FR2507605A1 - Procede de preparation d'esters d'acides apovincaminiques, esters ainsi obtenus et compositions pharmaceutiques preparees avec ces esters - Google Patents

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS D'ACIDES APOVINCAMINIQUES, ESTERS AINSI OBTENUS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES PREPAREES AVEC CES ESTERS. LA PRESENTE INVENTION DECRIT UN PROCEDE POUR LA PREPARATION D'ESTERS D'ACIDES APOVINCAMINIQUES CIS- ETOU TRANS-RACEMIQUES, ET AYANT LA FORMULE (I), AINSI QUE LES DERIVES OPTIQUEMENT ACTIFS CORRESPONDANTS AYANT LES FORMULES (IA) ETOU (IB) ETOU (IC) ETOU (ID): (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LESQUELLES R ET R SONT DES GROUPES ALKYLE IDENTIQUES OU DIFFERENTS AYANT DE 1 A 6 ATOMES DE CARBONE AINSI QUE DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT LESDITS COMPOSES. UTILISATION DE CES COMPOSES COMME VASODILATATEURS.

Description

miniques, préparées

Procédé de préparation d'esters d'acidesapovinca-

esters ainsi obtenus et compositions pharmaceutiques

avec ces esters.

La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation d'esters d'acideâapovincamniniques Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation d'esters d'acide 5 cis et/ou trans apovincaminiques racimiques ae formule ( 1): H

R 100 C.

R 2 et les dérivés correspondants optiquement actifs des formules (Ia): \ (Ia et/ou (Ib): (lb) et/ou (Ic): (Ic) et/ou (Id): (Id) R et R trans de Dans les formules ci-dessus: sont des groupes alkyle identiques ou différents,

ayant de 1 à 6 atomes de carbone.

Selon l'invention, les composés racémiques cis et/ou

formule (I) et les composés optiquement actifs cor-

in respondants de formules (Ia) et/ou (Ib) et/ou (Ic) et/ou (Id) sont préparés par une synthèse dans laquelle,si on le désire, les dérivés racémiques hexahydroindolo( 2,3-a quinolizinium ayant la formule (V): (V)

R 30 OC CH'CH 2 C

dans laquelle: R 2 et R 3 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et X représente un résidu acide ou un alcanolate ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sont dédoublés avec l'acide dibenzoyltartrique optiquement actif; les dérivés hexahydroindolo 2,3-a J quinolizinium optiquement actifs de formules(Va): < s>N e(Va) Rb JOC-H 2 CH 02 et/ou (Vb): (Vb) obtenus ou les composés racémiques de formule (V), dans 2 3 lesquels R 2 R et X ont les mêmes définitions que ci-dessus, a) sont réduits avec un hydrure d'un métal alcalin, si on le désire, les trans-octahydroindolol 2,3-alquinolizines racémiques de formule (IV): (IV)

R:OC-CH 2 CFH

dans laquelle R 2 et R 3 ont les mêmes significations que ci-

dessus, sont dédoublées avec l'acide D-tartrique et, à partir

des tartrates optiquement actifs obtenus, les bases correspon-

dantes optiquement actives sont libérées, et les dérivés octa-

hydroindolo C 2,3-a quinolizines optiqueme Dt acti-fs de formules (I Va): (iva) et/ou (I Vb): _ b c (I Vb) ou les trans-octahydroindolol 2,3-i Djquinolizines racémiques de

2 3

formule (IV), dans lesc Tuels R et R ont les mêmes significa-

cations que ci-dessus, si on le désire, sont soumis à une hydrolyse aikaline, et les acides trans-octahydroindolot 2,3-al quinolizinecarboxyliques,racémiques,de formule (III)

ou les dérivés optiquement actifs correspondants de formule.

(II Ia): 9 (Iiia) et/ou (II Ib): (II Ib) dans lesquels R 2 a la même signification que ci-dessus, si on le désire, après dédoublement des composés trans racémiques

de formule (III),'sont estérifiés, et les dérivés octahydro-

indolol 2,3-a Jquinolizinesoptiquement actifs de formules(V Ia): (via) i ii i i I i i î i i et/ou (V Ib): (V Ib)

ROOC-CHIC< I

R-11 W

O 10 obtenus ou lescomposéstrans-racémiques correspondants de formule (VI) : (VI) Rw OC-CH'CH:

2

dans lesquelles R a la même signification que ci-dessus et R est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 3 f sont traités avec le nitrite de tert-butyle dans un solvant hydrocarbure aromatique, puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique, et si on le désire, avec

5

un alcanol de formule R -OH, o R est un groupe alkyle ayant

de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou diffé-

rent de R; les dérivés trans-hydroxyiminooctahydroindolo l 2,3 alquinolizinesracémiques de formule (II): (II) il N-OH ou les dérivés optiquement actifs correspondants de formules (I Ia): I 1 H (I Ia) et/ou (I Ib): (I Ib) dans lesquelles R 2 a la même signification que ci-dessus, et

R 1 est identique à R 4 ou R 5, si on le désire après leur trans-

formation en leurs sels d'addition avec un acide et/ou après dédoublement des composés trans-racémiques de formule (Il), sont traités avec un acide concentré,non-volatildans un solvant organique inerte pour donner les composés trans racémiques de formule ( 1) ou les composés optiquement actifs de formules (la) et/ou (Ib); ou bien b) les composés de formules (V) (Va) et/ou (Vb) sont soumis à l'hydrogénation catalytique; si on le désire, les cis-octahydroindolo L 2,3-ajquinolizines racémiques de formule (IV) N ' N (Iv)

R% 3 OC-CFICH R

2 3

dans la 1 oelle R et R ont les mômes significations que ci-

dessus, sont déduble avec l'acide D-tartrique et Ià partir

des tartrates optiquement actifs obtenus, les bases optique-

ment actives correspondantes sont libérées, et les dérivés octahydroindoiop, 3-a_l quinolizines optiquement actifs de formules (I Vc) : i - (Ive) 0 lo et/ou (I Vd): (Ivd) ou les cis-octahydroindolo 12,3-a 3 quinolizinesracémiques de

formule (IV), dans lesquels R et R ont les mêmes signifi-

cations que ci-dessus, si on le désire, sont soumis à une hydro-

lyse alkaline, et les acides cis-octahydroindolo 2,3-al quino-

lizine-carboxyliques racémiques de formule (III):

< (III)

HOOC-CH-CH 2

ou les dérivés optiquement actifs correspondants de formules (II Ic): (II Io) HOOC- et/ou (II Id): dans lesquels R a la même signification que cidessus, si on le désire après dédoublement des composés cis racémiques de

formule (III), sont estérifiés, et les dérivés octahydro-

indolof 2,3-a quinolizinesoptiquement actifs de formule (V Ic) (V Ie) R

(II Id) -

et/ou (V Id): (v Id) obtenus 1 ou les composés cis-racémiques correspondants de formule (VI): (VI)

w OOC-

dans lesquels R 2 a la même signification que ci-dessuset R 4 R est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être identique ou différent de R, sont traités avec le nitrite tert-butvlique, dans un solvant hydrocarbure aromatique, puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique etsi on le désire, avec un alcanol de formule R 5-OH, o R 5 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être 4.

identique ou différent de R 4; les dérivés cis-hydroxyimino-

-octahydroindolo f,3-ajquinolizinesracémiques de formule (II):

07605

* (II)

R 100 C C C 2

il N-OH ou les dérivés optiquernent actifs correspondants de formules (Ilc) I (ho) et/ou (I Id): (uid) dans lesquels R 2 a la même signification que ci-dessus,et R

4 5

est identique à R ou R, si on le désire après leur trans-

formation en leurs sels d'addition avec un acide et/ou après dédoublement des composés cisracémiques de formule (II), sont traités avec un acide non-volatil,concentré, dans un solvant organique inerte, pour donner les composés cis racémiques de formule (I) ou les composés optiquement actifs de formules (Ic) et/ou (Id), et,si on le désire, les composés cis ou trans, racêmiques de formule (I) ou les composés trans optiquement

actifs de formules (Ia) et/ou (Ib),ou les composés cis opti-

quement actifs de formules(Ic) et/ou (Id) sont soumis à une

transestérification de façon connue.

I 1 est bien connu que les esters d'acidescis-apo-

vincaminiques racémiques de formule ( 1) et les composés cis optiquement actifs de formule (Ic) possèdent des propriétés pharmaceutiques valables et en particulier l'ester éthylique de l'acide (+)-cis-apovincaminique montre une excellente

activité vasodilatatrice.

Selon la spécificationdu brevet hongrois n 163 143, les composés cisracémiques de formule (I) et le composé cis optiquement actifs de formule (Ic) sont préparés en hydrolysant la vincamine pharmaceutiquement active et en transformant l'acide vincaminique obtenu en un ester désiré à partir duquel l'ester d'acide apovincaminique correspondant est obtenu par départ d'eau; ou d'une autre façon, la vincamine est d'abord transformée en apovincamine par dêpart d'eau, apovincamine qui est ensuite soumise à l'hydrolyseet l'acide apovincaminique obtenu est transformé en l'rester désiré Ce procédé est désavantageux du fait que d'abord, il faut préparer la vincamine par une synthèse à multistades à partir de laquelle les esters correspondants d'acides apovincaminiquespeuvent être prépares avec un rendement n'atteignant au maximum que %. Les composés trans racémiques de formule (I) sont

décrits dans la demande de brevet européen n 13315.

Les composés trans optiquement actifs de formules (Ia) et (Ib),préparés selon la présente invention, sont

nouveaux et montrent des activités valables comme anti-inflam-

matoire$I anti-convulsif 3 CNS, anticholinergique;, contre la maladie de Parkinson et contre l'athérosclérose Les derniers intermédiaires des formules (II), (I Ia), (I Ib), (I Ic) et (I Id) sont égabment nouveaux et peuvent être utilisés dans le traitement des maladies cardio-vasculaires Les intermédiaires optiquement actifs de formules (II Ia), (II Ib), (II Ic) et (II Id)

ont une action antihypoxique et anti-convulsive, et les inter-

médiaires optiquement actifs de formules (I Va), (I Vb), (I Vc), (I Vd), et (V Ia), (V Ib), (V Ic), (V Id) montrent respectivement

des actions anti-allergiques, antibradyquinines,CNS, anti-

arrhytmiques,antihypoxiques, anti-convulsives, anti-dépres-

sives, sédatives, hypnotiques,sur le cholestérol et contre les ulcères, et diminuent la teneur en lipoprotéines Ces composés ont d'abord été décrits dans la demande de brevet hongroise n 171 660 et certains d'entre eux sont des vaso-dilatateurs manifestes. En outre, tous les intermédiaires selon l'invention sont des composés de départ valables pour d'autres composes pharmaceutiquement actifs ayant un squelette indoloquinolizine ou éburnane, par exemple la vincamine, la vincamone, etc. L'invention comprend tous les procédés pour la préparation des composés des formules (I), (Ia), ( 1 b), (Ic) et (Id), partant des composés de formules (V), (Va), (Vb), ou (IV), (I Va), (I Vb), (I Vc) ou (I Vd),ou (VI), (V Ia), (V Ib), (V Ic) ou (V Id)ou (III), (II Ia), (II Ib) , (II Ic), (II Id)ou

(II), (I Ia), (I Ib), (I Ic) ou (I Id).

L'invention concerne en outre la préparation de tous les nouveaux intermédiaires, c'est-à-dire des composés de

formules (II), (I Ia), (I Ib), (I Ic) et (I Id).

Autrement dit, le procédé selon la présente invention peut être interrompu à un stade quelconque de la synthèse, c'est-à-dire à un quelconque intermédiaire ou peut être effectué

en partant d'un intermédiaire quelconque.

1 2 3 4

Dans les formules, dans les symboles R, R, R, R et R, les aroupes alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone peuvent être des groupes alkyle àchatne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, c'est-à-dire des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle,

tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle.

X en tant que résidu acide peut représenter un reste d'acide organique ou minéral quelconque, et de préférence un perhaloaénate, par exemple un perchlorate; et en tant qu'alcanolatereprésente un alcanolate correspondant à l'un quelconque des groupes alkyle mentionnés en rapport avec R 1,

R 2, R, R et R, de préférence un méthanolate.

Le dédoublement des composés cis racémiques et trans racémiques des formules (IV) et (V) est effectué dans un solvant organique quelconqueou un mélange de solvantsinertesdans les conditions de la réaction Des solvants appropriés comprennent par exemple des hydrocarbures aliphatiques ou aromatiques, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que le dichlorométhane; ou des alcanols ayant de 1 à 6

atomes de carbone tels que méthanol, éthanol ou leurs mélanges.

Pour l'hydrogénation catalytique des composés de formules (V), (Va) et (Vb), on utilise comme catalyseur de préférence le palladium sur du charbon, mais leur action peut

être réalisée avec succès en présence d'un quelconque cata-

lyseur métallique d'hydrogénation classique, éventuellement aussi bien appliqué sur un support L'hydrogénation catalytique est effectuée en présence d'un solvant organiquelou d'un mélange de solvantsorganiques, inertesdans les conditions de la réaction Des solvants appropriéscomprennent des solvants dipolaires aprotiques tels que le diméthylformamide; ou des solvants protiques tels que des alcanols ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme le méthanol, l'éthanol, etc ou leurs mélanges. La réduction des composés de formules (V), (Va) et (Vb) est effectuée de préférence en présence de borohydrure de sodium, mais par exemple, l'hydrure de lithium-aluminium peut également être utilisé La réduction est effectuée dans un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone comme le méthanol, l'éthanol, etc. L'hydrolyse alcaline des composés de formules (IV), (I Va); (I Vb) et (I Vc), (I Vd) est effectuée dans un mélange d'une base minérale, par exemple l'hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, d'un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de

carbone et d'eau.

Les acides des formules (III), (II Ia), (II Ib), (II Ic) et (II Id) obtenus par l'hydrolyse alcaline peuvent être transformés en un sel correspondant par une base appropriéeou en d'autres dérivés fonctionnels, par exemple en halogénuree d'acide,en amidesd'acide, en nitrile;,en anhydridesd'acide, en azides d'acide, etc. L'estérification des composés des formules (III), (II Ia), (II Ib), (II Ic)et(II Id)peut être effectuée par un

quelconque des procédés connus.

Si on transforme les composés de formules (VI), (V Ia), (V Ib), (V Ic) et (V Id) en composés de formules (II), (I Ia), (I Ib), (I Ic) et (I Id), respectivement, des solvants hydrocarbures aromatiques, par exemple benzène, toluène, xylène, etc, peuvent être-utilisés Les tert-alcoolates de métaux alcalins appropriés comprennent des alcoolates de potassium ou de sodium ayant de 4 à 8 atomes de carbone, par exemple le tert-butylate de potassium, le tert-butylate de

sodium, le tert-amylatede potassium, le tert-amylate de sodium.

Eventuellement, un solvant dipolaire aprotique, par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide, etc peut être également utilisé pour le mélange réactionnel exactement comme un alcanol

de formule R 5-OH.

Les composés des formules (II), (I Ia), (I Ib), (I Ic)

et (I Id) sont ensuite traités avec un acide concentré non-

volatil, par exemple un acide minéral concentre, par exemple l'acide sulfurique concentré,ou avec un acide sulfonique

aliphatique ou aromatiquelorganiqueftel que l'acide méthane-

sulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide dodécylsulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluène -sulfonique, l'acideccnaphtylsulfonique, l'acide P-naphtylsulfonique, etc. Le traitement avec l'acide peut être effectué dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthanol, éthanol, etc, ou dans un solvant organique aprotique, par exemple un hydrocarbure aromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que benzène, toluène, xylène, chlorobenzène, ou dans des

étherscycliquestels que le dioxan=.

La présente invention est illustrée plus en détail

par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après.

Exemple 1

Dédoublement du méthanolate de l-(méthoxycarbonyl-

éthyl)-l-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo( 2,3-a Jquino- lizinium.

g ( 0,2699 mole) de méthanolate de 1-( 2 '-méthoxy-

carbonyléthyl)-l-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo l 2,3-a J-

quinolizinium sont dissous dans 200 ml de dichlorométhane à la température ordinaire, sur quoi une solution de 100 g d'acide dibenzoyl-l- tartrique monohydraté (O,2673 mole) dans 400 ml de dichlorométhane, est ajoutée en agitant Le mélange est agité à la température ordinaire pendant 1 heure, sur quoi la substance précipitée est séparée par filtration, lavée avec du dichlorométhane et séchée On obtient 91,84 g ( 0,1322 mole)

de l-( 2 '-méthoxycarbonyl-éthyl) b-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-

12 H-indolof 2,3-a 3 quinolizinium-dibenzoyltartrate Rendement:

98 % (calculé pour la formec -ethyle).

-D O= -68,6 (c = 1, dans DMF) Taux de base: 48,49 % (théorique: 48,73 %)

Point de fusion: 139,5 140 C.

A partir du sel obtenu, la base correspondante est libérée et elle est ensuite transformée en méthanolate et

perchlorate correspondants,respectivement.

Méthanolate de 1 -( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lo éthyl-1,2,3,4, 6,7hexahydro-12 H-indolol 2,3-ajquinolizinium: point de fusion:

151 152 C;

lLDJ 27,60 (c = 1, DMF)-

HC 104 de l -( 2 '-méthoxy Qarbonyléthyl)-l J-éthyl-l,2,3,416,7-

hexahydro-12 H-indolo,3-a)quinolizinium: point de fusion:

178 180 C;

t( 203 = 23,5 (c = 1, DMF) A partir de la liqueur mère du dédoublement, les sels correspondants de l'antipode méthylique peuvent être

préparés après libération de la base.

__ 19

Exemple 2

Dédoublement du méthanolate de 1-(méthoxycarbonyl-

éthyl)-l-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolol 2,3-a J quino-

lizinium. 100 g ( 0,2699 mole) de méthanolate de 1-( 2 '-méthoxy-

carbonyléthyl)-l-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolol 2,3-a 3-

quinolizinium sont dissous dans 200 ml de dichlorométhane 1 à la température ordinaire, après quoi une solution de 100 g ( 0,2673 mole) d'acide dibenzoyl-d-tartrique dans 400 ml de dichlorométhane est ajout Ce Apres avoir agité à la température ordinaire pendant I heure, le mélange réactionnel est filtré,

lavé avec-du dichlorométhane et séché.

On obtient 91,7 g ( 0,1320 mole) de dibenzoyltartrate

de î-1 OC(méthoxvcarbonyléthyl)-lè-éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-

12 H-indolo 2,3-al quinolizinium Rendement: 97,8 %

(calculé pour l'antipode l,-éthyle).

c 03 = + 68,8 (c = 1, DMF) Taux de base: 48,5 % (théorique: 48,73 %)

Point de fusion: 139 140 C.

A partir du composé brut obtenu, les sels méthano-

liques et perchloriques correspondants peuvent être préparés

après avoir libéré la base correspondante.

Méthanolate de lc -(méthoxycarbonyléthyl)-l P -éthyl-l,2,3,4,6, 7hexahydro-12 H-indolo l 2,3-aj quinolizinium: point de fusion:

150 152 C;

CDû O = + 27,8 (c = 1, DMF)

Perchlorate de ir-(méthoxycarbonyléthyl)-lp -éthyl-l,2,3,4,6,7-

hyxahydro-12 H-indolo f 2,3-a J quinolizinium: point de fusion:

178,5 180 C;

I = + 24 o (c = 1, DMF).

A partir de la liqueur mère du dédoublement, les sels correspondants de l'antipode d-éthyle peuvent être également

prépares apres libération de la base.

Exemple 3 (-)-13-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lc-éthyl-l,2,3,4,

6; 7,12,12 b -octahydro-indolof 2,3-a quinolizine.

34,7 g ( 0,05 mole)e(->-dibenzoyltartrate de (-)-1 -

( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-1 l-éthy-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-

indolo l 2,3-al quinolizin -5-ium dans 70 ml de diméthylforma-

mide, sont hydrogénés en présence de 0,25 g d'un catalyseur à 10 %depal 1 adiun sur du charbonpendant 2,5 heures,à 40 C sous pression atmosphérique Le catalyseur est éliminé par filtration puis est lavé avec en tout 10 ml de diméthylformamide en deux portions Au filtrat, 200 ml d'une solution méthanolique aqueuse à 5 % sontajoutés tout en agitant énergiquement Le (-)-dibenzoyltartrate du composé en titre est précipité Le produit est lavé avec en tout 10 ml d'alcool méthylique froid

en deux portions et séché Rendement:26 g ( 75 %).

Point de fusion: 150 152 C =-120,1 (c = 2, DMF) Exemple 4 (+)-lî-( 2 'méthoxycarbonyléthyl)-lp-éthyl-l,2,3,4,6,

7,12,12 b octahydro-indolo E 2,3-al quinolizine.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 3,mais en

partant de 34,7 g (O,05 mole)de (-)-dibenzoyltartrate de (+)-lc-( 2 'méthoxycar-

bonyl Jthyl) l-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-indolo l 2,3-al quinolizin-

-5-ium,le composé en titre est obtenu avec un poids de 25,5 g.

( 73,5 %).

Point de fusion: 150 151 C 20 D 3 = + 119,8 (c = 2, DMF)

Exemple 5

(+)-13-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lt-éthyl-l,2,3,4,6,

7,12,12 b -octahydro-indolo l 2,3-al quinolizine.

4,39 g ( 0,01 mole) de perchlorate de (-)-1-( 2 '-

méthoxycarbonyléthyl)-ld -éthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-

indolo C 2,3-a quinolizin,-5-ium sont mis en suspension dans l'alcool méthylique à 60 C, et à la méme température, 1,2 g de borohydrure de sodium est ajouté en 1 heure, en plusieurs

portions, après quoi le mélange est agité pendant encore 1 heure.

70 ml d'alcool méthylique sont chassés du mélange réactionnel

par distillation, le résidu est agité à O C, lavé en le recou-

vrant d'alcool méthylique froid et lavé jusqu'à neutralité avec de l'eau distillée 1,7 g ( 50 %) du composé en titre est obtenu,

qui fonfid à 108-109 C.

l O DJ = + 69,70 (c = 1, CHC 13)

Exemple 6

(-)-142 ' -méthoxycarbonyléthyl)-l-thy-1, 2,3,4,6-

7,12,12 bc*-octahydro-indolo E 2,3-au quinolizine. Suivant e procédé décritdans l'exemple 5, mais en

partant de 4,39 g ( 0,01 mole) de perchlorate de (+)-lo-( 2 '-

méthoxycarbonyléthyl)-lp-éthyl-l,2,3,4,6,7-hexahydro-12 H-

indolo l 2,3-al quinolizin-5-ium, on obtient 1,73 g ( 51 %) du

composé en titre, fondant à 108-109 C.

&-DOl = -68,9 (c = 1, CHC 13)

Exemple 7

Dédoublement de la trans 1-( 2 '-méthoxycarbonyl-

éthyl)-1-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo l 2,3-a J quinolizine racémique, 34 g ( 0,1 mole) du composé en titre sont mis en suspension dans 400 ml d'alcool méthylique à 550 C et une solution de 15 g ( 0,1 mole) d'acide D-tartrique dans 40 ml

d'alcool méthylique à 55 O C est ajoutée à la même température.

La solution homogène est refroidie a 15 "C Le précipité de

D-tartrate de (+)-1 l-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lo C éthyl-

1,2,3,4,6,7,12,12 b -octahydro-indolo l 2,3-a J quinolizin-5-

ium est filtré et lavé avec en tout 50 ml de méthanol froid,

en deux portions On obtient 24,1 g ( 98,3 %) du composé ci-

dessus, fondant à 213-215 C.

Fj 2 =+ 44,8 (c = 1, DMF) La base correspondante est libérée comme suit: Le produit est dissous dans 200 ml d'eau, le p H est réglé à 9 avec de l'ammoniaque et le mélange est extrait avec en tout 120 ml de dichlorométhaneen trois portions Apres séchage, la solution est évaporée et le résidu huileux obtenu est mis à bouillir avec 30 ml de méthanol On obtient 15,5 g ( 91,5 %) de (+)-13-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-l C(-éthyll,2,3, 4,6,7,12,12 be -octahydro-indolo 62,3-al quinolizinel fondant

à 108,5 109 C.

C 20 = + 70,1 (c = 1, CH C 13)

A partir de la liqueur mère méthanolique du dédou-

blement, l'autre isomère optiquement actif est isolé Il est évaporé à 100 ml, dilué avec 200 ml d'eau et après avoir réglé le p H à 9 avec de l'ammoniaque, il est extrait avec en tout 120 ml de dichlorométhane en trois portions Le mélange est séché, évaporé et le résidu huileux est mis à bouillir avec

ml de méthanol On obtient 15,1 g ( 89 %) de (-)-l" ( 2 '-

méthoxycarbonyléthyl)-J -éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12 bo(-octahydro-

indolof 2,3-al quinolizinelfondant à 109 C.

O 10 l =-69,4 (c = 1, CEC 13).

Exemple 8

(+)- 11-( 2 '-carboxyéthyl)-l&-êthvl-1,2,3,4,6,7,12,-

12 b P-octahydro-indo 1 ot 2,3-a J quinolizine,

6,8 g ( 0,02 mole) de (+)-lp-( 2 '-méthoxycarbonyl-

éthyl)4 G-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 be-octahydro-indolo( 2,3-a J-

quinolizine, 80 ml de méthanol, 4 ml d'eau et 2 g d'hydroxyde de sodium sont chauffés au reflux pendant 1 heure, après quoi ml du mélange-sont éliminés par distillation sous pression réduite, 80 ml d'eau sont ajoutés et le p H est réglé à 6,5 avec une solution aqueuse d'acide citrique 1 M, a 60 C Le composé en titre est séparé par filtration à 200 C puis est lavé avec en tout 50 ml d'eau distillée en deux portions On obtient 6,34 g

( 99 %) du composé en titre fondant à 1440 C avec décomposition.

E"O 3 = + 52,40 (c = 1, éthanol).

Exemple 9

(-)-lt-( 2 '-carboxyethyl)-lp-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-

octahydro-indolo 02, 3-a J quinolizine, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 8, mais en

partant de 6,8 g ( 0,02 mole) de (-)-i W-( 2 '-méthoxycarbonyl-

éthyl)-lp -éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b O -octahydro-indolo l,3-a J quinolizine, on obtient le composé en titre fondant à 144 C avec décomposition.

c C = -48,6 (c=l, éthanol).

D

Exemple 10

(-)-13 k'-méthoxycarbonvl-2 '-hydroxyimino)-éthylg-

It-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12 bd octahydro-indolo 2,3-al quinolizii

et son chlorhydrate.

A 34 g ( 0,1 mole) de (-)-Ip-( 2 '-méthoxycarbonyléthy 11 ld-éthyl-l,2,3, 4,6,7,12,12 c-octahydro-indolol 2,3-a J-quinolizine, 20 ml de toluène absolu, 30 ml d'une solution toluénique à -60 % de nitrite tert-butylique puis 17 g ( 0,15 mole) de tert-butvlate de potassium sont ajoutés Le mélange est agité à 25-30 C pendant 20 minutes, 150 ml de méthanol absolu sont lentement ajoutés et le mélange est agité à 40 C pendant 3 heures Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 20 C, acidifié jusqu'à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentre, ml d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à + 5 C pendant 2 heures Le précipité est séparé par filtration, le KC 1 est

éliminé par lavage avec de l'eau et le précipité est séché.

32,5 g ( 80 %) de chlorhydrate du composé en titre sont obtenus,

fondant à 265-272 C avec décomposition.

DG 7 = -570 (c = 1, DMF) A partir du chlorhydrate obtenu, la base libre est préparée en mettant en suspension le sel dans 80 ml de méthanol et en ajoutant un mélange de 25 ml d'une solutionaqueuse d'hydroxyde d'amïouium à 25 % et 40 ml d'eaugoutte à goutteltout en agitant Apres avoir agité une heure, on refroidit à 10 C, on filtrenalave avec de 1 'eauetonsèche On obtient 24 à 25 g du

composé en titre fondant à 208-210 C.

ç 20 =

OD =-62 (c = 1, DMF)

Exemple 11

(-)-13 (( 2 '-méthoxycarbonyl-2 ' -hydroxyimino)-éthylj-

/c(-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12 b OC-octahydro-indolo C 2,3-alquinolizine a) Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10,mais

en remplaçant le tert-butylate de potassium par 15 g de ter-

butylate de sodium, on obtient 24 g ( 60 %) du composé en titre.

* b) Suivant le procédé indiqué au point a)>mais en

ajoutant également 7 ml de diméthylformamide au mélange réaction-

nel, on obtient 32,5 g ( 80 %) du composé en titre.

Exemple 12

(-)-lp-( 2 ' -éthoxycarbonyl-2 ' -hydroxyimino)-éthylj-

-lc-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolol 2,3-a J quinolizine

et son chlorhydrate.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10,mais en remplaçant le méthanol par 150 ml d'éthanol absolu, 25 g du sel chlorhydrique du composé en titre ( 60 %) sont obtenus, fondant à 257-260 C. O= _=-55 (c = 1, DMF) La base correspondante est libérée dans l'éthanol aqueux avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %, selon l'exemple 10 21 g du composé en titre sont obtenus, fondant

a 172-173 OC.

CDOJ =-118 (c = 1, CHC 13)

Exemple 13

(+)-Xc (( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthy 17-

p-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b F-octahydro-indolo ú 2,3-a J -quino-

lizine et son chlorhydrate.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 mais partant de 34 g de (+>-ld-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-lp-éthyl-

1,2,3,4,6,7,12,12 b I-octahydro-indo-10 f 2,3-a quinolizine et en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on obtient ,2 g ( 60 %) de chlorhydrate du composé en titre>fondant à

258-260 C.

D 1 = + 550 (c = 1, DMF) La base correspondante est libérée dans l'éthanol aqueux avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 %,selon l'exemple 10 21,3 g du composé en titre sont obtenus, fondant

à 171-172 C.

D C = + 118 (c = 1, CHC 13) Exemple 14

(-)-1 l -( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthyll-

-l_-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bo C-octahydro-indolop 2,3-al -quino-

lizine et son chlorhydrate.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 mais en

partant de 34 g ( 0,1 mole) de ( 7)-1 c-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-

13-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bc-octahydro-indolol 2,3-a J quinolizine, on obtient 24,3 g ( 60 %) de chlorhydrate du composé en titre, fondant à 214215 O C f C(J = -460 (c = 1, DMF) Le chlorhydrate obtenu est-mis en suspension dans ml d'eau, 100 ml de chloroforme sont ajoutés, après quoi le p H est réglé à 9 avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 25 % La phase chloroformique est séparée, la phase aqueuse est extraite avec 20 ml de chloroforme Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de sodium, évaporées sous vide et le résidu est recristallisé dans 30 ml de dichloréthane 16 g du composé en titre sont

obtenus fondant à 166-168 C.

I Cc 40 l'= _ 540 (c = 1, DMF)

Exemple 15

1 5 (+) - 11 p 7 ( 2 ' -méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino) -éthy 1 -

l 10-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,124-octahydro-indolo I,3-aj quino-

lizine et son chlorhydrate, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 omais en

partant de 34 g ( 0,1 mole) de (+)-le-( 2 '-méthoxycarbonyléthyl)-

}i-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bf-octahydro-indolo 2,3-alquinolizine, on obtient 25 g ( 61,5 %) du chlorhydrate du composé en titre)

fondant à 214-215 C.

L'CD 03 = + 46 (c = 1, DMF)

A partir du chlorhydrate, la base libre correspon-

dante est obtenue comme décrit dans l'exemple 14 19,2 g du

composé en titre sont obtenus, fondant à 166-168 C.

Dot O 3 = + 53,2 (c = 1, DMF)

Exemple 16

Chlorhydrate de la (-)-ld-E( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-

hydroxyimino)-éthyll-lfééthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bo-octahydro-

indolo L 2,3-alquinolizine.

Suivant le procédé décrit dans l'exemple 101 mais en

partant de 35,4 g ( 0,1 mole) de (-)-'C-( 2 '-éthoxycarbonyléthyl)-

l _-éthyl-1, 2,3,4,6,7,12, 12 b-octahydro-indolol 2, 3-al quinolizine/ et en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on

obtient 23 g ( 55 %) du composé en titre fondant à 247-249 C.

= 44 (c = 1, DMF)

Exemple 17

Chlorhydrate de la (+)-L ( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-

hydroxyimino)-éthylj-( 1 OC-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12 b -octahydro-

indolol 2,3-a J quinolizine. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 10, mais en

partant de 35,4 g ( 0,1 mole) de (+)-1 ( 2 '-éthoxycarbonyléthyl)-

k-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b -octahydro-indolo 2,3-a 3 quinolizinel et en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on

obtient 23,2 g du composé en titre,fondant à 248-249 C.

lo D 3 = + 45 (c = 1, DMF)

Exemple 18

* Chlorhydrate de la trans-l-C( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-

hydroxyimino)éthyl 7-1-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo-

,3-a Jquinolizine racémique, Suivant le procédé décrit dans l'exemple l Oimais en

partant de 35,4 g ( 0,1 mole) de trans l-(éthoxycarbonyléthyl)-

l-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo 2,3-a 3 quinolizine racémique 1 et en utilisant 150 ml d'éthanol absolu comme alcool, on obtient 25,1 g ( 60 %) du composé en titre,fondant à 226-228 C (décomposition). D = + 0 (c = 1, DMF>

Exemplelt 9

Ester éthylique de l'acide (+)-trans-apovincaminique, 4,75 g ( 0,025 mole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté sont chauffés au reflux dans un ballon muni d'un condenseur d'eau*Marcusson, sous pression atmosphériqueiaprès quoi le toluène est complété à 70 ml et 4,2 g ( 0,01 mole) de

chlorhydrate de (-)-lk f( 2 '-éthoxycarbonyl-2 -hydroxyimino)-

éthy 13-l éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bo L-octahydro-indolof 2,3-aj-

quinolizine sont ajoutés Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 1,5 heure et 30 ml d'eau sont ajoutés à la temperature ordinaire Le mélange est réglé à p H 9 avec une solution aqueuse ammoniacale Apres séparation, la phase toluénique est évaporée sous pression réduite, le résidu huileux est mis à bouillir avec 5 ml d'éthanol et filtré à O O C.

On obtient 3,14 g ( 90 %) du composé en titre fondant à 120-122 C.

ED J = + 144,4 (c = 1, C Hi Cl 3)

Exemple -20

Ester éthylique de l'acide (-)-trans-apovincaminique, Suivant le procédé de l'exemple 19, mais en partant

de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de (+)-13 E( 2 '-éthoxy-

carbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthy 13- 11 C<-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12 bp-

oxtahydro-indolo D 2,3-a Jquinolizine, on obtient 3,18 g ( 91 %) du composé en titreifondant à 121-122 C, y D = -147,6 (c = 1, CH Cl 3)

Exemple 21

Ester éthylique de l'acide trans-apovincaminique racémique, Suivant le procédé de l'exemple 19, mais en partant

de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de trans-11 f( 2 '-éthoxy-

J

carbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthyl J-l-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12 b-

octahydro-indolo t 2,3-a J quinolizine racémique (exemple 18), on obtient 3,22 g ( 92 %) du composé en titre fondant à 106 -108 C f<ú l = + O (c = 1, CH C 13)

Exemple 22

Ester éthylique de l'acide cis-apovincaminique racémique. Suivant le procédé décrit dans l'exemple 19/mais en

partant de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de cis 1-l( 2 '-

éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthyll-1-éthyl-l,2,3,416,7,12, 12 boctahydro-indolo 5,3-al quinolizine racémique, on obtient

3,22 g ( 92 %) du composé en titre, fondant à 122 C.

0 20 =+ O (c = 1, CHC,3) E

Exemple 23

Ester éthylique de l'acide (+)-cis-apovincaminique, Suivant le procédé décrit dans l'exemple 19,mais en

partant de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de (-)-lc( 2 '-

éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)-éthyl _-l _-éthyl-l,2,3,4,6,7, 12,12 bo octahydro-indolo E 2,3-alquinolizine, on obtient 3,14 g

( 90 %) du composé en titre,fondant à 148 -151 C.

l'L 20 = + 1470 (c 1, CIIC 1

Exemple_ 24

Ester éthylique de l'acide (-)-cis-apovincamninique# Suivant le procédé décrit dans l'exemple 191 mais en partant de 4,2 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de (+)-1 d& l< 2 '- éthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimnino) -éthy 1 -li>à-éthyl-1, 2,3,4,6,7, 12,12 b octahydro-indolo t 2,3-al quinolizine, on -obtient 25,2 g

( 60 %) du composé en titre, fondant à 1480-151 ( O c.

Kr O = -145,8 a (c = 1, CHC 13)è

Claims (17)

REVENDICATIONS

1 Procédé pour la préparati on d'estersd'aci des apovincamniniques racémiaues, cis et/ou trans 5 de formule (I)

R 1 O

R. et des dérivés correspondants optiquement actifs de forlnule 5 (Ia) et/ou ( 1 b)

I IH N

RIOO 3 '

(Ib) et/ou (Ic): (I') et/ou (Id): (Id) dans lesquelles: Ri et R 2 sont des ayant de procédé dans lequel hydro-indolo 12,3-a D groupes alkyle identiques ou différents 1 à 6 atomes de carbone,

si désiré, les dérivés racémiques-hexa-

quinolizinium de formule (V): x (r) dans laquelle R 2 et R 3 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et X représente un résidu acide ou un alcanolate ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sont dédoublés avec l'acide dibenzoyltartrique optiquement

actif, les dérivés hexahydroindolo 2,3-a 3 Jquinoliziniumr opti-

quement actifs de formules(Va): Xe (Va) et/ou (Vb): Xe (Vb) obtenus ou les composés racémiques de formule (V), dans 2 3 lesquels R 2, R et X ont les mêmes significations que ci-dessus,

sont: -

a) réduits avec un hydrure d'un métal alcalin, si désiré les transoctahydro-indolo 2,3-ajquinolizines racémiques de formule (IV): 1 1 FO OC-CH:i U' 2 (Iv) dans laquelle R 2 et R 3 ont les mêmes significations que ci-dessus, sont dêdoublJs avec l'acide D-tartrique et;à partir des tartrates

optiquement actifs obtenus, les bases correspondantes optique-

ment actives sont libérées, et les dérivés octahydro-indolo-

2,3-alquinolizine 5 optiquement actifs de formules(I Va): (Iva) ROOC-CK 2C Fr et/ou (I Vb): (I Vb) ou les trans-octahydro-indolo l 2,3-a 3 quinolizines racémiques

1 2 R 3

de formule (IV), dans lesquels R et R ont les mxmessignifi-

cations que ci-dessus, sont soumis,si désiré, à l'hydrolyse

alcaline, et les acides trans-octahydro-indolol 2,3-a J quinoli-

zine -carboxyliques racémiques de formule (III): (III) ou les (II Ia) dérivés correspondants optiquement actifs de formules et/ou (II Ib): (II Ia) (II Ib) R 2 dans lesquelles R a les mêmes significations que cidessus, si désiré après dédoublement des composés trans racémiques

de formule (III), sont estérifiés, et les dérivés octahydro-

indolo,3-al quinolizinesoptiquement actifs de formules (V Ia): (V Ia) et/ou (V Ib): (V Ib) ' obtenusou les composés trans racémiques correspondants de formule (VI): (VI)

R 00 C CH-CH-

HI 2 dans lesquels R 2 a les mêmes significations que ci-dessus, et R 4 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 3, sont traités avec le nitrite tertbutylique dans un solvant hydrocarbure aromatique, puis avec un tertalcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotiaue et,si désiré, avec un alcanol de formule R -OH, o R est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui

peut être identique ou différent de R 4, les dérivés trans-

hydroxyimino-octahydro-indolo/72,3-a J quinolizine sracémiques de formule (II): (II)

R 10 OC-C-CH 2

11 '

N-OH ou les dérivés correspondants optiquement actifs de formules (I Ial t 21 11 (I Ia) et/ou (I Ib): (I Ib) dans lesquels R 2 a la même signification que ci-dessus,et R est identique à R ou R, si désiré après leur transformation en leurs sels d'addition avec un acide et/ou après dédoublement des composés trans racémiques de formule (II), sont traités avec un acide concentré non-volatil,dans un solvant organique inerte pour obtenir les composés trans racémiques de formule (I) ou les composés optiquement actifs des formules (Ia) et/ou (Ib);ou

bien: -

b) les conposis de formules (Va),(Vb) et (V) sont soumis

à une hydrogénation catalytique; si désiré, les cis-octabydro-

indolo 2,3-a qnano 1 izines racémiques de formule (IV): (IV)

dans laquelle R et R ont les mêmes significations que ci-des-

sus, sont dédoubles avec l'acide D-tartrique etsà partir des tartrates optiquement actifs obtenus, les bases correspondantes

optiquement actives sont libérées, et les dérivés octahydro-

indolol 2,3-a quinolizines optiquement actifs de formules (I Vc): (ive) et/ou (I Vd): (Ivd) R 4 Qo C C R 4 QOC_ Cl ou les cis-octahydro-indolo 2, 3-al quinolizines racémiques de formule (IV) dans lesquels R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, si désiré, sont soumis à une hydrolyse alcaline,

et les acides cis-octahydro-indolot 2,3-al quinolizine -carbo-

xyliques racémiques de formule (III): (III) ou les dérivés correspondants optiquement actifs de formules (II Ic): (I Iec) HOOC- et/ou (II Id): (II Id)

HOOC-CH 2 CH 2

dans lesquels R a la même signification que ci-dessus, si désiré après dédoublement des composés cis racémiques de

formule (III), sont estérifiés, et les dérivés octahydro-

indolol 2,3-a J quinolizines optiquement actifs de formule S(V Ic): (VI a)

RW O C'-CCH 2

I et/ou (V Id): (V Id) obtenus ou-les composés cis racémiques correspondants de formule (VI): (VI)

R 400 C-

dans lesquels R 2 a les mêmes significations que ci-dessus,et R est un groupe aikyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 3, sont traités avec le nitrite tert-butylique dans un solvant hydrocarbure aromatique, puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique et,si désiré, avec un alcanol de formule R -OH, o R est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être

identique ou différent de R, les dérivés cis-hydroxyimino-

octahydro-indolol 2,3-a 3 quinolizines racémiques de formule (II): (II) il N-OH ou les dérivés correspondants optiquemnent actif S de formules I (lie)

Rb O C C Hl.

N'-OH et/ou (I Id) (I Id) dans lesquel R a la même signification que cidessus et R 1 estidntiue 4 R 5 est identique à R ou R, si désiré après les avoir convertis

en leurs sels d'addition avec un acide et/ou après dédou-

blement des composés cis racémiques de formule (II), sont traités avec un acide concentré 1 non-volatil;dans un solvant organique inerte pour obtenir-les composés cis racémiques de formule (I) ou les composés optiquement actifs de formules (Ic) et/ou (Id), et si désiré, les composés cis ou trans;racémiques, de formule (I) ou les composés trans optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib)iou les composés cis optiquement

actifs de formules (Ic) et/ou (Id) sont soumis à une trans-

estérification de façon connue.

2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'utilisation descis et/ou es trans-octahydro-indolol 2,3-a quinolizinesracémiques de formule (IV) et/ou des composés correspondants optiquement actifs de formules (I Va) et/ou (I Vb) et/ou (I Vc) et/ou (I Vd),dans lesquels R 2 et R sont définis dans la revendication 1, comme

composé-de départ.

3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend l'utilisation d'acide 5 cis et/ou trans-octahydro-indolof 2,3-al quinolizine-carboxylique S racémiques de formule (III) et/ou des composés correspondants optiquement actifs de formules (II Ia) et/ou (II Ib) et/ou (II Ic) et/ou (II Id),dans lesquels R 2 est défini dans la revendication

1, comme composé de départ.

4 Procédé selon-la revendication 1, caractérisé

par le fait qu'il comprend l'utilisation descis et/ou de 3 trans-

octahydro-indolo E 2,3-a J quinolizinesracémiques de formule (VI) et/ou descomposés correspondants optiquement actifs de formules (V Ia) et/ou (V Ib) et/ou (V Ic) et/ou (V Id),dans lesquels R 2 et R sont définis dans la revendication 1, comme composé de départ. Procédé selon la revendication 1, caractérisé

par le fait qu'il comprend l'utilisation descis et/ou de 3 trans-

hydroxyimino-octahydro-indolol 2,3-a J quinolizinesde formule (II) et/ou descomposés correspondants optiquement actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) et/ou (I Ic) et/ou (I Id); dans lesquels R et R 2 sont définis dans la revendication 1 comme

ingrédient actif;.

6 Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé par le fait qu'il comprend le mélange d'un ester d'acide apovincaminique optiquement actif

de formule (Ia) préparé selon l'une quelconque des revendications

i 2 1 à 5, dans lequel R et R sont définis dans l'une quelconque

des revendications 1 à 5, comme ingrédient actif avec des

véhicules et/ou d'autres additifs habituellement utilisés dans

la préparation de compositions pharmaceutiques.

7 Estersd'acides apovincaminiquesoptiquement actifs de formule (Ia): < (la) dans laquelle R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone 1 et leurs sels

d'addition avec un acide.

8 Esters d'acidesapovincaminiques optiquement actifs de formule (Ib): (Ib) au W- dans laquielle R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone 1 et leurssels

d'addition avec un acide.

9 Composition pharmaceutique comprenantcomme ingrédient actif, des esters d'acidesapovincaminiques opti- quement actifs de formule (Ia) dans laquelle R 1 et R 2 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone 1 ou leurs sels d'addition avec un acidelen mélange avec des véhicules et/ou d'autres additifs pharmaceutiquement

acceptables.

Procédé pour la préparation de dérivés cis-

et/ou trans hydroxy-imino-octahydro-indolo( 2,3-a J quinolizines racémiques de formule (II) et des composés correspondants optiquement actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) et/ou (I Ic) et/ou (I Id)idans lesquelles R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement

acceptable$,caractérisé par le fait que les dérivés hexahydro-

indolo-L,3-a J quinolizinium racémiques de formule (V),dans laquelle R 2 et R 3 sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carboneset X est un résidu acide ou un alcanoiate ayant de 1 à 6 atomes de carbone, sont dédoublés avec de l'acide dibenzoyltartrique optiquement actifs et que les dérivés hexahydro-indolo l 2,3-al quinolizinium optiquement actifs de formules (Va) et/ou (Vb);ou les composés racémiques correspondants de formule (V), dans lesquels R, R et X ont les mêmes significations que définies ci-dessus, sont: a) réduits avec un hydrure de métal alcalin, si désiré 1 les trans-octahydro-indolo 52,3-a quinolizines racmiques désié, -7 qinoizins 2 rcémiques

de formule (IV), dans lesquelles R et R ont les mêmes signi-

fications que ci-dessus, sont'dédoubjes avec l'acide D-tartrique et à partir des tartrates optiquement actifs obtenus, les bases correspondantes optiquement actives sont libérées;et les dérivés octahydro-indolot 2,3-al quinolizines optiquement actifs de formules (I Va) et/ou (I Vb) ou les trans-octahydro-indolo C 2,3-al quinolizines racémiques de formule (IV)I dans lesquels

2 3

R et R ont les mêmes significations que ci-dessus, si désiré,

sont soumis à une hydrolyse alcaline et les acides trans-

octahydro-indolo E 2,3-a J quinolizine-carboxyliques de formule (III) 1 ou les dérivés correspondants optiquement actifs de formules (II Ia) et/ou (II Ib),dans lesquels R a la même signification que ci-dessus, si désiré après dédoublement des composés trans racémiques de formule (III), sont estérifiéset les dérivés octahydro-indolo L 2,3-a J quinolizines optiquement actifs de formules (V Ia) et/ou (V Ib) obtenustou les composés trans racémiques correspondants de formule (VI) dans lesquels R a la même signification que ci-dessusiet R est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R sont traités aveç le nitrite tert-butylique

dans un solvant hydrocarbure aromatiquepuis avec un tert-

alcoolate de métal alcalin et éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique et si désiré avec un alcanol de formule R -OH o R et un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R pour obtenir les composés trans racémiques de formule (II) ou les composés optiquement actifs des formule (I Ia) et/ou (I Ib); ou bien: b) sont soumis à l'hydrogénation catalytique, si désiré les ci 9octahydro-indolo 2,3-a 3 quinolizines racémiques

2 3

de formule (IV),dans lesquelles R et R ont les mêmes signi-

fications que ci-dessus, sont dédoublées avec l'acide D-tartrique et, à partir des tartrates optiquement actifs obtenus, les bases correspondantes optiquement actives sont libér 4 es et les dérivés octahydro-indolo 2,3-al quinolizines optiqement actifs de formules (I Vc) et/ou (I Vd),ou les cis-octahydro-indolo 2,3-al quinolizines racémiques de formule (IV)/ dans lesquels R et R ont les mêmes significations que ci- dessus, si désiré, sont

soumis à une hydrolyse alcaline, et les acides cis-octahydro-

indolo 2,3-al quinolizine -carboxyliques racémiques de formule (III),ou les dérivés correspondants optiquement actifs de

formules (II Ic) et/ou (II Id), dans lesquels R a la même signi-

fication que ci-dessus, si désiré après dédoublement des composés cis racémiques de formulé (III),sont estérifiés et les dérivés octahydroindolo 2,3-a J quinolizines optiquement actifs de formules (Vlc) et/ou (V Id) obtenus;ou les composés cis racémiques correspondants de formule (VI), dans lesquels R a la même signification que ci-dessus/et R 4 est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 3, sont traités avec le nitrite tert-butylique

dans un solvant hydrocarbure aromatique puis avec un tert-

alcoolate de métal alcalinet éventuellement avec un solvant dipolaire aprotique et si désiréeavec unalcanol de formule 5 i R -OH ou R est uin groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peut être identique ou différent de R 4 pour obtenir les composés cis racémiques de formule (II) ou les composés correspondants optiquement actifs de formules (I Ic) et/ou (I Id), etjsi désiré, les composés cis et/ou trans de formule (II), ou les composés optiquement actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) et/ou (I Ic) et/ou (I Id),sont soumis à la transestérification de façon connue et/ou sont traités avec un acide approprié pour la formation de sels d'addition avec un acide,et/ou les composés racémiques cis et/ou trans de

formule (II) sont dédoublés.

11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé

par le fait qu'il comprend l'utilisation descis et/ou destrans-

octahydroindolol 2,3-al quinolizine Sracémiques de formule (IV) et/ou descomposés correspondants optiquement actifs de formules (I Va) et/ou (I Vb) et/ou (I Vc) et/ou (I Vd)/dans lesquels

2 3

R et R sont définis dans la revendication 10, comme composé

de départ.

12 Procédé selon la revendication 10, caractérisé

par le fait qu'il comprend l'utilisation d'acide octahydro-

indolo E 2 3-al quinolizine-carboxylique Sracémique 5 cis et/ou trans/ de formule (III),et/ou des composés correspondants optiquement actifs de formules (II Ia) et/ou (II Ib) et/ou

(II Ic) et/ou (II Id)idans lesquels R est défini dans la reven-

dication 10, comme composé de départ.

13 Procédé selon la revendication 10, caractérisé

par le fait qu'il comprend l'utilisation d'octahydro-indolo-.

t 2,3-aj quinolizine racémique Scis et/ou trans de formule (VI) et/ou des composés correspondants optiquement actifs de formules (V Ia) et/ou (V Ib) et/ou (V Ic) et/ou (V Id) dans lesquels R 2 et R 4 sont définis dans la revendication 10 comme composé de départ. 14 Procédé pour la préparation de compositions

pharmaceutiques qui comprend le mélange de dérivés hydroxy-

imino-octahydro-indolo 2,3-a J quinolizine 5 racémiques cis ou

trans de formule (Il) ou des dérivés correspondants optique-

ment actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) et/ou (I Ic) et/ou 1 2 (I Id), dans lesquels R et R sont définis dans la revendication

, préparés selon l'une quelconque des revendications 10 à

13, ouleurs sels -'addition avec un acide pharmaceutiquement

acceptables avec des véhicules et/ou d'autres additifs habituel-

lement utilisés dans la préparation des compositions phar-

maceutiques. Cis-hydroxyimino-octahydro-indolo 2,3-al 1 t 2 quinolizinegracémiquesde formule (II) dans lesque Udles R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de carbonetet leurs sels d'addition avec un acide,

pharmaceutiquement acceptables.

16 Dérivés trans-hydroxyimino-octahydro 2,3-al quinolizines racémiques de formule (II) dans lesquels R et R sont des groupçs alkyle identiques ou différents ayant de 1 à, 6 atomes de carbonelet leurs sels d'addition avec un acides

pharmaceutiquement acceptables.

17 Dérivés trans-hydroxyimino-octahydro-indolo-

l 2,3-a quinolizine$optiquement actifs de formule (I Ia), dans

lesquels R 1 et R 2 sont des groupes alkyle identiques ou dif-

férents ayant de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels d'addition

avec un acide)pharmaceutiquement acceptables.

18 Dérivés trans-hydroxyimino-octahydro-indolo-

l 2,3-a D quinolizine 3 optiquement actifs de formule (I Ib)/dans i 2

lesquels R et R sont des groupes alkyle identiques ou dif-

férents ayant de 1 à 6 atomes de carbone/et leurs sels d'addi-

tion avec un'acidelpharmaceutiquement acceptables,

19 Dérivés cis-hydroxy mino-octahydro-indolo-

l 2,3-al quinolizinesoptiquement actifs de formule (I Ic)1 dans

lesquels R 1 et R 2 sont des groupes alkyle identiques ou dif-

férents ayant de 1 à 6 atomes de carboneet leurs sels d'addi-

tion avec un acidepharmaceutiquement acceptable$.

Dérivés cis-hydroxyimino-octahydro-indolo-

E 2,3-a J quinolizinesoptiquement actifs de formule (I Id),dans

lesquels R et R sont des groupes alkyle identiques ou dif-

férents ayant de 1 à 6 atomes de carboneet leurs sels d'addition avec un acidepharmaceutiquement acceptables 21 Compositions pharmaceutiques comprenantcomme

ingrédient actif odes dérivés hydroxyimino-octahydro-indolo-

l 2,3-al quinolizinesracémiques cis ou trans-,de formule (II), ou des composés qptiquement actifs de formules (I Ia) ou (I Ib) ou (I Ic) ou (I Id) dans lesquels R et R sont des groupes alkyle identiques ou différents ayant de 1 à 6 atomes de

carbone 1 ou leurs sels d'addition avec un acide,pharmaceuti-

quement acceptablesen mélange avec des véhicules et/ou d'autres

additifs pharmaceutiquement acceptables.