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Verfahren zur Herstellung von Lactonen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Lactonen der allgemeinen Formel
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oder ihren Salzen, worin X fUr den Rest eines mit dem Pyrrolring kondensierten Benzolkerns und R' fur einen niederen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, besonders für den Methyl- oder Äthylrest, steht, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel
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oder ein Salz davon mit einem wasserabspaltenden Mittel behandelt.
In den verwendeten Oxysäuren kann der Rest des Benzolkerns unsubstituiert oder z. B. durch Halogenatome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, niedere Alkylreste, z. B. Methyl- oder Äthylreste, oder vorzugsweise niedere Alkoxy-, z. B. Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen substituiert sein.
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worin X und R* die oben genannte Bedeutung besitzen, Z für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und R"ftir Wasserstoff oder einen Acylrest steht. Die Carboxylgruppe ist besonders eine niedrigmolekulare Carboalkoxygruppe, in erster Linie eine Carbomethoxy-oder Carboäthoxygruppe, und der Acylrest, z.
B. der Rest einer aromatischen, aliphatischen, heterocyclischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfon-
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säure, wie Di- oder Trimethoxyzimtsäure, mono-heterocyclische Carbonsäuren, z. B. Furancarbonsäuren, wie Furan-2-carbonsäure, Pyridincarbonsäuren, wie Nicotin- oder Isonicotinsäure, Thiophencarbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäure, oder Arylsulfonsäuren, z.B. Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuren. Verbindungen der. obigen Formel, worin R"für einen Acylrest steht, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine hypotensive und sedative Wirksamkeit und können als Heilmittel zur Behandlung von Angst- und Spannungszuständen, Nervosität und geistigen Störungen verwendet werden.
Besonders wertvoll in dieser Hinsicht sind Verbindungen der Formel
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Endstoffe können in an sich bekannter Weise aus den erfindungsgemäss gewonnenen Lactonen erhalten werden. So kann man das Lacton mit hydrolysierenden oder Alkoholyse bewirkenden Mitteln, wie Alkalioder Erdalkalimetallhydroxyden, -carbonaten, -nieder-alkoholaten oder -aminen behandeln. In erhaltenen Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe lässt sich diese zu einer niederen Carboalkoxygmppe verestern, z. B. durch Behandeln mit niedrigmolekularen Diazoalkanen oder niederen Alkanolen in Gegenwart eines Veresterungskatalysators. Freie Hydroxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestem, vorzugsweise durch Reaktion mit Säurehalogeniden, z. B. den Chloriden oder Anhydriden. Diese Reaktionen lassen sich auch kombinieren.
Diese Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen in einem offenen Gefäss oder unter Druck, vorzugsweise in Stickstoffatmosphäre, durchgeführt. Die Ausgangsmaterialien können in Form ihrer optisch aktiven Antipoden oder der Racemate verwendet werden. Racemate, welche auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhalten werden, lassen sich in ihre optisch aktiven Antipoden zerlegen, wie auch erhaltene, in Racematform vorliegende Endprodukte. Zur Trennung dieser Racemate benötigt man vorzugsweise die Reaktion mit optisch aktiven Basen oder Säuren, trennt die diastereoisomeren Verbindungen durch fraktionierte Kristallisation und setzt die gewünschten optisch aktiven Verbindungen in Freiheit.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Oxysäuren sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man sie z. B. durch Totalsynthese in folgender Weise erhalten :
Man lässt l, 4-Butadien-l, carbonsäure nach Diels-Alder mit Chinon reagieren, reduziert die so er-
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die sich durch Oxydation mit Perbenzoesäure in die 2,3α-Oxydo-6ss-hydroxy-9-oxo-1,2,3,4,5α,6,9,10α- -octahydro-naphthalin-1ss-carbonsäure der Formel
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überführen lässt.
Diese Verbindung verestert man mit Diazomethan, unterwirft sie einer Meerwein-Ponndorf-Reaktion mit Aluminiumisopropylat und erhält das Lacton der Formel
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9B) -Lakton2α-Alkoxy-3,6ss-oxydo-7α-brom-8ss,9ss-dihydroxy-1,2,3,4,5α,6,7,8, 9, 10a-dekahydronaphthalin- -1ss-carbonsäure. Oxydation mit Chromsäure führt zur entsprechenden 8-Oxyverbindung. die dann mit Zink und Essigsäure zur 2α-Alkoxy-3ss-hydroxy-8-oxo-1,2,3,4,5α,8,9,10α-octahydro-naphthalin- -lss-carbonsäure der Formel
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überführt wird. Veresterung mit Diazomethan, Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, Oxyda-
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worin Y den Rest eines Benzolkernes darstellt, kondensiert wird.
Reduktion mit Natriumborhydrid der erhaltenen Verbindung und Ringschluss durch Erhitzen ergibt eine Verbindung der Formel
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Diese lässt sich durch Behandlung mit Phosphor-oxychlorid in die ringgeschlossene, quaternäre Verbindung der Teilformel
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Überführen, welche durch katalytische Reduktion zur Verbindung der Formel
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reduziert wird.
Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse in alkalischem Medium, in die als Ausgangsmaterial verwendeten Oxysäure übergeführt werden.
Je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen werden die Reaktionsprodukte in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze und gegebenenfalls erhaltene Salze in ihre freien Basen umwandeln. Als Salze sollen besonders solche mit Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure, Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure genannt werden. Verbin-
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dungen mit freien Carbonsäuren können auch in Form ihrer Metallsalze, wie den Alkali- oder Erdalkali- metallsalzen, erhalten werden.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in
Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : 0, 5 g 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid wird 50 Minuten in 25 cms Essigsäureanhydrid, dem. 2 Tropfen Essigsäure zugefügt wurden, in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, dann das Essigsäure- anhydrid und die Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 cm3 Wasser und
3 cm3 Salzsäure aufgenommen. Man extrahiert mit Chloroform in Portionen zu 20 cm3, stellt die wässe- rige Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch (PH 8) und extrahiert mit 6 Portionen zu 20 cm3 Chloro- form. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung erhält man das Reserpsäurelacton vom
F 310 - 3150. Es ist mit dem aus Reserpin erhaltenen Reserpsäurelacton identisch.
Das 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid lässt sich z. B. wie folgt erhalten : Man kocht 3 1/2 Stunden 1 g
Methyl-3-isoreserpat in 60 cm3 Methanol, das 4 g Kaliumhydroxyd enthält, in Stickstoffatmosphäre am
Rückfluss, entfernt das Methanol unter vermindertem Druck, fügt 50 cm3 Wasser zu und extrahiert die
Lösung mit 4 Portionen zu 20 cm3 Chloroform. Dann entfernt man das Wasser unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in 60 cm3 Methanol auf und säuert mit 7n-Salzsäure auf ein PH von 2 an. Das ent- standene Kaliumchlorid wird durch Filtrieren abgetrennt, der Ruckstand mit 100 cm3 einer 4 : l-Mischung
Chloroform-Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Durch Zuga- be von 30 cm3 einer 4 : 3-Mischung von Chloroform und Methanol und durch starkes Abkühlen in Eis er- hält man das kristalline 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid vom F 267-2690 (Zersetzung).
Beispiel 2: 0,5 g d,1-3-Isoreserpsäure-hydrochlorid, erhalten durch Hydrolyse von d, 1-0-Acetyl- - methyl-reserpat mittels einer methanolischen Kalíumhydroxydlösung, werden 55 Minuten in 30 cm3
Essigsäureanhydrid, dem 2 Tropfen Essigsäure'zugefügt wurden, in Stickstoffatmosphäre gekocht. Unter vermindertem Druck entfernt man das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure, nimmt den Rückstand in 100 cm3 Wasser, das 3 cm3 Salzsäure enthält, auf, extrahiert mit Chloroform in Portionen zu 20 cm3 und stellt mit einer wässerigen Ammoniaklösung auf ein PH von 8. Man extrahiert 6mal mit je 20 cm3 Chloroform, vereinigt die Extrakte, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck ein. Man erhält so das d, l-Reserpsäurelacton in schönen Kristallen.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 0,27 g d, 1-Isodeserpidinsäure-hydrochlorid, durch
Erhitzen in 20 cms Essigsäureanhydrid während 90 Minuten, das d, l-Deserpidinsäurelacton, dessen Infrarot-Spektrum die folgenden starken Banden bei 3310, 2908-2854, 1765,1087, 993, 744 cm-l, und mittlere Banden bei 1470,1458, 1380,'1356, 1321, 1274,1214, 1201,1188, 1174, 1128, 1104,1017 und 731 cm-l zeigt.
Beispiel 3 : Die Umwandlung des d. l-Reserpsäurelactons zum d, l-Reserpin kann beispielsweise wie folgt erreicht werden :
Zu 0, 1 g d, l-Reserpsäurelacton, erhalten nach Beispiel 2, fügt man eine Lösung von Natriummethylat in 25 cm3 Methanol. Die Mischung wird 1 1/2 Stunden am Rückfluss gekocht, wobei sich das Lacton vollkommen löst. Man kühlt dann die Lösung auf Raumtemperatur, stellt mit verdünnter Salzsäure (l : l) auf ein PH von 6 bis 7, fügt Ammoniak zu und extrahiert die Lösung, die ein PH von 9 bis 10 aufweist, 4mal mit insgesamt 60 cm* Chloroform. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Zu einer Lösung von 0, 1 g des so erhaltenen d, l-Methylreserpats in 2 cm* trockenem Pyridin gibt man langsam unter Kühlen 2 cm* einer Pyridinlösung, die 0,26 g 3,4, 5-Trimethoxybenzoylchlorid enthält, lässt die Reaktionsmischung 66 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und fügt dann 20 cm* Wasser langsam zu. Man dampft die Lösung unter vermindertem Druck bei 400 zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht die Chloroformlösung zuerst mit Wasser, dann mit loger wässeriger Natronlauge und nochmals mit Wasser.
Nach dem Trocknen entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 400, kristallisiert den semikristallinen Rückstand aus Aceton um und erhält so d, l-Reserpin.
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