Neues Verfahren zur Herstellung von Reserpin und ähnlichen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von Reserpin und ähnlichen Verbindungen der Formel
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worin Y den Rest eines Benzolkerns, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R' eine niedere Alkyl- gruppe und R" Wasserstoff oder einen Acylrest dar stellen sowie deren Salze,
optische Antipoden und Racemate. Der Rest des Benzolkerns Y kann un- substituiert oder z. B. durch Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, eine unsubstituierte oder substi tuierte Aminogruppe oder in erster Linie durch Nieder-Alkoxy, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylen- dioxygruppen, substituiert sein.
Vorzugsweise befin den sich diese Substituenten in 10- und/oder 11-Stel- lung des Reserpin-Ringskeletts, in erster Linie in 11 -Stellung. Der Rest R, insofern er einen Nieder- Alkylrest darstellt, und R' sind vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen. R" ist, sofern er einen Acylrest darstellt, vorzugsweise der Rest einer aromatischen, aliphatischen,
heterocyclischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie von niederen Fett säuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, Benzoe- säuren, wie Alkoxybenzoesäuren, z.
B. 4-Methoxy- benzoesäure, 3,4-Dimethoxy-benzoesäure, 3,4,5-Tri- methoxy-benzoesäure, 3,4 - Methylendioxy - benzoe- säure, 3,4-Diäthoxy-benzoesäure, Syringasäure oder O-Carbalkoxy-syringasäuren, Alkoxyphenyl-substi- tuierte, aliphatische Carbonsäuren, wie Alkoxyzi-Int- säure;
monocyclische, heterocyclische Carbonsäuren, wie Furancarbonsäuren, z. B. Furan-2-carbonsäuren, Pyridin-carbonsäuren, z. B. Nikotin- oder Isonikotin- säure, Thiophen-carbonsäuren, z. B. Thiophen-2-car- bonsäure oder Arylsulfonsäuren, z.
B. Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Verbindungen können links- oder rechtsdrehend oder Racemate sein. Die rechtsdrehenden Verbindungen und die Racemate sind neu.
Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Ver bindungen, in welchen R und R" Alkyl- bzw. Acyl- gruppen bedeuten, und zwar die links- wie die rechts drehenden oder die racemischen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirksamkeit. Sie zeigen eine hypotensive und sedative Wirksamkeit und kön nen als Heilmittel zur Behandlung von Angst-, Span nungszuständen und Nervosität verwendet werden.
In dieser Beziehung sind Verbindungen der folgenden Formel von besonderem Wert:
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worin X für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe steht, R und R' für Methyl oder Äthyl stehen und R" den Acetyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxy- benzoyl-, 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-, 3,4-Methylen- dioxy-benzoyl-, Cinnamoyl-, 4-Methoxy-cinnamoyl-, 3,4-Dimethoxy-cinnamoyl- oder 3,4,
5-Trimethoxy- cinnamoyl-, Furoyl-2-, Nikotinoyl- oder O-Carb- äthoxy-syringoylrest darstellen. Die übrigen sind Zwi schenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, in welche sie in an sich bekannter Weise übergeführt werden können.
Das vorliegende neue Verfahren erlaubt zum erstenmal, die gezeigten Verbindungen, besonders Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin, welche als sedative und hypotensive Mittel hohe Wirksamkeit aufweisen, mittels Totalsynthese herzustellen. Die linksdrehenden Verbindungen, soweit sie bekannt sind, konnten bis anhin nur aus Pflanzenmaterial, z. B. von Rauwolfiaspecies, oder aus Verbindungen, die aus solchen Pflanzen isoliert wurden, erhalten werden.
Die rechtsdrehenden und racemischen Verbin dungen liessen sich bis anhin aus natürlichen Quellen nicht erhalten und werden zum erstenmal mit dem vorliegenden neuen Verfahren hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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oder Salze davon mit sauren Mitteln isomerisiert. Die zur Isomerisierung verwendeten Säuren sind besonders niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, in erster Linie Eisessig, oder aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon- säure, oder Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoff säuren, z. B. Salzsäure, oder Mischungen davon.
Die Mineralsäuren werden vorzugsweise zusammen mit einer der genannten organischen Säuren verwendet, wie z. B. Salzsäure in Essigsäure. Beste Ausbeuten lassen sich erhalten, wenn man das gewünschte End produkt aus dem Reaktionsmilieu laufend entfernt und so das Reaktionsgleichgewicht entsprechend ver ändert. Die isomerisierten Produkte lassen sich sowohl als Base wie auch als Salze aus der Reaktions mischung infolge der verschiedenen Löslichkeiten des Ausgangs- und Endproduktes in einem bestimmten Lösungsmittel leicht entfernen.
So kann man bei der Isomerisierung bei 3-Isoreserpin zu Reserpin in Eis essig das Reserpin oder ein Salz davon vom Aus- gangsmaterial oder einem Salz davon entweder durch Adsorption an ein geeignetes Adsorptionsmittel, wie Aluminiumoxyd oder Cellulose, oder durch fraktio nierte Kristallisation abtrennen. Das aus dem Reak tionsprodukt abgetrennte Ausgangsmaterial lässt sich zur Verbesserung der Gesamtausbeute erneut dem Isomerisierungsprozess unterwerfen.
Die Reaktion lässt sich in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder vor zugsweise bei erhöhter Temperatur im offenen Gefäss oder unter Druck, besonders in einer Stickstoffatmo sphäre durchführen.
Entsprechend den Bedingungen der Reaktion erhält man die Endprodukte als freie Basen oder in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Salze mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Salpe tersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlor- säure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Wein säure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure,
p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure. Die Basen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen und die erhaltenen Salze wie üblich in ihre Basen umwandeln. Von Verbindungen mit freien Carbonsäuren lassen sich auch Metallsalze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, herstellen.
Das zu diesem Verfahren verwendete Ausgangs material ist bekannt oder lässt sich z. B. wie folgt synthetisch herstellen.
Man lässt 1,4-Butadien-1-carbonsäure nach Diels- Adler mit Chinon reagieren, reduziert die so erhaltene 6,9-Dioxo-1,4,5a,6,9, l0a-hexahydro-naphthalin-lss- carbonsäure der Formel
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mit Natriumborhydrid zur 6fl-Hydroxy-9-oxo-1,4,5a,6,9, l0a- hexahydronaphthalin-1 fl-carbonsäure, die sich durch Oxydation mit Perbenzoesäure in die 2,3a-Oxydo-6f-hydroxy-9-oxo-1,2,3,4,5a,6,9,
l0a- octahydro-naphthalin-1 ss-carbonsäure der Formel
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überführen lässt. Diese Verbindung verestert man mit Diazomethan, unterwirft sie einer Meerwein-Ponn- dorf-Reaktion mit Aluminiumisopropoxyd und erhält das Lakton der Formel
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welches durch Addition eines niederen Alkanols an die Doppelbindung in 1-Stellung in das (l ss-@ 9ss) Lakton der 2a-Nieder-alkoxy-3,
6ss-oxydo-9ss-hydroxy- 1,2,3,4,5a,6,9, l0a-octahydro-naphthalin- lss-carbonsäure überführt wird.
Addition von Bromwasserstoff an die Doppel bindung in 7-Stellung gibt das (1ss -> 9ss)-Lakton der 2a-Nieder-alkoxy-3,6ss-oxydo-7a-brom-8ss,9ss- dihydroxy-1,2,3,4,5a,6,7,8,9, l0a-dekahydro- naphthalin-1 ss-carbonsäure.
Oxydation mit Chlorsäure führt zur entsprechenden 8-Oxyverbindung, die dann mit Zink und Essigsäure zur 2a-Nieder-alkoxy-3ss-hydroxy-8-oxo- I,2,3,4,5a, 8 ,9,1 Oa-octahydro-naphthalin- 1 ss-carbonsäure der Formel
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überführt wird.
Veresterung mit Diazomethan, Acety- lierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, Oxydation mit Osmium-tetraoxyd und oxydativer Abbau mit Perjodsäure gibt den 2a-Nieder-alkoxy-3ss-acetöxy-5,B-aldehydo-6ss- carboxymethyl-cyclohexan-1 ss carbonsäure-methylester,
der nach Veresterung mit Diazomethan mit einem Tryptamin der Formel
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worin Y den Rest eines Benzolkernes darstellt, kon densiert wird.
Reduktion mit Natriumborhydrid der erhaltenen Verbindung und Ringschluss durch Er hitzen ergibt eine Verbindung der Formel
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Diese lässt sich durch Behandlung mit Phosphor- oxychlorid in die ringgeschlossene, quaternäre Ver bindung der Teilformel
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überführen, welche durch katalytische Reduktion zur Verbindung der Formel
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reduziert wird. Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die gewünschten Ausgangsmate rialien übergeführt werden.
So kann man durch milde Hydrolyse die veresterte Säure mit einer freien Hydroxylgruppe erhalten, welche sich erneut wieder verestern lässt. Bei der Hydrolyse kann man aber auch die Säure mit einer freien Hydroxylgruppe erhal ten, und die Carbonsäuregruppe wie auch die freie Hydroxylgruppe nach an sich bekannter Methode wieder verestern. Die Ausgangsmaterialien lassen sich in Form ihrer optischen Antipoden oder ihrer Race- mate verwenden.
Die Racemate können auf irgend eine Stufe des Verfahrens in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, auch die Endprodukte lassen sich entsprechend zerlegen. Dabei verwendet man vor- zugsweise die Reaktion der Racemate mit einer optisch aktiven Säure oder Base, trennt die stereo- isomeren Verbindungen durch fraktionierte Kristalli sation und setzt die gewünschten optisch aktiven Ver bindungen in Freiheit.
In erhaltenen Verbindungen lassen sich freie Carbonsäuren in an sich bekannter Weise in Nieder-Carbalkoxygruppen überführen, bei spielsweise durch Behandlung mit niederen Diazo- alkanen oder niederen Alkanolen in Gegenwart von Veresterungskatalysatoren. Veresterte Carboxylgrup- pen lassen sich hydrolysieren, z.
B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyde in niederen Alkanolen. Freie Hydroxylgruppen lassen sich in üblicher Weise, vorzugsweise durch Reaktion mit Säurehalogeniden, z. B. den Chloriden oder An hydriden, verestern.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Man kocht 1 g linksdrehendes 3-Isoreserpin 24 Stunden in Stickstoffatmosphäre mit 35 cm3 Eis essig, entfernt dann den grössten Anteil des Lösungs mittels unter vermindertem Druck, verdünnt die Mi schung mit Wasser, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit 50 cm3 Chloroform. Die Chloro- formlösung wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Die Mischung wird in 10 cm3 heissem Methanol gelöst, worauf beim Kühlen eine Mischung von Reser- pin und 3-Isoreserpin auskristallisiert. Man filtriert, rührt 10 Minuten mit 7 cm3 Essigester bei Raum temperatur, wobei das leicht lösliche 3-Isoreserpin in Lösung geht. Man filtriert das Reserpin ab, wäscht mit wenig Essigester nach und erhält so 0,25 g Reser- pin vom F. 250-265 . Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Methylendichlorid und Methanol lässt es sich weiter reinigen.
Da sowohl Reserpin und 3-Isoreserpin gegenüber kochender Essigsäure stabil sind und die Trennung von Reserpin und 3-Iso- reserpin einfach ist, kann das zurückgewonnene 3-Iso- reserpin immer wieder als neues Ausgangsmaterial verwendet werden.
<I>Beispiel 2</I> 1 g 3-Isoreserpin wird mit 0,35g p-Toluolsulfon- säure 2 Stunden in 10 cm3 Collidin am Rückfluss gekocht, dann die Mischung mit 50 cm3 Chloroform verdünnt und mit einem Überschuss verdünntem wäss- rigem Ammoniak geschüttelt.
Man trennt die Chloro- formlösung ab, trocknet sie über wasserfreiem Na triumsulfat, entfernt das Lösungsmittel unter vermin dertem Druck und trennt von der gummiartigen Mi schung, wie in Beispiel 1 beschrieben, das Reserpin vom Ausgangsmaterial ab. Die Trennung lässt sich auch mittels Chromatographie durchführen.
<I>Beispiel 3</I> 1 g 3-Isoreserpin wird in 25 cm3 wasserfreiem 3-N. äthanolischer Salzsäure 18 Stunden am Rück fluss gekocht, das Lösungsmittel-unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer Mischung von Chloroform und einem Überschuss an verdünntem wässrigem Ammoniak geschüttelt. Der abgetrennte Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Analog Beispiel 1 trennt man Reserpin vom Ausgangsmaterial ab.
<I>Beispiel 4</I> Man kocht 1 g O-Acetyl-methyl-3-isoreserpat 18 Stunden am Rückfluss in 25 cm3 Essigsäure, destilliert dann unter vermindertem Druck den gröss ten Anteil der Essigsäure ab, stellt die Lösung mit verdünntem Ammoniak basisch und extrahiert mit Chloroform. Aus der getrockneten und eingedampften Chloroformlösung erhält man eine Mischung von O-Acetyl-methyl-reserpat und O-Acetyl-methyl-3- isoreserpat, die man auf eine mit Formamid imprä gnierte Cellulosekolonne bringt.
Die Kolonne wird mit einer 1 : 1-Mischung von Benzol-Cyclohexan eluiert, wobei die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Isover- bindung rascher durchläuft. Zur Trennung der beiden Isomeren dient die Beobachtung der Ultraviolett- Fluoreszenz auf der Kolonne. Eindampfen der das O-Acetylmethyl-reserpat enthaltenden Eluate und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton ergibt dann reines O-Acetyl-methyl-reserpat vom F.297 bis 298 .
<I>Beispiel 5</I> 1 g 3-Isodeserpidin und 0,5 g p-Toluolsulfon- säure in 25 cm3 Eisessig werden 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann entfernt man unter vermin dertem Druck den grössten Anteil des Lösungsmittels und schüttelt die erhaltene :Mischung mit einem Überschuss an verdünntem wässrigem Ammoniak und 50 cm3 Chloroform. Nach dem Abtrennen trocknet man die Chloroformschicht über wasserfreiem Na triumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Man löst den Rückstand in 5 cm3 Methanol bei Raumtemperatur, wobei das Deserpidin kristallisiert. Es wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F.224-227 . Das 3-Isodeserpidin bleibt in der methanolischen Mutterlauge.
Die Trennung der beiden Verbindungen lässt sich auch analog Beispiel 4 durch Chromatographie durch führen, wobei wiederum die Isoverbindung zuerst aus der Kolonne eluiert wird.
Geht man in diesen Beispielen von racemischen 3-Isoverbindungen aus, erhält man die entsprechen den dl-Verbindungen mit normaler Konfiguration in Position 3. So wird dl-o-Acetyl-methyl-isoreserpat (F. 267-268 ) zum dl-o-Acetyl-methyl-reserpat, wel ches sich aus Aceton umkristallisieren lässt, isomeri- siert.
<I>Beispiel 6</I> 1 g racemisches 3-Isoreserpin, welches nach der in der Einleitung beschriebenen Methode gewonnen wurde, wird 26 Stunden in Stickstoffatmosphäre mit 40 cm3 Eisessig am Rückfluss gekocht. Der grösste Anteil Eisessig wird dann unter vermindertem Druck entfernt, die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Man extrahiert mit 100 cm3 Chloroform, wäscht den Chloroformextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Den Rückstand behandelt man mit Äthanol, wobei Kristalle gebildet werden. Papierchromatographische Analyse zeigt, dass der Rückstand aus einer Mischung von dl-Reserpin und dl-3-Isoreserpin besteht. Die Rf-Werte sind mit denen der natürlich optisch aktiven Verbindungen identisch. Bei der präparativen Tren- dung mittels Papierchromatogramm werden die erhal tenen racemischen Verbindungen isoliert.
Das Infra- rot-Spektrum des so erhaltenen dl-Reserpins zeigt die folgenden charakteristischen starken Banden: 2,92,u, 5,761c, 5,831c, 6,131c, 6,281c, 6,67,a (in Nujol).
<I>Beispiel 7</I> 3 g dl-3-Isoreserpsäure, welche durch Hydrolyse von dl-o-Acetyl-methyl-3-isoreserpat mit einer metha- nolischen Kaliumhydroxydlösung erhalten wurde, werden in 100 cmd wasserfreier 3-n. äthanolischer Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss ge kocht.
Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, schüttelt den Rückstand mit einer Mischung von Chloroform und 200 cm3 1,5-n. wässrigem Ammoniak, trocknet den Chloro- formextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Aus der rohen Mischung lässt sich die dl-Reserpsäure durch fraktionierte Kristallisation in einer Mischung von Aceton und Methylenchlorid erhalten. Es bildet ein wasserlösliches Hydrochlorid.
Die freie dl-Reserp- säure zeigt, aufgeschwemmt in fester Form in einem Kohlenwasserstofföl (Nujol) im Infrarot-Teil des Spek trums die folgenden charakteristischen Absorptions banden: 3520-3480, 3240 (breite Bande), 2900, 2850 (breite Bande), 1625, 1605-1585 (breite Bande), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 1365, 1317, 1280, 1242, 1221 (flach), 1201, 1163, 1140, 1108, 1078, 1028, 973, 950, 905, 829, 804, 750 und 720 cm-'.
In entsprechender Weise kann die dl-Deserpidin- säure aus dl-3-Isodeserpidinsäure erhalten werden. dl-Deserpidinsäure kristallisiert aus Methanol und zeigt im Infrarot-Spektrum in Nujol (Mineralöl) die folgenden Absorptionsbanden: starke Banden bei 3379-3201, 1580, 1454, 1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm-'.
Mittlere Banden bei 1709, 1241, 1227, 1190, 1025, 1009, 977 cm-'; schwache Ban den bei 925, 900, 877, 849 cm-' und Schultern bei: 1301, 1156, 837, 765 und 720 cm-1. <I>Beispiel 8</I> 1,5 g dl-Methyl-3-isoreserpat werden 24 Stunden in 22 cm3 Essigsäure am Rückfluss gekocht. Der grösste Anteil Essigsäure wird dann unter verminder tem Druck abdestilliert, die Lösung mit verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit Äthylen- trichlorid extrahiert.
Eindampfen des Lösungsmittels ergibt eine rohe Mischung von dl-Methyl-reserpat und dl-Methyl-3-isoreserpat. Diese wird auf eine mit Formamid imprägnierte Kolonne aus Cellulose ge bracht und mit einer 1:1-Mischung von Benzol- Cyclohexan eluiert, wobei die Isoverbindung zuerst durchläuft.
Eindampfen des Eluates und Umkristalli- sieren aus Chloroform-Aceton ergibt reines dl-Methyl- reserpat, welches im Infrarot-Teil des Spektrums, suspendiert in fester Form in einem Mineralöl (Nujol) die folgenden Absorptionsbanden zeigt:
3510, 3365, 2850-2950 (breite Bande), 1724, 1632, 1578, 1500, 1465, 1380, 1362,<B>1</B>355, 1340, 1332, 1312, 1298, 1268, 1245, 1225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055, 1040, 1030, 1020, 1008, 970, 940, 912, 890, 860, 848, 835, 785, 770, 753, 720, 710, 655 und 625 cm-1. <I>Beispiel 9</I> Man kocht 0,5 g dl-3-Isodeserpidin und 0,25 g p-Toluol-sulfonsäure in 30 cm3 Essigsäure 20 Stun den am Rückfluss,
entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und schüt telt die Mischung mit 30 cm3 Chloroform und einem Überschuss an verdünntem wässrigem Ammonium hydroxyd, trocknet die Chloroformlösung über was serfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Der Rückstand besteht entsprechend den Ergeb nissen einer papierchromatographischen Analyse aus einer Mischung von dl-3-Isodeserpidin und dl- Deserpidin. Die Trennung dieser beiden Kompo nenten wird auf einer Cellulosekolonne analog Bei spiel 8 durchgeführt. Das dl-Deserpidin bildet kristal line Salze wie das Hydrochlorid, das Nitrat oder ein Pikrat. Es löst sich in einem Überschuss von verdünn ter Essigsäure und bildet so das Acetat.
Sein Infrarot- Spektrum (in Nujol) zeigt die folgenden starken Ban den: 1731, 1715, 1590, 1504, 1415, 1332, 1274, 1250, 1226, 1124, 1100, 1005, 977, 761, 728 cm-'.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von dl-Methyl-3-isodeserpidat, das sich auf dem in der Einleitung beschriebenen Syntheseweg erhalten lässt, das dl-Methyl-deserpidat. Es zeigt im Ultraviolett- Absorptionsspektrum in, äthanolischer Lösung die folgenden Banden: Maxima: 1 222 mu (s - 7510), 289 m,u (s = 6400); Minima bei .1 248 my (a = 2000) und 288 mu (a = 6360).