PL191031B1 - Związek o wzorze (I), sposób jego wytwarzania, kompozycja go zawierająca oraz zastosowanie - Google Patents
Związek o wzorze (I), sposób jego wytwarzania, kompozycja go zawierająca oraz zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL191031B1 PL191031B1 PL338214A PL33821498A PL191031B1 PL 191031 B1 PL191031 B1 PL 191031B1 PL 338214 A PL338214 A PL 338214A PL 33821498 A PL33821498 A PL 33821498A PL 191031 B1 PL191031 B1 PL 191031B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- oenacea
- alkyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 24
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical class C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 1,7-naphthyridine Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CN=C21 MXBVNILGVJVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 claims 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 abstract description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 27
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 4
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQGNAZVVIMUYDQ-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-8-phenyl-3,4,6,7,10-pentazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),2,4,7,10,12-hexaene Chemical compound N=1N2C(C(C)(C)C)=NN=C2C2=CC=CN=C2C=1C1=CC=CC=C1 LQGNAZVVIMUYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCJPTECQPSWMRE-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-8-phenyl-3,4,6,7,10-pentazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1(9),2,4,7,10,12-hexaene Chemical compound C1CC1C1=NN=C2N1N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=NC=CC=C12 XCJPTECQPSWMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710111837 Cyclic phosphodiesterase Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZOKILRFZOVKRQ-UHFFFAOYSA-N N=1N2C(CC(C)C)=NN=C2C2=CC=CN=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound N=1N2C(CC(C)C)=NN=C2C2=CC=CN=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FZOKILRFZOVKRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N pyridazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NN=C1 WCKGRSPYFFVKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUADCEFWXFDKEK-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 CUADCEFWXFDKEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PNRSQGPMSVOCOE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)-6-phenyl-[1,2,4]triazolo[3,4-a]phthalazine Chemical compound N=1N2C(CC(C)C)=NN=C2C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 PNRSQGPMSVOCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIAJZQVKZBSZCG-UHFFFAOYSA-N C1=CN=C2C=NN3C=NN=C3C2=C1 Chemical group C1=CN=C2C=NN3C=NN=C3C2=C1 DIAJZQVKZBSZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100296719 Caenorhabditis elegans pde-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- CNINWDBQCDAKFK-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C3=NN=C(CC4CCC4)N3N=2)=C1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C3=NN=C(CC4CCC4)N3N=2)=C1 CNINWDBQCDAKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- KFRAKQXWWCKHKF-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;ethanol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].CCO.ClCCl KFRAKQXWWCKHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008455 cerebrovascular function Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- GIVUQTUKKWDKHE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyridazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CN=C21 GIVUQTUKKWDKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- FTNWXGFYRHWUKG-UHFFFAOYSA-N triflupromazine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(C(F)(F)F)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 FTNWXGFYRHWUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zwi azek o wzorze (I): w którym: R 1 oznacza atom wodoru lub grup e o wzorze -(CH 2 ) m -Y, w którym m oznacza liczb e ca l- kowit a od 0 do 4 a Y oznacza grup e C 1 -C 6 alkilow a, C 1 -C 6 fluorowcoalkilow a, C 1 -C 6 alkoksylow a, alkoksykarbonylow a zawieraj ac a do 7 atomów w egla, C 3 -C 7 cykloalkilow a, norbornylow a lub grup e fenyloalkenylow a zawieraj ac a do 12 atomów w egla, lub grup e fenylow a lub pirydylow a, która mo ze by c niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wi eksz a liczb a atomów fluorowca; R 2 oznacza gru- p e fenylow a, naftylow a lub tienylow a, która mo ze by c niepodstawiona lub podstawiona jednym lub wi eksz a liczb a atomów fluorowca lub grup C 1 -C 6 alkilowych, C 1 -C 6 alkoksylowych, C 3 -C 6 cykloalko- ksylowych, metylenodioksy, nitrowych, di(C 1 -C 6 )alkiloaminowych lub trifluorometylowych; a R 3 ozna- cza atom wodoru lub atom fluorowca lub grup e C 1 -C 6 alkilow a, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy związku o wzorze (I), sposobu jego wytwarzania, kompozycji go zawierającej oraz zastosowania związku i kompozycji.
Wiadomo, że inhibitory fosfodiesterazy 4 (PDE 4) są przydatne do leczenia stanów zapalnych i alergicznych, takich jak astma, uszkodzenia żołądkowo-jelitowe wywołane przez niesteroidowe leki przeciwzapalne i atopowe zapalenie skóry.
W europejskim opisie patentowym nr EP-A-85840 ujawniono szereg pochodnych triazoloftalazyny o wzorze:
które są przydatne jako środki przeciwlękowe.
Obecnie stwierdzono, że obecność w powyższej strukturze pierścienia pirydynowego zamiast pierścienia benzenowego zapewnia nowe związki, inhibitujące cykliczne fosfodiesterazy, a zwłaszcza cykliczne fosfodiesterazy typu 4 i wykazujące bardzo małe działanie emetyczne (10 - 100 razy mniejsze niż rolipram w próbach wywołania wymiotów u psów).
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I):
w którym: R1 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)m-Y, w którym m oznacza liczbę całkowitą od 0 do 4 a Y oznacza grupę C1-C6 alkilową, C1-C6 fluorowcoalkilową, C1-C6 alkoksylową, alkoksykarbonylową zawierającą do 7 atomów węgla, C3-C7 cykloalkilową, norbornylową lub grupę fenyloalkenylową zawierającą do 12 atomów węgla, lub grupę fenylową lub pirydylową, która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą liczbą atomów fluorowca; R2 oznacza grupę fenylową, naftylową lub tienylową, która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą liczbą atomów fluorowca lub grup C1-C6 alkilowych, C1-C6 alkoksylowych, C3-C6 cykloalkoksylowych, metylenodioksy, nitrowych, di(C1-C6)alkiloaminowych lub trifluorometylowych; a R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca lub grupę C1-C6 alkilową, i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie R1 oznacza grupę o wzorze -(CH2)m-Y, w którym m oznacza 0 lub 1 a Y oznacza grupę C1-C6 alkilową lub C3-C7 cykloalkilową.
Korzystnie r2 oznacza grupę fenylową grupę naftylową lub grupę tien^ową przy czym grupa r2 jest niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą liczbą atomów fluorowca, grup metylowych, grup metoksylowych, grup cyklopentoksylowych, grup nitrowych lub grup dimetyloaminowych.
Korzystniej r2 oznacza grupę fenylową ^cNorofen^ową ^cNorofen^ową ^fluorofen^ową 4-fluorofenylową lub 3-nitrofenylową.
Korzystnie r3 oznacza atom wodoru, grupę C1-C6 alkilową lub atom chloru w pozycji 8- lub 9- szkieletu 1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydazyny.
Korzystnie związek stanowi 6-(4-fluorofenylo)-3-izobutylo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]-pirydazynę, 3-cyklopropylometylo-6-(3-nitrofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-bjpirydo[3,2-d]pirydazynę, 3-cy-klopropylo-6-fenylo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydazynę, i 3-cyklobutylometylo-6-(3-nitrofen-ylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydazynę.
PL 191 031 B1
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
w którym: R1 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -(CH2)m-Y, w którym m oznacza Hczbę całtowitą od 0 do 4 a Y oznacza grupę C1-C6 alkilową, C1-C6 fluorowcoalkilową, C1-C6 alkoksylową, alkoksykarbonylową zawierającą do 7 atomów węgla, C3-C7 cykloalkilową, norbornylową lub grupę fenyloalkenylową zawierającą do 12 atomów węgla, lub grupę fenylową lub pirydylową, która może być niepodstawiona lub ^stewtona jednym lub większą Nczbą atomciw fluorowca; r2 oznacza grupę fenylową, naftylową lub tienylową, która może być niepodstawiona lub podstawiona jednym lub większą liczbą atomów fluorowca lub grup C1-C6 alkilowych, C1-C6 alkoksylowych, C3-C6 cykloalkoksylowych, metylenodioksy, nitrowych, di(Ci-C6)alkiloaminowych lub trifluorometylowych; a R3 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca lub grupę C1-C6 alkilową, polegający na tym, że tworzy się pierścień 1,2,4-triazolu występujący w związku o wzorze (I), poddając cyklizacji hydrazyd o wzorze (IV)
3 w którym R , R i R mają wyżej podane znaczenie.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o wzorze (I) określony wyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zmieszaną z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Wynalazek dotyczy również związku o wzorze (I) określonego wyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub kompozycji określonej wyżej do zastosowania jako lek.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (I) określonego wyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub kompozycji określonej wyżej do wytwarzania leku do leczenia stanów, których znane leczenie polega na inhibitowaniu fosfodiesterazy 4, włącznie z reakcją alergiczną i stanami chorobowymi, stanami zapalnymi, wrzodami i chorobami immunologicznymi.
Grupy alkilowe, fluorowcoalkilowe, alkenylowe lub alkinylowe, i reszty, takie jak w grupie alkoksylowej, wspomniane w związku z grupami R1 - r3 w związkach według wynalazku zawierają zwykle „niższy” alkil, to znaczy zawierający do 6, a zwłaszcza do 4 atomów węgla, przy czym łańcuch węglowodorowy jest zwykle rozgałęziony lub prosty. Przykładowymi takimi grupami i resztami są CH3, C2H5, C3H7, i-C3H7, n-C4Hg, i-C4Hg, izoamyl i neopentyl.
Gdy którakolwiek z grup, takich jak R1 lub r2, ma centrum chiralności, to związki o wzorze (I) wykazują izomerię optyczną, i izomery wchodzą w zakres wynalazku.
Przykładowymi grupami R1 są korzystnie wspomniane wyżej grupy alkilowe, cyklopropyl, cyklopropylometyl, cyklobutyl, cyklobutylometyl, cyklopentyl i cyklofenylometyl.
Przykładowymi grupami r2 są fenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, 3-fluorofenyl, 4-fluorofenyl i 3-nitrofenyl.
Przykładowymi grupami r3 są atom wodoru, C1-C6 alkil lub atom chloru, korzystnie w pozycjach 8- lub 9-.
PL 191 031 B1
Najkorzystniejszymi związkami według wynalazku są 6-(4-fluorofenylo)-3-izobutylo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo-[3,2-d]pirydazyna, 3-cyklopropylometylo-6-(3-nitrofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]-pirydo[3,2-d]pirydazyna, 3-cyklopropylo-6-fenylo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydazyna, i 3-cy-klobutylometylo-6-(3-nitrofenylo)-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydazyna.
Heterocykliczne związki o wzorze (I) można wytwarzać z odpowiednich pochodnych hydrazyny o wzorze (II):
w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie, w reakcji z reaktywną pochodną kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze (III):
HOOC-R1 (III) w którym r1 ma wyżej podane znaczeni. Reaktywną pochodną wspomnianego kwasu karboksylowego może być np. halogenek (korzystnie chlorek), bezwodnik lub mieszany bezwodnik.
Reakcję korzystnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, dioksan lub tetrahydrofuran, w obecności organicznej zasady zawierającej azot, np. trietyloaminy, i w temperaturze od -10°C do +60°C. W reakcji tej najpierw tworzy się odpowiedni hydrazyd o ogólnym wzorze (IV):
3 w którym R , R i R mają wyżej podane znaczenie. Zawiesinę tego hydrazydu o wzorze (IV) w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dioksan, tetrahydrofuran, izopropanol lub n-butanol, ogrzewa się, np. w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, otrzymując odpowiedni związek heterocykliczny o wzorze (I).
Pochodną hydrazyny o wzorze (II) można wytwarzać,
1) poddając hydrazon o wzorze (V):
PL 191 031 B1
3 4 w którym R i R ' mają wyżej podane znaczenie a R oznacza grupę alkilową, reakcji z halogenkiem fosforu lub tlenohalogenkiem fosforu (korzystnie tlenochlorkiem fosforu), tworząc związek pośredni o wzorze (VI):
3 w którym R i R' mają wyżej podane znaczenie a X oznacza atom chloru lub bromu;
2) poddając związek o wzorze (VI) reakcji z karbazanem alkilowym, (korzystnie karbazanem t-butylu) o wzorze (VII):
l-kN-NH-COOR5 (VII) w którym r5 oznacza grupę alkilową, otrzymując pochodną alkoksykarbonylohydrazyny o wzorze (VIII):
w którym R2, R3 i r5 mają , wyżej podane znaczenie; i
3) traktując związek o wzorze (VIII) chlorowodorem w bezwodnym rozzuusczalnikk, takim j ak etanol.
Reakcję pomiędzy hydrazonem o wzorze (V) i halogenkiem fosforu lub tlenohalogenkiem fosforu prowadzi się z nadmiarem reagenta w temperaturze od 80°C do 120°C, po czym usuwa się nadmiar reagenta i całość wylewa do zimnej wody. W ten sposób otrzymuje się związek o wzorze (VI).
Reakcję związku o wzorze (VI) z karbazanem alkilowym o wzorze (VII) w celu otrzymania odpowiedniej pochodnej alkoksykarbonylohydrazyny o wzorze (VIII) korzystnie prowadzi się w obecności organicznego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia środowiska reakcji.
Pochodną alkoksykarbonylohydrazyny o wzorze (VIII) można np. przekształcać w pochodną hydrazyny o wzorze (II) w temperaturze pokojowej w roztworze etanolu nasyconego chlorowodorem.
Pochodne hydrazonu o wzorze (V) są związkami znanymi, które można wytwarzać z odpowiedniego kwasu 2-acylonikotynowego w znany sposób, opisany w literaturze.
Inhibitowanie cyklicznej nukleotydowej fosfodiesterazy 4 z serc świnek morskich prowadzono, stosując płytki do mikromiareczkowania z 96 wgłębieniami, jak opisane przez Verghese et al., (Molecular Pharmacology, 47, 1164 - 1171 (1995)).
Wyniki tych prób podano w tabeli 1.
T a b e l a 1
| Związek* | PDE4 IC50 (μΜ) |
| 1 | 2 |
A
0,3
PL 191 031 B1 cd. tabeli 1
| 1 | 2 |
| 12 | 3 |
| 31 | 0,2 |
| 47 | 0,7 |
| 55 | 0,2 |
| 60 | 0,1 |
| 61 | 2 |
| 109 | 0,04 |
| 112 | 0,7 |
| 113 | 0,2 |
* Patrz struktury z tabeli 2
Związek A stanowi 3-izobutylo-6-fenylo-1,2,4-triazolo[3,4-a]ftalazyna, związek opisany w europejskim opisie patentowym nr EP-A-85840.
Jak można zauważyć na podstawie tabeli 2, związki o wzorze (I) są inhibitorami cyklicznej fosfodiesterazy. Związki te są także zdolne do blokowania wytwarzania pewnych pro-zapalnych cytokin, takich jak np. TNFa. Tak więc, można je stosować do leczenia schorzeń alergicznych, zapalnych i immunologicznych, jak również chorób i stanów chorobowych, w przypadku których korzystne może być blokowanie prozapalnych cytokin lub selektywne inhibitowanie PDE4.
Takie stany chorobowe obejmują astmę, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporozę, zaburzenia w tworzeniu kości, zapalenie kłębuszków nerkowych, stwardnienie rozsiane, oftalmopatię Gravesa, ciężką miastenię, cukrzycę insulinozależną, odrzucenie przeszczepu, zaburzenia jelitowo-żołądkowe, takie jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, wstrząs septyczny, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, i choroby skóry, takie jak atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, ostre zapalenie skórno-mięśniowe i łuszczyca.
Można je także stosować do poprawiania funkcji naczyniowo-mózgowych jak również do leczenia innych schorzeń związanych z ośrodkowym układem nerwowym, takich jak demencja, choroba Alzheimera, depresja, i jako środki nootropowe.
Związki według wynalazku są także korzystne, gdy podaje się je w kombinacji z innymi lekami, takimi jak steroidy i środki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna A, rapamycyna lub blokery komórek T. W tym przypadku podawanie związków pozwala zmniejszyć dawkę innych leków, zapobiegając tym samym niepożądanym działaniom ubocznym, związanym zarówno ze stosowaniem steroidów jak i środków immunosupresyjnych.
Związki według wynalazku wykazują także swoją skuteczność w blokowaniu, po leczeniu zapobiegawczym i/lub leczniczym, działania erozyjnego i powodującego tworzenie się wrzodów, wywoływanego przez różne środki etiologiczne, takie jak leki przeciwzapalne (steroidowe lub niesteroidowe środki przeciwzapalne), stres, amoniak, etanol i stężone kwasy. Można je stosować same lub w kombinacji ze środkami przeciwkwasowymi i/lub lekami przeciwwydzielniczymi do zapobiegania i/lub leczenia patologii żołądkowo-jelitowych, takich jak wrzody wywołane stosowaniem leków, wrzody trawienne, owrzodzenie powodowane przez H.Pylori, zapalenie przełyku i odpływ żołądkowo-przełykowy.
Można je także stosować do leczenia sytuacji patologicznych, w których uszkodzenie komórek lub tkanek jest wywoływane przez stany takie jak anoksja lub wytwarzanie nadmiaru wolnych rodników. Przykładowymi takimi korzystnymi działaniami są ochrona tkanki serca po zamknięciu tętnicy wieńcowej lub przedłużenie żywotności komórek i tkanek, gdy związki według wynalazku dodaje się do roztworów konserwujących przeznaczonych do przechowywania w nich organów do transplantacji lub płynów takich jak krew lub sperma. Są one również korzystne w reperacji tkanek i gojeniu się ran.
Związki heterocykliczne o wzorze (I) według wynalazku są przydatne do stosowania w leczeniu ciała ludzkiego lub zwierzęcego, zwłaszcza do stosowania jako inhibitory PDE 4 lub do blokowania wytwarzania prozapalnej cytokiny, takiej jak TNFa.
PL 191 031 B1
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawiera jako substancję czynną, co najmniej jeden związek heterocykliczny o wzorze (I), i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W zalecanej postaci, kompozycja ma postać nadającą się do podawania doustnie, przez inhalację, doodbytniczo, przez skórę, donosowo, miejscowo lub pozajelitowo.
Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki, które miesza się z substancją czynną lub związkami aby utworzyć kompozycje według wynalazku są dobrze znane, a stosowane zaróbki zależą między innymi od zamierzonego sposobu podawania kompozycji.
Kompozycje według wynalazku korzystnie nadają się do podawania doustnie. Kompozycje do podawania doustnie mogą mieć postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania lub musujących granulek, bądź preparatów ciekłych, takich jak eliksiry, syropy lub zawiesiny, przy czym wszystkie one zawierają jeden lub większą liczbę związków według wynalazku. Preparaty takie można wytwarzać sposobami dobrze znanymi w dziedzinie, np. przez zmieszanie związku heterocyklicznego o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Do rozcieńczalników, które można stosować do wytwarzania kompozycji należą płynne i stałe rozcieńczalniki, które są kompatybilne z substancją czynną, wraz ze środkami barwiącymi lub smakowymi, o ile są one pożądane. Tabletki lub kapsułki mogą dogodnie zawierać od 1 do 100 mg, a korzystnie od 5 do 50 mg substancji czynnej. Związki można także formułować w postaci tabletek powlekanych odpowiednim naturalnym lub syntetycznym polimerem znanym w dziedzinie, aby zapewnić przedłużone uwalnianie leku, albo wprowadzać w skład tabletek wraz z polimerami, aby uzyskać te same właściwości.
Ciekłe kompozycje nadające się do podawania doustnie mogą mieć postać roztworów, zawiesin lub aerozoli. Roztwory mogą być roztworami wodnymi lub alkoholowo-wodnymi w połączeniu np. z sacharozą lub sorbitem, tworząc syrop. Zawiesiny mogą zawierać nierozpuszczalną lub mikrokapsułkowaną postać substancji czynnej według wynalazku w połączeniu z wodą i innymi dopuszczalnymi rozpuszczalnikami wraz ze środkiem suspendującym i środkiem smakowym.
Kompozycje do podawania przez inhalację mogą mieć postać roztworów, zawiesin lub proszku o mikronowych rozmiarach cząstek, zawartych w odpowiednim aparacie do inhalacji.
Kompozycje do podawania pozajelitowo można wytwarzać tak, że ewentualnie są one liofilizowane, i można je rozpuszczać w wodzie lub odpowiednim płynie do wstrzyknięć pozajelitowych.
W leczeniu ludzi, dawki związku heterocyklicznego zależą od pożądanego efektu i czasu trwania leczenia, dawki dla dorosłych wynoszą zwykle od 1 mg do 100 mg na dzień. Zwykle lekarz decyduje o pozologii, biorąc pod uwagę wiek i masę ciała leczonego pacjenta.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d I.
a) Mieszaninę t-butoksykarbonylohydrazonu kwasu 2-benzoilonikotynowego (45 g; 13,2 moli) w tlenochlorku fosforu (500 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym usuwano pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar tlenochlorku fosforu, pozostałość traktowano wodą z lodem i ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny przemyto 4% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, i po suszeniu (Na2SO4) usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymane ciało stałe gromadzono w mieszaninie 1:1 eter - eter naftowy, otrzymując 5-chloro-8-fenylopirydo[2,3-d]pirydazynę w postaci czerwonego ciała stałego (25,4 g, wydajność 80%)
b) Do zawiesiny powyższego związku (18,2 g; 0,075 mola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (180 ml) dodano karbazan t-butylu (10,0 g; 0,075 mola) i mieszaninę ogrzewano w ciągu jednej godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu zebrano krystaliczne ciało stałe przez odsączenie, otrzymując 5-t-butoksykarbonylohydrazyno-8-fenylopirydo[2,3-d]pirydazynę (28,5 g). Związek ten rozpuszczono w etanolu (150 ml), dodano chlorowodór w postaci nasyconego roztworu w etanolu (100 ml) i otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 15 godzin w temperaturze pokojowej. Powstało ciało stałe, które zgromadzono przez odsączenie i przemyto eterem etylowym, otrzymując dichlorowodorek 5-hydrazyno-8-fenylopirydo[2,3-d]pirydazyny (21,6 g; wydajność 92%).
c) Do zawiesiny dichlorowodorku 5-hydrazyno-8-fenylopirydo[2.3-d]pirydazyny (1 ,24 g, 0,004 moli) w chlorku metylenu (30 ml), dodano trietyloaminę (1,9 ml; 0,013 moli), po czym mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej i powoli dodano chlorek piwaloilu (0,5 ml, 0,0044 mola). Po mieszaniu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej dodano wodę (30 ml), zebrano przez odsączenie powstałe żółte ciało stałe i przemyto je eterem etylowym, otrzymując pośredni hydrazyd. Związek ten zawieszono w n-butanolu (30 ml), ogrzewano w ciągu 15 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodni8
PL 191 031 B1 cą zwrotną, po ochłodzeniu zebrano przez odsączenie wykrystalizowane ciało stałe i przemyto je eterem etylowym. Otrzymane ciało stałe oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym do chromatografii rzutowej, stosując jako eluent mieszaninę chlorek metylenu - etanol - wodorotlenek amonowy 200:8:1. Otrzymano 3-t-butylo-6-fenylo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydazynę (0,83 g; wydajność 69%), o temperaturze topnienia 188,1 (oznaczanej metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej w aparacie Perkin - Elmer DSC-7 (związek 8 w tabeli 2).
Związki heterocykliczne o wzorze (I) podane w tabeli 2 wytwarzano sposobem ujawnionym w tym przykładzie, lecz stosując odpowiednie materiały wyjściowe.
| Związek | R1 | R2 | R3 | Temperatura topnienia °C |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 1 | H | C6H5 | H | 215,8 |
| 2 | CH3 | 215,9 | ||
| 3 | C2H5 | 194,1 | ||
| 4 | C3H7 | 168,1 | ||
| 5 | i-C3H7 | 176,8 | ||
| 6 | n-C4H9 | 162,9 | ||
| 7 | i-C4H9 | 179,7 | ||
| 8 | t-C4H9 | 188,1 | ||
| 9 | n-C5H11 | 137,4 | ||
| 10 | neopentyl | 216,3 | ||
| 11 | t-amyl | 153 | ||
| 12 | cyklopropyl | 244,3 | ||
| 13 | cyklobutyl | 218 | ||
| 14 | cyklopentyl | 202,4 | ||
| 15 | cykloheksyl | 196,3 | ||
| 16 | cyklopropyl-CH2 | 195 | ||
| 17 | cyklobutyl-CH2 | 183 | ||
| 18 | cyklopentyl-CH2 | 193 | ||
| 19 | cykloheksyl-CH2 | 212,8 | ||
| 20 | 2-norbornyl-CH2 | 217 |
PL 191 031 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 21 | C6H5 | 304,1 | ||
| 22 | C6H5-CH2 | 192 | ||
| 23 | C6H5-CH2CH2 | 176 | ||
| 24 | C6H5-CH=CH | 278 | ||
| 25 | CF3 | 192,5 | ||
| 26 | H3CO-CH2 | 159 | ||
| 27 | 2-ClC6H4 | 206 | ||
| 28 | 4-pirydyl | 333,4 | ||
| 29 | CH3 | 4-FC6H4 | 276 | |
| 30 | n-C4H9 | 111 | ||
| 31 | HC4H9 | 135 | ||
| 32 | t-C4H9 | 195 | ||
| 33 | neopentyl | 216 | ||
| 34 | cyklopropyl | 245 | ||
| 35 | cykloheksyl | 177 | ||
| 36 | cyklopropyl-CH2 | 160 | ||
| 37 | cyklobutyl-CH2 | 132 | ||
| 38 | cyklopentyl-CH2 | 162 | ||
| 39 | 2-norbornyl-CH2 | 161 | ||
| 40 | C6H5-CH=CH | 272 | ||
| 41 | C2H5OOC-CH2 | 185 | ||
| 42 | i-C4H9 | 3-FC6H4 | 147 | |
| 43 | neopentyl | 190 | ||
| 44 | cyklopropyl | 222 | ||
| 45 | cyklopropyl-CH2 | 174 | ||
| 46 | cyklobutyl-CH2 | 139 | ||
| 47 | cyklopentyl-CH2 | 145 | ||
| 48 | HC4H9 | 2-FC6H4 | 202 | |
| 49 | t-C4H9 | 212 | ||
| 50 | neopentyl | 235 | ||
| 51 | cyklopropyl | 262 | ||
| 52 | cyklopropyl-CH2 | 224 | ||
| 53 | HC4H9 | 4-ClC6H4 | 133 |
PL 191 031 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 54 | cyklopropyl | 208 | ||
| 55 | LC4H9 | 3-ClC6H4 | 113 | |
| 56 | t-C4H9 | 160 | ||
| 57 | neopentyl | 177 | ||
| 58 | t-amyl | 150 | ||
| 59 | cyklopropyl | 189 | ||
| 60 | cyklopropyl-CH2 | 136 | ||
| 61 | cyklobutyl-CH2 | 156 | ||
| 62 | cyklopentyl-CH2 | 147 | ||
| 63 | i-C4H9 | 2-ClC6H4 | 182 | |
| 64 | neopentyl | 216 | ||
| 65 | cyklopropyl | 198 | ||
| 66 | LC4H9 | 4-BrC6H4 | 135 | |
| 67 | neopentyl | 204 | ||
| 68 | cyklopropyl | 208 | ||
| 69 | cyklopropyl-CH2 | 140 | ||
| 70 | cyklopentyl-CH2 | 187 | ||
| 71 | 2-norbornyl-CH2 | 174 | ||
| 72 | i-C4H9 | 3-BrC6H4 | 152 | |
| 73 | t-C4H9 | 160 | ||
| 74 | neopentyl | 177 | ||
| 75 | cyklopropyl | 186 | ||
| 76 | cyklopentyl-CH2 | 143 | ||
| 77 | i-C4H9 | 3,4-diClC6Ha | 143 | |
| 78 | neopentyl | 215 | ||
| 79 | i-C4H9 | 3-CH3C6H4 | 119 | |
| 80 | cyklopropyl | 206 | ||
| 81 | LC4H9 | 2-CH3C6H4 | 147 | |
| 82 | neopentyl | 191 | ||
| 83 | cyklopropyl | 200 | ||
| 84 | i-C4H9 | 3,4-diCH3C6H3 | 165 | |
| 85 | neopentyl | 184 | ||
| 86 | cyklopropyl | 182 |
PL 191 031 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 87 | cykloheksyl | 211 | ||
| 88 | cyklopentyl-CH2 | 144 | ||
| 89 | HC4H9 | 3-CF3C6H4 | 139 | |
| 90 | cyklopropyl | 172 | ||
| 91 | cyklopentyl-CH2 | 141 | ||
| 92 | i-C4Hg | 4-CH3OC6H4 | 177 | |
| 93 | cyklopropyl | 164 | ||
| 94 | i-C4Hg | 3-CH3OC6H4 | 119 | |
| 95 | neopentyl | 155 | ||
| 96 | cyklopropyl | 192 | ||
| 97 | i-C4Hg | 2-CH3OC6H4 | 181 | |
| 98 | cyklopropyl | 211 | ||
| 99 | cyklopropyl | 3,4-diCHaOC6H3 | 177 | |
| 100 | i-C4H9 | 158 | ||
| 101 | t-C4H9 | 251 | ||
| 102 | neopentyl | 208 | ||
| 103 | cyklopropyl | D— | 208 | |
| 104 | i-C4H9 | h3co—θ— | 193 | |
| 105 | t-C4H9 | 210 | ||
| 106 | neopentyl | 219 | ||
| 107 | cyklopropyl | 162 | ||
| 108 | i-C3H7 | 3-NO2C6H4 | 176 | |
| 109 | i-C4H9 | 178 | ||
| 110 | neopentyl | 229 | ||
| 111 | cyklopropyl | 234 | ||
| 112 | cyklopropyl-CH2 | 164 | ||
| 113 | cyklobutyl-CH2 | 150 | ||
| 114 | cyklopentyl-CH2 | 183 | ||
| 115 | cyklopropyl | 3-(CH3)2NC6H4 | 213 | |
| 116 | i-C4H9 | 2-naftyl | 140 |
PL 191 031 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 117 | cyklopropyl | 212 | ||
| 118 | HC4H9 | 2-tienyl | 196 | |
| 119 | cyklopropyl | 214 | ||
| 120 | HC4H9 | 3-tienyl | 166 | |
| 121 | cyklopropyl | 183 | ||
| 122 | HC4H9 | C6H5 | 8-H3C | 170 |
| 123 | neopentyl | 221 | ||
| 124 | cyklopropyl | 185 | ||
| 125 | cyklopentyl-CH2 | 163 | ||
| 126 | 2-norbornyl-CH2 | 193 | ||
| 127 | HC4H9 | 9-Cl | 174 | |
| 128 | cyklopropyl | 149 | ||
| 129 | cyklopropyl-CH2 | 175 | ||
| 130 | cyklopentyl-CH2 | 175 |
Następujące przykłady ilustrują kompozycje farmaceutyczne według wynalazku.
P r z y k ł a d II.
Każdą z 3000 kolb do inhalacji, zawierających każda 40 mg 3-t-butylo-6-fenylo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydazyny (substancja czynna) sporządzano następująco:
Substancja czynna 100 g
Trioleinian sorbitu 4 g
Propelent q.s 60 litrów
Sposób postępowania
Zawiesinę mikrokrystaliczną wytworzoną z tych składników wprowadzano za pomocą napełniarki do kolb inhalacyjnych w objętości 20 ml na kolbę. Kolby wyposażono w odpowiedni zawór, który uwalniał 0,2 ml zawiesiny przy każdym uaktywnieniu (0,4 mg substancji czynnej).
P r z y k ł a d III.
15000 kapsułek, każda zawierająca 20 mg 3-t-butylo-6-fenylo-1,2,4-triazolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]-pirydazyny (substancja czynna) wytworzono z następującego preparatu:
Substancja czynna 300 g
Sól sodowa karboksymetyloskrobi 330 g
Talk 195 g
Uwodorniony olej rącznikowy 165 g
Skrobia kukurydziana 495 g
Sposób postępowania
Powyższe składniki przesiano przez sito 60 mesh, następnie mieszanino w odpowiednim mieszalniku i mieszaniną napełniono 15000 kapsułek żelatynowych.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek o wzorze ( I):w którym: R1 oenacea atom wodoru lub gzupę o weorek -(CH,)m-Y, w którym m oenacea licebę całkowitz od 0 do 4 a Y oenacea gzupę Ci-Ce alkilową Ci-Ce fluorowcoalkilową Ci-Ce alkoksylową alkoksykazbonylowz eawikzajzcz do 7 atomów węgla, C3-C7 cykloalkilową nozboznylowz lub gzupę fknyloalkenylowz eawikzajzcz do 12 atomów węgla, lub gzupę fknylowz lub pirydylową która możk być nikpodstawtona lub podstawtona jkdnym lub więksez ncebz atomów fluorowca; r2 oenacea grupę fknylowz, naftylowz lub tienylową, która możk być niepodstawiona lub podstawiona jkdnym lub więksez licebz atomów fluorowca lub grup Ci-Ce alkilowych, Ci-Ce alkoksylowych, C3-Ce cykloalkoksylowych, mktyteno^ote^ mtrowych dKCrCe^kHoammowy^ lub tofluoromktytowycti; a r3 oenacea atom wodoru lub atom fluorowca lub grupę Ci-Ce alkilową i jkgo farmackutycenik dopusecealnk solk.2. Związek według zasttz. 1, znamienny tym, że R1oznacza grupę o wzorze ((CH22m-Y, w którym m oenacea 0 lub i a Y oenacea grupę Ci-Ce alkilowz lub C3-C7 cykloalkilową 3. Związekwedługzasfrz. 1, albo 2, tym, że R2 oznaczagrupę (enylową, grupęnaftylowz lub grupę flknylową prey ceym grupa r2 jkst ntopodstawtona lub podstawtona jk<dnym lub więksez licebz atomów fluorowca, grup mktylowych, grup mktoksylowych, grup cyklopkntoksylowych, grup nitrowych lub grup dimktyloaminowych.
- 4. Związek według zasfrz. 3, znć^mi€^r^r^\y tym, że R2 oznaczagrupęOenyyową 3-chlororenylową 4-chlorofknylowz, 3-fluorofknylową 4-fluorofknylowz lub 3-nitrofknylową
- 5. Związekwedług zas^z. (, albo 2, albo3, albo 4, znamienny tym, żeR3 ο^οο^βοζ^ι^ atom wodoru, grupę Ci-Ce alkilowz lub atom chloru w poeycji 8- lub 9- sekiklktu i,2,4-triaeolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]-pirydaeyny.e. Związek według zastrz. i, znamienny tym, że stanowi 6-(4-fluorofenylo)-3-izobutylo-i,2,4-triaeolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydaeynę, 3-cyklopropylomktylo-e-(3-nitrofknylo)-i,2,4-triaeolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydaeynę, 3-cyklopropylo-e-fknylo-i,2,4-triaeolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydaeynę, i 3-cyklo-butylomktylo-e-(3-nitrofknylo)-i,2,4-triaeolo[4,3-b]pirydo[3,2-d]pirydaeynę.
- 7. Sposób wytwareania ewizeku o weorek (I):w którym: Ri oenacea atom wodoru lub grupę o weorek -(CH,)m-Y, w którym m oenacea licebę całkowitz od 0 do 4 a Y oenacea grupę Ci-Ce alkilowz, Ci-Ce fluorowcoalkilową Ci-Ce alkoksylową alkoksykarbonylowz eawikzającz do 7 atomów węgla, C3-C7 cykloalkilową norbornylowz lub grupę fknyloalkknylowz eawikzającz do i2 atomów węgla, lub grupę fknylowz lub pirydylową która możk być nikpodstewtona lub ^stowtona jkdnym lub więksez Hce^ atomów fluorowca; r2 oenacea grupę fknylową naftylowz lub tiknylową która możk być nikpodstawiona lub podstawiona jkdnym lub więksez licebz atomów fluorowca lub grup Ci-Ce alkilowych, Ci-Ce alkoksylowych, C,-Ce cykloalkoksylowych, mkty|knodioksy, mtrowych di(Ci-Ce)alkiloaminowych lub trifluoromktylowych; a r3 oenacea atom wo14PL 191 031 B1 doru lub atom fluorowca lub grupę Οι-Οθ alkilową, znamienny tym, że tworzy się pierścień 1,2,4-triazolu występujący w związku o wzorze (I), poddając cyklizacji hydrazyd o wzorze (IV) w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie.
- 8. Kompozycja, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 do 6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zmieszaną z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
- 9. Związek określonyw zastrz.1 do6 lub jeggfarmaceutyczniedopuusczalnasóllub kompozycja określona w zastrz. 8 do zastosowania jako lek.
- 10. Zwsronómasiezwiązak onreklokaśo w zasrrz. 1 ćo6 l uu b eśofarmaczutyczniedokuuóazalnej soli lub kompozycji określonej w zastrz. 8 do wytwarzania leku do leczenia stanów, których znane leczenie polega na inhibitowaniu fosfodiesterazy 4, włącznie z reakcją alergiczną i stanami chorobowymi, stanami zapalnymi, wrzodami i chorobami immunologicznymi.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701670A ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
| ES9804340 | 1998-07-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338214A1 PL338214A1 (en) | 2000-10-09 |
| PL191031B1 true PL191031B1 (pl) | 2006-03-31 |
Family
ID=8300216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338214A PL191031B1 (pl) | 1997-07-29 | 1998-07-13 | Związek o wzorze (I), sposób jego wytwarzania, kompozycja go zawierająca oraz zastosowanie |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6407108B1 (pl) |
| EP (1) | EP1001955B1 (pl) |
| JP (1) | JP4320118B2 (pl) |
| KR (1) | KR20010022353A (pl) |
| CN (1) | CN1135231C (pl) |
| AR (1) | AR015927A1 (pl) |
| AT (1) | ATE207069T1 (pl) |
| AU (1) | AU737709B2 (pl) |
| BG (1) | BG64448B1 (pl) |
| BR (1) | BR9810829B1 (pl) |
| CA (1) | CA2298935A1 (pl) |
| CO (1) | CO4970780A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290208B6 (pl) |
| DE (1) | DE69802100T2 (pl) |
| DK (1) | DK1001955T3 (pl) |
| EE (1) | EE04313B1 (pl) |
| EG (1) | EG24041A (pl) |
| ES (2) | ES2137113B1 (pl) |
| HK (1) | HK1024914A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0004708A3 (pl) |
| ID (1) | ID24506A (pl) |
| IL (1) | IL134081A (pl) |
| MY (1) | MY118796A (pl) |
| NO (1) | NO315118B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502356A (pl) |
| PE (1) | PE111099A1 (pl) |
| PL (1) | PL191031B1 (pl) |
| PT (1) | PT1001955E (pl) |
| RU (1) | RU2202552C2 (pl) |
| SI (1) | SI1001955T1 (pl) |
| SK (1) | SK284046B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000243T2 (pl) |
| TW (1) | TW542837B (pl) |
| UA (1) | UA60339C2 (pl) |
| WO (1) | WO1999006404A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986248B (pl) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) * | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
| WO2002080974A1 (fr) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Sankyo Company, Limited | Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine |
| US20040242597A1 (en) * | 2001-09-19 | 2004-12-02 | Thomas Klein | Combination |
| FR2832711B1 (fr) * | 2001-11-26 | 2004-01-30 | Warner Lambert Co | Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation |
| JP4700965B2 (ja) * | 2002-11-06 | 2011-06-15 | あすか製薬株式会社 | ピラゾロナフチリジン誘導体 |
| ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| RU2246496C1 (ru) * | 2003-09-12 | 2005-02-20 | Тец Виктор Вениаминович | Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов |
| ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| PT1898903E (pt) * | 2005-06-10 | 2013-06-28 | Merck Sharp & Dohme | Inibidores da atividade de akt |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| CN101268073B (zh) | 2005-09-15 | 2011-10-19 | Aska制药株式会社 | 杂环化合物、制备方法及其用途 |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2026813A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-25 | Braincells, Inc. | 5 ht receptor mediated neurogenesis |
| WO2008021781A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| US7998971B2 (en) | 2006-09-08 | 2011-08-16 | Braincells Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| ES2689444T3 (es) | 2006-11-22 | 2018-11-14 | Incyte Holdings Corporation | Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa |
| WO2009089027A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health | Phosphodiesterase inhibitors |
| SI2300455T1 (sl) | 2008-05-21 | 2017-12-29 | Incyte Holdings Corporation | Soli 2-fluoro-n-metil-4-(7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo(1,2-b)1,2,4) triazin-2-il)benzamid in postopki v zvezi z njihovo pripravo |
| EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
| SG182297A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-08-30 | Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| BR112012019302B1 (pt) | 2010-02-03 | 2022-06-21 | Incyte Holdings Corporation | Imidazo[1,2-b] [1,2,4]triazinas como inibidores de c-met, composição que as compreende e métodos in vitro de inibir a atividade de c-met cinase, de inibir a via de sinalização da hgf/c-met cinase em uma célula e de inibir a atividade proliferativa de uma célula |
| EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
| EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122670A1 (de) | 1981-06-06 | 1982-12-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
| FI81350C (fi) * | 1982-01-18 | 1990-10-10 | Lepetit Spa | Analogfoerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt aktiva 6-substituerade s-triatsolo/3,4-a/ ftalazinderivat. |
| JP3120857B2 (ja) * | 1990-02-19 | 2000-12-25 | 中外製薬株式会社 | 新規な縮合複素環化合物とこれを用いた抗喘息剤 |
| HUT66969A (en) * | 1991-10-09 | 1995-01-30 | Syntex Inc | Benzo- and pyrido-pyridazinone- and pyridazin-thion derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production of thereof |
| GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-07-29 ES ES009701670A patent/ES2137113B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-13 HU HU0004708A patent/HUP0004708A3/hu unknown
- 1998-07-13 CN CNB988081210A patent/CN1135231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 ID IDW20000180A patent/ID24506A/id unknown
- 1998-07-13 PL PL338214A patent/PL191031B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 JP JP2000505162A patent/JP4320118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 EP EP98940218A patent/EP1001955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 EE EEP200000052A patent/EE04313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 UA UA2000010486A patent/UA60339C2/uk unknown
- 1998-07-13 PT PT78400158T patent/PT1001955E/pt unknown
- 1998-07-13 CZ CZ2000333A patent/CZ290208B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 KR KR1020007000932A patent/KR20010022353A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-13 AT AT98940218T patent/ATE207069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 SK SK86-2000A patent/SK284046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 CA CA002298935A patent/CA2298935A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-13 AU AU88612/98A patent/AU737709B2/en not_active Ceased
- 1998-07-13 IL IL13408198A patent/IL134081A/en active IP Right Grant
- 1998-07-13 WO PCT/EP1998/004340 patent/WO1999006404A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-13 BR BRPI9810829-8A patent/BR9810829B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 RU RU2000104863/04A patent/RU2202552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 NZ NZ502356A patent/NZ502356A/xx unknown
- 1998-07-13 TR TR2000/00243T patent/TR200000243T2/xx unknown
- 1998-07-13 DK DK98940218T patent/DK1001955T3/da active
- 1998-07-13 SI SI9830042T patent/SI1001955T1/xx unknown
- 1998-07-13 DE DE69802100T patent/DE69802100T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 ES ES98940218T patent/ES2162466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 ZA ZA986248A patent/ZA986248B/xx unknown
- 1998-07-16 TW TW087111560A patent/TW542837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 MY MYPI98003421A patent/MY118796A/en unknown
- 1998-07-28 CO CO98042905A patent/CO4970780A1/es unknown
- 1998-07-29 EG EG88998A patent/EG24041A/xx active
- 1998-07-29 AR ARP980103719A patent/AR015927A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-30 PE PE1998000682A patent/PE111099A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-26 NO NO20000394A patent/NO315118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 BG BG104112A patent/BG64448B1/bg unknown
- 2000-01-28 US US09/496,019 patent/US6407108B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 HK HK00103595A patent/HK1024914A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-08 US US10/038,777 patent/US20020183326A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191031B1 (pl) | Związek o wzorze (I), sposób jego wytwarzania, kompozycja go zawierająca oraz zastosowanie | |
| JP4938651B2 (ja) | 置換フェニルアミノピリミジン化合物 | |
| JP2008503531A (ja) | ピリダジン−３（２ｈ）−オン誘導体およびｐｄｅ４の阻害剤としてのそれらの使用 | |
| CZ211696A3 (en) | Tetracyclic derivatives, processes of their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| AU2004213375A1 (en) | Heterocyclyl-3-sulfonylazaindole or -azaindazole derivatives as 5-Hydroxytryptamine-6 ligands | |
| AU4564500A (en) | 4,5,6,7-tetrahydroindazole derivatives as antitumor agents | |
| MXPA02012895A (es) | Derivados de pirazol condensado con 1-(heteroaril-fenil) como inhibidores del factor xa. | |
| MXPA99004826A (es) | Nuevos derivados de pirazol substituido para eltratamiento de enfermedades cardiocirculatorias. | |
| TW200526593A (en) | New pyridazin-3(2H)-one derivatives | |
| JP2001504797A (ja) | 三環性置換ヘキサヒドロベンズ［ｅ］イソインドールアルファ―１アドレナリン作動性アンタゴニスト | |
| EP0640606A1 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their production and use | |
| JP2011510004A (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤及びその使用 | |
| AU2006273692A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them | |
| CA3128846A1 (en) | Difluoromethylene compound | |
| JP4916662B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体 | |
| TW200300344A (en) | Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use | |
| CN111320633B (zh) | 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| CA1321201C (en) | Benzothiepino[5,4-c]pyridazine compounds and their pharmaceutical uses | |
| CZ265498A3 (cs) | Triazolové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| WO2008032764A1 (fr) | Dérivé hétérocyclique fusionné | |
| US20030130517A1 (en) | Thienopyridine derivatives , their production and use | |
| JPS5951290A (ja) | ベンゾチエノイミダゾピリミジンジオン化合物 | |
| MXPA00000910A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0259582A (ja) | 坑潰瘍活性を有する薬剤および化合物 | |
| EP1071683A1 (en) | New compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification | ||
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100713 |