Neues Verfahren zur Herstellung von Reserpin und ähnlichen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Ver fahren zur Herstellung von Reserpin und ähnlichen Verbindungen der Formel
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worin Y den Rest eines Benzolkerns, R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R' eine niedere Alkyl- gruppe und R" Wasserstoff oder einen Acylrest dar stellen sowie deren Salze,
optische Antipoden und Racemate. Der Rest des Benzolkerns Y kann un- substituiert oder z. B. durch Halogenatome, wie Chlor, Brom oder Fluor, eine unsubstituierte oder substi tuierte Aminogruppe oder in erster Linie durch Nieder-Alkoxy, wie Methoxy-, Äthoxy- oder Methylen- dioxygruppen, substituiert sein.
Vorzugsweise befin den sich diese Substituenten in 10- und/oder 11-Stel- lung des Reserpin-Ringskeletts, in erster Linie in 11 -Stellung. Der Rest R, insofern er einen Nieder- Alkylrest darstellt, und R' sind vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen. R" ist, sofern er einen Acylrest darstellt, vorzugsweise der Rest einer aromatischen, aliphatischen,
heterocyclischen oder araliphatischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie von niederen Fett säuren, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, Benzoe- säuren, wie Alkoxybenzoesäuren, z.
B. 4-Methoxy- benzoesäure, 3,4-Dimethoxy-benzoesäure, 3,4,5-Tri- methoxy-benzoesäure, 3,4 - Methylendioxy - benzoe- säure, 3,4-Diäthoxy-benzoesäure, Syringasäure oder O-Carbalkoxy-syringasäuren, Alkoxyphenyl-substi- tuierte, aliphatische Carbonsäuren, wie Alkoxyzi-Int- säure;
monocyclische, heterocyclische Carbonsäuren, wie Furancarbonsäuren, z. B. Furan-2-carbonsäuren, Pyridin-carbonsäuren, z. B. Nikotin- oder Isonikotin- säure, Thiophen-carbonsäuren, z. B. Thiophen-2-car- bonsäure oder Arylsulfonsäuren, z.
B. Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Verbindungen können links- oder rechtsdrehend oder Racemate sein. Die rechtsdrehenden Verbindungen und die Racemate sind neu.
Die nach dem neuen Verfahren erhaltenen Ver bindungen, in welchen R und R" Alkyl- bzw. Acyl- gruppen bedeuten, und zwar die links- wie die rechts drehenden oder die racemischen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirksamkeit. Sie zeigen eine hypotensive und sedative Wirksamkeit und kön nen als Heilmittel zur Behandlung von Angst-, Span nungszuständen und Nervosität verwendet werden.
In dieser Beziehung sind Verbindungen der folgenden Formel von besonderem Wert:
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worin X für Wasserstoff oder eine Methoxygruppe steht, R und R' für Methyl oder Äthyl stehen und R" den Acetyl-, 4-Methoxybenzoyl-, 3,4-Dimethoxy- benzoyl-, 3,4,5-Trimethoxy-benzoyl-, 3,4-Methylen- dioxy-benzoyl-, Cinnamoyl-, 4-Methoxy-cinnamoyl-, 3,4-Dimethoxy-cinnamoyl- oder 3,4,
5-Trimethoxy- cinnamoyl-, Furoyl-2-, Nikotinoyl- oder O-Carb- äthoxy-syringoylrest darstellen. Die übrigen sind Zwi schenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, in welche sie in an sich bekannter Weise übergeführt werden können.
Das vorliegende neue Verfahren erlaubt zum erstenmal, die gezeigten Verbindungen, besonders Reserpin, Rescinnamin oder Deserpidin, welche als sedative und hypotensive Mittel hohe Wirksamkeit aufweisen, mittels Totalsynthese herzustellen. Die linksdrehenden Verbindungen, soweit sie bekannt sind, konnten bis anhin nur aus Pflanzenmaterial, z. B. von Rauwolfiaspecies, oder aus Verbindungen, die aus solchen Pflanzen isoliert wurden, erhalten werden.
Die rechtsdrehenden und racemischen Verbin dungen liessen sich bis anhin aus natürlichen Quellen nicht erhalten und werden zum erstenmal mit dem vorliegenden neuen Verfahren hergestellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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oder Salze davon mit sauren Mitteln isomerisiert. Die zur Isomerisierung verwendeten Säuren sind besonders niedere aliphatische Carbonsäuren, wie Essig- oder Propionsäure, in erster Linie Eisessig, oder aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfon- säure, oder Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoff säuren, z. B. Salzsäure, oder Mischungen davon.
Die Mineralsäuren werden vorzugsweise zusammen mit einer der genannten organischen Säuren verwendet, wie z. B. Salzsäure in Essigsäure. Beste Ausbeuten lassen sich erhalten, wenn man das gewünschte End produkt aus dem Reaktionsmilieu laufend entfernt und so das Reaktionsgleichgewicht entsprechend ver ändert. Die isomerisierten Produkte lassen sich sowohl als Base wie auch als Salze aus der Reaktions mischung infolge der verschiedenen Löslichkeiten des Ausgangs- und Endproduktes in einem bestimmten Lösungsmittel leicht entfernen.
So kann man bei der Isomerisierung bei 3-Isoreserpin zu Reserpin in Eis essig das Reserpin oder ein Salz davon vom Aus- gangsmaterial oder einem Salz davon entweder durch Adsorption an ein geeignetes Adsorptionsmittel, wie Aluminiumoxyd oder Cellulose, oder durch fraktio nierte Kristallisation abtrennen. Das aus dem Reak tionsprodukt abgetrennte Ausgangsmaterial lässt sich zur Verbesserung der Gesamtausbeute erneut dem Isomerisierungsprozess unterwerfen.
Die Reaktion lässt sich in Ab- oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder vor zugsweise bei erhöhter Temperatur im offenen Gefäss oder unter Druck, besonders in einer Stickstoffatmo sphäre durchführen.
Entsprechend den Bedingungen der Reaktion erhält man die Endprodukte als freie Basen oder in Form ihrer Salze, vorzugsweise als Salze mit Säuren, wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure, Salpe tersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlor- säure, Essigsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Wein säure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Oxyäthan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Salicylsäure,
p-Aminosalicylsäure oder Acetylsalicylsäure. Die Basen lassen sich in an sich bekannter Weise in ihre Salze überführen und die erhaltenen Salze wie üblich in ihre Basen umwandeln. Von Verbindungen mit freien Carbonsäuren lassen sich auch Metallsalze, z. B. Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, herstellen.
Das zu diesem Verfahren verwendete Ausgangs material ist bekannt oder lässt sich z. B. wie folgt synthetisch herstellen.
Man lässt 1,4-Butadien-1-carbonsäure nach Diels- Adler mit Chinon reagieren, reduziert die so erhaltene 6,9-Dioxo-1,4,5a,6,9, l0a-hexahydro-naphthalin-lss- carbonsäure der Formel
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mit Natriumborhydrid zur 6fl-Hydroxy-9-oxo-1,4,5a,6,9, l0a- hexahydronaphthalin-1 fl-carbonsäure, die sich durch Oxydation mit Perbenzoesäure in die 2,3a-Oxydo-6f-hydroxy-9-oxo-1,2,3,4,5a,6,9,
l0a- octahydro-naphthalin-1 ss-carbonsäure der Formel
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überführen lässt. Diese Verbindung verestert man mit Diazomethan, unterwirft sie einer Meerwein-Ponn- dorf-Reaktion mit Aluminiumisopropoxyd und erhält das Lakton der Formel
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welches durch Addition eines niederen Alkanols an die Doppelbindung in 1-Stellung in das (l ss-@ 9ss) Lakton der 2a-Nieder-alkoxy-3,
6ss-oxydo-9ss-hydroxy- 1,2,3,4,5a,6,9, l0a-octahydro-naphthalin- lss-carbonsäure überführt wird.
Addition von Bromwasserstoff an die Doppel bindung in 7-Stellung gibt das (1ss -> 9ss)-Lakton der 2a-Nieder-alkoxy-3,6ss-oxydo-7a-brom-8ss,9ss- dihydroxy-1,2,3,4,5a,6,7,8,9, l0a-dekahydro- naphthalin-1 ss-carbonsäure.
Oxydation mit Chlorsäure führt zur entsprechenden 8-Oxyverbindung, die dann mit Zink und Essigsäure zur 2a-Nieder-alkoxy-3ss-hydroxy-8-oxo- I,2,3,4,5a, 8 ,9,1 Oa-octahydro-naphthalin- 1 ss-carbonsäure der Formel
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überführt wird.
Veresterung mit Diazomethan, Acety- lierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, Oxydation mit Osmium-tetraoxyd und oxydativer Abbau mit Perjodsäure gibt den 2a-Nieder-alkoxy-3ss-acetöxy-5,B-aldehydo-6ss- carboxymethyl-cyclohexan-1 ss carbonsäure-methylester,
der nach Veresterung mit Diazomethan mit einem Tryptamin der Formel
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worin Y den Rest eines Benzolkernes darstellt, kon densiert wird.
Reduktion mit Natriumborhydrid der erhaltenen Verbindung und Ringschluss durch Er hitzen ergibt eine Verbindung der Formel
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Diese lässt sich durch Behandlung mit Phosphor- oxychlorid in die ringgeschlossene, quaternäre Ver bindung der Teilformel
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überführen, welche durch katalytische Reduktion zur Verbindung der Formel
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reduziert wird. Diese Verbindung kann in an sich bekannter Weise in die gewünschten Ausgangsmate rialien übergeführt werden.
So kann man durch milde Hydrolyse die veresterte Säure mit einer freien Hydroxylgruppe erhalten, welche sich erneut wieder verestern lässt. Bei der Hydrolyse kann man aber auch die Säure mit einer freien Hydroxylgruppe erhal ten, und die Carbonsäuregruppe wie auch die freie Hydroxylgruppe nach an sich bekannter Methode wieder verestern. Die Ausgangsmaterialien lassen sich in Form ihrer optischen Antipoden oder ihrer Race- mate verwenden.
Die Racemate können auf irgend eine Stufe des Verfahrens in ihre optischen Antipoden zerlegt werden, auch die Endprodukte lassen sich entsprechend zerlegen. Dabei verwendet man vor- zugsweise die Reaktion der Racemate mit einer optisch aktiven Säure oder Base, trennt die stereo- isomeren Verbindungen durch fraktionierte Kristalli sation und setzt die gewünschten optisch aktiven Ver bindungen in Freiheit.
In erhaltenen Verbindungen lassen sich freie Carbonsäuren in an sich bekannter Weise in Nieder-Carbalkoxygruppen überführen, bei spielsweise durch Behandlung mit niederen Diazo- alkanen oder niederen Alkanolen in Gegenwart von Veresterungskatalysatoren. Veresterte Carboxylgrup- pen lassen sich hydrolysieren, z.
B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyde in niederen Alkanolen. Freie Hydroxylgruppen lassen sich in üblicher Weise, vorzugsweise durch Reaktion mit Säurehalogeniden, z. B. den Chloriden oder An hydriden, verestern.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Man kocht 1 g linksdrehendes 3-Isoreserpin 24 Stunden in Stickstoffatmosphäre mit 35 cm3 Eis essig, entfernt dann den grössten Anteil des Lösungs mittels unter vermindertem Druck, verdünnt die Mi schung mit Wasser, stellt mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit 50 cm3 Chloroform. Die Chloro- formlösung wäscht man mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Die Mischung wird in 10 cm3 heissem Methanol gelöst, worauf beim Kühlen eine Mischung von Reser- pin und 3-Isoreserpin auskristallisiert. Man filtriert, rührt 10 Minuten mit 7 cm3 Essigester bei Raum temperatur, wobei das leicht lösliche 3-Isoreserpin in Lösung geht. Man filtriert das Reserpin ab, wäscht mit wenig Essigester nach und erhält so 0,25 g Reser- pin vom F. 250-265 . Durch Umkristallisation aus einer Mischung von Methylendichlorid und Methanol lässt es sich weiter reinigen.
Da sowohl Reserpin und 3-Isoreserpin gegenüber kochender Essigsäure stabil sind und die Trennung von Reserpin und 3-Iso- reserpin einfach ist, kann das zurückgewonnene 3-Iso- reserpin immer wieder als neues Ausgangsmaterial verwendet werden.
<I>Beispiel 2</I> 1 g 3-Isoreserpin wird mit 0,35g p-Toluolsulfon- säure 2 Stunden in 10 cm3 Collidin am Rückfluss gekocht, dann die Mischung mit 50 cm3 Chloroform verdünnt und mit einem Überschuss verdünntem wäss- rigem Ammoniak geschüttelt.
Man trennt die Chloro- formlösung ab, trocknet sie über wasserfreiem Na triumsulfat, entfernt das Lösungsmittel unter vermin dertem Druck und trennt von der gummiartigen Mi schung, wie in Beispiel 1 beschrieben, das Reserpin vom Ausgangsmaterial ab. Die Trennung lässt sich auch mittels Chromatographie durchführen.
<I>Beispiel 3</I> 1 g 3-Isoreserpin wird in 25 cm3 wasserfreiem 3-N. äthanolischer Salzsäure 18 Stunden am Rück fluss gekocht, das Lösungsmittel-unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer Mischung von Chloroform und einem Überschuss an verdünntem wässrigem Ammoniak geschüttelt. Der abgetrennte Chloroformextrakt wird über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Analog Beispiel 1 trennt man Reserpin vom Ausgangsmaterial ab.
<I>Beispiel 4</I> Man kocht 1 g O-Acetyl-methyl-3-isoreserpat 18 Stunden am Rückfluss in 25 cm3 Essigsäure, destilliert dann unter vermindertem Druck den gröss ten Anteil der Essigsäure ab, stellt die Lösung mit verdünntem Ammoniak basisch und extrahiert mit Chloroform. Aus der getrockneten und eingedampften Chloroformlösung erhält man eine Mischung von O-Acetyl-methyl-reserpat und O-Acetyl-methyl-3- isoreserpat, die man auf eine mit Formamid imprä gnierte Cellulosekolonne bringt.
Die Kolonne wird mit einer 1 : 1-Mischung von Benzol-Cyclohexan eluiert, wobei die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Isover- bindung rascher durchläuft. Zur Trennung der beiden Isomeren dient die Beobachtung der Ultraviolett- Fluoreszenz auf der Kolonne. Eindampfen der das O-Acetylmethyl-reserpat enthaltenden Eluate und Umkristallisieren des Rückstandes aus Aceton ergibt dann reines O-Acetyl-methyl-reserpat vom F.297 bis 298 .
<I>Beispiel 5</I> 1 g 3-Isodeserpidin und 0,5 g p-Toluolsulfon- säure in 25 cm3 Eisessig werden 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann entfernt man unter vermin dertem Druck den grössten Anteil des Lösungsmittels und schüttelt die erhaltene :Mischung mit einem Überschuss an verdünntem wässrigem Ammoniak und 50 cm3 Chloroform. Nach dem Abtrennen trocknet man die Chloroformschicht über wasserfreiem Na triumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Man löst den Rückstand in 5 cm3 Methanol bei Raumtemperatur, wobei das Deserpidin kristallisiert. Es wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. F.224-227 . Das 3-Isodeserpidin bleibt in der methanolischen Mutterlauge.
Die Trennung der beiden Verbindungen lässt sich auch analog Beispiel 4 durch Chromatographie durch führen, wobei wiederum die Isoverbindung zuerst aus der Kolonne eluiert wird.
Geht man in diesen Beispielen von racemischen 3-Isoverbindungen aus, erhält man die entsprechen den dl-Verbindungen mit normaler Konfiguration in Position 3. So wird dl-o-Acetyl-methyl-isoreserpat (F. 267-268 ) zum dl-o-Acetyl-methyl-reserpat, wel ches sich aus Aceton umkristallisieren lässt, isomeri- siert.
<I>Beispiel 6</I> 1 g racemisches 3-Isoreserpin, welches nach der in der Einleitung beschriebenen Methode gewonnen wurde, wird 26 Stunden in Stickstoffatmosphäre mit 40 cm3 Eisessig am Rückfluss gekocht. Der grösste Anteil Eisessig wird dann unter vermindertem Druck entfernt, die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Man extrahiert mit 100 cm3 Chloroform, wäscht den Chloroformextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
Den Rückstand behandelt man mit Äthanol, wobei Kristalle gebildet werden. Papierchromatographische Analyse zeigt, dass der Rückstand aus einer Mischung von dl-Reserpin und dl-3-Isoreserpin besteht. Die Rf-Werte sind mit denen der natürlich optisch aktiven Verbindungen identisch. Bei der präparativen Tren- dung mittels Papierchromatogramm werden die erhal tenen racemischen Verbindungen isoliert.
Das Infra- rot-Spektrum des so erhaltenen dl-Reserpins zeigt die folgenden charakteristischen starken Banden: 2,92,u, 5,761c, 5,831c, 6,131c, 6,281c, 6,67,a (in Nujol).
<I>Beispiel 7</I> 3 g dl-3-Isoreserpsäure, welche durch Hydrolyse von dl-o-Acetyl-methyl-3-isoreserpat mit einer metha- nolischen Kaliumhydroxydlösung erhalten wurde, werden in 100 cmd wasserfreier 3-n. äthanolischer Bromwasserstofflösung 20 Stunden am Rückfluss ge kocht.
Dann entfernt man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, schüttelt den Rückstand mit einer Mischung von Chloroform und 200 cm3 1,5-n. wässrigem Ammoniak, trocknet den Chloro- formextrakt über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Aus der rohen Mischung lässt sich die dl-Reserpsäure durch fraktionierte Kristallisation in einer Mischung von Aceton und Methylenchlorid erhalten. Es bildet ein wasserlösliches Hydrochlorid.
Die freie dl-Reserp- säure zeigt, aufgeschwemmt in fester Form in einem Kohlenwasserstofföl (Nujol) im Infrarot-Teil des Spek trums die folgenden charakteristischen Absorptions banden: 3520-3480, 3240 (breite Bande), 2900, 2850 (breite Bande), 1625, 1605-1585 (breite Bande), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 1365, 1317, 1280, 1242, 1221 (flach), 1201, 1163, 1140, 1108, 1078, 1028, 973, 950, 905, 829, 804, 750 und 720 cm-'.
In entsprechender Weise kann die dl-Deserpidin- säure aus dl-3-Isodeserpidinsäure erhalten werden. dl-Deserpidinsäure kristallisiert aus Methanol und zeigt im Infrarot-Spektrum in Nujol (Mineralöl) die folgenden Absorptionsbanden: starke Banden bei 3379-3201, 1580, 1454, 1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm-'.
Mittlere Banden bei 1709, 1241, 1227, 1190, 1025, 1009, 977 cm-'; schwache Ban den bei 925, 900, 877, 849 cm-' und Schultern bei: 1301, 1156, 837, 765 und 720 cm-1. <I>Beispiel 8</I> 1,5 g dl-Methyl-3-isoreserpat werden 24 Stunden in 22 cm3 Essigsäure am Rückfluss gekocht. Der grösste Anteil Essigsäure wird dann unter verminder tem Druck abdestilliert, die Lösung mit verdünntem Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit Äthylen- trichlorid extrahiert.
Eindampfen des Lösungsmittels ergibt eine rohe Mischung von dl-Methyl-reserpat und dl-Methyl-3-isoreserpat. Diese wird auf eine mit Formamid imprägnierte Kolonne aus Cellulose ge bracht und mit einer 1:1-Mischung von Benzol- Cyclohexan eluiert, wobei die Isoverbindung zuerst durchläuft.
Eindampfen des Eluates und Umkristalli- sieren aus Chloroform-Aceton ergibt reines dl-Methyl- reserpat, welches im Infrarot-Teil des Spektrums, suspendiert in fester Form in einem Mineralöl (Nujol) die folgenden Absorptionsbanden zeigt:
3510, 3365, 2850-2950 (breite Bande), 1724, 1632, 1578, 1500, 1465, 1380, 1362,<B>1</B>355, 1340, 1332, 1312, 1298, 1268, 1245, 1225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055, 1040, 1030, 1020, 1008, 970, 940, 912, 890, 860, 848, 835, 785, 770, 753, 720, 710, 655 und 625 cm-1. <I>Beispiel 9</I> Man kocht 0,5 g dl-3-Isodeserpidin und 0,25 g p-Toluol-sulfonsäure in 30 cm3 Essigsäure 20 Stun den am Rückfluss,
entfernt den grössten Teil des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und schüt telt die Mischung mit 30 cm3 Chloroform und einem Überschuss an verdünntem wässrigem Ammonium hydroxyd, trocknet die Chloroformlösung über was serfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Der Rückstand besteht entsprechend den Ergeb nissen einer papierchromatographischen Analyse aus einer Mischung von dl-3-Isodeserpidin und dl- Deserpidin. Die Trennung dieser beiden Kompo nenten wird auf einer Cellulosekolonne analog Bei spiel 8 durchgeführt. Das dl-Deserpidin bildet kristal line Salze wie das Hydrochlorid, das Nitrat oder ein Pikrat. Es löst sich in einem Überschuss von verdünn ter Essigsäure und bildet so das Acetat.
Sein Infrarot- Spektrum (in Nujol) zeigt die folgenden starken Ban den: 1731, 1715, 1590, 1504, 1415, 1332, 1274, 1250, 1226, 1124, 1100, 1005, 977, 761, 728 cm-'.
In analoger Weise erhält man, ausgehend von dl-Methyl-3-isodeserpidat, das sich auf dem in der Einleitung beschriebenen Syntheseweg erhalten lässt, das dl-Methyl-deserpidat. Es zeigt im Ultraviolett- Absorptionsspektrum in, äthanolischer Lösung die folgenden Banden: Maxima: 1 222 mu (s - 7510), 289 m,u (s = 6400); Minima bei .1 248 my (a = 2000) und 288 mu (a = 6360).
New Process for the Production of Reserpine and Similar Compounds The present invention relates to a new process for the production of reserpine and similar compounds of the formula
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where Y is the radical of a benzene nucleus, R is hydrogen or a lower alkyl group, R 'is a lower alkyl group and R "is hydrogen or an acyl radical, and their salts,
optical antipodes and racemates. The remainder of the benzene ring Y can be unsubstituted or, for. B. by halogen atoms such as chlorine, bromine or fluorine, an unsubstituted or substituted amino group or primarily by lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy or methylene dioxy groups, be substituted.
These substituents are preferably in the 10- and / or 11-position of the reserpine ring skeleton, primarily in the 11-position. The radical R, insofar as it represents a lower alkyl radical, and R 'are preferably methyl or ethyl groups. R "is, if it represents an acyl radical, preferably the radical of an aromatic, aliphatic,
heterocyclic or araliphatic carboxylic or sulfonic acid, such as of lower fatty acids, e.g. B. acetic acid or propionic acid, benzoic acids such as alkoxybenzoic acids, z.
B. 4-methoxy-benzoic acid, 3,4-dimethoxy-benzoic acid, 3,4,5-trimethoxy-benzoic acid, 3,4-methylenedioxy-benzoic acid, 3,4-diethoxy-benzoic acid, syringic acid or O- Carbalkoxy-syringic acids, alkoxyphenyl-substituted, aliphatic carboxylic acids, such as alkoxyzi-intic acid;
monocyclic, heterocyclic carboxylic acids such as furancarboxylic acids, e.g. B. furan-2-carboxylic acids, pyridine-carboxylic acids, e.g. B. nicotinic or isonicotinic acid, thiophene carboxylic acids, z. B. thiophene-2-carboxylic acid or aryl sulfonic acids, z.
B. benzene or p-toluenesulfonic acid. These compounds can be left or right-handed or racemates. The clockwise connections and the racemates are new.
The compounds obtained by the new process, in which R and R ″ denote alkyl or acyl groups, namely the left-handed and right-handed or racemic compounds, have valuable pharmacological activity. They show hypotensive and sedative activity and can be used as a remedy to treat anxiety, tension and nervousness.
In this regard, compounds of the following formula are of particular value:
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wherein X stands for hydrogen or a methoxy group, R and R 'stand for methyl or ethyl and R "denotes acetyl, 4-methoxybenzoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl, 3,4-methylenedioxy-benzoyl-, cinnamoyl-, 4-methoxy-cinnamoyl-, 3,4-dimethoxy-cinnamoyl- or 3,4,
Represent 5-trimethoxycinnamoyl, furoyl-2-, nicotinoyl or O-carbethoxy-syringoyl radical. The rest are inter mediate products for the production of pharmacologically active compounds into which they can be converted in a manner known per se.
The present new process allows for the first time the compounds shown, especially reserpine, rescinnamine or deserpidine, which are highly effective as sedative and hypotensive agents, to be produced by means of total synthesis. The left-turning compounds, as far as they are known, could previously only be made from plant material, e.g. B. from Rauwolfiaspecies, or from compounds isolated from such plants can be obtained.
The dextrorotatory and racemic compounds could not be obtained from natural sources up to now and are produced for the first time with the present new process.
The inventive method is characterized in that compounds of the formula
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or salts thereof is isomerized with acidic agents. The acids used for isomerization are particularly lower aliphatic carboxylic acids, such as acetic or propionic acid, primarily glacial acetic acid, or aromatic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, or mineral acids such as hydrohalic acids, eg. B. hydrochloric acid, or mixtures thereof.
The mineral acids are preferably used together with one of the organic acids mentioned, such as. B. hydrochloric acid in acetic acid. The best yields can be obtained if the desired end product is continuously removed from the reaction medium and the reaction equilibrium changes accordingly. The isomerized products can be easily removed from the reaction mixture, both as a base and as salts, due to the different solubilities of the starting and end products in a particular solvent.
In the isomerization of 3-isoreserpine to reserpine in glacial acetic acid, the reserpine or a salt thereof can be separated from the starting material or a salt thereof either by adsorption on a suitable adsorbent, such as aluminum oxide or cellulose, or by fractional crystallization. The starting material separated from the reaction product can be subjected to the isomerization process again to improve the overall yield.
The reaction can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or, preferably, at elevated temperature in an open vessel or under pressure, especially in a nitrogen atmosphere.
According to the conditions of the reaction, the end products are obtained as free bases or in the form of their salts, preferably as salts with acids such as hydrohalic acid, e.g. B. hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, tartaric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, oxyethane sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or salicylic acid,
p-aminosalicylic acid or acetylsalicylic acid. The bases can be converted into their salts in a manner known per se and the salts obtained can be converted into their bases as usual. Compounds with free carboxylic acids can also be metal salts, e.g. B. alkali or alkaline earth metal salts.
The starting material used for this process is known or can be z. B. synthetically produce as follows.
Diels-Adler 1,4-butadiene-1-carboxylic acid is allowed to react with quinone, and the 6,9-dioxo-1,4,5a, 6,9,10a-hexahydro-naphthalene-lss-carboxylic acid of the formula obtained in this way is reduced
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with sodium borohydride to form 6fl-hydroxy-9-oxo-1,4,5a, 6,9, 10a-hexahydronaphthalene-1fl-carboxylic acid, which is converted into 2,3a-oxydo-6f-hydroxy-9- by oxidation with perbenzoic acid oxo-1,2,3,4,5a, 6,9,
10a-octahydro-naphthalene-1 ß-carboxylic acid of the formula
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can be convicted. This compound is esterified with diazomethane, subjected to a Meerwein-Ponndorf reaction with aluminum isopropoxide and the lactone of the formula is obtained
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which by adding a lower alkanol to the double bond in the 1-position in the (l ss- @ 9ss) lactone of 2a-lower-alkoxy-3,
6ss-oxydo-9ss-hydroxy-1,2,3,4,5a, 6,9, 10a-octahydro-naphthalene-lss-carboxylic acid is transferred.
Addition of hydrogen bromide to the double bond in the 7-position gives the (1ss -> 9ss) lactone the 2a-lower alkoxy-3,6ss-oxydo-7a-bromo-8ss, 9ss- dihydroxy-1,2,3, 4,5a, 6,7,8,9, 10a-decahydronaphthalene-1s-carboxylic acid.
Oxidation with chloric acid leads to the corresponding 8-oxy compound, which then with zinc and acetic acid to 2a-lower alkoxy-3ss-hydroxy-8-oxo-I, 2,3,4,5a, 8, 9,1 Oa-octahydro- naphthalene-1 ß-carboxylic acid of the formula
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is convicted.
Esterification with diazomethane, acetylation with acetic anhydride in pyridine, oxidation with osmium tetraoxide and oxidative degradation with periodic acid give the 2a-lower alkoxy-3ss-acetoxy-5, B-aldehydo-6ss-carboxymethyl-cyclohexane-1 ss carboxylic acid methyl ester,
after esterification with diazomethane with a tryptamine of the formula
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where Y represents the remainder of a benzene nucleus, condenses.
Reduction with sodium borohydride of the compound obtained and ring closure by heating gives a compound of the formula
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This can be converted into the ring-closed, quaternary compound of the partial formula by treatment with phosphorus oxychloride
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convert which by catalytic reduction to the compound of the formula
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is reduced. This compound can be converted into the desired starting materials in a manner known per se.
Thus, by mild hydrolysis, the esterified acid with a free hydroxyl group can be obtained, which can be re-esterified. In the hydrolysis, however, the acid with a free hydroxyl group can also be obtained, and the carboxylic acid group as well as the free hydroxyl group can be re-esterified by a method known per se. The starting materials can be used in the form of their optical antipodes or their races.
The racemates can be broken down into their optical antipodes at any stage of the process, and the end products can also be broken down accordingly. The reaction of the racemates with an optically active acid or base is preferably used, the stereoisomeric compounds are separated by fractional crystallization and the desired optically active compounds are released.
In the compounds obtained, free carboxylic acids can be converted into lower carbalkoxy groups in a manner known per se, for example by treatment with lower diazoalkanes or lower alkanols in the presence of esterification catalysts. Esterified carboxyl groups can be hydrolyzed, e.g.
B. by treating with alkaline agents such as alkali metal hydroxides in lower alkanols. Free hydroxyl groups can be in the usual way, preferably by reaction with acid halides, for. B. the chlorides or hydrides to esterify.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> 1 g of levorotatory 3-isoreserpine is boiled for 24 hours in a nitrogen atmosphere with 35 cm3 of ice vinegar, then most of the solution is removed under reduced pressure, the mixture is diluted with water and made alkaline with ammonia and extracted with 50 cm3 chloroform. The chloroform solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The mixture is dissolved in 10 cm3 of hot methanol, whereupon a mixture of reserpine and 3-isoreserpine crystallizes out on cooling. It is filtered and stirred for 10 minutes with 7 cm3 of ethyl acetate at room temperature, the easily soluble 3-isoreserpine going into solution. The reserpine is filtered off, washed with a little ethyl acetate and 0.25 g of reserpine with a F. 250-265 is obtained. It can be further purified by recrystallization from a mixture of methylene dichloride and methanol.
Since both reserpine and 3-isoreserpine are stable to boiling acetic acid and the separation of reserpine and 3-isoreserpine is easy, the recovered 3-isoreserpine can always be used as new starting material.
<I> Example 2 </I> 1 g of 3-isoreserpine is refluxed with 0.35 g of p-toluenesulfonic acid in 10 cm3 of collidine for 2 hours, then the mixture is diluted with 50 cm3 of chloroform and diluted with an excess of aqueous Ammonia shaken.
The chloroform solution is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is removed under reduced pressure and the reserpine is separated from the starting material from the rubbery mixture, as described in Example 1. The separation can also be carried out by means of chromatography.
<I> Example 3 </I> 1 g of 3-isoreserpine is dissolved in 25 cm3 of anhydrous 3-N. Ethanolic hydrochloric acid was refluxed for 18 hours, the solvent was removed under reduced pressure and the residue was shaken with a mixture of chloroform and an excess of dilute aqueous ammonia. The separated chloroform extract is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. Reserpine is separated from the starting material analogously to Example 1.
<I> Example 4 </I> 1 g of O-acetyl-methyl-3-isoreserpat is boiled for 18 hours under reflux in 25 cm3 of acetic acid, then most of the acetic acid is distilled off under reduced pressure and the solution is made up with dilute ammonia basic and extracted with chloroform. A mixture of O-acetyl-methyl-reserpat and O-acetyl-methyl-3-isoreserpat is obtained from the dried and evaporated chloroform solution, which is brought to a cellulose column impregnated with formamide.
The column is eluted with a 1: 1 mixture of benzene-cyclohexane, the 3-iso compound used as starting material passing through more rapidly. The ultraviolet fluorescence on the column is observed to separate the two isomers. Evaporation of the eluates containing the O-acetylmethyl reserpat and recrystallization of the residue from acetone then gives pure O-acetylmethyl reserpat from F.297 to 298.
<I> Example 5 </I> 1 g of 3-isodeserpidine and 0.5 g of p-toluenesulfonic acid in 25 cm3 of glacial acetic acid are refluxed for 24 hours. Most of the solvent is then removed under reduced pressure and the resulting mixture is shaken with an excess of dilute aqueous ammonia and 50 cm3 of chloroform. After separation, the chloroform layer is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is dissolved in 5 cm3 of methanol at room temperature, the deserpidine crystallizing. It is filtered off and recrystallized from methanol. F.224-227. The 3-isodeserpidine remains in the methanolic mother liquor.
The separation of the two compounds can also be carried out analogously to Example 4 by chromatography, the isocompound again being eluted from the column first.
If one proceeds from racemic 3-iso compounds in these examples, one obtains the corresponding dl compounds with normal configuration in position 3. Thus dl-o-acetyl-methyl-isoreserpat (F. 267-268) becomes dl-o- Acetyl-methyl-reserpat, which can be recrystallized from acetone, isomerized.
<I> Example 6 </I> 1 g of racemic 3-isoreserpine, which was obtained by the method described in the introduction, is refluxed for 26 hours in a nitrogen atmosphere with 40 cm3 of glacial acetic acid. Most of the glacial acetic acid is then removed under reduced pressure, the mixture is diluted with water and made alkaline with ammonia. It is extracted with 100 cm3 of chloroform, the chloroform extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure.
The residue is treated with ethanol, crystals being formed. Paper chromatographic analysis shows that the residue consists of a mixture of dl-reserpine and dl-3-isoreserpine. The Rf values are identical to those of the naturally optically active compounds. In the preparative separation by means of a paper chromatogram, the racemic compounds obtained are isolated.
The infrared spectrum of the dl-reserpin thus obtained shows the following characteristic strong bands: 2.92, u, 5.761c, 5.831c, 6.131c, 6.281c, 6.67, a (in Nujol).
<I> Example 7 </I> 3 g of dl-3-isoreserpic acid, which was obtained by hydrolysis of dl-o-acetyl-methyl-3-isoreserpate with a methanolic potassium hydroxide solution, are dissolved in 100 cmd of anhydrous 3-n. Ethanolic hydrogen bromide solution boiled under reflux for 20 hours.
The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is shaken with a mixture of chloroform and 200 cm3 1.5-n. aqueous ammonia, dry the chloroform extract over anhydrous sodium sulfate and evaporate to dryness under reduced pressure. The dl-reserp acid can be obtained from the crude mixture by fractional crystallization in a mixture of acetone and methylene chloride. It forms a water-soluble hydrochloride.
The free dl-reserp acid, suspended in solid form in a hydrocarbon oil (nujol) in the infrared part of the spectrum, shows the following characteristic absorption bands: 3520-3480, 3240 (broad band), 2900, 2850 (broad band), 1625, 1605-1585 (broad band), 1570, 1505, 1465, 1395, 1378, 1365, 1317, 1280, 1242, 1221 (flat), 1201, 1163, 1140, 1108, 1078, 1028, 973, 950, 905 , 829, 804, 750 and 720 cm- '.
In a corresponding manner, dl-deserpidic acid can be obtained from dl-3-isodeserpidic acid. dl-Deserpidic acid crystallizes from methanol and shows the following absorption bands in the infrared spectrum in Nujol (mineral oil): strong bands at 3379-3201, 1580, 1454, 1377, 1318, 1199, 1137, 1082, 740 cm- '.
Middle bands at 1709, 1241, 1227, 1190, 1025, 1009, 977 cm- '; weak bands at 925, 900, 877, 849 cm- 'and shoulders at: 1301, 1156, 837, 765 and 720 cm-1. <I> Example 8 </I> 1.5 g of dl-methyl-3-isoreserpat are refluxed in 22 cm3 of acetic acid for 24 hours. Most of the acetic acid is then distilled off under reduced pressure, the solution is made basic with dilute ammonium hydroxide and extracted with ethylene trichloride.
Evaporation of the solvent gives a crude mixture of dl-methyl-reserpat and dl-methyl-3-isoreserpat. This is placed on a cellulose column impregnated with formamide and eluted with a 1: 1 mixture of benzene-cyclohexane, with the isocompound flowing through first.
Evaporation of the eluate and recrystallization from chloroform-acetone results in pure dl-methyl reserpat, which in the infrared part of the spectrum, suspended in solid form in a mineral oil (Nujol), shows the following absorption bands:
3510, 3365, 2850-2950 (broad band), 1724, 1632, 1578, 1500, 1465, 1380, 1362, <B> 1 </B> 355, 1340, 1332, 1312, 1298, 1268, 1245, 1225, 1202, 1155, 1088, 1068, 1055, 1040, 1030, 1020, 1008, 970, 940, 912, 890, 860, 848, 835, 785, 770, 753, 720, 710, 655 and 625 cm-1. <I> Example 9 </I> 0.5 g of dl-3-isodeserpidine and 0.25 g of p-toluenesulfonic acid are boiled in 30 cm3 of acetic acid for 20 hours at reflux,
removes most of the solvent under reduced pressure and shakes the mixture with 30 cm3 of chloroform and an excess of dilute aqueous ammonium hydroxide, dries the chloroform solution over anhydrous sodium sulfate and evaporates to dryness.
According to the results of a paper chromatographic analysis, the residue consists of a mixture of dl-3-isodeserpidine and dl-deserpidine. The separation of these two compo nents is carried out on a cellulose column in a similar manner to Example 8. The dl-deserpidine forms crystal line salts like the hydrochloride, the nitrate or a picrate. It dissolves in an excess of dilute acetic acid to form the acetate.
Its infrared spectrum (in Nujol) shows the following strong bands: 1731, 1715, 1590, 1504, 1415, 1332, 1274, 1250, 1226, 1124, 1100, 1005, 977, 761, 728 cm- '.
In an analogous manner, starting from dl-methyl-3-isodeserpidate, which can be obtained by the synthetic route described in the introduction, dl-methyl-deserpidate is obtained. It shows the following bands in the ultraviolet absorption spectrum in ethanolic solution: maxima: 1,222 mu (s - 7510), 289 m, u (s = 6400); Minima at .1 248 my (a = 2000) and 288 mu (a = 6360).