CH656128A5 - Optisch aktive und racemische 1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. - Google Patents
Optisch aktive und racemische 1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel. Download PDFInfo
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- CH656128A5 CH656128A5 CH3597/82A CH359782A CH656128A5 CH 656128 A5 CH656128 A5 CH 656128A5 CH 3597/82 A CH3597/82 A CH 3597/82A CH 359782 A CH359782 A CH 359782A CH 656128 A5 CH656128 A5 CH 656128A5
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue, optisch aktive beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbo-65 nyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel; die Arzneimittel sind vor allem gegen Kreislauferkrankungen wirksam.
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Es ist bekannt, dass die racemischen cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel
(I)
(IIb)
O X - OH
und optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel 15
(Ile)
und/oder
(Ic)
worin
R, und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
wertvolle pharmakologische Wirkungen haben, wobei von ihnen der (-t-)-cis-Apovincaminsäureäthylester sich durch seine bedeutende ge-fässerweiternde Wirkung besonders auszeichnet.
Die racemischen cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I und die optisch aktiven cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel Ic werden nach der ungarischen Patentschrift 163 143 in der Weise hergestellt, dass das auch an sich wertvolle therapeutische Wirkungen aufweisende Vincamin hydrolysiert, dann die erhaltene Vincaminsäure in den gewünschten Ester überführt und aus dem Vincaminsäureester durch Wasserabspaltung der entsprechende Apovincaminsäureester erhalten wird oder aus dem Vincamin vorher durch Wasserabspaltung Apovincamin hergestellt, dann dieses hydrolysiert und die erhaltene Apovincaminsäure in den entsprechenden Ester überführt wird. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, dass zuerst Vincamin in einer mehrstufigen Synthese hergestellt werden muss, worauf aus diesem der entsprechende Apovincaminsäureester in einer Ausbeute von nur höchstens"60% hergestellt werden kann.
Die racemischen trans-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel I sind in der bekanntgemachten europäischen Patentanmeldung 13 315 beschrieben.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, überlegene pharmakologische Wirkungen aufweisende neue 1-Alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine, ein überlegenes Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Gegenstand der Erfindung sind optisch aktive trans- und/
oder cis-1 -[2'-( Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino )-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln
(Hd)
X - OH
30 beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbo-nyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel
(II)
H - OH
worin
Rj und R; gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
45 sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Alkylreste, für die Rj und R2 stehen, können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für sie sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylreste. Vorzugsweise sind die Alkylreste, für so welche R, und R2 stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen. Als Alkylrest, für welchen R2 stehen kann, ist der Äthylrest ganz besonders bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der weiter oben definierten erfindungsgemässen Verbindungen. 55 Die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id werden erfin-dungsgemäss erhalten, indem man racemische l-[2'-(Alkoxycarbo-nyl)-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formel
(IIa)
2f - OK
(V)
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worin
R3 dem Rest R, entspricht oder von diesem verschieden ist und Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X ein Säurerest oder ein Alkanolatrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure zu optisch aktiven l-[2'-(Al-koxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivaten der allgemeinen Formeln und/oder
und/oder und/oder r^N
(Va)
(Illb)
unterwirft, diese zu optisch aktiven trans-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
(Vb)
spaltet und diese entweder
(a) mit Alkalimetallhydriden zu optisch aktiven trans-1 -[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
(Via)
(IVa)
(VIb)
verestert, worin R4 dem Rest R3 entspricht oder von diesem verschieden ist und Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und diese mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt, wobei man Verbindungen der Formeln IIa und IIb erhält,
oder, indem man
(b) die weiter oben angeführten Verbindungen der Formeln Va und/oder Vb katalytisch zu optisch aktiven cis-l-[2'-(Alkoxycarbo-nyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoli-zinen der allgemeinen Formeln
(IVb)
reduziert, diese einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven trans-1 -[2'-(Carboxy)-äthyl]- 1-alkyl-l ,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
(IVc)
und/odër
(Illa)
HO - 0 - C - 0
(IVd)
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hydriert, diese durch alkalische Hydrolyse in optisch aktive cis-l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln
(IIIc),
und/oder
(HId)
überführt, diese durch Veresterung in optisch aktive cis-1 -[2'-(Alko- 25 xycarbonyl)-äthyl]-l -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln
30
(VIc)
und/oder
(VId).
überführt und diese schliesslich mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt, wobei man die Verbindungen der Formeln Ile und/oder Ild erhält.
Ein weiteres Verfahren bezieht sich auf die Herstellung der racemischen trans- und/oder cis-Verbindungen der Formel II, wobei man von racemischen Verbindungen der Formel V ausgeht. Racemische Verbindungen der Formel V werden mit Alkalihydriden zu racemischen trans-Verbindungen der Formel IV und racemische Verbindungen der Formel V werden katalytisch zu racemischen cis-Verbindungen der Formel IV reduziert. Die racemischen trans- und/ oder cis-Verbindungen der Formel IV werden einer Hydrolyse unterworfen, wobei man racemische trans- und/oder cis-Verbindungen der Formel III erhält. Diese werden zu racemischen trans- und/oder cis-Verbindungen der Formel VI verestert und diese unterwirft man schliesslich der weiter oben beschriebenen Nitroxierung zu racemischen trans- und/oder cis-Verbindungen der Formel II.
In einem dritten Verfahren geht man von Verbindungen der Formeln IVa und/oder IVb bzw. IVc und/oder IVd aus und führt diese.
wie weiter oben beschrieben, über die entsprechenden Verbindungen der Formeln lila und/oder Illb beziehungsweise IIIc und/oder Illd über, diese werden dann zu den Verbindungen der Formeln Via und/oder VIb beziehungsweise VIc und/oder VId verestert und durch Nitrosierung in die gewünschten Verbindungen der Formeln IIa und/oder IIb beziehungsweise Ile und/oder Ild überführt.
Ein viertes Verfahren bezieht sich ebenfalls auf die Herstellung der genannten vier optisch aktiven Verbindungen IIa und/oder IIb bzw. Ile und/oder Ild. Man geht von Verbindungen der Formeln lila und/oder Illb bzw. IIIc und/oder Illd aus und führt diese durch Veres'terung in die Verbindungen der Formeln Via und/oder VIb bzw. VIc und/oder VId über und erhält durch Nitrosierung die gewünschten, optisch aktiven Verbindungen.
Das fünfte Verfahren bezieht sich ebenfalls auf die Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formeln IIa und/oder IIb bzw. Ile und/oder Ild, die man, wie weiter oben beschrieben, aus den optisch aktiven Verbindungen der Formeln Via und/oder VIb bzw. VIc und/oder VId durch Nitrosierung erhält.
Das letzte erfindungsgemässe Verfahren bezieht sich auch auf die Herstellung der optisch aktiven Verbindungen der Formeln IIa und/ oder IIb bzw. Ile und/oder Ild. Bei diesem Verfahren geht man von den optisch aktiven Verbindungen der Formeln Va und/oder Vb aus und führt diese, wie weiter oben beschrieben, durch katalytische Hydrierung in Verbindungen der Formeln IVc und/oder IVd über und diese werden dann direkt zu Verbindungen der Formeln Ile und/ oder Ile nitrosiert, oder aber man unterwirft die Verbindungen der Formeln Va und/oder Vb einer Hydrierung mit Alkalimetallhydriden, erhält dabei die Verbindungen der Formeln IVa und/oder IVb, die dann direkt durch Nitrosierung in die Verbindungen der Formeln IIa und/oder IIb überführt werden.
Falls Zwischenverbindungen als Racemat anfallen, so kann dieses in die entsprechenden, optisch aktiven Verbindungen gespalten werden.
Die letzte Verfahrensstufe in allen beschriebenen Verfahren wird vorzugsweise in aprotonischen dipolaren Lösungsmitteln und/oder in Gegenwart eines Alkanols der Formel Rj — OH ausgeführt, wobei eine Umesterung eintreten kann.
Falls die erfindungsgemässe Verbindung als Racemat erhalten wird, so kann dieses selbstverständlich in die entsprechenden, optisch aktiven Verbindungen gespaltet werden.
Erfindungsgemäss erhaltene, optisch aktive trans- und/oder cis-1-[2'-(Alkoxycarbonyl )-2'-(hydroxyimino )-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb und oder Ile und oder Ild beziehungsweise racemische trans- und/oder eis l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyiminoj-äthyl]-l -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden umge-estert und/oder mit Säuren in Säureadditionssalze überführt werden und/oder kann man erhaltene Säureadditionssalze der optisch aktiven eis- und/oder trans-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa und/oder IIb und/oder Ile und/oder Ild beziehungsweise racemischen eis- und/oder trans-l-[2'-(Alkoxy-carbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II in die entsprechenden freien Basen oder andere Salze überführen und/oder eine Spaltung von erhaltenen racemischen trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel II beziehungsweise von Säureadditionssalzen derselben in die entsprechenden, optisch aktiven Isomere vornehmen.
Als Säurerest, für welchen X" in den im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbaren l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivaten der allgemeinen Formeln Va, Vb beziehungsweise V stehen kann, kann ein solcher von anorganischen oder organischen Säuren, vorteilhaft ein Perhalogenatrest, insbesondere ein Per-chloratrest, dienen. Beispiele für Alkanolatreste, für welche X in
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diesen Verbindungen stehen kann, sind die weiter oben als beispielhaft angegebenen Alkylreste, insbesondere der Methanolatrest.
Ein Spalten der racemischen eis- und trans-1-[2'-(Alkoxycarbo-nyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli-zin-5-iumderivate der allgemeinen Formel V und der racemischen eis- und trans-1 -[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel IV in deren optisch aktive Isomere kann vorteilhaft in in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln beziehungsweise Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden. Beispiele für solche sind, gegebenenfalls durch 1 oder mehr Halogenatom(e) substituierte, aliphatische beziehungsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, und Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wie Methanol oder Äthanol, sowie Mischungen derselben.
Zweckmässig wird zur Reduktion der l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formeln Va und Vb als Alkalimetallhydrid Natriumborhydrid verwendet, es kann aber beispielsweise auch Lithiumaluminiumhydrid eingesetzt werden. Diese Reduktion kann vorteilhaft in Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), wie Methanol oder Äthanol, beziehungsweise Mischungen von solchen, vorgenommen werden.
Beim katalytischen Hydrieren der l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumde-rivate der allgemeinen Formeln Va bzw. Vb wird als Katalysator zweckmässig Palladium auf Knochenkohle verwendet, diese Umsetzung kann jedoch auch in Gegenwart irgendeines anderen, beim katalytischen Hydrieren üblichen, gegebenenfalls auf einen Träger abgeschiedenen, Metallkatalysators vorgenommen werden. Dieses lca-talytische Hydrieren kann in in bezug auf die Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln beziehungsweise Lösungsmittelgemischen durchgeführt werden. Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Lösungsmittelgemische sind aprotonische dipolare Lösungsmittel, vorteilhaft Dimethylformamid, oder protonische Lösungsmittel, wie Alkanole mit 1 bis Kohlenstoffatom(en), vorteilhaft Methanol oder Äthanol, und Gemische von solchen.
Die alkalische Hydrolyse der l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc bzw. IVd kann in Gemischen von anorganischen Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, beispielsweise Natriumhydroxyd, Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en) und Wasser vorgenommen werden.
Das Verestern der l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln lila, Illb, IIIc bzw. Illd sowie III kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen durchgeführt werden.
Die im erfindungsgemässen Verfahren erfolgende Hydrolyse der 1 -[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc bzw. IVd und Veresterung der erhaltenen l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln lila, Illb, IIIc bzw. Illd dient gewöhnlich, im Falle, dass R4 in den erhaltenen l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln Via, VIb, VIc bzw. VId einen anderen Alkylrest als R3 in den betreffenden l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc bzw. IVd darstellt, der Einführung dieses anderen Al-kylrestes, was vor allem dann vorteilhaft ist, wenn die l-[2'-(Alkoxy-carbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chi-nolizin-5-iumderivate der allgemeinen Formeln Vc, Vd beziehungsweise V beziehungsweise l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc bzw. IVd mit dem anderen Alkylrest für R3 weniger gut zugänglich sind als mit dem verwendeten Alkylrest. Dabei können gleichzeitig reinere l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen
Formeln VI, Via, VIb bzw. VIc als die vorangehenden Zwischenprodukte erhalten werden. Dies ist der einzige Zweck der genannten Massnahmen, im Falle, dass R4 und R3 denselben Alkylrest bedeuten.
Zum Überführen der l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln Via, VIb, VIc bzw. VId beziehungsweise der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc bzw. IVd in die l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IIa, IIb, Ile bzw. Ild werden als tert.-Alkylnitrite vorzugsweise solche mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen verwendet. Besonders bevorzugt werden als tert.-Alkyl-nitrite tert.-Butylnitrit und tert.-Pentylnitrit eingesetzt, wobei die Verwendung des ersteren ganz besonders bevorzugt ist. Bei dieser Umsetzung werden als aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel beispielsweise Benzol, Toluol und/oder Xylol verwendet und als tert.-Alkalimetallalkoholate beispielsweise Kaliumtert.-butylat, Na-triumtert.-butylat, Kaliumtert.-pentylat oder Natriumtert.-pentylat eingesetzt. Als gegebenenfalls zugesetzte aprotonische dipolare Lösungsmittel können beispielsweise Dimethylformamid und/oder Di-methylacetamid eingesetzt werden. Im Falle, dass der Alkylrest, für den R] steht, vom Alkylrest, den R4 beziehungsweise R3 des für diese Umsetzung verwendeten l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizines der allgemeinen Formeln Via, VIb, VIc bzw. VId beziehungsweise der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc bzw. IVd bedeutet, verschieden ist, dient die bevorzugte Verwendung des Alkanoles der allgemeinen Formel R]OH der Einführung des gewünschten veresternden Alkylrestes sowie als Lösungshilfsmittel beziehungsweise Katalysator, während, im Falle, dass die Alkylreste, für die Rt und R4 beziehungsweise R3 stehen, gleich sind, dieses Alkanol nur als Lösungshilfsmittel beziehungsweise Katalysator dient.
Die in den erfindungsgemässen Verfahren als Zwischenprodukte dienenden, optisch aktiven l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-l-alkyl-1.2,3,4,6, 7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln lila, Illb, IIIc beziehungsweise Illd haben antihypoxische und krampfhemmende Wirkungen und die in dem erfindungsgemässen Verfahren ebenfalls als Zwischenprodukte dienenden, optisch aktiven 1 -[2'-( Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln IVa, IVb, IVc beziehungsweise IVd beziehungsweise Via, VIb, VIc beziehungsweise VId haben antiallergische Wirkungen, eine Antibradykininwir-kung, Wirkungen auf das Zentralnervensystem, antiarrhythmische, antihypoxische, krampfhemmende, antidepressive, sedative, hypnotische und den Cholesterin- und Lipoproteinspiegel senkende Wirkungen sowie Wirkungen gegen Geschwüre. Diese Verbindungen sind in der ungarischen Patentschrift 171 660 beschrieben, wobei von ihnen einige auch eine wertvolle gefässerweiternde Wirkung aufweisen.
Darüber hinaus stellen alle Zwischenprodukte der erfindungsgemässen Verfahren wertvolle Ausgangsstoffe zur Herstellung von anderen, therapeutisch wirksamen Verbindungen mit Indolchinolizin-beziehungsweise Eburnangerüst, wie Vincamin und Vincamon, dar.
Ferner sind erfindungsgemässe Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa, IIb, Ile, Ild beziehungsweise II als Wirkstoff(e), zweckmässig zusammen mit 1 oder mehr üblichen pharmazeutischen Träger- und/oder Hilfsstoffen), enthalten, vorgesehen. Diese erfindungsgemässen Verbindungen haben nämlich, wie bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere gegen Kreislauferkrankungen.
Die erfindungsgemässen l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimi-no)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoli-zine der allgemeinen Formeln IIa, IIb, Ile, Ild beziehungsweise II sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von ebenfalls wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisenden anderen Verbindungen mit Eburnangerüst, wie Apovincaminsäureestern der Formeln
5
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40
45
50
55
60
65
656 128
14
fia) 5
(Ib)
(le)
und/oder
(Id) 35
beziehungsweise racemischen trans- und/oder cis-Apovincaminsäu-reestern der allgemeinen Formel
(I)
worin
Ri und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1: 60
( — )-lß{[ 2'-( Methoxycarbonyl)-2'-( hydroxyimino j ]-äthyl}-la-äthyl-l,2,3,4,6,7,12J2ba-octahydroindolo[2,3-aJchinolizin und sein Hydrochlorid
A) (—)-l ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(—)-dibenzoyltartrat 65 und (+)-l a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( — )-dibenzoyltar-trat sowie die entsprechenden Methanolate und Perchlorate
Es wurden 100,0 g (0,2699 Mol) l-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumme-thanolat bei Raumtemperatur in 200,0 cm3 Dichlormethan gelöst und zur Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine Lösung von 100,0 g (0,2673 Mol) Dibenzoyl-l-weinsäuremonohy-drat in 400,0 cm3 Dichlormethan zugegeben. Die Mischung wurde
1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach wurde die ausgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
So wurden 91,84 g [0,1322 Mol] (98.0% der Theorie, bezogen auf die a-Äthylform ) ( — )-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(—)-diben-zoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 139,5 bis 140: C, einem [ajo'-Wert von —68,6 (c= 1, Dimethylformamid) und einem Basengehalt von 48,49 Gew.-% (theoretisch: 48.73 Gew.-%) erhalten.
Aus dieser Verbindung wurden nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat (—)-lß[2'-(Meth-oxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 152 C und einem [aß-Wert von —27,6 (c= 1, Dimethylformamid) und (—)-1 ß-[2'(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexa-hydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180; C und einem [aJo-Wert von — 23,5 C (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus der Mutterlauge konnten die Antipode (+)— la-[2'-(Meth-oxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartrat und nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat und das entsprechende Hydrochlorid hergestellt werden.
B) (—)-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b a-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-(—)-dibenzoyltartrat
Es wurden 34,7 g (0,05 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenen (—)-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(—)-dibenzoyltartrates in 70 cm3 Dimethylformamid in Gegenwart von 0,25 g 10%igem Palladium auf Knochenkohle 2,5 Stunden lang bei 40 C unter Atmosphärendruck hydriert. Danach wurde der Katalysator abfiltriert und mit insgesamt 10 cm3 Dimethylformamid in
2 Portionen gewaschen. Dem Filtrat wurden unter kräftigem Rühren beziehungsweise Schütteln 200 cm3 5%iges wässeriges Methanol zugetropft, worauf sich (—)-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-(—)-dibenzoyltartrat ausschied. Dieses wurde mit insgesamt 10 cm3 kaltem Methylalkohol in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 26 g (75% der Theorie) (—)-lß-[2'-(Methoxycarbo-nyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chi-nolizin-(—)-dibenzoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152: C und einem [aß-Wert von —120,1: (c = 2, Dimethylformamid) erhalten.
C) (—)-1 ß-[[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-l a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid a) Es wurden zu 34 g (0,1 Mol ) aus wie im vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenem ( — )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-l a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-(—)-dibenzoyltartrat in bekannter Weise freigesetztem (—)-lß-[2'-( Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroin-dolo]2,3-a]chinolizin 20 cm3 absolutes Toluol, eine 55- bis 60%ige toluolische Lösung von 30 cm3 tert.-Butylnitrit und dann 17 g (0,15 Mol) Kaliumtert.-butylat zugegeben. Es wurde 20 Minuten lang bei 25 bis 30 C gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach wurden zum Gemisch 150 cm3 absolutes Methanol zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei 40 C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 20" C gekühlt und mit konzentrierter wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und anschliessend wurden zum Gemisch 50 cm3 Was
15
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ser zugegeben und es wurde 2 Stunden lang bei + 5° C gerührt beziehungsweise geschüttelt. Die ausgeschiedene Substanz wurde abfiltriert, durch Waschen mit Wasser von Kaliumchlorid befreit und getrocknet.
So wurden 32,5 g (80% der Theorie) (—)-lß-{[2'-(Methoxycar-bonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 265 bis 272° C (unter Zersetzung) und einem [aJc-Wert von — 57° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die freie Base in der Weise hergestellt, dass das erstere in 80 cm3 Methanol suspendiert wurde und der Suspension unter Rühren beziehungsweise Schütteln ein Gemisch von 25 cm3 einer 25%igen wässerigen Ammoniumhydroxydlösung und von 40 cm3 Wasser zugetropft wurde. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln wurde das Gemisch auf 10° C gekühlt und filtriert und der Filterrückstand wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. So wurden 24 bis 25 g (—)-lß-{[2'-(Methoxycarbo-nyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 210° C und einem [oJo-Wert von — 62° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
b) Die obige Verfahrensweise a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass an Stelle des Kaliumtert.-butylates 15 g Natrium-tert.-butylat verwendet wurden.
So wurden 24 g (60% der Theorie) (—)-lß-{[2'-(Methoxycarbo-nyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizin mit den bei der Verfahrensweise a) angegebenen Daten erhalten.
c) Die obige Verfahrensweise b) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass zum Gemisch noch 7 cm3 absolutes Dimethylformamid zugegeben wurden.
So wurden 32,5 g (80% der Theorie) (—)-lß-{[2'-(Methoxycar-bonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-l ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizin mit den bei der Verfahrensweise a) angegebenen Daten erhalten.
Beispiel 2:
( — j-lß- {[2'- ( À thoxycarbonyl) -2'- ( hydroxyimino ) ]-äthyl}-la-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Es wurden die Abschnitte A) und B) des Beispieles 1 wiederholt. Danach wurden mit 34 g (0,1 Mol) so erhaltenem (—)-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroin-dolo[2,3-a]chinolizin die Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt C) a) mit dem Unterschied durchgeführt, dass an Stelle des Metha-noles 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25 g (60% der Theorie) (—)-lß-{[2'-(Äthoxycarbo-nyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 257 bis 260° C und einem [a]î>°-Wert von — 55° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Das Freisetzen der Base wurde in wässerigem Äthanol mit einer 25%igen wässerigen Ammoniumhydroxydlösung wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben durchgeführt.
So wurden 21 g (—)-lß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimi-no)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chi-nolizin mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173 : C und einem [ya]™-Wert von — 118= (c = 1, Chloroform) erhalten.
Beispiel 3:
( + )-la-{[2'-(À thoxycarbonyl) -2'- ! hydroxyimino ) ]-äthylJ-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
A) (+)-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium (+)-dibenzoyltartrat und ( — )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro- 12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-( + )-dibenzoyltar-trat sowie die entsprechenden Methanolate und Perchlorate
Es wurden 100,0 g (0,2699 Mol) l-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumme-thanolat bei Raumtemperatur in 200,0 cm3 Dichlormethan gelöst und zur Lösung wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln eine 5 Lösung von 100,0 g (0,2673 Mol) Dibenzoyl-d-weinsäuremonohy-drat in 400 cm3 Dichlormethan zugegeben. Nach 1 Stunde langem Rühren beziehungsweise Schütteln bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und der Filterrückstand wurde mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
io So wurden 91,7 g [0,1320 Mol] (97,8% der Theorie, bezogen auf die ß-Äthylform) (+)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-diben-zoyltartrat mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140° C, einem [a]j>-Wert von + 68,8° (c = 1, Dimethylformamid) und einem Basengehalt 15 von 48,5 Gew.-% (theoretisch: 48,73 Gew.-%) erhalten.
Aus diesem wurden nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat (+)-la-[2'-(Methoxycarbo-nyl)-äthyl]-l ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli-zin-5-iummethanolat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 152° C 20 und einem [aJ^-Wert von +27,8° (c = 1, Dimethylformamid) und das entsprechende Perchlorat (+)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat mit einem Schmelzpunkt von 178,5 bis 180° C und einem [a]5°-Wert von +24° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten. 25 Aus der Mutterlauge konnten die Antipode (—)-lß-[2'-(Meth-oxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(—)-dibenzoyltartrat und nach dem Freisetzen der Base in bekannter Weise das entsprechende Methanolat und das entsprechende Perchlorat erhalten werden.
30 B) (+)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-
1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin Es wurde die Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt B) mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34,7 g (0,05 Mol) des wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenen (+)-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-(+)-dibenzoyltartra-tes verwendet wurden.
So wurden 25,5 g (73,5% der Theorie) (+)-la-[2'-(Methoxycar-40 bonyl)-äthyl]-l ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151° C und einem [ajo-Wert von +119,8° (c=2, Dimethylformamid) erhalten.
C) (+)-la-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizm und 45 sein Hydrochlorid
Die Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt C) a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt B) beschrieben erhaltenes ( 4- )-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b ß-50 octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25,2 g (60% der Theorie) (+)-la-{[2'-(Äthoxycarbo-nyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt 55 von 258 bis 260° C und einem [a]o-Wert von +55° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Das Freisetzen der Base wurde in wässerigem Äthanol mit einer 25%igen wässerigen Ammoniumhydroxydlösung nach der Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt C) a) durchgeführt. 60 So wurden 21,3 g ( + )-la-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimi-no)]-äthyl] -1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chi-nolizin mit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172° C und einem [a]j>°-Wert von +118° (c= 1, Chloroform) erhalten.
65 Beispiel 4:
( + )-lß- [ [[2'-( Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino ) J-äthyl}-la-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
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A) (+)-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-l a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b ß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) Es wurden 4,39 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 1, Abschnitt A) beschrieben hergestelltes (—)-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-perchlorat bei 60e C in 100 cm3 Methylalkohol suspendiert und zur Suspension wurden bei dieser Temperatur unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 1 Stunde in mehreren Portionen 1,2 g Natriumborhydrid zugegeben und das Gemisch wurde noch 1 Stunde gerührt beziehungsweise geschüttelt. Danach wurden vom Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck 70 cm3 Methylalkohol abdestilliert, der Rückstand wurde bei 0' C filtriert und der Filterrückstand wurde zunächst mit kaltem Methylalkohol bedeckt und dann mit destilliertem Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet.
So wurden 1,7 g (50% der Theorie) (+)-lß-[2'-(Methoxycarbo-nyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chi-nolizin mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109e C und einem [a]™-Wert von -5- 69,7 (c = 1, Chloroform) erhalten.
b) Es wurden 34 g (0,1 Mol) nach der Verfahrensweise des vorstehenden Abschnittes a), jedoch unter Verwendung von racemi-schem l-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahy-dro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat als Ausgangssubstanz erhaltenes racemisches trans-l-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin bei 55= C in 400 cm3 Methylalkohol suspendiert und dann wurde zur Suspension bei dieser Temperatur eine auf 55' C befindliche Lösung von
15 g (0,1 Mol) D-Weinsäure in 40 cm3 Methylalkohol zugegeben. Die homogene Lösung wurde auf 15 C gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle, die aus (+)-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-D-tartrat bestanden, wurden abfiltriert und mit insgesamt 50 cm3 kaltem Methanol in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 24,1 g (98,3% der Theorie) (+)-lß-[2'-(Methoxycar-bonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-5-ium-D-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215 C und einem [a]b°-Wert von 44,8 (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die entsprechende Base wie folgt freigesetzt. Es wurde in 200 cm3 Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit einer wässerigen Ammoniumhydroxydlösung auf 9 eingestellt, dann wurde mit insgesamt 120 cm3 Dichlormethan in 3 Portionen extrahiert, die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft und der Eindampfrückstand wurde mit 30 cm3 Methylalkohol zum Sieden erhitzt.
So wurden als ausgeschiedenes Produkt 15,5 g (91,5% derTheo-rie) (+)-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b ß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 108,5 bis 109: C und einem [rajo-Wert von +70,1: (c= 1, Chloroform) erhalten.
B) (+)-1 ß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl-la-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b ß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin über (+)-lß-[2'-(Carboxy-äthyl)-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chino-lizin
Es wurde ein Gemisch von 6,8 g (0,02 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenem (+)-lß-[2'-(Methoxycarbo-nyl)-äthyl]-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 80 cm3 Methanol, 4 cm3 Wasser und 2 g festem Natriumhydroxyd 1 Stunde lang unter Rückfiuss zum Sieden erhitzt, danach wurden vom Gemisch unter vermindertem Druck 50 cm3 abdestilliert, zum Destillationsrückstand wurden 80 cm3 Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit einer wässerigen m Citronensäurelösung bei 60 C auf einem pH-Wert von 6,5 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wurde bei 20 C abfiltriert und mit insgesamt 50 cm3 destilliertem Wasser in 2 Portionen gewaschen und getrocknet.
So wurden 6,34 g (99% der Theorie) ( + )-lß-[2'-(Carboxy)-äthyl]-l a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 144: C (unter Zersetzung) und einem [aJo'-Wert von +52,4' (c = 1, Äthanol) erhalten.
Dieses wurde in üblicher Weise mit Methanol zu ( + )-lß-[2'-(Methoxycarbonyl )-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verestert.
C) (+)-1ß-{ [2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinoIizin und sein Hydrochlorid
Beispiel 1, Abschnitt C) a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im obigen Abschnitt A) oder in den obigen Abschnitten A) und B) beschrieben erhaltenes (+)-lß-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-l,2,3,4,6,7, 12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verwendet wurden.
So wurden 25 g (61,5% der Theorie) (+)-lß{[2'-(Methoxycarbo-nyl)-2'-(hydroxyimino)]äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215: C und einem [a]o-Wert von +46: (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die Base wie folgt freigesetzt. Es wurde in 50 cm3 Wasser suspendiert, zur Suspension wurden 100 cm3 Chloroform zugegeben und danach wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln mit einer 25%igen wässerigen Ammoniumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gemacht. Die chloroformische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit 20 cm3 Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über wasserfreiem festem Natriumsulfat getrocknet und filtriert, das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde aus 30 cm3 Dichloräthan umkristallisiert.
So wurden 19,2 g ( + )-lß-[[2'-(Methoxycarbonyl)-(hydroxyimi-no )]-äthyl ] -1 a-äthyl-1,2,3.4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chi-nolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168: C und einem [a]b'-Wert von +53.2 (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 5:
i — _l-la- )[2'- < Methoxycarbonyl > -2'- < hydroxyimino i ]-äthylJ-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7.12.12hH-Pctahyiiruindolo[2.3-a]chinoli:in und sein Hydrochlorid
A) ( — )-la-[2'-( Methoxycarbonyl j-äthyl]-l ß-äthyl-1.2,3.4.6.7.12, 12ba-octahydroindoio[2,3-a]chinolizin a) Beispiel 4, Abschnitt A) a> wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 4,39 g (0,01 Mol) wie im Beispiel 3, Abschnitt A) beschrieben erhaltenes ( + )-la-[2'-(Methoxycarbo-nyl)-äthyl]-l ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinoli-zin-5-iumperchlorat verwendet wurden.
So wurden 1,73 g (51 % der Theorie) ( — )-1 a-[2'-(Methoxycarbo-nyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3.4,6,7,12,12a-octahydroindolo[2,3-a]chino-lizin mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 109" C und einem [a]o-Wert von —68,9 (c = 1, Chloroform) erhalten.
b) Die nach dem Beispiel 4, Abschnitt A), Verfahrensweise b), erster Absatz erhaltene methanolische Mutterlauge der Spaltung wurde auf ein Volumen von 100 cm3 eingeengt, mit 200 cm3 Wasser verdünnt und nach einer Behandlung mit einer wässerigen Ammoniumhydroxydlösung (pH-Wert = 9) mit insgesamt 120 cm3 Dichlormethan in 3 Portionen extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde zu einem Öl eingedampft und mit 30 cm3 Methanol zum Sieden erhitzt.
So wurden als ausgeschiedenes Produkt 15,1 g (89% der Theorie) (—)-l a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-l ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b a-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 109 C und einem [aß'-Wert von — 69,4: (c = 1, Chloroform) erhalten.
B) ( — )-1 a-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b a-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin über ( — )-la-[2'-(Carboxy)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chino-lizin s
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Beispiel 4, Abschnitt B) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 6,8 g (0,02 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes (—)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verwendet wurde.
So wurden 6,3 g (98,5% der Theorie) (—)-la-[2'-(Carboxy)-äthyl]-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin mit einem Schmelzpunkt von 144° C (unter Zersetzung) und einem [a]o-Wert von —48,6° (c= 1, Äthanol) und aus diesem (—)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroin-dolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
C) (—)-la-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und sein Hydrochlorid
Beispiel 1, Abschnitt C) a) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz 34 g (0,1 Mol) wie im obigen Abschnitt A) oder in den obigen Abschnitten A) und B) beschrieben erhaltenes (—)-la-[2'-(Methoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-l,2,3,4,6, 7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin verwendet wurden.
So wurden 24,3 g (60% der Theorie) (—)-la-{[2'-(Methoxycar-bonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 214 bis 215° C und einem [ajo-Wert von —46° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Aus diesem wurde die Base nach der Verfahrensweise des Beispieles 4, Abschnitt C) das Freisetzen der Base betreifend freigesetzt.
So wurden 19 g (—)-la-{[2'-(Methoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimi-no)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chi-nolizin mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 168° C und einem [a]r>-Wert von —54° (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 6:
A) (—)-1 a-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b a-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) Beispiel 5, Abschnitt B) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass das Verestern mit Äthanol statt mit dem Methanol durchgeführt wurde.
So wurde (—)-la-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
b) Beispiel 5, Abschnitt A) oder Abschnitte A) und B) wurde(n) mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz nach der Verfahrensweise des Beispieles 3, Abschnitt A), jedoch aus l-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat als Ausgangssubstanz erhaltenes (+)-1 a-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl] 1 -ß-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurde.
So wurde (—)-la-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
B) (—)-la-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-lß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhy-drochlorid
Es wurde wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes (—)-la-[2'-(Äthoxycar-bonyl)-äthyl]-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-
656 128
a]chinolizin und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 23 g (55% der Theorie) (—)-l-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroin-dolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 249° C und einem [ajo-Wert von —44° (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 7:
A) (+)-1 ß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b
ß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin a) Beispiel 4, Abschnitt B) wurde mit dem Unterschied wiederholt, dass das Verestern mit.Äthanol statt mit dem Methanol durchgeführt wurde.
So wurde (+)-lß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
b) Beispiel 4, Abschnitt A) oder Abschnitte A) und B) wurde(n) mit dem Unterschied wiederholt, dass als Ausgangssubstanz nach der Verfahrensweise des Beispieles 1, Abschnitt A), jedoch aus l-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo-[2,3-a]chinolizin-5-iummethanolat als Ausgangssubstanz erhaltenes (—)-lß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat verwendet wurde.
So wurde (+)-lß-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-la-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten.
B) (+)-l ß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-l a-
äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhy-
drochlorid
Es wurde wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) wie im vorstehenden Abschnitt A) beschrieben erhaltenes (+)-lß-[2'-(Äthoxycar-bonyI)-äthyl]-la-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 23,2 g (+)-lß-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimi-no)]-äthyl}-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chi-nolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 248 bis 249° C und einem [aJo-Wert von +45: (c= 1, Dimethylformamid) erhalten.
Beispiel 8:
Racemisches trans-1-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)J-
äthyl}-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhy-
drochlorid
Es wurde wie im Beispiel 1, Abschnitt C) a) beschrieben vorgegangen, jedoch als Ausgangssubstanz 35,4 g (0,1 Mol) racemisches trans-1 -[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-l -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octa-hydroindolo[2,3-a]chmolizin, welches wie im Beispiel 4, Abschnitt A) oder Abschnitte A) und B) beschrieben, jedoch mit racemischem l-[2'-(Äthoxycarbonyl)-äthyl]-l-äthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumperchlorat als Ausgangssubstanz erhalten worden ist, und als Alkohol 150 cm3 absolutes Äthanol verwendet wurden.
So wurden 25,1 g (60% der Theorie) racemisches trans-l-{[2'-(Äthoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)]-äthyl}-l-äthyl-l,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 226 bis 228° C (unter Zersetzung) und einem [a]D-Wert von ±0 (c = 1, Dimethylformamid) erhalten.
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R
Claims (10)
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln und/oder
(Hld) 3
zu optisch aktiven trans-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
40
(Via)
(Ha)
(IIb)
O K - OH
beziehungsweise so
(VIb)
beziehungsweise zu optisch aktiven cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
(VIc) 65
(Ile)
(Hd)
21 - OH
n. - o - c - c
* II H2 E2
worin R[ und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
656 128
1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, dass man racemische l-[2'-(Alkoxycarbo-
nyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2.3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolr-
zin-5-iumderivate der allgemeinen Formel
60
0 N - OH
worin
R! und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, 65
sowie ihre Säureadditionssalze.
1, dadurch gekennzeichnet, dass die Alkylreste, für welche Ri und R, stehen, solche mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen sind.
1. Optisch aktive trans- und/oder eis-1-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln
2 -0-C — C — C
II II '
O H — OK
und/oder
(iid)
O—C — C —
O X - OH
beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbo-nyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy-(IVc) 35 droindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel und/oder
(II)
OVd)'
hydriert, und die erhaltenen Verbindungen direkt mit tert.-Alkylni-triten mit 4-8 C-Atomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
2. l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine nach Anspruch
(V)
2
PATENTANSPRÜCHE
3
656128
worin
R3 dem Rest R2 entspricht oder von diesem verschieden ist und Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X ein Säurerest oder ein Alkanolatrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure zu optisch aktiven l-[2'-(Al-koxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivaten der allgemeinen Formeln und/oder
(Va)
(Illb)
unterwirft, diese zu optisch aktiven trans-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen 15 der allgemeinen Formeln und/oder
(Vb)
(Via)
und/oder
30
spaltet und diese entweder
(a) mit Alkalimetallhydriden zu optisch aktiven trans-1-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
35
(VIb)
(IVa) 40
und/oder
verestert, worin R4 dem Rest R3 entspricht oder von diesem verschieden ist und Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, und diese mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt, wobei man Verbindungen der Formeln IIa und IIb erhält,
oder dass man
(b) die weiter oben angeführten Verbindungen der Formeln Va und/oder Vb katalytisch zu optisch aktiven cis-l-[2'-(Alkoxycarbo-nyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoli-zinen der allgemeinen Formeln
(IVb)
reduziert, diese einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven trans-1 -[2'-(Carboxy)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
60
(lila) 65
(IVc)
(IVd)
656 128
3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans-5 und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
(IIa)
2f - OK
(IIb)
0 H - 01t
0 N - OH
beziehungsweise
30
(Ile)
0 S - OH
und/oder
(Ild)
O K - OH
beziehungsweise racemische trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbo- so nyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel
(IIa)
(IIb)
(Hc)
(Ild)
(II)
worin R] und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit
4. Verfahren zur Herstellung von racemischen trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
50
(III)
überführt, diese zu racemischen trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxy-carbonyI)-äthyl]-l-alkyl-I,2,3,4,6,7,I2,I2b-octahydroindoIo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
60
(II)
0 H - OH
(VI)
worin
R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welcher dem Rest R3 entspricht oder von diesem verschieden ist, ver-
4
hydriert, diese durch alkalische Hydrolyse in optisch aktive cis-l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man racemische 1 -[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l 2H-indolo[2,3-a]chinolizin-5-iumderivate der Formel
(nie)
und/oder
(V)
(Illd) 20
überführt, diese durch Veresterung in optisch aktive cis-l-[2'-(Alk-oxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln worin
R3 dem Rest R2 entspricht oder von diesem verschieden ist und einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und
X einen Säurerest oder einen Alkanolatrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, zu racemischen trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel
(IV)
(VIc)
und/oder
35 reduziert, wobei racemische Verbindungen der Formel V mit Alkalihydriden zu racemischen trans-Verbindungen der Formel IV und racemische Verbindungen der Formel V katalytisch zu racemischen cis-Verbindungen der Formel IV reduziert werden, die racemischen trans- und/oder cis-Verbindungen der Formel IV durch alkalische 40 Hydrolyse in racemische trans- und oder cis-l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-1-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel
(VId) 45
überführt und diese schliesslich mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt, wobei man Verbindungen der Formeln Ile und Ild erhält und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- und/ oder eis-1 -[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln und/oder
(IVb)
beziehungsweise optisch aktive cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-(Ila) alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allge-15 meinen Formeln r^>
und/oder
(IVc)
(IIb) 25
und/oder beziehungsweise
30
(IVd)
(He)
0 2f - OH
und/oder worin
R3 dem Rest R2 entspricht oder von diesem verschieden ist und Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
40 einer alkalischen Hydrolyse zu optisch aktiven trans-l-[2'-(Carb-oxy)-äthyl]-l -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoli-zinen der allgemeinen Formeln
(Ild)
W - OH
worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, 55
dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive trans-1-[2'-(Alk-oxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln
(lila)
und/oder
(IVa)
(IHb)
beziehungsweise zu optisch aktiven cis-l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
656 128
5
656 128
estert und diese mit tert.-Alkylnitriten mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
6. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- und/ oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-aIkyI-10 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln
(Hld)
unterwirft, diese erhaltenen Verbindungen zu optisch aktiven trans-I -[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-I -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahy-droindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
(VI)
(IIa)
(IIb)
und/oder o H - OK
beziehungsweise r^v
(VIb)
(He)
- 0 - 0 - 0 - C*'
II E2 H2
O H - OH
und/oder
45
beziehungsweise optisch aktiven cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
(Ild)
(VIc)
O K - OH
worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive trans-1-(2'-(Carboxy)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-ajchinolizine der allgemeinen Formeln
(VId)
(lila)
6
und/oder verestert, worin R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welcher dem Rest R3 entspricht oder von diesem verschieden ist, und schliesslich die erhaltenen Verbindungen mit tert.-Alkylnitriten mit 4-8 C-Atomen in aromatischen Kohlenwasserstoff-(IIIc) 5 lösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
7
656 128
und/oder und/oder
(IHb)
(Yld)
beziehungsweise optisch aktive cis-l-[2'-(Carboxy)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln verestert, worin R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welcher dem Rest R3 entspricht oder von diesem verschieden ist, und schliesslich die erhaltenen Verbindungen mit tert.-15 Alkylnitriten mit 4-8 C-Atomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkylimetallalkoholaten behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
(IIIc) 7- Verfahren zur Herstellung optisch aktiver trans- und/oder cis-20 1 -[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-
8. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven trans- und/ oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
45
50
(Va)
und/oder
(Ha)
M - OK
(Vb)
worin R3 dem Rest R2 entspricht oder von diesem verschieden ist und eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen darstellt und X einen Säurerest oder einen Alkanolatrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen 65 bedeutet, entweder
(a) mit Alkalimetallhydriden zu optisch aktiven trans-1-[2'-( Alkoxycarbonyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formeln
8
und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive trans-l-[2'-(Alk-oxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-ajchinolizine der allgemeinen Formeln und/oder
(Via)
(Hb)
O K - OH
beziehungsweise und/oder
(VIb)
beziehungsweise optisch aktive cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-äthyl]-l-alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formeln
(Ile)
O S - OK
und/oder
30
(Ild)
(VIc)
O X - OH
35 worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen,
und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, dass man optisch aktive l-[2'-(Alkoxycar-bonyl)-äthyl]-l-alkyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12H-indolo[2,3-a]chino-40 lizin-5-iumderivate der alleemeinen Formeln
(VId)
worin R4 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, welcher dem Rest R2 entspricht oder von diesem verschieden ist, mit tert.-Alkylnitriten mit 4-8 C-Atomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkohola-ten behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt.
9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente mindestens eine Verbindung aus der Gruppe optisch aktive trans- und/oder cis-l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimi-no)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoli-zine der allgemeinen Formeln o H - OH
R, und R, gleich oder verschieden sind und für Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder Säureadditionssalze dieser Verbindungen, enthält.
9
656 128
r^>
(IVa) s
(IIb)
und/oder
beziehungsweise r^N-
(IVb)
reduziert, und die erhaltenen Verbindungen direkt mit tert.-Alkylni-triten mit 4-8 C-Atomen in aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln und dann mit tert.-Alkalimetallalkoholaten behandelt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in Säureadditionssalze überführt, oder dass man
(b) die weiter oben angeführten Verbindungen der Formeln Va und/oder Vb katalytisch zu optisch aktiven cis-l-[2'-(Alkoxycarbo-nyl)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinoli-zinen der allgemeinen Formeln
(Ile)
10. Arzneimittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkomponente ein l-[2'-(Alkoxycarbonyl)-2'-(hydroxyimino)-äthyl]-1 -alkyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]chinolizin enthält, worin R, und R2 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatome aufweisen.
(Ha)
H - OK
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| CH5868/84A CH659474A5 (de) | 1981-06-12 | 1982-06-10 | Optisch aktive trans-apovincaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. |
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| CH5868/84A CH659474A5 (de) | 1981-06-12 | 1982-06-10 | Optisch aktive trans-apovincaminsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel. |
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| JPH0438474Y2 (de) * | 1986-04-30 | 1992-09-09 | ||
| JPS63164190U (de) * | 1987-02-18 | 1988-10-26 | ||
| BE1004471A3 (fr) * | 1989-06-21 | 1992-12-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Nouveaux derives diester d'octahydro-indolo-[2,3-a]-tetrahydropyranyl [2,3-c] quinolizine racemiques et optiquement actifs et procede pour les preparer. |
| HU214600B (hu) * | 1995-12-22 | 1998-04-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
| ES2429132T3 (es) | 2001-08-31 | 2013-11-13 | The Rockefeller University | Atividad de fosfodiesterasa y regulación de la señalización mediada por fosfodiesterasa 1-B en el cerebro |
| SG10201507362TA (en) | 2009-08-05 | 2015-10-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Novel Regulatory Proteins And Inhibitors |
| EP3525788B1 (de) * | 2016-10-11 | 2022-05-25 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. (DZNE) | Behandlung von synukleinopathien |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| HU163143B (de) * | 1971-05-07 | 1973-06-28 | ||
| US4033969A (en) * | 1972-06-19 | 1977-07-05 | Agence Nationale De Valorisation De La Recherche (Anvar) | Vincamine derivatives |
| US4033960A (en) * | 1973-07-31 | 1977-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Mercaptoquinoxaline-di-N-oxide products and a method for their preparation |
| AU499923B2 (en) * | 1975-06-27 | 1979-05-03 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar N | Indoloquinolizine derivatives & their production |
| FR2389625B1 (de) * | 1977-05-06 | 1980-04-18 | Roussel Uclaf | |
| FR2459799A1 (fr) * | 1979-06-22 | 1981-01-16 | Synthelabo | Synthese de la ()-vincamine |
| JPS55100383A (en) * | 1979-01-25 | 1980-07-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of novel nitrogen-containing polycyclic compound |
| AU532001B2 (en) * | 1978-11-20 | 1983-09-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Polycyclic indole derivatives |
| HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
| HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
| FR2468605A1 (fr) * | 1979-10-30 | 1981-05-08 | Richter Gedeon Vegyeszet | Procede de preparation d'ester de l'acide apovincaminique |
| HU182380B (en) * | 1981-09-30 | 1983-12-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of vincaminic acid |
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