TW542837B - 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrrido[3,2-d]pyridazine derivatives, process for their preparation and their use in medicine - Google Patents
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Description
542837 A7 137 系列化學如下的三峻並 五、發明説明( 本發明係關於一種新穎、有卷 & 療政用的雜環化合物、其製 備的方法及含該物的醫藥組合物。 , 已知磷酸二酯酵素4 (PDE 4)的如去丨、, 抑制劑疋用於炎症性及過 敏性症狀,如··氣喘、非固醇~^ +口師4抗炎性藥物引發之腸胃傷 害及遺傳性過敏性皮膚炎的治療。 歐洲專利-A-85,840揭示 (triazolo)-g太嗪衍生物: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂
R 經滴部中央標準局员工消费合作社印製 R3-
FT 其用做解焦慮試劑。 現在我們發現在上述結構中吡啶的存在,代替笨並 (benzo)/袤,&供新賴之抑制環狀蹲酸二醋酵素的化合物', 特定是種類4環狀磷酸二酯酵素,且具有非常低的催吐活 性(在狗類引發嘔吐上,比羅利普蘭活性低1 0-1 00倍)。 1因此’本發明提供一種化學式(I)的雜環化合物: 1 2
N 10 ⑴ N 5 4- 本纸張尺度適用中國國家構率 (CNS ) Λ4規格(2lOX297,:,>^ 542837 五 每濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 ΑΊ Β7 發明説明(3 4-氟苯基及3-硝苯基。 < R3的貫例是氫、fe基或氯基,較佳的是在8 _或9 _的位 置。 本發明的最佳化合物是6-(4-氟苯基異丁基υ,ο 二。坐並[4,j - b ]吡咬並[3,2 - d ]嗒畊、3 -環丙甲基_ 6 _ ( 3 _硝 笨基)-1,2,4-三唑並[4,3-b]吡啶並[3,2、4]嗒_、3-環丙 基-6-苯基-1,2,4_三唑並[4,3_b]吡啶並[3,2_d]嗒畊、及 環丁甲基-6-(3 -硝表基)-i,2,4 -三峻並[4,3-b]p比咬並 [3,2-d]嗒畊。 - ' 根據本發明之更進一步特色」化學式(j)雜環化合物可從 化學式(II)足相對應的聯氨衍生物來製備: ^N-NH2
其中 2 3 R及R3如上所定義,與通式(in)之羧酸的有反應性衍 生物反應: HOOC-R1 - (III·) 其中R如上所定義,該幾酸的有反應性衍生物可以是, 例如:卣化物(較佳的是氣化物)、酸酐或混合酸酐。 較佳的是在鈍性有機溶劑,如:二氯甲烷、二噁烷或四 __ _6_ 本錄尺 "—' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
542837 A7 B7 五、發明説明(4 氫咬喃中進行反應,在有機含氮鹼 下,且溫度是在-10 /C及+ 60 r之間 的相對應醯胼首先形成: HN-NHOC-R · % · 5乙基胺的存在 在反應中,通式(IV)
(IV) 其中R1、R2及R3如上所凫義。在有機溶劑,如:二噁 烷、四氫呋喃、異丙醇或正-丁醇中的此醯胼(lv)懸浮物 被加熱,例如:在該溶劑的沸點,以產生相對應之化學式 (I)的雜環化合物。 化學式(II)的聯氨衍生物可如下製備: 1 )將化學式(VJ的醯肼反應: 經濟部中央標準局员工消費合作社印製
COOH N-NHCOOR4 (V) 其中R2及R3如上所定義,且V是帶有函化磷或氧自化磷 (較佳的是氧氣化磷)的烷基,以形成化學式(VI)的中間化 合物: 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格( 210X 297公处
(讀先閱讀背面之注意事項再填寫本1TC
542837 A7 B7 五、發明説明(5
(VI) 其中R2及R3如上所定義,且X是氯或溴原子: 2 )將化學式(VI)化合物與化學式(VII)的肼基曱酸烷酯(較 佳的是肼基甲酸第三-丁酯):- 、 H2N-NH-COOR5 (VII) 其中R5是烷基,以產生烷氧羰基聯氨衍生物(VIII): HN-NH-COOR 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 、-口 R3
、N I .N (VIII) 經濟部中央標導局員工消费合作社印製 其中R2、R3及R5如上所定義:且 3 )將化合物(VIII)以在無水溶劑,如··乙醇中,以氯化氫 處理。 化學式(V)的醯肼與函化磷或氧_化磷之濶的反應是在 試劑過量、溫度從80 °c至120'c下進行,然後移除過量的 試劑,並且倒入冷水中。以此方式得到化合物(VI)。 (VI)與化學式(VII)的肼基甲酸烷酯反應,得到相 的 -8- ^•纸張尺度適用中國國家標準(〇^)/\4規格(210'乂 297公处 7 3 8 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 kl ^---—____ B7 發明説明(6 ) ^ =氧幾基稱氨衍生物(VIII),較佳▲的是在有機溶液存在 '、’如.四氫呋喃或二噁烷中,在溫度從6〇至反應介質 的沸點來進行。 、 /列如:、烷氧羰基聯氨衍生物(vm)在室溫下、氯化氫-乙 醇飽和溶液中,可轉化成聯氨衍生物(11) ΰ 化學式(ν)的醯胼衍生物是已知的化合物,其可從相應 的2 -乙醯基菸鹼酸、以敘述於文獻中的已知方法來製備。 從天竺鼠心臟得到之環狀核甘酸磷二酯酵素4的抑制是 使用偉吉斯(Verghese)等人[在-Molecular Pharmac〇l0gy, 第47期,第1164-1171頁(l%5年)中]所述的9卜井微滴定 板來進行。 此測試的結果是顯示表1。 表1 化合物* PDE4 IC50(微米) A’ 10 6 2 7 0.3 12 3 31 0.2 47 0.7 55 _ 0.2 60 '0.1 _ 61 2 109 0.04 112 0.7 113 0.2 — -9- 本纸浪尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(21〇><297公^ (請先閱讀背面之注倉事項界填寫本1];)
542837 五 、發明説明 A7 B7 (* )見表2中的結構。 ▲· 口井一疋j -異丁基·6-苯基β1,2,4_三峻並[3,4-a]g太 ’〜個包括於歐洲專利-A_85,84〇的化合物。 D可從表1中所見的,化學式(1)的化合物是環狀磷二酯 南素抑制劑,特別是種類4環狀AMp磷酸二酯酵素抑制 ^化合物也旎阻止某些前-炎症性細胞漿移動的產生, Y歹丨j 4 口 * Tistt? 、.iNF α。因此,其可用在過敏性的、炎症性及免疫 =疾碼的治療,以及對那些阻礙前·炎症性細胞漿移動或 4選擇性抑制的疾病或狀況能有所助益。 乂些疾病的狀況包括氣喘'風濕性關節炎、骨關節炎、 股質疏鬆症、骨頭形成的失調、腎小球腎炎、多種硬化 钷、突眼性甲狀腺腫、myastheniagravis、依賴跋島素的 水病、私植組織的排斥、腸胃失調,如:潰瘍性結腸炎 或Crohn疾病、敗血性休克、成人的困難(dlstress)呼吸性 症候群、及皮膚疾病十遺傳性的過敏性皮膚炎、接觸 性的皮膚炎、急性皮肌炎、及乾癬。 、其也可以用做腦血管功能的改善物,及其它CNS相關疾 病的治療,如:痠呆症、阿茲海默症(Alzhein^,s disease)、憂鬱症、及改變理智試劑。 當與其它的藥物,如:類固醇及抑制免疫力的試劑,像 是:環抱t A、雷帕黴素或T__-細胞接受㉟阻-礙劑組合施用 時,本發明的化合物也是有益的。在此情況下,該化合物 的施用容許其它藥物劑量減少,因此避免與類固醇及抑制 免疫力試劑相關之不想要副作用的出現。 -10- Μ氏張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枱(2l〇X 297^^ 請 先 間 讀 背 之 注 意- 事 項 再 Η 本 頁 % 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印¾ 542^3 /
t,=月的化口物也顯示其在預防冗及/或治療性的治療之 又·’阻紋腐蝕性的及潰瘍性影響的效力。該 引 目不同的病因試匈,』 t ^ 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 醇的抗炎劑)、壓月力、1炎症性^藥物(類固醇或非類固 、 虱、乙醇及濃酸類。其可在腸胃病理 及/或治療性的治療上,像:藥物引發的潰二肖 '、、、' H.幽門相關的潰瘍、食道炎、胃-食道的逆流 疾病,單獨或與抗酸及/或抗分泌的藥物组合使用。 金二可用万、病理上狀況的治療,其中對細胞或組織的傷 二疋經由像:缺氧症、或過多自由基產生的狀況而產生 祕田本發明的化合物被添♦到意於保存移植器官或流 σ‘如。血液或精子〈儲存溶液中時,冑有益影響的實例 :·在虺狀動脈閉塞或對細胞及組織生存能力的延長之 便’封心臟組織的保護。其也有益於組織的修補及傷口 愈合。 本發明也k供化學式(〗)的雜環化合物,藉著治療、用於 人類或動物體上治.療的方法中,特別是用做㈣4抑制 劑,或阻礙前·炎症性細胞漿移動的產生,如:TNFa。 、本發明另外提供一種醫藥組合物,其包含做爲活性成分 〜土少一種化牵式(I)的雜環化合物、及一種醫藥上可接受 的載體或稀釋劑。 較佳爲該組合物是一種適於口服、吸入_、直腸、皮下 (transdermal)、鼻子、局部或非口服的施用。 醫藥上可接受的載體或稀釋劑,其可與該活性化合物 (compound或compounds)混合,以形成本發明的組合物, 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶)八4規格(21〇><297公垃) — (請先閱讀背面之注*·事項#.填寫本頁) -? -I I -1 . 542837 A7 五、 發明説明(9 B7 ---〜__ 經濟部中央標準局员工消费合作社印製
:本身已被熟知,且所用的眞正輔A_ 物預期的施用方法。 取决万組含 合物較佳爲適合經口施藥的。°服施用的组 μ : 囊、喉糖鎚或發泡微粒的形式,或製 種液、㈣或料物,所有皆包本一或多 種本發明的化合物。此製備可以此藝中熟知的二^ 广將化學式⑴的雜環化合物與醫藥 的二 稀釋劑混合。 -伐又的載f豆或 可用於製備該組合物的稀釋劑 劑,其可騎 —括·及-或固體的稀釋 香料—/、; ^,-如果想要㈣,可與色料或 士 或膠囊一般可包含從1至⑽毫克的活性 中:,;:::5至50毫克較佳。該化合物也可摻入鍵劑 生持之適ΐ”然或合成聚合物包覆,以產 〜争巴,或將聚合物摻入錠劑的形式中,$ 生相同的特性。 /八Τ,而產 通合π服使料液態组合物可以是溶液 劑的形式。哕、发访可β Μ, K W務 水m r 與絲或山雜醇相關之 '去/水手溶液,而形成糖漿。該懸浮物可包含本發明之 :性::物:不以爾形式',與水及其可接= d 及恝',于劑或香料一起。 :K组合物可以是溶液、懸浮物或微粒化粉末的 /式’衣入適當的吸入器中。 非口服王射组合物的製備可以經過或不經過冷凍虼 故,且其可溶解於水中或適當的非口服注射液中。h
本纸張尺度適财_家_ ( eNS -12- 經消部中央標準局員工消f合作社印製 542837 A7 —___________B7 五、發明説明(1〇 ) ? 〜 在人體治療上,雜環化合物的劑量取決於所要的效果及 治療的期限;成人的劑量通常是從每天i毫克至丨〇〇亳 克。醫生通常考慮所治療之病人的年齡及體重來決定劑 量 0 以下的實例進一步說明本發明。 貫例1 a) 2 -苯醯基菸鹼酸之第三_ 丁氧基羰基聆的混合物(45 克’ 13.2莫耳)在磷醯氯(5〇〇毫升)中回流沸騰一小時,然 後過量的磷醯氯經減壓移除,於冰水處理殘餘物,並以二 氯甲fe萃取兩次。該有機溶液-以4 %的碳酸氫鈉水溶液、 .鹽水洗滌,並乾燥(Na2S〇4),該溶劑在眞空中移除。所得 的固體以1 : 1的二乙醚-石油醚混合物收集,產生5 _氯 基-8-苯基吡啶並[2,3_d]嗒畊的紅色固體(25 4克:8〇%產 率)。 b) 在上述化合物(18.2克:0.075莫耳)在無水四氫呋喃 (180毫升)的懸浮物·中,加入胼基甲酸第三-丁酯(1〇〇克: 0.0 7 5莫耳),且居此合物回流;弗騰一小時。在冷卻後,該 結晶的固體以過濾收集,而得到第三_ 丁氧基羰肼基_8_ 苯基吡啶並[2,3-d]嗒畊(28.5克)此化合物溶在乙醇(15〇 笔升)中,氯化氫於乙醇的飽和溶液(丨〇〇毫升)被加入,且 所得的混合物在室溫下攪拌iy小時。形成的—固體以過濾收 集,並以二乙醚沖洗,以產生—5-胼基_8_苯基吡啶並[2,3一 d]嗒畊二氫氣化物(2 1.6克:92%產率)。 c) 在5-肼基-8-苯基吡啶並[2,3_d]嗒畊二氫氯化物㈠.% -13- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4現格(210 X 297公兮) f請先閱讀背面之注t事項#-填寫本頁)
準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 纸 -1_I__.本 經濟部中央標本局負工消费合作社印裝 542837 A7 ___________B7 五、發明説明(11 ) 7: 〜 克:〇.004莫耳)在二氯甲烷(3〇毫升▲)的懸笋物中,加入三 乙基胺(1.9毫升:〇.〇13莫耳),然後在室溫下攪拌15分 .鐘,並緩慢地加入三甲基乙醯氯(0.5毫升:〇.⑻44莫 耳)。在1:溫下攪拌兩小時之後,加入水(3 〇毫升),然後 形成黃色的固體,以過濾收集,並以二乙醚沖洗,產生中 間產物醞肼。此化合物被懸浮在正-丁醇(3 〇亳升)中,回 泥滞騰1 5小時,且冷卻結晶成白色固體,其以過濾收集, 並以二乙醚冲洗。所得的固體用矽凝膠及二氯甲烷-乙醇-氫氧化敍1 200 : 8 : 1做沖提液的快、速管柱(flash column) 色層分析純化。得到3 -第三-丁基-6 -苯基-1 , 2,4 -三唑並 [4,3-b]吡啶並[3,2_d]嗒畊(0.83克;69%產率),熔點 18 8.1[以彳政分掃骑卡計測定,帕金*艾爾瑪(?61*]<:丨11-
Elmer)DSC_7](表2中的化合物8)。 表2中之化學式(I)的雜環化合物是根據揭示於此實例中 方法而製備的,但是使用適當的起始物質。 表2 (請先閱讀背面之注念事項再填寫本頁)
542837 A7 B7 五、發明説明(12 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 化合物 R1 R2" R3 熔點。c 1 Η C6H5 H 215.8 2 ch3 " ff 215.9 〇 j c2h5 " " 194.1 4 c3h7 " " 168.1 5 異-c3h7 ff ” 176.8 6 正-c4h9 ft " 162.9 7 異-c4h9 ff " 179.7 8 第三-c4h9 M " 188.1 9 正-C5H11 " " 137.4 10 新戊基 " ft 216.3 11 第三·戊基 ff " 153 12 環丙基 ” " 244.3 13 環丁基 ” " 218 14 環戊基 ?r " 202.4 15 環己基 " If 196.3 16 環丙基-CH2 ” " 195 17 環丁基-ch2 " " 183 18 環戊基-ch2 99 193 19 環己基-ch2 " 212.8 20 2-原冰片IS基-CH2 " " 217 21 c6h5. ff ” 304.1 22 c6h5-ch2 ” " 192 23 c6h5-ch2ch2 " " 176 24 c6h5-ch=ch " ff 278 25 cf3 " ff 192.5 26 h3c〇-ch2 " " 159 27 2-ClC6H4 " " 206 28 外匕咬基 333.4 29 ch3 4-FC6H4 276 30 正-C4H9 ft ” 111 31 異-c4h9 " 135 32 第三-c4h9 ?r " 195 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) /\4現格(210X 297公处) 542837 經满部中央標準局負工消费合作社印製 μ B7 五、發明説明(13 ) ' 化合物 R1 R2 R3 溶點。C 勹ο JJ 新戊基 " Μ 216 34 環丙基 ” 245 35 _ 環己基 ” " 177 36 環丙基-ch2 " " 160 37 環丁基-ch2 ff ff 132 38 環戊基-ch2 " " 162 39 2-原冰片醯基-CH2 Μ ” 161 40 c6h5-ch=ch ff " 272 41 c6h5〇〇c-ch2 ” " 185 42 異-c4h9 -3-FC6H4 " 147 43 新戊基 " " 190 44 環丙基 " ” 222 45 環丙基-ch2 ” 174 46 環丁基-ch2 " " 139 47 環戊基-ch2 ff " 145 48 異-c4h9 2-FC6H4 " 202 49 第三-C4H9 " ” 212 50 新戊基 " ” 235 51 環丙基 ” ” 262 52 環丙基-CH2 " fr 224 53 異-c4h9 4-C1C Η " 133 54 環丙基 Ό τ± " Η 208 55 異-c4h9 3-ClC6H4 " 113 56 第三-c4h9 " 160 57 新戊基 rf " 177 58 第三-戊基 ” ff 150 59 環丙基 * " 189 60 環丙基-ch2 — " " 136 61 環丁基-ch2 " " 156 62 環戍基-ch2 " " 147 63 異-c4h9 2-ClC6H4 " 182 請先閱讀背面之注^'事項4-填寫本頁 - . 訂 -16- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ29·^Μ;,-) 542837 A7 B7 五、發明説明(14 ) 經濟部中央標挲局员工消费合作社印製 化合物 R1 R2 R3 溶點。C 64 新戊基 fl " 216 65 環丙基 ff ” 198 66 異-。4攻 4-BrC6H4 ft 135 67 新戊基 " ff 204 68 環丙基 Μ ” 208 69 環丙基-ch2 " ” 140 70 環戊基-ch2 " 187 71 2-原冰片醯基-CH2 Μ " 174 72 異-c4h9 3-BrC.H^ 6 4 ff 152 73 第三-c4h9 ff If 160 74 新戊基 ff it 177 75 環丙基 " fi 186 76 環戊基-ch2 " ” 143 77 異-c4h9 3,4-:aC6H3 ff 143 78 新戊基 ” ” 215 79 異-c4H9 3-CH3C6H4 ” 119 80 環丙基 " ” 206 81 異-c4h9 2-CH3C6H4 " 147 82 新戊基 " ” 191 83 環丙基 " ff 200 84 異-c4h9 3,4-二 CH3C6H3 ” 165 85 新戊基 If " 184 86 環丙基 M ” 182 87 環己基 " " 211 88 環戊基-ch2 " " 144 89 異-c4h9 3,4-CF3C6H4 ” 139 90 環丙基 - " 172 91 環戊基-ch2 — " " 141 92 異-c4h9 4-CH3OC6H4 " 177 93 環丙基 " 99 164 94 異-C4H9 3-CH3OC6H4 ” 119 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) /\4规格(2丨0X297公处) (請先閱讀背面之注倉事項#-填寫本頁)
542837 A7 B7 五、發明説明(15 ) 經濟部中央標準局只工消费合作社印製 化合物 R1 R2 / * R3 溶點。c 95 .,新戊基 ” ” 155 96 環丙基 " " 192 97 _ 異-c4H9 2-CH3oc6H4 ff 181 98 環丙基. 、 ” π 211 99 " 3,4-二〇130(:迟3 " 177 .1QQ- 異-C4H9 158 :0, 101 第三-c4h9 ” " 251 102 新戊基 ?? " 208 103 環丙基 " 208 104 異-c4h9 193 /〆 HjC0-〇T 105 第三-c4h9 ” ff 210 ,106 新戊基 " " 219 107 環丙基 ” " 162 108 異-c3h7 _3-N02C6H4 176 109 異-c4h9 * fr 178 110 新戊基 ,—- ff ” 229 111 環丙基 Η Μ 234 112 環丙基-ch2 " ff 164 113 環丁基-ch2 " ” 150 (請先閱讀背面之注奮事項秦填寫本頁
、1T
AT -18- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規枱(210 X 297公/;·.-) 542837 A7 B7 五、發明説明(16) 化合物 R1 R2 R3 溶點。C 114 環戊基-ch2 ff " 183 115 116 環丙基 . 異-c4h9 31伊4 ” " 213 140 117 環丙基 ff " 212 118 異-c4h9 2-¾¾戊基 ff 196 119 環丙基 " r? 214 120 異-c4h9 3-硫茂基 M 166 121 環丙基 ff 183 122 異-c4h9 C6H5 8-H3C 170 123 新戊基 ff M 221 124 環丙基 " ” 185 125 環戊基-ch2 If ff 163 126 2-原冰片醯基-CH2 " " 193 127 異-c4h9 ft 9-Q 174 128 環丙基 " ” 149 129 環丙基-ch2 " ” 175 130 環戊基-ch2 " " 175 以下的實例説0J根據本發明之醫藥組合物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 -火 樣 消 f: A ft 實例2 3,000個吸入瓶的每一個包含40毫克的3 -第三-丁基-6-苯基-1,2,4 -三唑並[4,3 - b ]吡啶並[3 , 2 - d ]嗒畊(活性化合 物),製備如下: .、 活性化合物 120克 三油酸山梨糖醇酐 -.4克 - 推進劑q. s · 6 0升 ' 步驟 以這些成分製備的微結晶懸浮物以填充機被導入每一個 -19- 本纸張尺度適川屮國丨3家標彳(rNS ) Λ4規格(21 OX 297公釐) 542837 300克 330克 195克 165克 495克 A7 Β7 五、發明説明(17) ' 瓶子體積爲2 0毫升的吸入瓶中。該k配有適當的閥門,其 每一次開啓時釋出0.2毫升的懸浮物(0.4毫克的活性化合 物)。 實例3 - 15,000個膠囊,每一個包含20毫克的3 -第三-丁基- 6-苯基-1,2,4 -三唑並[4,3 - b ]吡啶並[3,2 · d ]嗒畊(活性化合 物),從以下的調配物製備: 活性化合物 羧甲基澱粉鈉 滑石 氫化的篦麻油 玉米澱粉 步驟 上面的成分以6 0篩孔的篩子過篩,然後在一個適合的混 合器中混合,並i眞入1 5,0 0 0個膠囊中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樣 車 j] J. 消 ϋ: 合 印 -20 本纸張尺度適力]中國^家標彳((’奶)八4規掊(210'/ 297公釐)
Claims (1)
- 542837 第087111560號專利申請案 ,文申請專利範圍¥換太防年^, 申請專利範圍 1. 一種式(Ϊ)化合物: N- -N 10 R3. % ,Ν 5 R1 (I) 其中; R代表氫原子或_(CH2)m_Y基團,其中 裝 且Y代表Ci-C6烷基、_CF3、Ci-C4烷氧基、具有至高7個 碳原子的烷氧羰基、CrG環烷基、正莅基、苯乙烯基、 吡啶基、或苯基(其可選擇地以一或多個_素原子取 代); R代表萘基、4吩基、或苯基(其可選擇地以一或兩個 i素原子、或cvc:4烷基、心-匕烷氧基、C5_C6環烷氧 基、亞甲二氧基、硝基、二甲胺基或三氟曱基所取代); 且 R3代表氫或鹵素原子或Cl-c4烷基, 及其醫藥上可接受的鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項的化合物,其中Rl代表_ γ,其中m是0或1,且γ代表cN6烷基或(:3_7環烷基。m 3·根據申請專利範圍第1或2項的化合物,其中R2代表艾 基、4吩基、或苯基(其可選擇地以一或兩個卣素原子、 甲基、甲氧基、環戊氧基、硝基或二甲胺基取代)。 本紙張尺度適用巾關家鮮(CNS) A4%格(21Q χ 297公羡) '—'—〜 --- 4.根據申請專利範圍第3項的化合物,其中R2代表苯基、 3-氯苯基、4_氯苯基、氟苯基、仁氟苯基或3·硝苯 基0 5·根據申清專利範圍第1或2項的化合物,其中r 3代表在 1,2,4-三嗤並[4,3-1)]吡啶並[3,2-d]嗒畊骨架之8_或9_ 位置處的氫原子、Cl_4烷基或氯原子。 6根據申請專利範圍第1項的化合物,其為ό-(4-氟苯基卜 3-異丁基-1,2,4-三唑ii[4,3-b]吡啶並[3,2-d]嗒畊、3- 環丙甲基-6-(3-硝苯基)-1,2,4-三唑並[4,3_b]吡啶並 [3,2-d]塔畊、3 -環丙基-6 -苯基-1,2,4 -三唑並[4 3-b] p比淀並[3,2-d]嗒畊、及3 -環丁甲基- 6-(3 -硝苯基)_ 1,2,4-二唆並[4,3-1)]1?比咬並[3,2-(1]塔1[1井。 7 一種製備式(I)化合物的方法 2 •N 1 N. 1Ό hR1 ⑴ 其中; R1代表氫原子或-(CH2)nrY基團,其中历是〇、i或2, 且Y代表(:1<6烷基、-CF3、C「C4烷氧基、且右s丄 饲主鬲7個 碳原子的烷氧羰基、C^C:7環烷基、正褚基、笨乙缔其 吡咳:基、或苯基(其可選擇地以一或多個自素原 代); ^ -2 -本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐) 六、申請專利範圍 R代表莕基、嘧吩基、或笨基(其可選擇地以一或雨個 鹵素原子、或Cl_C4烷基、烷氧基、C5-C6環烷氧基亞甲一氧基、硝基、二甲胺基或三氟甲基所取代); 且 R3代表氫或齒素原子或Ci_c4烷基, S方法包括以式(〗V)的醯胼之環化,及藉於有機溶劑 中加熱之,而形成存在於式(1)中的i,2,仁三唑環R2 HN-NHOC-R 1 其中R1、R2及R3如上文定義。 8· 一種具有磷酸二酯酶4抑制活性之醫藥組合物,其係用於 治療已知治療是抑制磷酸二酯酶4含過敏性反應及疾病的 狀況、發炎、潰瘍及免疫疾病之症狀,該組合物包含根 據申請專利範圍第丨或2項的化合物或其醫藥上可接受的 鹽類作為活性成分。 9·根據申請專利範圍第丨或2項的化合物或其醫藥上可接受 的鹽類,其係用於治療人體或動物體。 10.根據申請專利範圍第!或2項的化合物或其醫藥上可接受 的鹽類,其係用於製造一種具磷酸二酯酶4抑制活性之 藥組合物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇X297公釐)
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