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Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-2, 3-dihydro-lH-l, 4-benzodiazepinen bzw. von Salzen hievon
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l-Acyl-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, und X und Y gleich oder verschieden sind und je für sich Wasserstoff, ein Halogen oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, bzw. von Salzen hievon.
DiesesVerfahren ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass ein l-Aminoäthyl-indol der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, oxydiert wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz überführt wird.
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Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch Reduktion in 1-Alkyl-1, 2, 4, 5-tetrahydro-3H-1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, übergeführt werden und stellen damit wertvolle Zwischenprodukte dar.
Die im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Aminoäthyl- - indole der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen, die beispielsweise durch Reduktion von 1-Carbamoylmethyl-indolen der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt werden können.
Es ist anderseits auch möglich., 1-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel (II) durchReduktion eines l-Cyanomethylindols der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, herzustellen.
Sowohl 1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel (III) als auch 1-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel (IV) sind neue Verbindungen. Die erstgenannten Verbindungen können entweder durch milde Hydrolyse der letztgenannten Verbindungen oder durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Carbamoylmethylalkohols der Formel
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in einfacher Weise hergestellt werden. Schliesslich können Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) ohne Schwierigkeiten durch Umsetzung eines Indols der allgemeinen Formel (V) mit einem reaktionfähigen Ester des Cyanomethylalkohols der Formel NC-CHOH hergestellt werden.
Die inFrage kommenden Umsetzungen werden durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht.
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Alle der im obigen Reaktionsschema aufscheinendén Umsetzungen verlaufen glatt und liefern die erwünschten Verbindungen in hoher Ausbeute, was für die Praxis von besonderem Wert ist.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Indole der allgemeinen Formel (V) sind an sich bekannt oder können nach der in der Literatur angegebenen Methoden hergestellt werden. 3-Phenylindole können nach E. Fisher und Schmidt, Ber. Bd. 21[1888', S. 1073, 1811, durch Erwärmen von Phenylacetaldehyd- - phenylhydrazonen mit alkoholischer Salzsäure hergestellt werden. 2 -Alkyl-3 -phenyl-indole können nach B. Trenkler, Ann. Chem. Bd. 248 [1888], S. 106 durch Erwärmen von Methylbenzylketon-phenylhydrazon mit alkoholischer Salzsäure hergestellt werden.
Im Rahmen des ersten Verfahrensschrittes wird ein 1-Carbamoylmethyl-indol der allgemeinen Formel
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in welcher X, Y und R die oben angegebene Bedeutung besitzen, durch Kondensation eines Indols der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel
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hergestellt.
1-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, können an Stelle der l-Methylcarbamoyl-indole verwendet werden und werden durch Kondensation eines Indols der allgemeinen Formel (V) mit einem reaktionsfähigen Ester des Cyanomethylalkohols der Formel NC-CH-OH hergestellt.
Wie bereits erwähnt, können durch partielles Verseifen der l-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel (IV) 1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden.
Reaktionsfähige Ester des Carbamoylmethylalkohols bzw. des Cyanomethylalkohols sind die Ester dieser Alkohole mit Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäuren od. dgl. Als Halogenide sind unter anderem die Chloride, Bromide und Jodide brauchbar, wogegen als Sulfonsäureester jene mit Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder ss-Naphthalinsulfonsäure brauchbar sind.
Die Umsetzungen werden durch Behandlung der Indole der allgemeinen Formel (V) mit einem reaktionsfähigenEster desCarbamoylmethylalkohols oder des Cyanomethylalkohols in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels vorgenommen, wobei zuerst das Entstehen eines Metallsalzes aus dem alkalischen Kondensationsmittel abgewartet werden kann.
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zugsweise wird Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid, Lithiumamid, Butyllithium, Phenylnatrium, Phenyllithium u. dgl. verwendet.
Die Umsetzungen werden in der Regel in einem Lösungsmittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dioxan, flüssiger Ammoniak od. dgl.
Auf diese Weise wurden unter anderem folgende 1-substituierte Indole, auch deren Salze, hergestellt.
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l-Cyanomethyl-3-phenyl-5-chlor-indol, l-Cyanomethyl-3-phe-nyl-5-chlor-Indol. l-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel (N) können durch Umsetzung mit einer Base in die entsprechenden 1-Carbamoylmethyl-indole der allgemeinen Formel (III) übergeführt werden. Als Base wird vorzugsweise eine wässerige Lösung eines Alkalimetallhydroxyds, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verwendet. Vor der Umsetzung mit der wässerigen Base wird das 1-Cyanomethyl- -indol vorzugsweise in einem wässer1öslichen organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Aceton oder Methyläthylketon, gelöst.
Die Umsetzung kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden.
Auf diese Weise wurden folgende 1-Carbamoylmethyl-indole, auch in Form der Salze, hergestellt.
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1-Carbamoylmethyl-3-phenyl-5-chlor-indol, 1-Carbamoyl-1-Carbamoylmethyl-indole und 1-Cyanomethyl-indole der allgemeinen Formel (III) bzw. (IV) können auf einfache Weise zu 1-Aminoäthyl-indolen der allgemeinen Formel (11) reduziert werden. Die Reduktion kann elektrolytisch, mittels Alkalimetallen in Alkoholen, katalytisch unter Verwendung von Platin-, Palladium-oder Nickelkatalysatoren oder mittels Metallhydridkomplexen wie Lithiumaluminiumhydrid, Borhydrid und Gemischen derselben mit Aluminiumchlorid, Ferrichlorid, Bortrifluorid, Chlorwasserstoff od. dgl. als Säuren reagierenden Stoffen vorgenommen werden.
Wegen der einfachen Arbeitsweise und der hohen Selektivität werden als Reduktionsmittel vorzugsweise Lithium aluminiumhydrid oder Gemische von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Aluminiumchlorid, Natriumborhydrid und Bortrifluorid, od. dgl. verwendet.
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bromide und Sulfate.
DurchUmsetzung der so hergestellten 1-Aminoäthyl-indole der allgemeinen Formel (II) bzw. ihrer Salze mit einem Oxydationsmittel können die entsprechenden l-Acyl-2, 3-dihydro-lH-benzodiazepine der allgemeinen Formel (I) erhalten werden.
Diese 1-Acyl-2,3-dihydro-1H-benzodiazepine wirken als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantia und
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welche diese Wirkungen besonders ausgeprägt zeigen.
Bei der Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können alsOxydationsmittel Ozon, Wasserstoffsuperoxyd, Persäuren wie Peressigsäure, Perameisensäure, Perbenzoesäure od. dgl., Chromsäure, Permanganate od. dgl., verwendet werden, wobei in der Regel in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Aceton, Essigsäure, Methanol, Äthanol, Schwefelsäure od. dgl., gearbeitet wird.
Ein solches Verfahren zur Erweiterung eines fünfgliedrigen heterocyclischen Ringes zu einem siebengliedrigen heterocyclischen Ring wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben und auch durch die Literatur nicht nahegelegt. Diese neue Methode ist von besonderem Wert und bringt einen beträchtlichen Fortschritt gegenüber bekannten Methoden.
Nach der eben erwähnten Methode wurden unter anderem folgende Benzodiazepine, auch die Salze hievon, hergestellt.
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3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin, l-Formyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-- 1H-1, 4-benzodiazepin.
Die Erfindung wird im folgenden durch ein Ausführungsbeispiel näher erläutert ; Beispiel : 1-Formyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzodiazepin
Zu einer Suspension von 2,7 g 1- (2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-Indol. Hydrochlorid in 30 ml Essigsäure wurde eine Lösung von 2, 7 g Cr Os in 3 ml Wasser bei einer Temperatur von 10 bis 150C zugegeben, worauf dasReaktionsgemisch zunächst 16h bei 20 C gerührt und dann in 500 mlWasser gegossen wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit wässerigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 7 bis 8 gebracht und dann mit Chlorofonn extrahiert, worauf der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Lösungsmittel befreit wurde.
Der erhaltene ölige Rückstand wurde in Äthanol aufgenommen, worauf Unlösliches abfiltriert und das Filtrat zu einem festen Rückstand eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Isopropanol aufgenommen, worauf das erhaltene Gemisch erhitzt wurde. Beim Abkühlen des Gemisches entstand eine hellbraune unlösliche Substanz, die abfiltriert wurde. Das erhaltene Filtrat wurde mit Wasser versetzt, worauf das erhaltene Gemisch mit 300 ml Äther extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Destillation vom Äther befreit wurde. Hiebei verblieb als Rückstand ein gelbstichiges weisses Pulver, das aus einem Gemisch von Äthanol und Hexan umkristallisiert wurde.
Es wurde so l-Formyl-5-phenyl-7-chlor-2, 3-dihydro-lH-1, 4-benzo- diazepin mit Fp = 2450C (Zers.) in Form von Kristallen erhalten, die sich bei etwa 2300C verfärbten.
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100 ml feuchtem Äther und Wasser versetzt wurde. Die hiebei entstandene Ätherschicht wurde abdekantiert, mit Wasser gewaschen und dann mit 40 ml 3n-HCl versetzt. Beim Schütteln des Gemisches entstanden Kristalle, die abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Es wurden so 1, 15 g l- (2'-Aminoäthyl)-3-phenyl-5-chlor-indol. Hydrochlorid erhalten, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Blättchen lieferte, die sich bei etwa 2300C verfärbten und bei etwa 2700C zersetzten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2, 3-dihydro-1H-1, 4-benzodiazepinen der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe. insbesondere eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, und X und Y gleich oder verschieden sind und je für sich Wasserstoff, ein Halogen oder die Tri-
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bedeuten,1-Aminoäthyl-indol der allgemeinen Formel
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in welcher R, X und Y die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder ein Salz hievon, oxydiert wird und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung in ein Salz übergeführt wird.