｖａ） で表わされる光学活性なヘキナ把ｆｕインドール（！、
５−ａ）＋ノＶジ１りム鱒導体および／ま九は武（ｖｂ
） （式中、凰２，１−よびＸ＃ｉ−紀定一通９である）で
貴わ壜れる光学活性なヘキナヒｒＩ１１インドール（２
，３−ａ）キノリノニクム祷４体壜九は一般式（至）で
表わ畜れるツセ虐化合Ｗｔ 畠）アルカリ金属水素化物で還元し、耐層ならは、得ら
れ九一般式００ （式中、翼１およびＲ１は藺紀足−の通）である）で−
わ畜れるツセ擢化トランスオクタに−Ｐ鑓インドール（
２、３−ｍ）キノリジンｔＤ−−石緻で分割し、次いで
、光学活性な―６讃エステルから対応する光学自性な塩
基を遊離し、得られ次式（Ｎａ、）凰４ および／型光は（Ｗｂ） （式中、Ｖおよび凰１は一紀定一の通りでるる）で懺わ
畜れる見学ｉ６性なオクタヒドロインドール（２，３−
ａ）キノリジンＩ導体重九は一飯式Ｃｈｉ）で−わ漬れ
るラセミ化トランスオクメヒドａインドール（２，８−
ａ）キノリジンを、肩線ならはア翼２ で表わされｈラセ擢化トッンスオタタヒＷＰＱインドー
ル（２ａ　５−ａ）−キノ９ｙンカルーン識を九紘式（
膳ａ） １ および／まえは武（鳳ｂ） （式中、鼠２は前記定義ＯＡ）である）で我わされ対応
する光学活性Ｍ４体ｔ１所望ならば一般式（２）で表わ
されるラセミ化トランス化合物ｔＯ釧懐、エステル化し
、侍られた式（ＶＩａ） 凰２ および７１１九は式（ｍ） で表わ畜れる光学活性なオクタヒドロインドール（２，
３−ａ）キノリジン誘導体または一般式（Ｖ）２ （式中、Ｂ２は一起定義通９であｐ１８４は炉と異なる
かまえは同一でｈり傅るＣ１−６フルキル基である）で
表わされ対応するラセミ化トランス化合物を芳香ＩＩＩ
＆縦化水素ｓｍ中で亜硝酸・ｔ−ｔチルと区応させ、次
いでアルカリ金属・ｔ−アル；レートと反応させ、（必
＊に応じて中ａＸ極性濤媒中で、まえ、所望ならば弐Ｒ
’ＯＭ（式中、凰５は１４と員なるかまたは同一でｈ）
得るＣ１−４アルキル基である〕で表わされるアルカノ
ールを用いて）反応させ一般式（至） で餞わされるクセ々化トランスヒドロキシイミノオクタ
ヒＩｆｍインドール（２，３−ａ）キノリノン錦尋体ま
たは式（鳳ａ） および／ま九は式（Ｉｂ） （式中、がは前記定義通シであり、鼠は８箇九は炉とｍ
−である）で−わ堪れ対応する光学活性な誘導体を得て
、所望ならばそれらｔＭ付加塩に転秦するかおよび／ま
たは一般式（２）で次わされるラセミ化トランス化合−
七分割し九慎、久いで不活性有機溶媒中で非運発性＃＃
Ｏ存在下においてＩｉ応１せ一般式（１）で次わされる
クセ（化トランス化合物または式（ｌａ）ｉたは／ｓ？
よび式（１ｍ）で表わされる光学活性な化合−を得るか
またはｂ＞　　＊触水ＩＡ添加し、所−ならｄ、得られ
た一般式ＣＭ） が （式中、８２および恩１は一起定一通）である）で貞わ
畜れるラセミ化りスオクタヒド騨インドール（ｚｓａ−
ａ）＋ノリジンｔＤｍ―石鹸で分割し、次いで４ｂれた
光学活性な酒石酸エステルから対応すｂＪｌｔ学＃Ａ性
な塩基を遊離して、所望ならば武および／壕九は式（ｌ
Ｖｄ） （式中、ｍｓＰよび８は一妃定自ｆｉ９でめ°る）で減
わ逼れる光学活性なオクメヒドロインドール（２＊３−
ａ）キノ９ジンｍ４体または一般式α）で表わされるク
セ電化シスオクタヒドロインｒ　−ル（２，１ｍ）キノ
リジンをアルカリ分ｍｉせ、得られ九一般式（２） ％式％ で表わされるラセミ化りスオクタヒＰａインドール（２
ｅ　ト１）キノリジンカルーン＃また社式（ｊｉφおよ
び／または式（ｌｉｄ） （式中、８２は繭ｍｌ定義瀘ｐである）で表わされ対応
すゐ光学活性な一纏体を、所望ならば、−数式（２）で
表わされるクセ電化シス化合物を分ｗｉｌ後、エステル
化し、得られ要式（■・） および／または式（■） で−わされる光学活性なオクタヒドロインドール（２ｈ
　８−ａ）今ノリジン帥導体または一般式（ＩＶ）凰２ （式中、凰２は前記定−通夕で６１）％Ｒ４は８１と異
なるかまたは同一であり碍るＣ１−６フルキル蕪であｈ
）で−わ葛れ対応す為１１化シス化合物を芳香族炭化水
素爵媒中で亜硝敵・トラ讐ルと反応１せ、次ｉでアルカ
リ金属・ｔ−アル−レートと反応基せ、（必簀に応じて
中注駅価法泗謀中で、ｔｅａ、ｒｊｒＡ＆６ば式ａ’−
ｏｎ（−Ａ中、Ｒ’ハｉｌ’と＾なるかまたは同一でめ
９得るＣ１−４のアルキル基である〕で−わされるアル
カノールを用いて）反応基せ一般式■ で構わされるツーｔ４化シスヒトｇ中シイミノオクメイ
ンドール（２，３−ａ）キノリジン＃４体壜たは式（鳳
・） および／１九は式（鳳ｄ） （式中、＆２は蘭記定―通９であり、冨１は８４または
翼と同一である）で衆わされ対応する光♀活性な騨導体
を得て、所望ならば、それらｔ−付加ｊＪ［Ｋ＠儀する
かおよび／まえは一般式（２）で−ねされるツセ擢化シ
ス化合物を分軸した―、次いで不活性有機１ｗＩＩ＆中
で非揮発性畿瞭の存在下で反応場せ一般式中で表わされ
るクセ曙化シス化合備壜たは式（ＩＩ）壜たは／および
式（ｌ−）で構わｉｎるル学活性な化合物ｔ４る。

所望ならば、一般式（１）で表わされるラセミ化シスま
九はトランス化合＃Ｉｔ九は式（Ｉｍ）およＯシ′また
は式（Ｉｋ）で表わされゐ光５＃活性なトランス仕付ｗ
ｔｆｉＬｔｔ式（ＩＩ）、および／１＊ｕ式（監ｄ）　
”ｅ構わ漬れる光学活性なシス化曾吻を公知ｏ７ｊ法で
ｔランスエステル化する。

ハンＩリー待ａｆｆ着号１１６３，１４３の鋼釉書によ
ると、一般式（１）で衆ゎされるラセミ化シス化食物お
よび式（ＩＩ）で城わされる光学活性な公比合物は、ｖ
！ｉ４として活性のあるビンカ（ンの加水分解および、
得られたピンカミン酸１に望ましいエステルに転換し、
次いで水會脱魅させる仁とによりて対応する７ｓビンカ
イン績エステルを得るか、もシくハヒン力ンン酸を水の
脱１ＩＩＩＫようてアポビンカインに転換し、次いで加
水分解し、祷られ九アービン力建ン鹸をｆｆｌ普しいエ
ステルに転換することによりて倚られる。この方法は、
−ン力櫂ン歌合成に数段階の工程ｔ６１Ｐｎとし、得ら
れ九アＩｃン力々ン鹸エステルの収率が約６０−で６１
．好ましいものとはいえな匹。

上述畜れた一般式（１）で−わδれる２セミ化トランス
化合物Ｏ曹−ｏ、ｚｅｏ％軒出願膏号１１３３１１＞で
ある、一 本発明によって製造畜れた式（Ｉｍ）および式（１ｂ）
で表わされる光学活性なトランス化合物は新規な化合物
であｊ）、　Ｉ’ＦｉｌａｉＬうる抗炎鉱、抗＠Ａ傘圧
、中枢神経、ｖｔコリン、抗ｄ−中ンソン鱈ンよび恍ア
テローム性ｌＩＪ脈硬化症の作用ｔボめす・−骸式′（
シ、式（Ｍａ）、式（Ｍｅ）お上び式（鳳櫨）でｐわ逼
れる中間体も倉風な化合−であ）、心−血管病の治僚に
舊効である可ｗ８性がある。武（臘ａ）ｓ式（馳）、式
（旙・）および式（胴）で罎わされる光学活性な中間体
は仇低ｔｉｔｓ症および抗献峻性の作用を示めし、式［
有］）武ψ０、武（Ｗ・）および式（Ｎｄ）ならひ式（
獅）、式（Ｔｈ）、式（ｖ１＠）および式（■）で嶽わ
堪れる光学活性な中間体は、各々抗アレルギー、抗キニ
ーネ１１１Ｅ伝、仇不螢脈、抗低ｌ１ｌｊＫｔｉ、抗痙
−性、中枢神鯉、抗抑制、鎮静、催眠、；レステリン、
および抗ｄＩ瘍Ｏ作用を示めしおよびリポ壷日のレベル
を減少させる・これらの化合物は初めにハンガリー椅奸
出鵬査号ＡＩ　Ｙ　１　＠・Ｏに１載されおよびでＯｉ
（つＡ１は血管拡張剤としてのｌｌ１−である・さもに
本発明によるすべての中：４体は、インドール中ノリシ
ン又は九とえばビンカミン、ビンカ篭ン畳々のような工
１ルナン骨Ｍｔ−もり仙Ｏ医粂として活性を持つ化合物
の出発書責として好ましい。

本発明は、式（１）、（１ｍ）　、（Ｉｂ）、（Ｉ＠）
および（Ｉ４）で表わされる化合物、および／または武
（至）、（Ｖａ）、（Ｔｈ）、（Ｗ＠）１７ｔは（ｖ４
）、マタは式（ｆ）、（＊＆）、（Ｉ４．１九は（＆纏
）、まえは式（Ｖｌ）、（”＆）、（＊）、（■＠）ま
九は（曝０、ま友は式（至）、（＆）、（馳）、（勧）
重要は（服ｄ）または式１）、（Ｉ畠）、（Ｉｂ）、（
麗＠）および（鳳４）で懺わ逼れる化合物の製造方法ｔ
ナベて會んでいる。

半角−はすべての′＃規Ｏ中閲体すなわち武（２）、（
Ｉｌｍ）、（訃）、　（ＩＩ・）および（１４）で衆わ
される化合物のａｍ方法に関する。

重置ｖ４による方法は合成のどＯよ５な戚階、すなわち
どの中間体においても中断することがで龜を九はどの中
間体からも一始して完成することがアルキル基で参るか
または＊Ｍ［１・Ｃ１−４アル中ル基で６９、例として
メチルｉ、エチル基、１ｌ−ｆ　ｗ　ｋ＃に基、イソｌ
ａピル基、鳳−プチＪ／基、参〇−ブチル基、−−ブチ
ル基、ｎ−ペンチル基゛、インペンチル基、鳳−ヘキシ
ル基、又はイノヘキシル基が挙げられる。

Ｘはｌ１ｌｌｆｉ基として有機又は無横賊の六晶で１ハ
良とえば過塩素酸塩のような過ハロｒン化塙が好ましい
し、およびアルカル−トとしてＲ，Ｒ。

１１、鼠４および−に関連したアルキル基に対シしする
アルカル−トであＬｈ：”ましくはメタル−トである。

一般式（転）および（至）で我わされるラセミ化シスお
よびラセミ化トランス化合−９分割は、有機婦謀１九紘
不ｗＩ性な涛媒混合１において反応条件下で行なわれる
。望ましいＳＳとしては、たとえば崖Ｖｊ１ｓまたは芳
香族員化本票、必要に応じては、ジター−メタンのよう
な１りｔたは二つ以上のハロｒノで置換し要員化水嵩ま
えはメタノール、エタノールもしくはそれらＯ混合物９
ようなＣ１−４であるアルカノールを用いる・ 成苗、（Ｙａ）および（Ｔｈ）で―わ堪れる化合物Ｏ績
触水素添７Ａｌｏ場合には触媒としてΔラジクムー活性
炭が好ましい、しかし反応は、一般的に用いられ為水素
添加Ｏ金属触媒の存在下でも（必優に応じてはそれを担
体上に沈殿させて）行なうことかで龜る・ 巌触水嵩絵加は、肩慎靜媒箇たは不活性な醪媒混會物ｏ
？ｉ−在下で反応条件下で行なわれる。Ａましい１１媒
としてジメテルホルムアｔｒのような中性ｘｉｉ性醋謀
、またはメタノール、エタノール、そＯ他もしくはそれ
らの混合物のよりなＣ１−４でもゐアルカノールのよう
な礪４＆溶媒を用いる一式（至）、（Ｖａ）および（Ｔ
ｈ）で表わ１れる化合物ＯＲ元は、好重しくは一化水軍
す）９りムＯ存在下で行なうけれども、九とえばリテク
ムアルミエクム水嵩化物を用いることもで龜る・超大は
メタノール、エタノール、◆々のＣ１−６であるアルカ
ノ−に中て行なう・ 式ＣＭ＞、α畠）、（ｉＱ＊）、（Ｗ＠）＆よび（脚）
で表わされる化合−〇アルカリ分解は、たとえばナトリ
クム水素化−〇ようなアルカリ金属水嵩化物およびＣｌ
−４であるアルカノールおよび水の混食において行なう
。

アルカリ２１！水分解により′〔僧られた式ω、　（ｍ
ａ）、（臘ｂ）％（膳Ｃ）および（組ｄ）で表わ畜れる
化合物を遍轟＆塩基によりて対応する塩に、ｔたは他の
作用をもり鋳尋体、たとえクー敵ハロｒン化切、賊アミ
ド、品トリル、緘無水物、酸アゾ化合物などに転換する
。

式（２）、（Ｉｌａ）、（＆）、（ＩＩ）　＆　ヨＣ１
（ｌｉｄ）テＲｂ　＆　ｔＬる化合物Ｏエステル化は公
知力ぬで行なう。

式（ＶＤ、　（ｍ）、（ｓＴｈ）、（す・）νよび（獅
）で威わされる化合物を式（２）、（鳳ａ）、（Ｉｂ）
、（ｉｓ）ｈよび（１４）で表わされる化合物に転換す
る場合、各々、芳香族炭化水素＃謀として、九とえはベ
ンぜン、トルエン、命Ｖレン、または同槍の４０ｔ−用
いる・Ｃ４−８であるナトリウムまたはカリクムアルコ
レートを會むアルカリ金属・ｔ−アルコレートとして、
たとえばカリウム・ｔ−ｙテレート、ナトリウム・龜−
１テレート、カリウム・ｔ−アミレート、まえはナトリ
ウム・ｔ−アミレートを用いることが過蟲である・必ｉ
Ｉ！に応じて、中性ｉｉＬ他性瀘轟、たとえばジメチル
ホルムアミドゾメテルアセトア建ツ ｒまた扛同１１０４４Ｄを式が−ＯＨで表わされるアル
カノールのように反応混合物に添加しても良い。

式（１）、（厘ａ）、（厘ｂ）、（厘ｅ）、および（璽
ｄ）テ六ワｌれる化合物は非扉発性Ｏ＃鍍、たとえばａ
ｍ酸０よう１に＃鉱酸、またはメタンスルフォン酸、エ
タンスルフォン皺、ｔデシルスルフォン酸、ベンゼンス
ルフォンｔｌ、ｐ　−）ルエンスル７オン酸、α−ナア
チルスル７オン酸ｓ　Ｉ　−ｔ　ｙチルスルフォンｍ＊
どのような有機脂肪表または芳香族スルフォン酸と反応
させる。酸反応は、不活性有−博媒として、たとえは、
メタノール、エタノールなどのよりなＣ３−６であるア
ルカノールを九は中性有機溶ｍ、九とえにベンゼン、ト
ルエ／、中シレンのような芳香族炭化水素、（必要に応
じて、クー−ベンゼンのように１つまたは２つν上のハ
ａｐンで置貞畜れ九芳香ＪＩ！嵐化水木）、またはジオ
キナｙＯよう１に環状エーテルを用いて行なわれる。

次に、実施例によってこの発明をさらに呼ＭＥｍ明する
。

実施例１ ｌ−（２’−メトキシカルｌニル−エチル）−１−エチ
ル−１，２，３，４，６，７−へキサヒト０−１２Ｈ−
インド−”（２＊３−ａ）−ｙノリノニウム、メタル−
）１００．０ＪＰ（０，２６９９モル）をジクロロメタ
ン２００．Ｏａｕに室温で斜解し、ジクロロメタン４０
０．Ｏｍｊ中にＭ解したジベンゾイル−ｌ−酒石酸ｌ水
化’Ｉ！１１０　Ｇ、０Ｐ（０，２６７３モル）をかき
まぜながら＃＆部する１反応混合物を室温で一時間かく
はんし、沈纜物祉ろ過し、ジクロロメタンで洗浄後、乾
燥すると、ｌβ−（２′−メトキシカルがニル−エチル
）−α−エチル−１，２，３，４，６，７−へキサヒド
ロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジニウム
ーノペンゾイルー石鈑エステル９１．８４／（０，１３
２２モル）が得られる。

収　率：９８．０嚢（α−エチル形膝ての計算値）０ ［α。］ニー６８．６°（ｃ＝ｔ　　ジメチルホルムア
ミド（ＤＭＦ）） 塩基＠　　４８４９囁（ｊ１！−＠：４８７３囁）融点
：１３９．５−１４０Ｃ 得られたエステルから対応する塩１ｋｔ−ａ離し、次に
示めす対応するメタル−トおよび過塩素酸塩に各々転換
する。

ｌ−β−（τ−メトキシ力ルゴニルエチル）−１−α−
エチル−１，２，３，４，６，７−へキサヒドロ−１２
Ｈ−インドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタル
−ト（融点１５１−１５２℃）〔α、”　）　−ｓ　−
２７，６°（Ｃｙ　１　、　？、Ｉ　ｆル＊ルｂ　７ｉ
ド（ＤＭＦ　）　） ｌ−β−（２’−／ｌ−シカルゲニルエチル）−１−α
−エチル−１，２，３，４，６，７−へキサヒトＥ２−
１２Ｈ−インドール（２ｅ　３−ａ　）キノリゾｓ−９
ムＨＣｌ０ａ　（８点１７８−１８０℃）、０ ［α。］　−−２３，５”　（Ｃ−１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）） 塩基を遊離した彼、分割の母液からβ−エチル対掌体に
対応するエステルか製造され祷る。

＊１例２ ｌ−（２’−メトキシカルゲニルーエチル）−１−エチ
ル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｎ（
−インドール（２，３−ａ）キノリノニウム・メタル−
ト１００．０？（０，２６９９モル）をジクロロメタン
２００．０−に室温で浴鱗し、ノクロロメタン４００．
０ｍｊ！中に溶解したノペンゾイルー＾−酒石酸１００
．０ノ（０，２６７３モル）を加える。室温で一時間か
くはんした後、反応生成物をろ過し、ジクロロエタンで
洗浄後、乾繰すると、ｌ−１α（メトキシカルｌニルエ
チル）−１β−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキ
サヒド０７１２Ｈ−インド−”（２ｅ　３−ａ）キノリ
ジニウムゾベン！イルａ石酸ニスｆ　ル９１．７　？　
（０，１３２０モル）が得られる。

収　率：９７．８憾（１３−エチル・対掌体での引算値
） ０ 〔α　）−＋６８１’（Ｃ＝ｔ、ジメチルホルムアミド
（ＤＭｉす） 塩基蓋：４ｓ、５％（１ｉ論値：４８７３嚢）融点：１
３９−１４０℃ 祷られ喪粗生成物から、対応する塩基を遊離し九猿、次
に示めす対応するメタノートおよび過塩素酸塩を製造で
きる。

ｌα−（メトキシカル−ニルエチル）−１β−エチル−
１，２，３，４，６，７−ヘキサヒドロ−１２Ｈ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジニウム・メタル−ト（融
点、１５０〜１５２℃）、０ 〔α　］＝＋２７．８°（Ｃ＝１．ジメチルホルムアミ
ドＣＷ　＞　） ｌα−（メトキシカルｌニルエチル）−１β−エチル−
１，２，３，４，６，７−へキサヒドロ−１２Ｈ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジニウム・過塩素酸塩（融
点、１７８．５−１８０℃）、（ａ”、ｏ〕−＋２ｒ（
ｃ　−１、？　／　ｆ　ルホ＃　Ａ　７ｊ　Ｖ（ｐＭＦ
＞）塩基を遊離した後、分割の母数からα−エテル対掌
体に対応するエステルが製造され得る。

実施例３ （→−１β−（２′−メトキシ力ル〆ニルーエチル）−
１β−エチル−１，２，３，４，６，７−へキサヒドロ
−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン−５
−イウム（→−ジベンゾイル論石鹸エステル３４．７／
（０，０５モル）ヲジメ、テルキ・ルムアミド７０ａＥ
ｊ中で１０％パラジウム−活性縦触媒、０．２５ｐの存
在下、４００１大気圧のもとで２，５時間水素添加する
。触媒はろ過し、ツメチルホルムアミドｌＱｄを用いそ
れを２回に分けてｅｆｃＳする。５１水−メタノール掖
ｚｏｏｍＮｔろ液にはけしくかきまぜながら加える。沈
呻した生成物を冷メチルアルコールＩ　ＱＩｌｌｌ用い
、それを２回に分けて洗浄後、１に、燥すると、←）−
１３（２’−メトキシカルｌニルエチル）−１α−エチ
ル−１，２゜３　＃　４　、６　、７　、１２　、’１
１α−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリ
シンの（→−ノペンゾイル酒石酸エステル２６Ｐが得ら
れる。

収率ニア５１６ 融点：１５０−１５２℃ 〔α　）−−１２０，１６（Ｃ諺２、ジメチルホルムア
きド（ＤＭＦ）） 実り例４ 反応物質として（→−１α−（２′−メトキシ−カルブ
ニル−エチル）−１β−１、２、３、４、６゜７−へキ
サヒドロ−１２Ｈ−インドール（２，３−ａ）−キノリ
ジン−５−イウム（＋）−ノペンｌイル噛石鹸エステル
３４．７ｊ’　（０，０５モル）を用いて、実施例３記
畝ε同様に操作して、（→−１α−（２′−メトキシカ
ルｌニルエチル）−１β−エチル−１、２、３゜４　、
６　、７，１２　、１２ｂβ−オクタヒドロ−インドー
ル（２＊　３−ａ）キノリジン２５．５ＪＰが得られる
・ 収−：７３．５憾 融点：１５０−１５１１１：： α２０−＋１１９．８＠（Ｃ＝２、ツメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）　） 実１啼−唾シ′す５ （−）−’１β−（２’−メトキシカルｌニルエチル）
−１α−エチル−１，２，３，４，６，７−ヘキサヒド
ｏ−１２Ｈ−インド−Ａ／（２ｅ　３−ａ）キノリジン
−５−イウム・過塩素酸塩を６０Ｃのもとでメチルアル
コール１００−に懸濁し、一時間以内にナトリウム・−
素水素化物を加え、更に一時間かく祉んする。メチルア
ルコール７０ｄを反応混合物から留去し、快Ｗ物はｏＣ
のもとで力・＜ｔａんし冷メチルアルコールで洗浄し、
次いで中性になる１で蒸留水で洗浄すると、（→−１３
−（２’−メトキシカルがニルエチル）−ｔａ−エテル
−１゜２　、３　、４　、６　、７　、１２　、　ｌ　
２ｂβ−１クタヒドローインドール（２，３−ａ）キノ
リＪン１．７１ｙｂｉ得られる。

収率：５０憾 融点：１０８−１０９℃ ０ 〔α、）−＋６９．７°（Ｃ＝１，１０ｏホルム）実施
例６ 反応物質として、（→−１α−（２′−メトキシカルｌ
ニルエチル）−１β−エチル−１，２，３゜４．６．７
−ヘキサヒドロ−１２１−インドール（２，３−ａ）キ
ノリジン−５−イクム・過塩素酸塩４．３９ｊ％（０，
０１モル）を用いて、にＪＩＩｉＮ５記教と同様に操作
して←）−１α（２′−メトキシカルｌニルエチル）−
１β−エチル−１、２、３、４゜６　、７　＃　１２　
、１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）
キノリノン１７ＢＩＰが得られる。

融点：１０８−１０９℃ ０ 〔α　）＝−６８，９＠（Ｃｗｍｌｓ　ｌｏ口＊ルム）
実施例７ ラセミ化トランス１−（２′−メトキシカルがニルエチ
ル）−１−エチル−１、２、３、４、６゜７．１２，１
２ｂ　−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノ
リノンを、５５℃のもとてメチルアルコール４００ｄＫ
ｍ濁し、Ｄ型酒石酸１５ＩＦ（０，１モル）［５５℃ツ
メチルアルコール４゜ｄ中Ｋｊｌ解した液を加え、得ら
れ喪均−な溶液は１５℃に冷却する。沈澱した生成物は
ろ過し、冷メチルアルコール５０ａＪを用い２回に分け
て洗浄するト、（＋）−１β−（２′−メトキシカルｌ
ニルエチル）−１α−エチル−１，２，３，４，６，７
゜１２　、１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２゜
３−ａ）キノリジン−５−イウムＤ−―石酸エステル２
４．１　ＪＰが得られる。

訳本：９８．３憾 融点：２１３−２１５℃ ０ 〔α。）−＋４４．８°（Ｃ−１％　ツメチル小ルムア
ミ　　ド　（ＤＭＦ）） 対応する塩基は次のように遊離される：生成物を水２０
０ｄＫｌ解し、その溶液をアンモニア水で−９にし良後
、ノクロロメタン１２０ａＪを用い３回に分けて抽出す
る。抽出液を蒸発乾固したのちに得られた油状残留物を
メタノール３０Ｉｌｌで加熱還流すると、（＋）　−１
３−（２’−メトキシカルｌニルエチル）−１α−エチ
ル−１，２，３，４゜６　、７　、１２　、１２ｂβ−
オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）−キノリジン
１５．５ＩＰが得られる。

収車：９１．５悌 融点：１０８．５−１０９℃ ０ 〔α。）−＋７０１’（Ｃ−１，クロロホルム）分割の
メタノール−母液から他の光学＃ｉ性な異性体が単一さ
れる。この溶液を１００ａｊまで濃−し、水２００ＩＬ
ｌで希釈し、アンモニア水によってｐＨ９にしたのちに
、ジクロ訪メタン１２０ｄを用いてそれを３回に分１て
抽出する。抽出液を蒸発乾固し、得られた油状残留物を
メタノール３０ＩＬｌと加熱還流すると、Ｈ−１α−（
２′−メトキシカルｌニルエチル）−１β−エチル−１
，２，３゜４．６．７，１２，１２ｂα−オクタヒドロ
−インドール（２，３−ａ）キノリジン１５．１ＪＰが
得られる。

収率：８９憾 融点：１０９℃ 〔α：’）ｆｉ−６９，４＠（ＣＷＩ、クロロホルム）
実施例８ （→−１β−（２’−／　）＊シカルーニル−エチル）
−１α−エチル−１、２、３、４、６、７、ｌ　２゜−
１ハβ−オタタヒド四−インドール（２，３−ａ）キノ
リジン６．８ＪＰ（０，０２モル）、メタノール８０ａ
ｊ、水４ｄおよび水酸化ナトリウム２ｐを混合し、１時
間ｍｇし＋後、溶媒を減圧下で留去し、６０℃のもとで
水８０ＪＩｌｊを加え、その溶液を１Ｍクエン酸水溶液
によってｐ）１６．５にする。沈澱した生成物は２０℃
のもとでろ過し水５０ａｊを用いそれを２１１に分けて
、洗浄すると、（＋）−１β−（１−カルがキシエチル
）−１α−エチル−１，２゜３　、４　、６　、７　、
１２　、１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３
−ａ）キノリノン６．３４ｊ’が得られる。

収率：９９畳 融　点：１４４℃（分解を伴う） ０ 〔α。〕謬＋５２．４＠（Ｃ冨１１エタノール）実施例
９ 反応物質として、（→−１α−（２′−メトキシカルボ
ニルエチル）−１β−エチル−１，２，３゜４．６．７
，１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インド−”（２ａ　
３−ａ）キノリノｙ６．１ＩＪＰ（０，０２モル）を用
いて、実施例８紀載と同様に操作して（→−１α−（２
′−カルゲキシエチル）−１／−エチル−１、２、３、
４、６、７、１２、１２ｂα−オクタヒドロ−インドー
ル（２，３−ａ）キノリジンが得られる。

融　点＝１４４℃（分解を伴う） 〔α　）−−４８，６０（Ｃ−１，エタノール）実施例
１Ｏ （−１）−１β−（２′−メトキシカルがニルエチル）
−１α−エチル−１、２、３、４、６、７゜１２　、１
２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２゜３−ａ）キノ
リジン３４ノ（０１モル）、トルエン２０ｍ、および５
５−６０嚢トルエン−亜硝ｌ１１１１１１番ｔ−ブチル
の混合液にカリウム・ｔ−ゾチレー）１７ＪＰ（０，１
５モル）加える・反応混合物は２Ｂ−３０℃で２０分間
かくはんし、無水メタノール１５０−をゆっくりと加え
、更に４０℃で３時間かくはんする０反応混合物ａ２０
ｃＫ冷却し、製置＠によって酸性（ｐＨ１）にし、水５
０１１ｊを加えて、更に５℃で２時間かくはんする・得
られ丸洗＃をろ過し、そＯ際生成した塩化カリウムは水
で洗浄除去し、乾燥すると、（→−１３−（（＄’−メ
トキシカルゲニルー２′−７ヒ　ドロキシイば］）−エ
チル）−１α−エチル−１、２、３、４、６゜７　、　
ｌ　２　、１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２ｅ
　３−ｍ→キノリジンの塩酸付加塩３２．５ＪＰが得ら
れる。

収車：８０嘔 融　点：２６５−２７２℃（分解を伴う）［α　］冨−
５７”（Ｃり１、ツメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　
） 得られた塩酸付加塩から、遊離の塩基は、次のように皺
遺される。塩をメタノール８０ＪＩｊｓｊ−よび２５Ｉ
ｓ水酸化アンモニウム水溶液２５ｄの混合液に懸濁し、
かくはんしながら水４ＱａＪを滴１゛する。

一時間のかくはん後、反応混合物を１０℃に冷却し、得
られた沈澱物はろ過し、水で洗浄し、乾燥すると、（−
）−１３−（（２’−メトキシカル？ニルーτ−ヒドロ
キシイ電〕）−エチル）−１α−エチル−１，２１１４
＃６＃７ｅ１２＃１２ｂα−オクーヒドローインドール
（２，３−ａ）キノリジン２４−２５Ｐが得られる。

融点：２０ｇ−２１０℃ ０ ［（Ｘ　　）、、−６２’（Ｃ−”１、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＩＦ　）　） 実施例１１ ａ）実施例１０におけるカリウム・ｔ−ブチレートの代
９に、対応するナトリウム・ｔ−プテレ−）１５７を用
い、まったく同様に操作して、（→−１３−（（２’−
メトキシカルぎニル−１−ヒドロキシイミノ）−エチル
）−１α−エチル−１゜２ｔ３．４．６，７．１２．１
２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノ
リジン２４？（収率６０慢）が得られる。

（収率８０畳）が得られる。

実施例１２ 実施例１０におけるメタノールの代夛に、対応する無水
エタノール１５０ｄを用い、ｔつたく同様に操作して、
←）−１β−（（２′−エトキシカルブニル−１−ヒド
ロキシイミノンーエチル）−１α−！ｆ’Ａ’−１ｅ２
．３＊４ｅ６ｓ７ｓ１２＊１２ｂａのオクタヒドロ−イ
ンドール（２，３−ａ）キノリジンＯ塩酸付加塩２５Ｊ
Ｆ（収率６０（）か得られゐ・ 融　点：２５７−２６０Ｃ ０ （（ｇ　　）−−５５”（Ｃ−１，−）ｌｆル＊ルｈｌ
ｉド（ＤＭＦ　）　） 対応する塩基を、案ｋ１Ｍ例１Ｏ配教と同様に操作して
、２５嚢水酸化アンモニア水浴散を用いてエタノール水
溶液中で遊離したのちに、（→−１β−（（２’−エト
キシカルｌニル−２−ヒドロキシイミノ）−エチル）−
１α−エチル−１，２１３゜４　、６　、７　、１２　
、１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）
キノリジン２１Ｐが得られる。

融点：１７２−１７３℃ 〔α２０〕■−１１８°（Ｃ−１，クロロルム）実施例
１３ 反応物質として、（＋）−１α−（２′−メトキシカル
−ニルエチル）−１！−エチル−１，２１３゜４．６，
７，１２，１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，
３−畠）キノリジンおよび無水エタノール１５０ｍを用
いて、冥施ｆｉＩｌｌＧ記載と同様に操作シて（→−１
α−（（２’−エトキシカルＩニルーτ−ヒドロキシイ
ξ］）−エチル）−１７−ニチルー１　、２　、３　、
４　、６　、７　、１２　、１２ｂβ−オクーヒドロー
インドール（２，３−ａ）−キノリジン塩酸付加塩２５
．２ＪＰが得られる。

収車：６０畳 融点：２５８−２６０℃ ０ 〔α　）−＋５５°（Ｃ窪１１ノメチルホルムアｉド（
ＤＭＦ）） 対応する塩基を、実施例１０記載と同様に操作して２５
嗟水酸化アンモニウム氷解液を用いて、エタノール水解
液中で遊離したのちに、（→−１α−＜＜’ｚ’−エト
キシカルゴニルーτ−ヒドロキシイ建））−エチル）−
１β−エチル−１、２、３゜４．６．７．１２，１２ｂ
β−オクタヒドロ−インド−”（２ａ　３−ａ）キノリ
ジン２１．３ＪＰが得られる。

融点：１７１−１７２℃ 〔α！０）＝”＋１１８°（Ｃ＝１、クロロホルム）実
施例１４ 反応物質として、（ハ）−１α−（２′−メトキシ−カ
ルがニルエチル）−１３−エチル−１、２、３゜４．６
，７．１２，１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（２
，３−ａ）キノリジｙ＄４ｊＦ（（１，１モル）を用い
て、実施例１Ｏ記載と同様に操作して、←）−１α−（
（２’−メトキシカル−ニルーτ−ヒトｐキシイミノ）
−エテル）−１７−ニチルー１゜２．３．４．６．７．
１２．１２ｂα−オクタヒドロインドール（２，３−ａ
）今ノリノン塩酸付加塩０ 〔α　）−−４６”（Ｃ−１，ジメチルホルムアミド妙
Ｍ’Ｆン）　　　　　　、 得られ九ＭＩｉ酸付加塩を水５０Ｉｄに懸濁し、クロロ
ホルム１．００−を加えたのち、その混合液を２５１Ｇ
水酸化アン七ニクム水静＊を用いてｐＨ９にする・りｐ
ロホルム層社分離し、水Ｉｗはクロロホルムて抽出する
・これらの有機層を硫酸ナトリウムで脱水後、真空下で
蒸発乾固させ、残留物ｔジク四ロエタン３０ａＪ２ｉ＆
ら再結晶すると、融点１６６−１６８℃の（→−１α−
（（２′−メトキシカル−ニルー！−ヒドロキシイ、ミ
ノ−）−エチル）−１β−エチル−１ｔ２ｓ３＊４＊、
６＊７ｓ１２−１２ｂα−オクタヒドロ−インドール（
２，３−ａ）キノリジン１ＧＪＰが得られる。

０ 〔α　）−−５４°（Ｃ−１％ノメチルホルムアイド（
ＤＭＦ　）　） 実ｊ１例１５　　　　　　　　　　　　　“反応物質と
して、（＋３−１β−（２′−メトキシ−カルがニルエ
チル）−１α−エチル−１、２、３゜４．６，７，１２
．１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール（２，３−畠）
キノリジン３４　Ｐ　（０，１モル）を用いて、実施例
１Ｏ記執と同様に操作して、（→−１β−（（２’−メ
トキシカルＩニルーτ−ヒドーキシイミノ）−エチル）
−１α−エチル−１，′２　、３　、４　、６　、７　
、１２　、１２ｂβ−オクタヒドロ−インドール−（２
，３−ａ）キノリジン塩酸付加塩２５Ｐ（収率６１．５
１Ｇ）が得られる。

塩酸付加塩から、対応する遊離の塩基は、実施例１４記
載と同様の操作をして次に示めす化合物が得られる。

（＋）−１β−（（２′−メトキシカルｌニル−！−ヒ
ドロキシイミノ）−エチル）−１α−エチル−１、２、
３、４、６、７、１２、１２ｂβ−オクタヒドロ−イン
ドール（２，３−ａ）キノリジン（収量１９．Ｓｉｊ’
ｓ融点、１６６−１６８Ｃ）、２０ 〔αゎ　〕鵡＋５３．２°（Ｃ−１，ジメチルホルムア
ミ　　ド　（ＤＭＦ’　）） 実施Ｎ１６ 反応物質として、（→−１α−（２′−二トキシ−カル
ｌニルエチル）−１β−エチル−１、２、３゜４　、６
　、７　、１２　、１２ｂα−オクタヒドロ−インドー
ル（２，３−ａ）キノリノｙ３５．４ＪＰ（０，１モル
）と無水エタノール１５０ＭＩを用いて、実施例１Ｇ記
載と同様に操作して（→−１α−（（２′−エトキシカ
ルぎニル−グーヒドロキシイミノ）−二チル）−１β−
エチル−１、２、３、４、６、７゜１２　、１２ｂα−
オクタヒドロ−インドール（２゜３１υ−キノリジン塩
酸付加塩２３）（収率５５１Ｇ）が得られる。

融点＝２４７−２４９℃ 〔α２ｏ〕−一４４°（Ｃ＝ｌｓ　Ｎ１ｆｋ＊に４７　
ミド（ＤＭＩＦ　）　） 実施例１７ 反応物質として、（→−１β−（２′−二′トキシーカ
ルＭ３ルエテル）−１α−エチル−１、２、３゜４　、
６　、７　、１２　、１２ｂβ−オクタヒドロ−インド
ール（２，３−ａ）キノリジン３！Ｌ４ｊ’（０，１モ
ル）と無水エタノール１６０−を用いて実施例１Ｏ記載
と同様に操作して（→−１３−（（２’−エトキシカル
がニル−２′−ヒドロキシイミノ）−エチル）−１α−
エチル−１ａ　２　ｔ　３　、４　、６　、７　ｍ　１
２゜１２ｂβ−オクタヒト°ローインドール（２，３−
ａ）中ノリジン塩酸付加塩２３．２ｊ’が得られる。

融点：２４８−２４９Ｃ ０ 〔α。）　−＋　４５°（Ｃ＝１、ジメチルホルムプン
ト（ＤＭＦ　）　） 実施例１８ 反応物質としてラセミ化トランス１−（エトキシカルｌ
ニルエチル）−１−エチル−１、２、３゜４　＃　６　
ｅ　７　ｅ　１２　ｔ　１２ｂ−オクタヒドロ−インド
ール３５．４ｊＦ（０，１毫ル）と無水のエタノール１
５０ａｊを用いて実施例１０記叡と同様に操作してラ−
にミ化トランス１−（（２’−エトキシカル−ニル−グ
ーヒドロキシイミノ）−エチル）−ｔ　−エチル−１，
２，３，４＃６．７．１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸付加塩２　！Ｓ
、　Ｉ　Ｐ　（収率６０ｓ）が得られる・融　点：２２
６−２２８Ｃ（分解を伴う）〔α；０〕■±φ（Ｃ−１
％ジメチ小ルムアＺド（ＤＭＦ）　） 以下余白 実施例１９ 一一トルエンスルフｔノ＄１水化物４．１％？（０，０
２６モル）を大気圧のもとで！ルクソン（Ｍａｒ・−農
・１）水冷却論をとりつけ九７ツスコでｆｉＬＬ、それ
にトルエン７０１７と（−）−１α−（（２’−エトキ
シカル−エルーτ−ヒＩＰＩ２キシイ々〕）−岑チル）
−１β−エチル−１，２，３゜４．６．１１１１２ｂα
−オクタ鉱ド諺−インドール（２−３−ａ）キノリジン
＃Ａｌｌｌ１付加塩４、雪ＰＣ０，０１モル）管加える
０反応浴合物を１．５時間量Ｒ後、室温で水３０−を加
えゐ、この反応混合物をアンモニア水浴液でＰＨ９にす
る。トルエン層を分−し先後、溶媒を減圧下で原発乾固
し、得られ九油状残留物にエタノール５ｌＩＪを加え、
加熱還流し九のち、ｏｃｏｃとでろ過すると、（ホ）−
Ｆランエア４ビンカ建ン鐵エチルエステル３．１４？（
収率９０−）が得られる。

融点：１２９〜１−２２　Ｃ 〔α２０〕冨＋１４４．４の　（ｅ−１、クーロホルム
）実施例２０ 反応物質として、（ハ）−１ｇ−（（τ−エトキシーカ
ルーニルーτ−ＷＰロキシイミノ）−エチル）−１α−
エチル−１，２，３，４，６，７，１２−１２ｂ／−オ
タタヒド四−インドール（２，３−ａ）キノリジン塩酸
付加塩４．２Ｐ（０，０１モル）を用いて、実施例１９
記載と同様に操作して、θ−トランスーアービｙカ建ン
酸エテルエステ８３．１８？（収率９１１ｓ）が得られ
る。

融点：１２１−１２２０ 〔α”）”−１４７，６・　（Ｃ謬１．クロロホルＡ）
実施例２１ 反応物質としてラセミ化トランス１−（（Ｚ’−エトキ
シカルがニルーτ−ヒドロキシイｚ〕）−エチル）−１
−エチル−１，２，Ｓ、４．６．７゜１ｊ、１２ｂ−オ
クタヒト賞＝インドール（２゜３−ａ）中ノリシン塩酸
付加゛虐４．２？（０，０１モル）を用いて、実施例１
９配執と１ＩＩＪＩｉＫ＃作して、ラセミ化トランスー
アＩビンカ電ン酸エチルエステル３．２２ｆＣ収率９２
憾）が得られる・犠点：１０６−１０ＩＣ Ｑ 〔α、〕富士φ（０厘１．／ロロホルム）実施１１２２ 反応ｐＯＪ′ＪｊＬとして、クセ２化シス１−（（７−
ニト中シカルＩニル−２−とドロキシイ（ノーエチル）
−ｉ−エチル−１，２，３，４，６Ｉ７，１２゜１ｍｂ
−オクタヒドローインドール（２，３−ａ）キノリジン
塩酸付加塩４．２Ｐ（０，０１モル）を用いて、実施例
１９配威とｆｌ’ｊＪ様に掃作して、クセ々化シスーア
Ｉ−ン力建ン鹸エチルエステル３Ｌ２２ｔ（収率９２−
）が得られる。

融点＝１２２℃ Ｑ 〔α、〕謬±φ　（Ｃ冨１、クロロホルム）実施ガ２３ 反応物質として、（へ）−１−α−（（Ｚ’−エトキシ
−カル−ニル−！−ζドロ中シイイノ）−エチル）−１
α−エチｈ−１ｍＺｅ３ｅ４ｅ６ｅ７ｍ１２ｇ１！！ｂ
α−オクタζドル−インドール（２，３−ａ）中ノリジ
ン象付加塩４．２？（００１モル）を用いて、実施１１
ｉ１１Ｇ記載と同様に操作して、→−シスーアＩビンカ
建ン酸エチルエステル３．１４　？　（収率９０嚢）が
得られる。

融点：１４８−１５１’Ｃ 〔α２０〕躍＋１４７０　（Ｃ２１、りＥ２０ホルム）
実施ｆｌ１２４ 反応物質として（至）−１α−（（２′−エトキシカル
−ニル−２−ヒドロキシ４１．／）−ｚ？ル）　−１β
−エチル−１，２，３，４，６，７，１２゜１２ｂβ−
オクタヒドロ−インドール（２，３−ａ）キノリシン壌
歌付加塙４．２ＰＣ０，０１モル）を用いて、寮施例オ
９記載とｔｃ１１様に模作して、Ｈ−シ、１−７ａｌｌ
’ｌ！”ｙ貴宅ン酸エチルエステル２５．２Ｐ（収率５
Ｏ１）が得られる。

融点：１４ｇ−１５ＩＣ 〔α”）＝−１４５，８６（Ｃａ２．クロロホルム）■ 第１頁の続き ０発　明　者　マースロー・チブラ ハンガリー国１０７３ブダペスト・ ケルテース・ウツツア３５ ０発　明　者　ジェルシイ・ビスキイ ハンガリー国１１４５ブダペスト・ ボスニャーク・ウツツア１／工 ０発　明　者　アンドラース・ネメス ハンガリー国１０２２ブダペスト・ ハンコーチ・ウツツア１１ ０発　明　者　マーリア・ファルカス・キルリャーク ハンガリー国１２１２ブダペスト・ マギャール・ウツツア１１ 手続補正書（自発） 昭和５７年９月１３日 特許庁長官　若杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年　特許願　　第９９９９７　号２、発明の名
称 アポビンカミン酸エステルの製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名称　　リヒター　ゲデオンベジェセティジャール　ア
ールチー。

４、代理人 甲細誉の「発明の詳細な説明」の欄 ６　補正の内容 １、明細書箱４２頁艶２行 「ハンガリー特許番号４１６３．　ｌ　４３Ｊを「ハン
ガリー特許番号Ａｌ６３．４３４Ｊに補正する２　明細
書第５３頁第９行目、第６０頁第１３行目および第６２
頁第１行目 ｒ（−）−１３（・・・・・・」を「（→−１β（・・
・・・・１　と補止する。

３、第５５頁第３行目および＄５７頁第８行目ｒ（＋）
−１３−（・・・・・・」をｒ（＋）−１β（・・・・
・・」と補正する。

４　第６４頁第１７行目 「カルボニルエチル）−１３−エチル」を「カルボニル
エチル−１β−エチルＪと補止する１１傘大４二本；−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　一般式（１） で表わされるラセミ化シスおよび／箇たはトランスアポ
   −ツカセン酸エステルおよび式（Ｉａ）２ および／または式（Ｉｂ） ｐよび／１！たは式（１ｏ） １ および／まえは（Ｉ−） （式中、１１およびｌ！は−一まえは異なるＣ　１−４
   アルキル基である）で嵌わされ対応する貴学活性鍔導体
   を製造すｈＫ嶺九抄、所望ならば一般弐ω（式中、Ｒ２
   およびＲ”は同一まえは異なる（”、−４アルキル基で
   Ｔｏシ、およびＸは酸残基がまたＩｄ　ｃ、−。 アルカル−トである）で表わされるラセン化ヘキサヒｆ
   ａインドール（２，３−ａ）キノリノニウム１１４体を
   光学活性なジベンジル酒石陵で分割し、得られ九式（Ｖ
   ａ） および／を走は式（Ｔｈ） で嵌わされる光学活性なヘキサ絋ドロインドール（２，
   ３−ａ）キノリゾニウムｄ構体、★九は一般弐〇で表わ
   されるラセ建化合物を ａ）アルカリ金属水嵩化物で還元し、所望ならば得られ
   九一般式（ＩＶ） Ｒ’０ＯＣ−０１２−ＣＨ２’、？ （式中、凰２および−は前記定義の通勤である）で貴わ
   されるクセ電化トランスｌオタタと＃Ｐロインドール（
   ２＃　：ｌｌ−ａ）キノリジンをＤＩｉ虐石鹸で分割し
   メいで、祷られ丸光学活性な一石歇エステルから対応す
   る光学活性な塩基を遊離し、侍られ九式（１ｍ） および／ま九は式ＣＷｂ　’） （式中、１ｉＩおよびＲ５扛藺配定義の遍９である）で
   表わされる光学活性なオターヒド■インドール（２，３
   −ａ）キノリジン−尋体を九は一般式（ｆＶ）で表わさ
   れるクセ電化トランスオタタヒドロインｒ−ル（２，３
   −ａ）キノリジンを、所望ならはアルカリ加水分解させ
   、得られ九−一式（１）で懺わされるラセ建化トランス
   オタタビドーインドール（２，３−ａ）キノリジンカル
   ーン酸壜たは式（履＆） および７１１九は式（鳳ｂ） （式中、−は前記だ義の通りである）で表わされ対応す
   る光学活性酩導体を、所望ならば一般式（２）で懺わさ
   れるラセミ化トランス化合物を分＠俵、エステル化し１
   ．得られた式（■ａ） ｊａ４００ｃｍＣＨｊ−Ｃ１ｉ「１！ および／またに式（Ｖｌｂ） で嶽わされゐ光学活性なオクタヒドロインドール（２，
   ３−ａ）キノリジン−導体または一般式（ｖｌ）（式中
   　Ｂ２は前記定義通りであり、Ｒ４はＨｌと真なるかｔ
   良は同一であ夛得ゐＣ１−４アルキル基である）で表わ
   され対応するラセミ化トランス化合物を芳香族炭化水素
   嬉媒中で亜＃Ｉａｌｌ−ｔ−ゾチルと反応させ、次いで
   、アルカリ４！属・ｔ−アルコレートと（必！１に応じ
   て中性双極性溶媒中で、ま良、ｆｆｒｓｉｔｂハ式Ｒ５
   −ＯＨｒ式中、Ｒ’ＦｉＲ’と１４なるかまたは同一で
   あり得るＣ１−６アルキル基である〕で表わされるアル
   カノールを用いて）反応させ、一般式〇） で表わされる一うセ擢化トランスヒドロキシイ電ノオク
   タ区ドロインドール（２，３−ａ）キノリジン−導体ｉ
   九は式（璽１） および／または式（１ｂ） （式中、−は前記定義通りでめり　Ｒ１は鼠４筐たはＲ
   １と同一である）で表わされ対応する光量活性な誘導体
   を得て、所望ならばそれらを酸付加塙に転換するか、お
   よび／重九は一般式〇）で表わされるラセミ化トランス
   化合物を分割し良、後、次いで不活性有機溶媒−モ非揮
   撥性−酸の存在下において反応させ一般式（１）で表わ
   されるラセミ化トランス化合物または式（夏ａ）まえは
   ／および式（Ｉｋ）で懺わされる光学活性な化合物に転
   換するか；鵞たは ｂ）蒙触水素添加し、所望ならば得られ九一般式（ＩＶ
   ） （式中、１およびＲｓは前記定義通りである）で表わさ
   れるラセミ化シスオタタヒＰｗｘインドール（２，３−
   ａ）キノリジンを０１１１１１１石酸で分割し、次いで
   祷られた光学１占性な？−石漬エステルから刈応する光
   字〆古性な塩基ｔ−み醸して、所望ならば式（） 訃よび／ま念は式（ＩＶｄ） （式中、８２およびＲ３は前配建糀通りである）で秋わ
   される光学活性なオクタヒドロインドール（２，３−畠
   ）キノリジン、Ｉｓ纒体ま友は一般式（１ｖ）で次わさ
   れるラセミ化シスオクタヒドロインドール（２，３−ａ
   ）キノリジンをアルカリ加水分解させ、得られた一般式
   （２） で六わされるラセ建化シスオクタヒドロインドール（２
   ，３−ａ）キノリジンカルメン酸または式（ｇａ）およ
   び／ｌた扛式（Ｉｄ） （式中　Ｒ２は前記定ａ通りである）で表わされ対応す
   る光学活性な―導体を、所望ならば式０１）で六６され
   るラセミ化シス化合物を分１１１Ｊ　＆　、エステル化
   し、得らおよび／ま九は式（Ｖｉｄ） で表わされる光学活性なオクタヒドロインドール（２，
   ３−ａ）キノリシン篩導体または一般式（Ｖｌ）（式中
   　１１２は紬配定義通りであり　Ｒ４は一七異なるか１
   九Ｆｉ同一でら１得るＣ１−６アル東−１障る）で衣わ
   さね、対応するクセ電化シス化合物を芳香族膨化水嵩溶
   媒中で亜硝酸・ｔ−ブチルと反応させ、次いでアルカリ
   金鵬・ｔ−アルコレートと（必蒙゛−に応じて中性双極
   柱層媒中で、または、Ｐｋｉｌなら［式Ｒ’−ＯＨｒ　
   式中、Ｒ’ｔ；！　Ｒ４トＡ＆ルカｔ７ｔＵｌｕｌ−で
   あり祷るＣｌ−４のアルキル基である〕で表わされるア
   ルカノールを用いて）反応させ一般式（ＩＩ）で表わさ
   れるラセミ化シス区ドロキシイミノオクタインドール（
   ２，３−ａ）キノリジン−尋体普友は武（履・） 劇−υｎ および／壕九は式（ｌａ） （式中ｓ　Ｒ”は前記定義通シでめ’ｐ、ｉ’は８４ま
   たｒｔＲｓと同一である）で我わされ、対応する光学活
   性な一導体を得て、所望ならば、それらを酸杓加墳に転
   換するかおよび／ま九は一般式〇）で表わ−されるクセ
   電化シス化合物を分割し九倣、次ａで不活性有機層媒中
   で非憚備性−献の存在下において反応させ一般式（１）
   で表わされるラセミ化シス化合物または式（ｉｓ）　ｔ
   たは／および式（１１）で嵌わされる光学活性な化合物
   に転換するか、もしくは 所望ならば一般式（夏）で表わされるツセ々化シスまた
   はトランス化合物または式（Ｉｍ）および／ｌたは式（
   １に’）で表わされる光学活性なトツンメ化合物または
   式（ＩＩ）、および／を声は式（Ｉｄ）で森わされる光
   学活性なシス化合物を公知の方法でトランスニスｉ刈け
   ることを特許とする前記一般式（１）で妖わされる光学
   活性な一導体もしくはラセミ化シスおよび／ｉｆｃはト
   ランスアイビンカミン緻エステルの製法。 （２）　　出発物質として、一般式（１ｖ）で次わされ
   る、ラセミ化シスおよび／ｌたはトランスオクタヒドロ
   インドール（２ｅ　３−　ａ　）　ｔキノリジン、およ
   び／ｌたは式（ＩＶａ）および／まえは式（ＩＶｂ″）
   ％および／壕友は式（■・）、および／ま九は式（ＩＶ
   ｄ　）で表わされる、対応する活性化合物を用いる特許
   請求の範囲第１項記載の製法。 （３）　　出発物質として、一般式（２）で懺わされる
   ラセン化シスおよび／ま九はトランスオクタヒドロイン
   ドール（２ｅ３−’ａ）ｒキノリシンカルーツ酸、およ
   び／筐良は式（１ｍ）　、および／を良は式、（■ｂχ
   および／または式（鳳＠）、および／ｌたは式（層−）
   、で表わされ対応する光学活性な化合物を用いる弊１ｆ
   ｆｌｉｌ求の範Ｈ給ｌ珈記畝の製法。 （４）出発ｖＩＪ質として一般式（Ｖｌ）で表わされる
   ラセミ化シスおよび／を九はトランスオクタヒドロイン
   ドール（２，３−ａ）キノリジンカル−ン酸、および式
   （Ｖｉｍ）　、および７着たは式（弔）、および／また
   は式（Ｖｌ＠）　、および／または式（■／１’）で表
   わされ対応する光学活性な化合物を用いる特許請求の＃
   ！−第１第１賊記賊法。 （５）　　活性成分として、一般式（ＩＩ）で宍わされ
   るラセミ化シスおよび／ま喪はトランスヒドロキシイセ
   ノオクタヒドロインドール（２，３”ａ）キノリジン、
   および／または式（ｌａ）　、および／を良は式（ｌｂ
   ）、および／または式（１＠）、および／ま九は式（層
   −）で表わされ対応する光学活性化合物を用いる特許請
   求の範囲第１項記載の製法。 （６）特許請求の範囲４１項ないし第５項のいずれかに
   記載の製法による式（Ｉｍ）で表わされる光学活性なア
   ポビンカ々ン鹸エステルと医薬組成物の製造において一
   般に使用される担体および／または付加剤と混合するこ
   とを％徴とする医薬組成物の製法。 （７）　　式（Ｉｍ） Ｒχ （式中　１１およびＲ２は同一を九は異なるＣ１−６フ
   ルキル基である）で表わされる光学活性なアポビンカ七
   ン酸エステルおよびそ０ｗｔ付加塩。 （８）　　式（Ｉｋ） ２ （式中　Ｒ１およびＲ２は同−壕光は異なるｅｌ−４フ
   ル命ル基である）で表わされる光学活性なアポビンカζ
   ン瞭エステルおよびその酸付加塩。 （９）活性成分として式（Ｉｍ）　（式中　Ｒ１および
   Ｒ１は同−ｔたは異なるＣｌ−６アルキル基である）で
   表わされる光学活性なアメビンカ建ン酸エステル壜−＃
   −はその畝付加塩と医薬として許容され得る担体および
   ／ｌたは付加剤を含んでなる医薬組成物。 （転）一般式（Ｉ）で表わされるラセミ化シスおよび／
   またはトランスハイドロキシイ々ノオクタヒド■インド
   ール（２，３−ａ）キノリジン肋導体および式（ｅａ）
   ；よび／１または式（ｌｂ）、および／ｌたは式（−・
   ）、および／または式（１４）（式中、Ｒ？　およびＶ
   は同一まえは異なるＣ１−４アルキル基である）で表わ
   され対応する光学活性な化合物および医薬として許容さ
   れ得るそれらのは付加塩を製造するに当り、一般式〇（
   式中、Ｒ１＄−よびＲ墨は同−壕九は異なるＣ１−６ア
   ルキル基でｈＬ　ｘは酸残基またはＣ１−４アルカル−
   トである）で表わされるラセミ化へキサｙｖｐａインド
   ール（ｇ、３−ａ）キノリゾニウム祷導体を光学活性な
   ジペンゾイル−石鹸で分割し得られ九式（Ｖａ）および
   ／ｉたは式（Ｖｂ）（式中、Ｒ”、Ｒ’およびＸは前記
   定義の通りである）で表わされる光学活性なヘキｔヒド
   ーインドール（２，３−ａ）キノリジニウム５４体また
   は一般式Ｍで表わされ、対応するラセミ化合物を ａ）アルカリ金輌水票化物で！ｔ７ｉ″′シ、所望なら
   ば一般式（■）（式中　Ｂ２およびＲ３は前記定幌の通
   りである）で表わされるラセミ化トランスオクタヒドロ
   インドール（Ｚ、ａ−ａ）＊ノリノンをＤ型廟石瞭で分
   割し、次いで得られ喪光学活性な鳩石瞭エステルから対
   応する光学活性な＃１基を遊−し、所望ならば式（ｌＶ
   ａ）および／ｌたは式０Ｖｂ）（式中１２および８ｓは
   前記定義の通りである）で表わされる光学活性なオクタ
   ヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジン自導体ま九
   は一般式（ＩＶ）で表ねされるラセミ化トランスオクタ
   ヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジンをアルカリ
   分解させ、得られた一般式（２）で表わされるラセミ化
   トランスオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キノリ
   ジンカルがン１１１または式（履畠）および／まえは式
   （履ｂ）Ｃ式中　Ｂ２は前記の通ヤである）で表わされ
   対応する光学活性な線導体を、所曙ならば一般式（２）
   で表わされるラセミ化トランス化合物を分＠後、エステ
   ル化し、得られ九人（Ｖｌ、）ふ・よび／または（νｌ
   ｂ）で表わされる光学活性なオクタヒドロインドール（
   ２，３−ａ）キノリシンｎ４体または一飯式ＣＶ１）　
   （式中、Ｒ２は前記走義通ｐであり、Ｒ’ｒＪＲ’と異
   なるかまたは同一であり僧るＣ１−６アルキル基である
   ）で表わされ対応するラセミ化トランス化合物を芳香族
   炭化水素溶媒中で亜硝酸・ｔ−ｒチルと反応させ、次い
   でアルカリ金楓・ｔ−アルコレートと反応させ、（必要
   に応じて中性Ｍ４極性溶媒中で行ない、所望ならば弐ａ
   ’−ｏＨ（式中　Ｒ５はＲ４と異なるかま九は同一であ
   り得るＣ１−６アルキル基である〕で表わされるアルカ
   ノールを用いて）反応させ一般式（１）で状わされるラ
   セミ化トランス化合物を九は式（Ｉｍ）および／ま良は
   式（ｌｂ）で衆わされる光学活性な化合物を得るかまた
   は ｂ）鈷触水票添加し、所望なら＃ｆ得られた一般式（ｆ
   ＶＸ式中Ｒ２およびＲ３は前記定義通りである）で表わ
   されるラセイ化シスオクタヒト四インＶ−ル（２，３−
   ａ）キノリジンをＤ型？４石酸に分割し、次いで祷られ
   た光学活性な簡石敏エステルから対応する光学活性塩基
   を遊離して、所望ならば式＜ｒｖｅ＞および／筐良ハ式
   ＣＮ４）Ｃｙｔ、中、Ｒ２ｋ　Ｊ　ヒｌｌ’は一記定Ｉ
   ＩＩ通りである）で表わされる光学活性なオクタヒドロ
   インドール（２，３−ａ）キノリジン鍔導体または一般
   式（！■）で嵌わされるラセ建化シスオタタヒドロイン
   ドール（２＝３−＠）＊ノリシンを、アルカリ分解させ
   、得られ九一般式（２）で吹わされるラセき化シスオク
   タヒドロインドール（２，３−ａ）キノリジンカルｚｙ
   瞭または式（農＠）シよび／壕九は式（層ｄＸ式中　１
   ２は前記だ義姉りである）で表わされる対応する光学活
   性゛な誘導体を、所望ならば、一般式（２）で表わされ
   るラセン化シス化合物を分割後、エステル化し、侍られ
   た式（Ｖｌ電）および／筐たは式（Ｖｌｄ）で懺ねされ
   る光学活性なオクタヒドロインドール（２＝３−ａ）キ
   ノリジン−導体１九は一般式（■）（式中、ｋＬ２＃ｉ
   前記定義通やであり、Ｒ’は８１と異なるかまたは同一
   であり褥゛るＣ１−４アルキル基である）で機わされ対
   応するラセミ化シス化合物を芳香族員化水嵩１ｖ４１Ｉ
   Ｉ中で、亜＠酸・を−ブチルと反応させ、次いでア弐Ｒ
   ’−０１１（式中、Ｒ５はＲ４と異なるかまたはｆＷｌ
   −でＴｏ）得、＆　Ｃ１−４のアルキル基である〕で表
   わされるアルカノールを用いて反応させ一般式〇）で鰺
   わされるラセン化シス化合物または式（Ｉｓ）　ｉ？よ
   び／壕えは式（ｒａ　）で衣わされ対応する光学活性な
   化合物ｔ−得て、 所望ならば、一般式（１）で表わされるシスシよび／ま
   たはトランス化合物または式（ｌａ）および／ｌたは式
   （Ｉｋ）、および／または弐〇〇）、および／筐たは式
   （Ｉｄ）で表わされる光学活性な化合物を公知の方法で
   トランスエステル化しおよび／ま九は適蟲な酸と反応さ
   せ、絵付加塩に転換するか、および／または得られ九一
   般式（齢で懺わされるラセン化シス・および／重要はト
   ランス化合物を分割することを特會とする一般式（Ｉｔ
   ）で懺わされる光学活性な化合物もしくＦｉラセイ化シ
   スおよび／また−はトランスヒドロキシインノオクタヒ
   ドロイントル（２，３−ａ）キノリジン１１８導体の製
   法。 ｕη　出砧物質として一般式（１ｖ）で夕わされるラセ
   ミ化シスおよび／またはトランスオクタヒドロインドー
   ル（２，３−ａ）キノリシン、および／または式（ｆｆ
   ＆）、および／ま九は式（ｒｖｂ）、および／ま友は式
   （ＩＶ・）、および／ま九は（ＩＶｄ）で貴わされ対応
   する光学活性な化合物を用いる一奸―求の岬曲纂１０Ｘ
   ＪＩ記載の製法。 υ　出発物質として一般式１）で衣わされるラセミ化シ
   スおよび／またはトランスオクタヒドロインドール（２
   ，３−ａ）キノリジンカルメン酸および／ま友は式（ト
   ）、および／または式（ｌｂ）、および／′＊たは式（
   ｌ・）、および／または式（１ｄ）で狭わされＩ対応す
   るテ学活性な化合物を用いる時針鋤求の範囲第１０ＪＪ
   １記幀の製法。 ＯＪ　　出妬物質として一般式（Ｖｌ）で表わされるラ
   セミ化シスおよび／ま友はトランスオクタヒドロインド
   ール（２，３−ａ）キノリシン、および／または式（ｖ
   ｔａ）、および／または式（Ｗｂ）、および／または式
   （ｖｌ・）、および／または式（νｌｄ）で六わされ対
   応する光字活性な化合物を用いる特許請求の一一第ｌＯ
   項配幀の拳法。 ン化シスｔたはトランスとドロキシイミノオクタヒドロ
   インドーｊ’　（２＃　３−　ａ　）キノリジン０４体
   ま走は式（Ｉｌａ）　、および／または式（ｌｂ）％お
   よび／を九は式（ｌｉ＠）　、および／ｌたは式（ｌｄ
   ）で泗わされ対応する光学活性なき導体と医薬組成物の
   装造において一般に使用される担体および／または付加
   剤と混合するととを特徴とする医薬組成物の＃法。 ｏリ　　一般式値）で■わされるラセン化シスヒｆａキ
   シイ建ノオタタヒドロインドール（２ａ　３−　ａ　）
   キノリジンおよび医鴫として許容され祷るそれらの酸付
   加塩。 α→　一般式（１）で表わされるラセ建化トランスヒド
   ロキシイ電ノオタタヒドロインドール（２、３−ａ）キ
   ノリシンおよび医薬としてｆ＋容され得るそれらの酸付
   加塩。 ＋１４　　式（ｌｌａ）で妖わされる光学活性なトラン
   スヒドロキシイｚノオクタとドロインドール（２゜３−
   ａ）キノリジン０４体および医薬として許容され慢るそ
   れらの酸付加塩。 （至）式（ｂ）で表わされる光学活性なトランスとドロ
   キシイミノオクタヒドロインドール（２゜３−ａ）キノ
   リシン祷導体および医薬として許容され得るそれらの酸
   付加塩。 α佛　武（−一）で表わされる光学活性なシスζドロキ
   シイ建ノオクタヒド■インドール（２，３−ａ）キノリ
   ジン鋳導体および医薬として許容され得るそれらの酸付
   加塩。 （１）武（厘ｄ）で宍わされる光学活性なシスヒドロキ
   シイミノオクタヒドロインドール（２，３−ａ）キノリ
   ジン誘導体および医薬として許容され得るそれらの酸付
   加塩。 四　活性成分として一般式１）で表わされるラセミ化シ
   スを九はトランスヒト曹キシイ電ノオクタヒドーインド
   ール（２，３−ａ）キノリジン誘導体、式（１ｍ）、式
   （−ｂ）、式（■・）ま九は式（ｌｄ）で衆わされる光
   学活性な化合物または医薬として許容され得るそれらの
   酸付加塩と医薬として許容され得る担体および／または
   付加剤とを含んでなる医薬組成物。 以下余白