Verfahren zur Herstellung von Laktonen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von Laktonen der Formel
EMI0001.0006
oder ihren Salzen, worin X für den Rest eines Benzol kerns und R' für einen niederen Alkylrest, besonders für den Methyl- oder Äthylrest, steht, welches da durch gekennzeichnet ist,
dass man eine Verbindung der Formel
EMI0001.0011
oder ein Salz davon mit einem dehydratisierenden Mittel behandelt. In den verwendeten Oxysäuren kann der Rest des Benzolkerns unsubstituiert oder z. B. durch Halogen atome, wie Chlor-, Brom- oder Fluoratome, niedere Alkylreste, z. B. Methyl- oder Äthylreste, oder vor zugsweise niedere Alkoxy-, z.
B. Methoxy-, Äthoxy- oder Methylendioxygruppen substituiert sein. Diese Substituenten stehen vorzugsweise in 10- oder 11- Stellung des Reserpinringskeletts, in erster Linie in 11-Stellung. Auch können die genannten Oxysäuren in Form ihrer Racemate oder ihrer links- bzw. rechts drehenden optischen Antipoden zur Umsetzung ge bracht werden.
Als Salze der Oxysäuren können z. B. solche von anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphor säuren, Salpetersäure oder von organischen Säuren, z. B. Essigsäure, verwendet werden. Die Oxysäuren können auch als Alkali- oder Erdalkalisalze vorliegen.
Als Dehydratisierungsmittel verwendet man vor zugsweise solche, die sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten, in erster Linie Anhy- dride von anorganischen Säuren, z. B. Phosphor- pentoxyd, Polyphosphorsäure, oder Anhydride von organischen Säuren, wie Essigsäureanhydrid, oder Säurechloride, wie Säurechloride von anorganischen Säuren, z.
B. Phosphoroxychlorid oder ThioÜylchlo- rid. In erster Linie arbeitet man mit diesen Dehydrati- sierungsmitteln in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie anorganischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Halogen wasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure; oder organischen Säuren, z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Bortrifluorid.
In den so erhaltenen Verbindungen ist das Was serstoffatom in 3-Stellung in der nämlichen stereo spezifischen Konfiguration vorhanden, wie die Lak- tongruppierung. Demnach ist die Gesamtkonfigura- tion des Kerns die gleiche wie die der Epialloyohim- binreihe, beispielsweise wie die von Reserpin.
Die genannten Laktone sind wertvolle Zwischen produkte zur Herstellung der Verbindungen der For-
EMI0002.0008
worin X und R' die oben genannte Bedeutung besit zen, Z für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe und R" für Wasserstoff oder einen Acylrest steht. Die Carboxylgruppe ist besonders eine Carbo-nieder- alkoxygruppe, in erster Linie eine Carbomethoxy- oder Carboäthoxygruppe und der Acylrest, z.
B. der Rest einer aromatischen, aliphatischen, heterocycli- schen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie eine niedere Fettsäure, z. B. Essig- oder Pro- pionsäure, Phenylcarbonsäuren, beispielsweise Alkoxy- phenylcarbonsäuren, z.
B. 4-Methoxybenzoesäure, 3,4-Dimethoxybenzoesäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoe- säure, 3,4-Methylendioxybenzoesäure, 3,4-Diäthoxy- benzoesäure, Syringasäure oder0-Carbalkoxysyringa- säuren, Alkoxyphenyl-aliphatische Carbonsäuren, z.
B. Alkoxyzimtsäure, wie Di- oder Trimethoxyzimt- säure, Mono-heterocyclische Carbonsäuren, z. B. Furancarbonsäuren, wie Furan-2-carbonsäure, Pyri- dincarbonsäuren, wie Nicotin- oder Isonicotinsäure, Thiophencarbonsäuren, wie Thiophen-2-carbonsäure, oder Arylsulfonsäuren, z. B.
Benzol- oder p-Toluol- sulfonsäuren. Verbindungen der obigen Formel, worin R" für einen Acylrest steht, besitzen wertvolle phar makologische Eigenschaften. So zeigen sie eine hypo- tensive und sedative Wirksamkeit und können als Heilmittel zur Behandlung von Angst- und Span nungszuständen, Nervosität und geistigen Störungen verwendet werden.
Besonders wertvoll in dieser Hin sicht sind Verbindungen der Formel
EMI0002.0063
worin Y für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe, R und R' für Methyl- oder Äthylgruppen, und R" für Acetyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxybenzoyl-, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl-, 3,4-Methylendioxyben- zoyl-, Cinnamoyl-, 4-Methoxycinnamoyl-, 3,4-Di- methoxycinnamoyl-, 3,4,
5 - Trimethoxycinnamoyl-, Furoyl-2-, Nicotinoyl- oder O-Carbäthoxysyringoyl- reste stehen. Die genannten wertvollen Endstoffe kön nen in an sich bekannter Weise aus den erfindungs gemäss gewonnenen Laktonen erhalten werden.
Die Ausgangsmaterialien können in Form ihrer optisch aktiven Antipoden oder der Racemate ver wendet werden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten Oxysäuren sind bekannt oder lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen. So kann man sie z. B. durch Total synthese in folgender Weise erhalten: Man lässt 1,4-Butadien-l-carbonsäure nach Diels- Alder mit Chinon reagieren, reduziert die so erhal tene 6,9-Dioxo-1,4,5a,6,9,10a-hexahydro-naphthalin- 1 ss-carbonsäure der Formel
EMI0002.0092
mit Natriumborhydrid zur 6ss-Hydroxy-9-oxo-1,4,5a, 6,9,10a-hexahydronaphthalin-lss-carbonsäure,
die sich durch Oxydation mit Perbenzoesäure in die 2,3a Oxydo-6ss-hydroxy-9-oxo-1,2,3,4,5a,6,9, l0a-octa- hydro-naphthalin-lss-carbonsäure der Formel
EMI0002.0099
überführen lässt.
Diese Verbindung verestert man mit Diazomethan, unterwirft sie einer Meerwein-Ponn- dorf-Reaktion mit Aluminiumisopropoxyd und erhält das Lakton der Formel
EMI0002.0106
welches durch Addition eines niederen Alkanols an die Doppelbindung in 1-Stellung in das (1ss @ 9ss) Lakton der 2a-Niederalkoxy-3,6f oxydo-9ss-hydroxy- 1,2,3,4,5a,6,9, l0a-octahyd'ronaphthalin-1,
B - carbon- säure überführt wird.
Addition von Bromwasserstoff an die Doppel bindung in 7-Stellung gibt das (1ss @ 9ss)-Lakton der 2a-Nieder-alkoxy-3,6ss-oxydo.-7a-brom-8ss,9ss dihydroxy-1,2,3,4,5a,6,7,8,9,10a-dekahydronaphtha- lin-lss-carbonsäure. Oxydation mit Chromsäure führt zur entsprechenden 8-Oxyverbindung die dann mit Zink und Essigsäure zur 2a -Nieder - alkoxy - 3ss hydroxy-8-oxo-1,2,3,4,5a,8,9,
10a-octahydro-naph- thalin-lss-carbonsäure der Formel
EMI0003.0024
überführt wird. Veresterung mit Diazomethan, Acety- lierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin,
Oxydation mit Osmium-tetraoxyd und oxydativer Abbau mit Perjodsäure gibt den 2a-Nieder-alkoxy-3ss-acetoxy- 5ss-aldehydo- 6ss-carboxymethyl -cyclohexan-lss-car- bonsäure-methylester, der nach Veresterung mit Di- azomethan mit einem Tryptamin der Formel
EMI0003.0044
worin Y den Rest eines Benzolkernes darstellt, kon densiert wird.
Reduktion mit Natriumborhydrid der erhaltenen Verbindung und Ringschluss durch Er hitzen ergibt eine Verbindung der Formel
EMI0003.0049
Diese 1'ässt sich durch Behandlung mit Phosphor-oxy- chlorid in die ringgeschlossene, quaternäre Verbin dung der Teilformel
EMI0003.0055
überführen, welche durch katalytische Reduktion zur Verbindung der Formel
EMI0003.0057
reduziert wird.
Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse in alkalischem Medium, in die als Ausgangsmaterial verwendeten .Oxysäuren übergeführt werden.
Je nach den verwendeten Reaktionsbedingungen werden die Reaktionsprodukte in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Salze und gegebenen falls, erhaltene Salze in ihre freien Basen umwandeln. Als Salze sollen besonders solche mit Halogenwasser stoffsäure, z.
B. Salzsäure, Salpetersäure, Schwefel säure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Zi tronensäure, Oxalsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäuren, p-Toluol- sulfonsäure oder Salicylsäure, Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure genannt werden.
Verbindungen mit freien Carbonsäuren können auch in Form ihrer Metallsalze, wie den Alkali- oder Erdalkalimetall- salzen, erhalten werden.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben. <I>Beispiel 1</I> 0,5 g 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid wird 50 Mi nuten in 25 cm3 Essigsäureanhyd'rid, dem 2 Tropfen Essigsäure zugefügt wurden, in einer Stickstoffatmo sphäre erwärmt, dann das Essigsäureanhydrid und die Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 100 cm3 Wasser und 3 cm3 Salz säure aufgenommen.
Man extrahiert mit Chloroform in Portionen ä 20 cm3, stellt die wässrige Lösung mit wässrigem Ammoniak alkalisch (pH 8) und extra hiert mit 6 Portionen ä 20 cm3 Chloroform. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroform lösung erhält man das Reserpsäurelakton vom F. 310 bis 315 . Es ist mit dem aus Reserpin erhaltenen Reserpsäurelakton identisch.
Das 3-Isoreserpsäure-hydrochlorid lässt sich z. B. wie folgt erhalten: Man kocht 31/2 Stunden 1 g Me- thyl-3-isoreserpat in 60 cm3 Methanol, das 4 g Ka- liumhydroxyd enthält, in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss, entfernt das.
Methanol unter vermindertem Druck, fügt 50 cm3 Wasser zu und extrahiert die Lö sung mit 4 Portionen ä 20 cm3 Chloroform. Dann entfernt man das Wasser unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in 60 cm3 Methanol auf und säuert mit 7-n. Salzsäure auf ein pH von 2 an.
Das entstandene Kaliumchlorid wird durch Filtrieren ab getrennt, der Rückstand mit 100 cms einer 4 : 1-Mi- schung Chloroform-Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Zugabe von 30 cms einer 4 : 3 -Mischung von Chloro form und Methanol und durch starkes Abkühlen in Eis erhält man das kristalline 3-Isoreserpsäure-hydro- chlorid vom F. 267-269 (Zersetzung).
<I>Beispiel 2</I> . 0,5 g dl -3-Isoreserpsäure-hydrochlorid, erhalten durch Hydrolyse von dl-O-Acetyl-methyl-reserpat mittels einer methanolischen Kaliumhydroxydlösung, werden 55 Minuten in 30 cm3 Essigsäureanhydrid, dem 2 Tropfen Essigsäure zugefügt wurden, in Stick stoffatmosphäre gekocht.
Unter vermindertem Druck entfernt man das Essigsäureanhydrid und die Essims säure, nimmt den Rückstand in 100 cm3 Wasser, das 3 cm3 Salzsäure enthält, auf, extrahiert mit Chloro form in Portionen ä 20 cm3 und stellt mit einer wässrigen Ammoniaklösung auf ein pH von B.
Man extrahiert 6mal mit je 20 cm3 Chloroform, vereinigt die Extrakte, trocknet sie und dampft sie unter ver mindertem Druck ein. Man erhält so das dl-Reserp- säurelakton in schönen Kristallen.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von 0,27 g dl-Isodeserpidinsäure-hydrochlorid, durch Er hitzen in 20 cm3 Essigsäureanhydrid während 90 Mi nuten, das dl-Deserpidinsäurelakton, dessen Infrarot- Spektrum die folgenden starken Banden bei 3310, 2908-2854, 1765, 1087, 993, 744 cm-1, und mitt lere Banden bei 1470, 1458, 1380, 1356, 1321, 1274, 1214, 1201,<B>1</B>188, 1174, 1128, 1104, 1017 und 731 cm-' zeigt.