NL192452C - Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve apovincaminezuuresters, en van optisch actieve cis- en transisomeren van octahydroindolo-£2,3-a| chinolizinederivaten en farmaceutische preparaten. - Google Patents

Description

1 192452

Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve apovlncaminezuuresters en van optisch actieve eisen transisomeren van octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizinederlvaten en farmaceutische preparaten

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van optisch actieve 5 cis- en trans-isomeren van de octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizinederivaten met formules la-ld, waarin R1 en R2 identieke of verschillende alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen zijn.

Bekend is, dat racemische cis-apovincaminezuuresters met formule i en de optisch actieve cisverbindingen met formule Ic waardevolle farmaceutische eigenschappen bezitten en in het bijzonder (+)-cis-apovincaminezuurethylester vertoont een uitstekende vasodilaterende activiteit.

10 Volgens het Hongaarse octrooischrift 163.434 (of NL-A-7214672, inmiddels NL-C-171584)) worden racemische cisverbindingen met formule I en optisch actieve cisverbindingen met formule Ic bereid door hydrolyseren van het farmaceutisch actieve vincamine en omzetten van het verkregen vincaminezuur tot een gewenste ester, waaruit de overeenkomstige apovacaminezuurester wordt verkregen door afsplitsing van water, of vincamine wordt eerst omgezet tot apovincamine door afsplitsing van water, en vervolgens 15 onderworpen aan hydrolyse en het verkregen apovincaminezuur wordt vervolgens omgezet tot een gewenste ester. Deze werkwijze is nadelig, doordat eerst vincamine bereid moet worden volgens een veeitrapssynthese, waaruit de overeenkomstige apovincaminezuuresters bereid kunnen worden met een opbrengst van ten hoogste slechts 60%.

Racemische transverbindingen met de formule I worden beschreven in de Europese octrooiaanvrage 20 13315.

In DE-A-2.167.044 wordt een werkwijze beschreven voor de bereiding van optisch actieve derivaten van vincamine, die toegepast kunnen worden voor de bereiding van of (+)-vincamine of (-)-vincamine. In DE-A-3.042.396 wordt een werkwijze beschreven voor de bereiding van zuivere isomeren van apovincaminezuuresters, waarbij ring D en ring E in de cis-configuratie verkeren. Deze literatuurplaatsen beschrijven 25 echter niet een werkwijze voor het stereospecifiek en in zuivere vorm bereiden van alle vier mogelijke optische isomeren van apovincaminezuuresters.

NL-A-7206174 heeft betrekking op de bereiding van (±)-vincamine en de isomeren {+)-vincamine en (-)-vincamine, dat wil zeggen de stereo-isomeren, waarbij ring D en ring E in de cis-configuratie verkeren. De bereiding volgens NL-A-7206174 omvat de stap van het reduceren met een alkalinitraatboorhydride of 30 het katalytisch hydrogeneren van de verbinding met formule IV onder vorming van de verbinding met formule V. De reductie en de katalytische hydrogenering verlopen beiden stereospecifiek. In de verbinding met formule V verkeren de substituent op koolstofatoom 12b en de ethylgroep op koolstofatoom 1 in de cis-configuratie. Derhalve leiden zowel reductie met alkaliboorhydride als katalytische hydrogenering van de verbinding met formule IV tot het cis-product met formule V.

35 NL-A-7511240 heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van octahydroindolo- chinolizinederivaten, waarbij de substituent op koolstofatoom 12b en de alkylgroep op koolstofatoom 1 in de transconfiguratie verkeren. De bereiding volgens NL-A-7511240 omvat de stap van de reductie van de verbinding met formule II met complexe boorhydriden of met mierezuur of de stap van de katalytische hydrogenering van de verbinding met formule II onder vorming van de verbinding met formule I. Derhalve 40 leiden volgens NL-A-7511240 zowel de reductie met complexe boorhydriden als de katalytische hydrogenering van de verbinding met formule II tot het trans-product met formule I.

De werkwijzen van NL-A-7206174 en van NL-A-7511240 verschillen met betrekking tot de stereo-specificiteit van zowel de reductie met metaalhydriden als van de katalytische hydrogenering: Volgens NL-A-7206174 vindt in beide gevallen vorming van een cis-product plaats, terwijl volgens NL-A-7511240 in 45 beide gevallen vorming van een transproduct plaatsvindt.

Verrassend is gevonden dat volgens de werkwijze van de uitvinding een reductie met een metaalhydride leidt tot de vorming van een transproduct en katalytische hydrogenering juist leidt tot de andere gewenste isomeer, het cis-product. De onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor de stereospecifieke bereiding van alle mogelijke stereo-isomeren van apovincaminezuuresters. De uitvinding heeft derhalve 50 betrekking op de werkwijze zoals in de aanhef genoemd, waarbij men: (a) hexahydroindolo-[2,3-a]-chinoliziniumderivaten met formule V, waarin R2 en R3 identiek of verschillende akylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen zijn en X een zuurrest of een alkanolaat met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, desgewenst scheidt met optisch actief dibenzoylwijnsteenzuur tot de optisch actieve hexahydroindolo-[2,3-a]-chinoliziniumderivaten met formule Va respectieve Vb; 55 (b) de in stap (a) verkregen optisch actieve verbindingen met formule Va respectievelijk Vb of de racemische verbindingen met formule V met een alkalimetaalhydride reduceert tot verbindingen met formule IVa respectievelijk IVb of tot de racemische trans-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizinen met formule IV, waarin 192452 2 R2 en R3 de hiervoor gegeven betekenis hebben, waarbij men de racemische trans-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizinen met formule IV desgewenst scheidt met D-wijnsteenzuur en uit de verkregen optisch actieve tartraten de overeenkomstige optisch actieve basen vrijmaakt, of de in stap (a) verkregen optisch actieve verbindingen met formule Va respectievelijk Vb of de racemische veibindingen met formule V katalytisch 5 hydrogeneert tot verbindingen met formule IVc respectievelijk IVd of tot de racemische cis-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizinen met formule IV, waarbij men de racemische cis-octahydroindoto-[2,3-a]-chirK>lizinen met formule IV desgewenst scheidt met D-wijnsteenzuur en uit de verkregen optisch actieve tartraten de overeenkomstige optisch actieve basen vrijmaakt; (c) de in stap (b) verkregen optisch actieve verbindingen met formules IVa - IVd of de racemische 10 verbindingen met formule IV desgewenst onderwerpt aan alkalische hydrolyse en de aldus verkregen verbindingen met formule llla-llld of de racemische verbindingen met formule III, desgewenst na scheiding van de racemische verbindingen met formule III, verestert tot de verbindingen met formules Vla-Vld of de racemische verbindingen met formule VI; (d) de in stap (b) verkregen optisch actieve verbindingen met formules IVa-IVd of de racemische 15 verbindingen met formule IV respectievelijk de in stap (c) verkregen optisch actieve verbindingen Vla-Vlb of de racemische verbindingen met formule VI, waarin R4 een alkylgroep is met 1 tot 6 koolstofatomen en die verschillend of identiek is aan R3, behandeld met tert.-butylnitriet in een aromatisch koolwaterstof-oplosmiddel, vervolgens met een alkalimetaal tert.-alkanolaat en eventueel met een aprotisch dipolarr oplosmiddel en desgewenst met een alkanol met de formule RsOH, waarin R5 een alkylgroep met 1 tot 6 20 koolstofatomen is en die verschillend of identiek is aan R4, onder vorming van de verbindingen met formules lla—lid of de racemische verbindingen met formule II, waarin R1 en R2 de bovengenoemde betekenis hebben; en (e) de in stap (d) verkregen optisch actieve verbindingen met formules lla—lid of de racemische verbindingen met formule II, desgewenst na omzetting van deze verbindingen in de zuur-additiezouten 25 daarvan en/of scheiding van de racemische verbindingen met formule II, behandeld met een geconcentreerd niet-vluchtig zuur in een inert organisch oplosmiddel, ter vorming van de apovincaminezuurderivaten met de formules la—ld.

De optisch actieve transverbindingen met de formules la en Ib, bereid volgens de uitvinding, zijn nieuw en vertonen waardevolle anti-ontstekings-, anti-convulsieve, CNS, anti-cholinergische, anti-Parkinsonachtige 30 en anti-atherosclerotische activiteiten. De tussenproducten met de formules lla, llb, llc en lid zijn eveneens nieuw en de uitvinding heeft daarom eveneens betrekking op de bereiding van verbindingen met de formule II, lla, llb, llc en lid, zoals hiervoor gedefinieerd, bereid onder toepassing van de hiervoor onder b) genoemde reductiehydrogeneringsmethoden en te gebruiken bij het bereiden van de apovincaminezuures-ters met formules la—ld zoals hiervoor gedefinieerd en zuur-additiezouten daarvan.

35 In de formules kunnen in de symbolen R\ R2, R3. R4 en R5 de alkylgroepen, die 1 tot 6 koolstofatomen bevatten, rechte of vertakte alkylgroepen zijn met 1 tot 6 koolstofatomen, d.w.z. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.butyl, tert.butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl of isohexyl.

X als zuurrest kan een rest voorstellen van een of ander organisch of anorganisch zuur en is bij voorkeur een perhalogenaat, bijvoorbeeld penchloraat en stelt als een alkanolaat een alkanolaat voor dat overeen-40 komt met elk van de alkylgroepen, die vermeld zijn in verband R1, R2, R3, R4 en R5, bij voorkeur methano-laat.

Scheiding van de racemische cis- en racemische trans-verbindingen met de formules IV en V wordt uitgevoerd in elk organisch oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, dat onder de reactie-omstandigheden inert is. Tot geschikte oplosmiddelen behoren bijvoorbeeld alifatische of aromatische 45 koolwaterstoffen, die eventueel gesubstitueerd zijn met een of meer halogeenatomen, zoals dichloor-methaan of alkanolen met 1 tot 6 koolstofatomen, zoals methanol, ethanol of mengsels daarvan.

Voor de katalytische hydrogenering van de verbindingen met de formules V, Va en Vb wordt als katalysator bij voorkeur palladium-op-kool toegepast, maar de reactie kan met succes worden uitgevoerd bij aanwezigheid van elke gebruikelijke hydrogeneringsmetaalkatalysator, eventueel neergeslagen op een 50 drager. De katalytische hydrogenering wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een organisch oplosmiddel of mengsel van oplosmiddelen, die onder de reactie-omstandigheden inert zijn. Tot geschikte oplosmiddelen behoren aprotische dipolaire oplosmiddelen zoals dimethylformamide of protische oplosmiddelen, zoals alkanolen met 1 tot 6 koolstofatomen, bijvoorbeeld methanol, ethanol of mengsels daarvan.

De reductie van de verbindingen met de formules V, Va en Vb wordt bij voorkeur uitgevoerd bij 55 aanwezigheid van natriumboorhydride, maar lithiumaluminiumhydride kan bijvoorbeeld eveneens worden toegepast. De reductie wordt uitgevoerd in een alkanol met 1 tot 6 koolstofatomen.

De alkalische hydrolyse van de verbindingen met de formules IV, IVa, IVb, IVc en IVd wordt uitgevoerd in 3 192452 eert mengsel van een anorganische base, bijvoorbeeld een alkalimethaalhydride, zoals natriumhydride, een alkanol met 1 tot 6 koolstofatomen en water.

De door alkalische hydrolyse verkregen zuren met de formules III, lila, lllb, lllc en llld kunnen worden omgezet tot een overeenkomstig zout met een geschikte base, of tot andere functionele derivaten, 5 bijvoorbeeld zuurhalogeniden, zuuramiden, nitrillen en zuuranhydriden, zuuraziden.

De verasteiing van de verbindingen met de formules III, lila, lllb, lllc en llld kan worden uitgevoerd volgens elke bekende methode.

Bij omzetting van verbindingen met de formules VI, Vla, Vlb, Vlc en Vld tot verbindingen met de formules II, lla, llb, llc en lid kan als aromatisch koolwaterstofoplosmiddel bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen, enz. 10 worden toegepast. Tot geschikte alkalimetaal tert.alkanolaten behoren kalium- of natriumkanolaten met 4 tot 8 koolstofatomen, bijvoorbeeld kalium tert-butanolaat, natrium-tert.butanolaat, kalium tertamylaat, natrium teitamylaat.

Eventueel kan een aprotisch dipolair oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethylformamide en dimethylaceeta-mide eveneens aan het reactiemengsel worden toegevoegd of protische polaire oplosmiddelen zoals een 15 alkanol met de formule RsOH.

Verbindingen met de formules II, lla, llb, llc en lid worden vervolgens behandeld met een geconcentreerd, niet-vluchtig zuur, bijvoorbeeld een geconcentreerd anorganisch zuur, bijvoorbeeld geconcentreerd zwavelzuur of een organisch alifatisch of aromatisch sulfonzuur, zoals methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, dodecylsulfonzuur, benzeensulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, 1-naftaleensulfonzuur en 2-naftaleensulfonzuur. 20 De behandeling met zuur kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een alkanol met 1 tot 6 koolstofatomen of in een aprotisch organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld een aromatische koolwaterstof, die eventueel met een of meer halogeenatomen gesubstitueerd is, zoals benzeen, tolueen, xyleen, chloorbenzeen of in cylische ethers, zoals dioxaan.

25 Voorbeeld a1) Scheiding van 1-(methoxycarbonylethyl)-1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniummethanolaat tot verbinding met formule Va.

100,0 g (0,2699 mol) 1-(2'-methoxycarbonylethyl)-1ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniummethanolaat worden opgelost in 200,0 ml dichloormethaan bij kamertemperatuur, waarna een 30 oplossing van 100,0 g (0,2673 mol) dibenzoyl-d-wijnsteenzuur in 400,0 ml dichloormethaan wordt toegevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel gefiltreerd, met dichloormethaan gewassen en gedroogd. Verkregen worden 91,7 g (0,1320 mol) 1 -1 a-(methoxycarbonylethyl)-1 β-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniumdibenzoyltartraat.

Rendement: 97,8% (berekend voor de 1 β-ethyl antipode).

35 [0¾ = +68,8° (c = 1, in DMF).

Basegehalte: 48,5% (theoretisch: 48,73%).

Smeltpunt: 139 tot 140°C.

Uit de verkregen onzuivere verbinding kunnen de overeenkomstige methanolaat- en perchloraatzouten bereid worden, na vrijmaking van de overeenkomstige base.

40 1 a-(methoxycarbonylethyl)-1 β-ethyl-I ,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniummethanolaat: smeltpunt: 150 tot 152°C; [a dD = +27,8° (c = 1, DMF) 1 a-(methoxycarbonylethyl)-1 β-ethyl-I ,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniummethanolaat: smeltpunt: 178,5 tot 180°C; 45 [ai?] = +24° (c = 1, in DMF).

Uit de moederloog van de scheiding kunnen de overeenkomstige zouten van het a-ethyl antipode eveneens bereid worden, na vrijmaking van de base.

a2) Scheiding van 1-(methoxycarbonylethyl)-1-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniummethanolaat tot verbinding met formule Vb.

50 100,0 g (0,2699) 1 -(2'-methoxycarbonylethyl)-1 -ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]- chinoliziniummethanolaat worden opgelost in 200,0 ml dichloormethaan bij kamertemperatuur, waarna een oplossing van 100,0 g dibenzoyl-1-wijnsteenzuurmonohydraat (0,2673 mol) in 400,0 ml dichloormethaan onder roeren wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, waarna de geprecipiteerde stof wordt afgefiltreerd, met dichloormethaan wordt gewassen en gedroogd. Verkregen 55 worden 91,84 g (0,1322 mol) ^-(2'-methoxycarbonylethyl)-a-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniumdibenzoyltartraat. Rendement: 98,0% (berekend voor de a-ethylvorm).

[ai?] = -68,6° (c = 1, in DMF).

192452 4

Basegehalte: 48,49% (theoretisch: 48,73%).

Smeltpunt: 139,5 tot 140°C.

Uit het verkregen zout wordt de overeenkomstige base vrijgemaakt, die vervolgens wordt omgezet tot het overeenkomstige methanolaat resp. perchloraat.

5 1 p-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoliziniummethanolaat: smeltpunt: 151 tot 152°C; [a^j = -27,6° = 1, DMF) 1 p-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinoiizinium HCI04: smeltpunt: 178 tot 180°C; 10 [ao] = -23,5° (c = 1, in DMF)

Uit de moederloog van de scheiding kunnen de overeenkomstige zouten van de p-ethyl antipode bereid worden, na vrijmaking van de base.

b1) (-)-1 a-(2'-methoxycarbonyiethyl)-1 p-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule IVa).

15 43,9 g (0,01 mol) (+)-1a-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 p-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-aj- chinolizine-5-iumperchloraat worden in 100 ml methanol bij 60°C gesuspendeerd en bij dezelfde temperatuur worden 1,2 g natriumboorhydride in 1 uur in enkele gedeelten toegevoegd, waarna het mengsel nog 1 wordt geroerd. 70 ml methanol worden uit het reactiemengsel afgedestilleerd, het residu wordt bij 0°C geroerd, gewassen door met koude methanol af te dekken en met gedestilleerd water tot neutraal 20 gewassen. 1,3 g (51%) van de titelverbinding worden verkregen met een smeltpunt van 108 tot 109°C.

[oc2d] = 68,9° (c = 1, CHCIg).

b2) (+)-1 p-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 a-ethyl-2,3,4,6,7,12,12bp-octahydro-indolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule IVb).

Volgens de in voorbeeld l-b1 beschreven methode worden uitgaande van 4,39 g (0,01 mol) (-)-1 p-(2'-25 methoxycarbonylethyl)-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinolizine-5-iumperchloraat, 1,7 g (50%) van de titelverbinding verkregen met een smeltpunt van 108 tot 109°C.

[a2°] = +69,7° (c= 1, CHCIg).

b3) (+)-1 a-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 p-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule IVc).

30 34,7 g (0,05 mol) (+)-1a-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 p-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]- chinolizine-5-ium-(+)-dibenzoyltartraat in 70 ml dimethylformamide worden bij aanwezigheid van 0,25 g van een 10% palladium op koolkatalysator gehydrogeerd gedurende 2,5 uren bij 40°C onder atmosferische druk. De katalysator wordt afgefiltreerd en wordt vervolgens met in totaal 10 ml dimethylformamide in twee gedeelten gewassen. Aan het filtraat worden onder krachtig roeren 200 ml van een 5%’s methanoloplossing 35 in water toegevoegd. Het (+)-dibenzoyltartraat van de titelverbinding wordt neergeslagen. Het product wordt met in totaal 10 ml koude methanol in twee gedeelten gewassen en gedroogd. Opbrengst 25,5 g (73,5%). Smeltpunt: 150 tot 151 °C; [a2^j =+119,8° (c = 2,DMF).

b4) (-)-1 p-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine 40 (verbinding met formule IVd).

Volgens de in voorbeeld l-b3 beschreven methode wordt uitgaande van 34,7 g (0,05 mol) (-)-1 p-(2'-methoxycarbonylethyl)-1p-ethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]-chinolizine-5-ium-(-)-dibenzoy Hartraat, de titelverbinding verkregen in een gew.hoeveelheid van 26 g (75%).

Smeltpunt: 150 tot 152°C.

45 [a2$ = -120,1 (c = 2,DMF) c1) (-)-1 a-(2'-carboxyethyl)-1 p-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule lila).

6,8 g (0,02 mol) (-)-1a-(2'-methoxycarbonylethyl)-ip-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine, 80 ml methanol, 4 ml water en 2 g natriumhydroxide worden 1 uur onder terugvloeikoeling 50 verhit, waarna 50 ml van het mengsel onder verminderde druk worden afgedestilleerd. 80 ml water worden toegevoegd en de pH wordt op 6,5 ingesteld met een 1 M citroenzuuroplossing in water bij 60°C. De titelverbinding wordt afgefiltreerd bij 20°C en wordt daarna met in totaal 50 ml gedestilleerd water in twee gedeelten gewassen. 6,39 g (98%) van de titelverbinding werd smeltend bij 144°C onder ontleding verkregen.

55 [«al = 48,6° (c = 1, ethanol).

c2) (+)-ip-(2'-carboxyethyl)-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12p-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule lllb).

5 192452

Volgens de in voorbeeld l-c1 beschreven methode worden uitgaande van 6,8 g (0,02 mol) (+)-1 β-(2'methoxycarbonylethyl)-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine 6,34 g (99%) van de titelverbinding verkregen, die bij 144°C onder ontleding smelten.

[a^J = + 52,4° (c = 1, ethanol).

5 d1) (-)-1 a-[(2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 β-ethyM ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule Ha; R1 = Me) en het hydrochloride ervan.

Aan 34 g (0,1 mol) (-)-1 a-(2'-methoxycarbonylethyl)-1 β-ethyM ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine worden 20 ml abs. tolueen, een 55 tot 60%’s oplossing van 30 ml tert.butylnitriet in tolueen en vervolgens 17 g (0,15 mol) kalium tert.butanolaat toegevoegd. Het mengsel wordt 20 min. bij 25-30°C 10 geroerd, 150 ml abs. methanol worden langzaam toegevoegd en het mengsel wordt 3 uren op 40°C

geroerd. Vervolgens wordt het reactiemengsel op 20°C gekoeld, op een pH van 1 gebracht met geconcentreerd zoutzuur, 50 ml water worden toegevoegd en het mengsel wordt 2 uren bij 5°C geroerd. Het neerslag wordt afgefiltreerd, het KCI wordt met water uitgewassen en het neerslag wordt gedroogd. 24,3 g (60%) van het hydrochloride van de titelverbinding worden veikregen, die bij 214 tot 215°C smelten.

15 [a^] = -46° (c = 1 ,DMF).

Het verkregen hydrochloride wordt in 50 ml water gesuspendeerd, 100 ml chloroform worden toegevoegd, waarna de pH op 9 wordt gebracht met een 25%’s oplossing van ammoniumhydroxide in water. De chloroformfase word afgescheiden, de water bevattende fase wordt met 20 ml chloroform geëxtraheerd. De gecombineerde organische fase wordt boven natriumsulfaat gedroogd, onder een verminderde druk 20 ingedampt en het residu wordt herkristalliseerd uit 30 ml dichloormethaan. 16 g van de titelverbinding worden verkregen, die bij 166 tot 168°C smelten.

[a2£] = -54° (c = 1,DMF).

(-)-1 a-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 β-ethyM ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-aj-chinolizinehydrochloride (hydrochloride van verbinding met formule 111; R1 = Et).

25 Volgens de bovenstaande methode worden evenwel uitgaande van 35,4 g (0,1 mol) (-)-1 a-(2'- ethoxycarbonylethyl)-1 β-ethyM ,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine en onder toepassing van 150 ml abs. ethanol als alcohol 23 g (55%) van de titelverbinding verkregen, die bij 247 tot 249° smelten.

[a2o] = -44° (c = 1 ,DMF).

30 d2) (+)-12β-[(2,-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-θthyl]-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo- [2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule llb; R1 = Me) en het hydrochloride ervan.

Volgens de in voorbeeld l-d1 beschreven methode, evenwel uitgaande van 34 g (0,1 mol) (+)-1β-(2'-methoxycarbonylethyl)-1a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,^β-οοΐ3ΐ^Γθ^οΙο-[2,3-3]-οΝηοΙΐζίηβ worden 25 g (61,5%) van het hydrochloride van de titelverbinding verkregen, die bij 214 tot 215°C smelten.

35 [a2o] = +46° (c = 1 ,DMF).

Uit het hydrochloride wordt de overeenkomstige vrije base verkregen, zoals beschreven in voorbeeld l-d1 voor de verbinding waarin R1 = Me. 19,2 g van de titelverbinding worden verkregen, die bij 166 tot 168°C smelten.

[a25j = +53,2° (c = 1 ,DMF).

40 (+)-1 β-^'-θ^ιοχνοβιίκ^Ι^'-Κ^α^ϊιτιΐηο^Ι^ΙΙ-Ι a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,125β-οο1θΙ^κ>^οΙο-[2,3-3]- chinolizinehydrochloride (hydrochloride van verbinding met formule llb; R1 = Et).

Volgens de in voorbeeld l-d1 beschreven methode worden, evenwel uitgaande van 35,4 g (0,1 mol) (+)-1β-(2'-ethoxycarbonylethyl)-1α-θthyM,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizίne en onder toepassing van 150 ml abs. ethanol als alcohol 23,2 g van de titelverbinding verkregen, die bij 248 tot 249° 45 smelten.

[a2g[ = +45° (c = 1 ,DMF).

d3) (+)-1 a-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethylj-1 β-ethyM ,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule llc; R1 = Et) en het hydrochloride ervan.

Volgens de in voorbeeld l-d1 beschreven methode, evenwel uitgaande van 34 g (+)-1a-(2'-50 methoxycarbonylethyl)-1 β-ethyM ,2,3,4,6,7,12,^β-οοΐ8ΐ^Γθ^οΙο-[2,3-8]-οΝηοΙίζΐηβ en onder toepassing van 150 ml abs. ethanol als een alcohol worden 25,2 g (60%) van het hydrochloride van de titelverbinding verkregen, die bij 258 tot 260°C smelten.

[a2g\ = +55° (c = 1 ,DMF).

Uit het verkregen hydrochloride wordt de vrije base bereid door het zout in 80 ml methanol te suspende-55 ren en druppelsgewijze onder roeren een mengsel toe te voegen van 25 ml van een 25%’s oplossing van ammoniumhydroxide in water en 40 ml water. Na 1 uur roeren wordt op 10°C gekoeld, gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd. 21,3 g van de titelverbinding worden verkregen, die bij 171 tot 172°C smelten.

192452 6 [a^] = +118°(c = 1,CHC13).

d4) (-)-1 p-[(2'-methoxycart>onyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule IVd; R1 = Me) en het hydrochloride ervan.

Volgens de in voorbeeld l-d1 beschreven methode, evenwel uitgaande van 34 g (0,1 mol) (-)-1 β-(2'-5 methoxycarbonylethyl)-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine worden 32,5 g (80%) van het hydrochloride van de titelverbinding verkregen, die onder ontleding bij 265 tot 272°C smelten.

[a^] = -57° (c = 1 ,DMF).

De overeenkomstige base wordt in water bevattende ethanol vrijgemaakt met een 25%’s oplossing van ammoniumhydroxide volgens voorbeeld l-d3. 24 tot 25 g van de titelverbinding worden verkregen, die bij 10 208 tot 210°C smelten.

[(¾¾] = -62° (c = 1 ,DMF).

e1) (+)-Trans-apovincaminezuurethylester (verbinding met formule la).

4,75 g (0,025 mol)p-tolueensulfonzuurmononydraat worden in een kolf, die van een Marcusson waterkoeler is voorzien, onder atmosferische druk onder temgvloeikoeling verhit, waarna met tolueen wordt 15 aangevuld tot 70 ml en 4,2 g (0,01 mol) (-)-1 a-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 β-ethyl- 1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-(2,3-a]-chinolizinehydrochloride worden toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 90 min. onder temgvloeikoeling verhit en 30 ml water worden bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel wordt op een pH van 9 ingesteld met een waterige ammoniakoplossing. Na afscheiding wordt de tolueenfase onder verminderde druk ingedampt, wordt het olieachtige residu met 5 ml ethanol gekookt en bij 20 0°C gefiltreerd. 3,14 g (90%) van de titelverbinding worden verkregen, die bij 120 tot 122°C smelten.

[a^] = +144,4° (c=1,CHC3).

e2) (-)-Trans-apovincaminezuurethylester (verbinding met formule Ib).

Volgens de in voorbeeld l-e1 beschreven methode worden, uitgaande van 4,2 g (0,01 mol) (+)-1β[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine 25 hydrochloride, 3,18 g (91%) van de titelverbinding verkregen, die bij 121 tot 122°C smelten.

[a2°] = -147,6° (c = 1 ,CHCI3).

e3) (-)-Cis-apovincaminezuurethylester (verbinding met formule Ic).

Volgens de in voorbeeld l-e1 beschreven methode worden, evenwel uitgaande van 4,2 g (0,01 mol) (+)-1 a-[(2'-ethocycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 β-ethyM ,2,3,4,6,7,12,12bp-octahydroindolo-[2,3-aj-30 chinolizinehydrochloride, 25,2 g (60%) van de titelverbinding verkregen, die bij 148 tot 151°C smelten.

[«=£] = 145,8° (c = 1,CHCI3).

e4) (+)-Cis-apovincaminezuurethylester (verbinding met formule ld).

Volgens de in voorbeeld l-e1 beschreven methode worden, evenwel uitgaande van 4,3 g (0,01 mol) (-)-1 p-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-aj-35 chinolizinehydrochloride, 3,14 g (90%) van de titelverbinding verkregen, die bij 148 tot 151°C smelten.

[0¾ = ± 147° (c = 1,CHCI3).

Bereiding dia en d1b (-)-1 p-[2'-methoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-40 chinolizine (verbinding met formule IVd; R1 = Me).

a) Volgens de in voorbeeld l-d1 beschreven methode, evenwel onder vervanging van kalium tertbutano-laat door 15 g natrium tert.butanolaat worden 24 g (60%) van de titelverbinding verkregen.

b) Door het volgen van de onder a) beschreven werkwijze, evenwel eveneens 7 ml dimethylformamide aan het reactiemengsel toe te voegen, worden 32,5 g (80%) van de titelverbinding verkregen.

45

Bereiding d1c (-)-1 p-[(2'-ethoxycarbonyl-2'-hydroxyimino)-ethyl]-1 a-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizine (verbinding met formule IVd; R1 = Et) en het hydrochloride ervan.

Volgens de in voorbeeld l-d1 beschreven methode, evenwel onder vervanging van methanol door 150 50 abs. ethanol worden 25 g van het HCI zout van de titelverbinding (60%) verkregen, die bij 255 tot 260°C smelten.

[ai3 = -55° (c = 1, DMF).

De overeenkomstige base wordt in water bevattende ethanol vrijgemaakt met een 25%’s oplossing van ammoniumhydroxide volgens voorbeeld l-d4.21 g van de titelverbinding worden verkregen, die bij 172 tot 55 173°C smelten.

[a2°] = -118° (c = 1,CHCI3).

Claims (3)

7 192452

1. Werkwijze voor de bereiding van optisch actieve cis- en transisomeren van de octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizinederivaten met formules la-ld waarin R1 en R2 identieke of verschillende alkylgroepen met 1 tot 6 5 koolstofatomen zijn, met het kenmerk, dat men: a) verbindingen met formule V, waarin R2 en R3 identieke of verschillende alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen zijn en X een zuurrest of een alkanolaat met 1 tot 6 koolstofatomen voorstelt, scheidt met optisch actief dibenzoylwijnsteenzuur tot de optisch actieve verbindingen met formule Va respectievelijk Vb; 10 b) de in stap a) verkregen optisch actieve verbindingen met formule Va respectievelijk Vb met een alkalimetaalhydride reduceert tot verbindingen met formule IVa respectievelijk IVb of katalytisch hydrogeneert tot verbindingen met formule IVc respectievelijk IVd; c) de in stap b) verkregen optisch actieve verbindingen met formules IVa-IVd desgewenst onderwerpt aan alkalische hydrolyse en de aldus verkregen verbindingen met formules llla-llld verastert tot de 15 verbindingen met formules Vla-Vld; d) de in stap b) verkregen optisch actieve verbindingen met formules IVa-IVd respectievelijk de in stap c) verkregen optisch actieve verbindingen Vla-Vld, waarin R4 een alkylgroep is met 1 tot 6 koolstofatomen en die verschillend of identiek is aan R3, behandelt met tert.-butylnitriet in een aromatisch koolwaterstof-oplosmiddel, vervolgens met een alkalimetaal tert.-alkanolaat en eventueel met een aprotisch dipolair 20 oplosmiddel of desgewenst met een alkanol met de formule RsOH, waarin R5 een alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is en die verschillend of identiek is aan R4, onder vorming van de verbindingen met formules lla—lid, waarin R1 en R2 de bovengenoemde betekenis hebben; en e) de in stap d) verkregen optisch actieve verbindingen met formules lla—lid, waarin R1 identiek aan R4 of Rs is en R2 de bovengenoemde betekenis heeft, eventueel omzet in de zuur-additiezouten daarvan en 25 behandelt met een geconcentreerd, niet-vluchtig zuur in een inert organisch oplosmiddel, ter vorming van de apovincaminezuurderivaten met de formules la-ld.

2. Farmaceutische preparaten omvattende apovincaminezuuresters, met het kenmerk, dat de samenstellingen als werkzaam bestanddeel een of meer volgens de werkwijze van conclusie 1 verkregen optisch actieve apovincaminezuuresters met foimules la-ld, waarin R1 en R2 gelijke of verschillende akylgroepen met 1 tot 30. koolstofatomen zijn, of zuuradditiezouten daarvan en farmaceutisch aanvaardbare dragers en/of toevoegsels bevatten.

3. Octahydroindolo-[2,3-a]-chinolizinederivaten met formules lla—lid, waarin R1 en R2 identieke of verschillende alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen voorstellen bereid onder toepassing van de reductiehydroge-neringsmethode volgens conclusie 1b), te gebruiken bij het bereiden van de verbindingen met formules 35 la-ld, waarin R1 en R2 de bovengenoemde betekenis hebben, en zuur-additiezouten daarvan. Hierbij 2 bladen tekening