JP4320118B2 - １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン誘導体およびそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン誘導体およびそれらを含有する製薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4320118B2 JP4320118B2 JP2000505162A JP2000505162A JP4320118B2 JP 4320118 B2 JP4320118 B2 JP 4320118B2 JP 2000505162 A JP2000505162 A JP 2000505162A JP 2000505162 A JP2000505162 A JP 2000505162A JP 4320118 B2 JP4320118 B2 JP 4320118B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- alkyl
- triazolo
- pyrido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、新規な治療に有効な複素環式化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤が喘息、非ステロイド抗炎症薬誘発胃腸障害およびアトピー性皮膚炎のような炎症およびアレルギー過程の治療に有効であることが知られている。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−８５，８４０は、不安緩解剤として有効である式：
【０００４】
【化４】
【０００５】
の一連のトリアゾロ−フタラジン誘導体を開示している。
【０００６】
我々は、上述の構造においてベンゾ（ｂｅｎｚｏ）環の代わりにピリジン環が存在するとサイクリックホスホジエステラーゼ（ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）、特に４型（ｔｙｐｅ４）サイクリックホスホエステラーゼを阻害し、かつ非常に催吐活性が低い（イヌに嘔吐を誘発する際にロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）よりも１０〜１００倍活性が低い）新規化合物を提供することを見いだした。
【０００７】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【０００８】
【化５】
【０００９】
（式中、
Ｒ1は水素原子または−（ＣＨ2）m−Ｙ基を表し、ここにｍは０−４の整数であり、Ｙはアルキル、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ノルボルニル（好ましくは２−ノルボルニル）もしくはフェニルアルケニル基、または芳香族基（好ましくはフェニルまたはピリジル）を表し、この芳香族基Ｙは場合によって１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ2は芳香族基（好ましくはフェニル、ナフチルもしくはチエニル）を表し、この芳香族基は場合によって１種以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；そして
Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子（好ましくはクロロ）またはアルキル基を表す）
の複素環式化合物、
およびそれらの製薬的に許容し得る塩類を提供する。
【００１０】
本発明の化合物中の基Ｒ1−Ｒ3に関して述べられているアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基およびアルコキシ基におけるような部分は、普通「低級」アルキルであり、すなわち、６以下、特に４以下の炭素原子を含有しており、炭化水素鎖は分岐していても直鎖であってもよい。アルキル基および部分の例はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｉ−Ｃ4Ｈ9、イソアミルおよびネオペンチルである。これらの基のいずれか、例えばＲ1またはＲ2がキラル中心を有するときは、式（Ｉ）の化合物は光学異性を示し、これらの異性体も本発明の範囲内である。
【００１１】
Ｒ1の例は上述の好適なアルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルおよびシクロペンチルメチルである。
【００１２】
Ｒ2の例はフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、および３−ニトロフェニルである。
【００１３】
Ｒ3の例は水素、アルキルまたはクロロ、好ましくは８−または９−位のものである。
【００１４】
最も好適な本発明の化合物は６−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、および３−シクロブチルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンである。
【００１５】
本発明のさらなる特徴に従えば、式（Ｉ）の複素環式化合物は式（ＩＩ）：
【００１６】
【化６】
【００１７】
（式中、
Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）の相当するヒドラジン誘導体から一般式（ＩＩＩ）：
ＨＯＯＣ−Ｒ1 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1は上記定義の通りである）のカルボンの反応性酸誘導体との反応により製造することができる。このカルボン酸の反応性誘導体は例えばハライド（好ましくはクロライド）、酸無水物または混酸無水物であってもよい。
【００１８】
反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばメチレンクロライド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で有機窒素含有塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、−１０℃と＋６０℃の間の温度で行われる。この反応では、一般式（ＩＶ）の相当するヒドラジドが最初に形成される：
【００１９】
【化７】
【００２０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）。このヒドラジド（ＩＶ）の有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールへの懸濁液を、例えば溶媒の沸点で加熱して相当する式（Ｉ）のヘテロ環化合物を得る。
【００２１】
式（ＩＩ）のヒドラジン誘導体は以下の方法によって製造してもよい。
１）式（Ｖ）：
【００２２】
【化８】
【００２３】
（式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、Ｒ4はアルキル基である）のヒドラゾンをハロゲン化燐またはオキシハロゲン化燐（好ましくは、オキシ塩化燐）と反応させて式（ＶＩ）：
【００２４】
【化９】
【００２５】
（式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、Ｘは塩素原子または臭素原子である）の中間化合物を形成し；
２）化合物（ＶＩ）を式（ＶＩＩ）：
Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＲ5 （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ5はアルキル基である）
のアルキルカルバゼート（好ましくは、ｔ−ブチルカルバゼート）と反応させて、アルコキシカルボニルヒドラジン誘導体（ＶＩＩＩ）：
【００２６】
【化１０】
【００２７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記定義の通りである）を得、そして
３）化合物（ＶＩＩＩ）をエタノールのような無水溶媒中で塩化水素で処理する。
【００２８】
式（Ｖ）のヒドラゾンとハロゲン化燐またはオキシハロゲン化燐との反応を過剰の試薬を用いて温度８０℃〜１２０℃で行い、ついで過剰の試薬を除去し、反応物を冷水に注ぐ。このようにして化合物（ＶＩ）が得られる。
【００２９】
（ＶＩ）の式（ＶＩＩ）をアルキルカーバゼートと反応させて相当するアルコキシカルボニルヒドラジンを得る反応は好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒の存在下、６０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う。
【００３０】
アルコキシカルボニルヒドラジン（ＶＩＩＩ）は例えばヒドラジン誘導体（ＩＩ）に室温で塩化水素−エタノール飽和溶液中で転換してもよい。
【００３１】
式（Ｖ）のヒドラゾン誘導体は既知化合物であり、相当する２−アシルニコチン酸から文献記載の既知方法により調製することができる。
【００３２】
モルモット心臓からのサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ４の阻害をＶｅｒｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７，１１６４−１１７１）記載の９６穴マイクロタイタープレートを用いて行った。
【００３３】
かかる試験の結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
【００３５】
化合物Ａは３−イソブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリドフタラジン、ＥＰ−Ａ−８５，８４０に含まれる化合物である。
【００３６】
表１から分かるように、式（Ｉ）の化合物はサイクリックホスホジエステラーゼ阻害剤、特に４型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤である。これらの化合物は、また、例えばＴＮＦαのような前炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインのあるものの生産をブロックすることができる。従って、アレルギー性、炎症性および免疫疾病並びに前炎症性サイトカインのブロックまたはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であるような疾病または状態の治療に用いることができる。
【００３７】
これらの疾病状態は喘息、リウマチ様関節炎、骨関節炎、骨形成異常、糸球体腎炎、多発性硬化症、グレーヴズ眼病、筋無力症、インスリン−依存糖尿病、移植片拒絶反応、潰瘍性大腸炎やクローン病のような胃腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、およびアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬のような皮膚疾患を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は脳血管機能の改善剤として並びに他のＣＮＳ関連疾病例えば痴呆、アルツハイマー病、鬱病の治療に、および向知性剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）としても用いることができる。
【００３９】
本発明の化合物は、また、他の薬剤、例えばステロイド類、免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）またはＴ−細胞受容体（Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ブロッカーと組み合わせて投与するときに有益である。この場合、本化合物を投与すると他の化合ｂつの用量を低減することができるので、ステロイド類および免疫抑制剤の双方と関連している望ましくない副作用の出現を防止することができる。
【００４０】
本発明の化合物は、また、予防および／または治療的措置の後、種々の病因（ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）、例えば抗炎症薬（ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃縮された酸により誘発される侵食（ｅｒｏｓｉｖｅ）効果または潰瘍誘発（ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ）効果の抑制にも有効であることが示されている。単独でまたは制酸薬および／または抗分泌性薬剤と組み合わせて薬剤誘発潰瘍、消化器官潰瘍（ｐｅｐｔｉｃ ｕｌｃｅｒｓ）、Ｈ．ピロリ関連潰瘍、食道炎（ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ）および胃食道逆流病（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）のような胃腸病の予防的および／または治療的措置に用いることができる。
【００４１】
また、本発明の化合物は、また、病理的状況の措置であって、細胞または組織に対する障害が無酸素症（ａｎｏｘｉａ）のような状態なたは過剰のフリーラジカルの生成により発生する状況の措置にも用いることができる。そのような有利な効果の例としては、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明の化合物を移植器官貯蔵用の保存溶液または血液もしくは精液のような体液に添加したときの細胞および組織生存能力の延長である。本発明の化合物はまた組織修復および傷の治癒にも有益である。
【００４２】
本発明はまたヒトまたは動物の身体の治療方法に用いるための、特にＰＤＥ４阻害剤としてもしくはＴＮＦαのような前炎症性サイトカインの生成をブロックするために用いるための式（Ｉ）のヘテロ環化合物を提供する。
【００４３】
本発明はさらに有効成分として少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、製薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む製薬組成物を提供する。
【００４４】
好ましくは、これら組成物は経口、吸入、直腸（直腸）、経皮、点鼻（ｎａｓａｌ）、または非経口投与に適した剤形である。
【００４５】
上述の有効化合物と混合して本発明の組成物を形成する製薬的に許容し得る担体または希釈剤はそれ自体周知であり、実際に用いる賦形剤はなかんずく意図する、組成物の投与方法によって決まる。
【００４６】
本発明の組成物は好ましくは経口投与に適合される。経口投与用組成物は錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｚｅｓ）または発泡顆粒（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｇｒａｎｕｌｅｓ）、あるいはエリキシル剤、シロップまたは懸濁液のような液状製剤の形をとることができ、すべて本発明の化合物を１種以上含有する。かかる製剤は当業界において周知の方法により製造でき、例えば式（Ｉ）のヘテロ環化合物を製薬的に許容し得る担体または希釈剤と混合することにより製造することができる。
【００４７】
上述の組成物の調製に用いることができる希釈剤としては有効成分との適合性のある液体または固体希釈剤があり、所望により着色剤または香味剤を添加する。錠剤およびカプセル剤は有効成分を１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ含有するのが好都合である。化合物はまた当業界で知られた適当な天然または合成ポリマーでコートしたペレットに導入して徐放性を持たせたり、ポリマーとともに錠剤中に導入して同じ性質を持たせたりしてもよい。
【００４８】
経口用途に適合された液状組成物は溶液、懸濁液またはエロゾルの形にしてもよい。溶液は水性または水−アルコール性溶液で、例えばスクロースまたはソルビトールと併せてシロップを形成してもよい。懸濁液は不溶性またはマイクロカプセル化した形の本発明の有効化合物を水および他の許容し得る溶媒と合わせて、懸濁剤または香味剤とともに含むものであってもよい。
【００４９】
吸入用組成物を調製してもよく、これは凍結乾燥してもしなくてもよく、水または適当な注射液（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｌｕｉｄ）に溶解させてもよい。
【００５０】
人の治療では、ヘテロ環化合物の服用量は所望の効果および治療期間によって決まる；成人用服用量は一般に１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇである。一般に、医師は治療する患者の年齢と体重を考慮して薬用量（ｐｏｓｏｌｏｇｙ）を決める。
【００５１】
下記の実施例は本発明をさらに説明するものである。
【００５２】
【実施例】
実施例１
ａ）２−ベンゾイルニコチン酸のｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン（４５ｇ；１３．２モル）とオキシ塩化燐（５００ｍｌ）の混合物を還流下１時間沸騰させ、ついで過剰のオキシ塩化燐を減圧下に除去し、残滓を氷水で処理して塩化メチレンで二度抽出した。有機溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、溶媒を真空下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で除去した。得られた固形物をジエチルエーテル−石油エーテル１：１混合物を用いて集めて５−クロロ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを赤色固形物として得た（２５．４ｇ；収率８０％）。
ｂ）上述の化合物（１８．２；０．０７５モル）の無水テトラハイドロフラン（１８０ｍｌ）懸濁液に、ｔ−ブチルカーバゼート（１０．０ｇ；０．０７５モル）を添加し、混合物を還流下１時間沸騰させた。冷却後、結晶化した固形物を濾過して集めたところ、５−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを得た（２８．５ｇ）。この化合物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、塩化水素をエタノールに飽和させた溶液（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。形成された固形物を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して５−ヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン二塩酸塩を得た（２１．６ｇ；収率９２％）。
ｃ）５−ヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン二塩酸塩（１．２４ｇ；０．００４モル）の塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．９ml；０．０１３モル）を添加し、ついで室温で１５分間撹拌し、塩化ピバロイル（０．５ml；０．００４４モル）を徐々に添加した。室温で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）を添加し、形成された黄色固形物を濾過して集めジエチルエーテルで洗浄して中間体ヒドラジドを得た。この化合物をｎ−ブタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、還流下１５時間沸騰させ、冷却時、結晶化して生じた白色固形物を濾過して集めジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物を、シリカゲルと溶出液としての塩化メチレン−エタノール−水酸化アンモニウム２００：８：１とを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した。３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンを得た（０．８３ｇ；収率６９％）、融点１８８．１（差動走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７により決定）（表２の化合物８）。
【００５３】
表２の式（Ｉ）のヘテロ環化合物は本実施例に開示されている方法に従って調製したが、出発物質としては適切なものを用いた。
【００５４】
【表２】
【００５５】
【表３】
【００５６】
【表４】
【００５７】
【表５】
【００５８】
【表６】
【００５９】
下記の実施例は本発明の製薬学的組成物を具体的に説明するものである。
実施例２
それぞれ４０ｍｇの３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン（有効化合物）を含有する３０００個の吸入フラスコ（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ−ｆｌａｓｋｓ）を下記のように調製した。
【００６０】
有効化合物 １２０ ｇ
ソルビタントリオレエート ４ ｇ
噴射剤 ６０ ｌ
調製
これらの成分を用いて調製した微結晶性懸濁液を、吸入フラスコに充填機で１フラスコ当たり２０ｍｌ容量で導入した。これらのフラスコに適当な弁を取り付け、各始動（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）毎に０．２ｍｌの懸濁液（有効化合物０．４ｍｇ）が放出されるようにした。
実施例３
それぞれ２０ｍｇの３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン（有効化合物）を含有する１５，０００個のカプセル剤を下記処方で調製した。
【００６１】
有効化合物 ３００ｇ
カルボキシでんぷんナトリウム ３３０ｇ
タルク １９５ｇ
水素添加ヒマシ油 １６５ｇ
コーンスターチ ４９５ｇ
方法
上述の成分を６０メッシュの篩を通して篩い、ついで適当なミキサー内で混合して１５，００個のゼラチンカプセル内に充填した。
本発明は、新規な治療に有効な複素環式化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤が喘息、非ステロイド抗炎症薬誘発胃腸障害およびアトピー性皮膚炎のような炎症およびアレルギー過程の治療に有効であることが知られている。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−８５，８４０は、不安緩解剤として有効である式：
【０００４】
【化４】
の一連のトリアゾロ−フタラジン誘導体を開示している。
【０００６】
我々は、上述の構造においてベンゾ（ｂｅｎｚｏ）環の代わりにピリジン環が存在するとサイクリックホスホジエステラーゼ（ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）、特に４型（ｔｙｐｅ４）サイクリックホスホエステラーゼを阻害し、かつ非常に催吐活性が低い（イヌに嘔吐を誘発する際にロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）よりも１０〜１００倍活性が低い）新規化合物を提供することを見いだした。
【０００７】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【０００８】
【化５】
（式中、
Ｒ1は水素原子または−（ＣＨ2）m−Ｙ基を表し、ここにｍは０−４の整数であり、Ｙはアルキル、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ノルボルニル（好ましくは２−ノルボルニル）もしくはフェニルアルケニル基、または芳香族基（好ましくはフェニルまたはピリジル）を表し、この芳香族基Ｙは場合によって１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ2は芳香族基（好ましくはフェニル、ナフチルもしくはチエニル）を表し、この芳香族基は場合によって１種以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；そして
Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子（好ましくはクロロ）またはアルキル基を表す）
の複素環式化合物、
およびそれらの製薬的に許容し得る塩類を提供する。
【００１０】
本発明の化合物中の基Ｒ1−Ｒ3に関して述べられているアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基およびアルコキシ基におけるような部分は、普通「低級」アルキルであり、すなわち、６以下、特に４以下の炭素原子を含有しており、炭化水素鎖は分岐していても直鎖であってもよい。アルキル基および部分の例はＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、ｉ−Ｃ3Ｈ7、ｎ−Ｃ4Ｈ9、ｉ−Ｃ4Ｈ9、イソアミルおよびネオペンチルである。これらの基のいずれか、例えばＲ1またはＲ2がキラル中心を有するときは、式（Ｉ）の化合物は光学異性を示し、これらの異性体も本発明の範囲内である。
【００１１】
Ｒ1の例は上述の好適なアルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルおよびシクロペンチルメチルである。
【００１２】
Ｒ2の例はフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、および３−ニトロフェニルである。
【００１３】
Ｒ3の例は水素、アルキルまたはクロロ、好ましくは８−または９−位のものである。
【００１４】
最も好適な本発明の化合物は６−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、および３−シクロブチルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンである。
【００１５】
本発明のさらなる特徴に従えば、式（Ｉ）の複素環式化合物は式（ＩＩ）：
【００１６】
【化６】
（式中、
Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）の相当するヒドラジン誘導体から一般式（ＩＩＩ）：
ＨＯＯＣ−Ｒ1 （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ1は上記定義の通りである）のカルボンの反応性酸誘導体との反応により製造することができる。このカルボン酸の反応性誘導体は例えばハライド（好ましくはクロライド）、酸無水物または混酸無水物であってもよい。
【００１８】
反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばメチレンクロライド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で有機窒素含有塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、−１０℃と＋６０℃の間の温度で行われる。この反応では、一般式（ＩＶ）の相当するヒドラジドが最初に形成される：
【００１９】
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りである）。このヒドラジド（ＩＶ）の有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールへの懸濁液を、例えば溶媒の沸点で加熱して相当する式（Ｉ）のヘテロ環化合物を得る。
【００２１】
式（ＩＩ）のヒドラジン誘導体は以下の方法によって製造してもよい。
１）式（Ｖ）：
【００２２】
【化８】
（式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、Ｒ4はアルキル基である）のヒドラゾンをハロゲン化燐またはオキシハロゲン化燐（好ましくは、オキシ塩化燐）と反応させて式（ＶＩ）：
【００２４】
【化９】
（式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、Ｘは塩素原子または臭素原子である）の中間化合物を形成し；
２）化合物（ＶＩ）を式（ＶＩＩ）：
Ｈ2Ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＲ5 （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ5はアルキル基である）
のアルキルカルバゼート（好ましくは、ｔ−ブチルカルバゼート）と反応させて、アルコキシカルボニルヒドラジン誘導体（ＶＩＩＩ）：
【００２６】
【化１０】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ5は上記定義の通りである）を得、そして
３）化合物（ＶＩＩＩ）をエタノールのような無水溶媒中で塩化水素で処理する。
【００２８】
式（Ｖ）のヒドラゾンとハロゲン化燐またはオキシハロゲン化燐との反応を過剰の試薬を用いて温度８０℃〜１２０℃で行い、ついで過剰の試薬を除去し、反応物を冷水に注ぐ。このようにして化合物（ＶＩ）が得られる。
【００２９】
（ＶＩ）の式（ＶＩＩ）をアルキルカーバゼートと反応させて相当するアルコキシカルボニルヒドラジンを得る反応は好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒の存在下、６０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う。
【００３０】
アルコキシカルボニルヒドラジン（ＶＩＩＩ）は例えばヒドラジン誘導体（ＩＩ）に室温で塩化水素−エタノール飽和溶液中で転換してもよい。
【００３１】
式（Ｖ）のヒドラゾン誘導体は既知化合物であり、相当する２−アシルニコチン酸から文献記載の既知方法により調製することができる。
【００３２】
モルモット心臓からのサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ４の阻害をＶｅｒｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７，１１６４−１１７１）記載の９６穴マイクロタイタープレートを用いて行った。
【００３３】
かかる試験の結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
化合物Ａは３−イソブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリドフタラジン、ＥＰ−Ａ−８５，８４０に含まれる化合物である。
【００３６】
表１から分かるように、式（Ｉ）の化合物はサイクリックホスホジエステラーゼ阻害剤、特に４型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤である。これらの化合物は、また、例えばＴＮＦαのような前炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインのあるものの生産をブロックすることができる。従って、アレルギー性、炎症性および免疫疾病並びに前炎症性サイトカインのブロックまたはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であるような疾病または状態の治療に用いることができる。
【００３７】
これらの疾病状態は喘息、リウマチ様関節炎、骨関節炎、骨形成異常、糸球体腎炎、多発性硬化症、グレーヴズ眼病、筋無力症、インスリン−依存糖尿病、移植片拒絶反応、潰瘍性大腸炎やクローン病のような胃腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、およびアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬のような皮膚疾患を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は脳血管機能の改善剤として並びに他のＣＮＳ関連疾病例えば痴呆、アルツハイマー病、鬱病の治療に、および向知性剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）としても用いることができる。
【００３９】
本発明の化合物は、また、他の薬剤、例えばステロイド類、免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）またはＴ−細胞受容体（Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ブロッカーと組み合わせて投与するときに有益である。この場合、本化合物を投与すると他の化合ｂつの用量を低減することができるので、ステロイド類および免疫抑制剤の双方と関連している望ましくない副作用の出現を防止することができる。
【００４０】
本発明の化合物は、また、予防および／または治療的措置の後、種々の病因（ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）、例えば抗炎症薬（ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃縮された酸により誘発される侵食（ｅｒｏｓｉｖｅ）効果または潰瘍誘発（ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ）効果の抑制にも有効であることが示されている。単独でまたは制酸薬および／または抗分泌性薬剤と組み合わせて薬剤誘発潰瘍、消化器官潰瘍（ｐｅｐｔｉｃ ｕｌｃｅｒｓ）、Ｈ．ピロリ関連潰瘍、食道炎（ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ）および胃食道逆流病（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）のような胃腸病の予防的および／または治療的措置に用いることができる。
【００４１】
また、本発明の化合物は、また、病理的状況の措置であって、細胞または組織に対する障害が無酸素症（ａｎｏｘｉａ）のような状態なたは過剰のフリーラジカルの生成により発生する状況の措置にも用いることができる。そのような有利な効果の例としては、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明の化合物を移植器官貯蔵用の保存溶液または血液もしくは精液のような体液に添加したときの細胞および組織生存能力の延長である。本発明の化合物はまた組織修復および傷の治癒にも有益である。
【００４２】
本発明はまたヒトまたは動物の身体の治療方法に用いるための、特にＰＤＥ４阻害剤としてもしくはＴＮＦαのような前炎症性サイトカインの生成をブロックするために用いるための式（Ｉ）のヘテロ環化合物を提供する。
【００４３】
本発明はさらに有効成分として少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、製薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む製薬組成物を提供する。
【００４４】
好ましくは、これら組成物は経口、吸入、直腸（直腸）、経皮、点鼻（ｎａｓａｌ）、または非経口投与に適した剤形である。
【００４５】
上述の有効化合物と混合して本発明の組成物を形成する製薬的に許容し得る担体または希釈剤はそれ自体周知であり、実際に用いる賦形剤はなかんずく意図する、組成物の投与方法によって決まる。
【００４６】
本発明の組成物は好ましくは経口投与に適合される。経口投与用組成物は錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｚｅｓ）または発泡顆粒（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｇｒａｎｕｌｅｓ）、あるいはエリキシル剤、シロップまたは懸濁液のような液状製剤の形をとることができ、すべて本発明の化合物を１種以上含有する。かかる製剤は当業界において周知の方法により製造でき、例えば式（Ｉ）のヘテロ環化合物を製薬的に許容し得る担体または希釈剤と混合することにより製造することができる。
【００４７】
上述の組成物の調製に用いることができる希釈剤としては有効成分との適合性のある液体または固体希釈剤があり、所望により着色剤または香味剤を添加する。錠剤およびカプセル剤は有効成分を１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ含有するのが好都合である。化合物はまた当業界で知られた適当な天然または合成ポリマーでコートしたペレットに導入して徐放性を持たせたり、ポリマーとともに錠剤中に導入して同じ性質を持たせたりしてもよい。
【００４８】
経口用途に適合された液状組成物は溶液、懸濁液またはエロゾルの形にしてもよい。溶液は水性または水−アルコール性溶液で、例えばスクロースまたはソルビトールと併せてシロップを形成してもよい。懸濁液は不溶性またはマイクロカプセル化した形の本発明の有効化合物を水および他の許容し得る溶媒と合わせて、懸濁剤または香味剤とともに含むものであってもよい。
【００４９】
吸入用組成物を調製してもよく、これは凍結乾燥してもしなくてもよく、水または適当な注射液（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｌｕｉｄ）に溶解させてもよい。
【００５０】
人の治療では、ヘテロ環化合物の服用量は所望の効果および治療期間によって決まる；成人用服用量は一般に１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇである。一般に、医師は治療する患者の年齢と体重を考慮して薬用量（ｐｏｓｏｌｏｇｙ）を決める。
【００５１】
下記の実施例は本発明をさらに説明するものである。
【００５２】
【実施例】
実施例１
ａ）２−ベンゾイルニコチン酸のｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン（４５ｇ；１３．２モル）とオキシ塩化燐（５００ｍｌ）の混合物を還流下１時間沸騰させ、ついで過剰のオキシ塩化燐を減圧下に除去し、残滓を氷水で処理して塩化メチレンで二度抽出した。有機溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した後、溶媒を真空下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で除去した。得られた固形物をジエチルエーテル−石油エーテル１：１混合物を用いて集めて５−クロロ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを赤色固形物として得た（２５．４ｇ；収率８０％）。
ｂ）上述の化合物（１８．２；０．０７５モル）の無水テトラハイドロフラン（１８０ｍｌ）懸濁液に、ｔ−ブチルカーバゼート（１０．０ｇ；０．０７５モル）を添加し、混合物を還流下１時間沸騰させた。冷却後、結晶化した固形物を濾過して集めたところ、５−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを得た（２８．５ｇ）。この化合物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、塩化水素をエタノールに飽和させた溶液（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。形成された固形物を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して５−ヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン二塩酸塩を得た（２１．６ｇ；収率９２％）。
ｃ）５−ヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン二塩酸塩（１．２４ｇ；０．００４モル）の塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．９ml；０．０１３モル）を添加し、ついで室温で１５分間撹拌し、塩化ピバロイル（０．５ml；０．００４４モル）を徐々に添加した。室温で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）を添加し、形成された黄色固形物を濾過して集めジエチルエーテルで洗浄して中間体ヒドラジドを得た。この化合物をｎ−ブタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、還流下１５時間沸騰させ、冷却時、結晶化して生じた白色固形物を濾過して集めジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物を、シリカゲルと溶出液としての塩化メチレン−エタノール−水酸化アンモニウム２００：８：１とを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した。３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンを得た（０．８３ｇ；収率６９％）、融点１８８．１（差動走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７により決定）（表２の化合物８）。
【００５３】
表２の式（Ｉ）のヘテロ環化合物は本実施例に開示されている方法に従って調製したが、出発物質としては適切なものを用いた。
【００５４】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
下記の実施例は本発明の製薬学的組成物を具体的に説明するものである。
実施例２
それぞれ４０ｍｇの３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン（有効化合物）を含有する３０００個の吸入フラスコ（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ−ｆｌａｓｋｓ）を下記のように調製した。
【００６０】
有効化合物 １２０ ｇ
ソルビタントリオレエート ４ ｇ
噴射剤 ６０ ｌ
調製
これらの成分を用いて調製した微結晶性懸濁液を、吸入フラスコに充填機で１フラスコ当たり２０ｍｌ容量で導入した。これらのフラスコに適当な弁を取り付け、各始動（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）毎に０．２ｍｌの懸濁液（有効化合物０．４ｍｇ）が放出されるようにした。
実施例３
それぞれ２０ｍｇの３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン（有効化合物）を含有する１５，０００個のカプセル剤を下記処方で調製した。
【００６１】
有効化合物 ３００ｇ
カルボキシでんぷんナトリウム ３３０ｇ
タルク １９５ｇ
水素添加ヒマシ油 １６５ｇ
コーンスターチ ４９５ｇ
方法
上述の成分を６０メッシュの篩を通して篩い、ついで適当なミキサー内で混合して１５，００個のゼラチンカプセル内に充填した。
Claims (10)
- 式（Ｉ）
Ｒ1は水素原子または−（ＣＨ2）m−Ｙ基を表し、ここにｍは０〜４の整数であり、Ｙはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ノルボルニルもしくはフェニルアルケニル基、またはフェニルもしくはピリジル基を表し、このフェニルもしくはピリジル基Ｙは場合によって１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ2はフェニル、ナフチルもしくはチエニル基を表し、このフェニル、ナフチルもしくはチエニル基は場合によって１種以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；そして
Ｒ3は水素もしくはハロゲン原子またはアルキル基を表す、
の化合物。 - 前記アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシ基が炭素数６以下であり、前記アルコキシカルボニル基が炭素数７以下であり、前記フェニルアルケニル基が炭素数１２以下である請求項１記載の化合物。
- Ｒ1が−（ＣＨ2）m−Ｙを表し、ここにｍが０または１を表し、そしてＹがＣ1-6アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルを表す請求項１または２記載の化合物。
- Ｒ2がフェニル基、ナフチル基またはチエニル基を表し、このＲ2基は場合によって１種以上のハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、シクロペントキシ基、ニトロ基またはジメチルアミノ基で置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ2がフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルまたは３−ニトロフェニル基を表す請求項４記載の化合物。
- Ｒ3が１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン骨格の８−もしくは９−位における水素原子、Ｃ1-6アルキル基または塩素原子を表す請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
- ６−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、および３−シクロブチルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンである請求項１記載の化合物。
- 式（Ｉ）
Ｒ1は水素原子または−（ＣＨ2）m−Ｙ基を表し、ここにｍは０〜４の整数であり、Ｙはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、ノルボルニルもしくはフェニルアルケニル基、またはフェニルもしくはピリジル基を表し、このフェニルもしくはピリジル基Ｙは場合によって１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ2はフェニル、ナフチルもしくはチエニル基を表し、このフェニル、ナフチルもしくはチエニル基は場合によって１種以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；そして
Ｒ3は水素またはハロゲン原子またはアルキル基を表す）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
法。 - 既知の治療法がホスホジエステラーゼ４を阻害することである状態の治療用の製剤であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬的に許容し得る塩を有効成分として含む製剤。
- 既知の治療法がホスホジエステラーゼ４を阻害することであるアレルギー性反応および疾患状態、炎症、潰瘍および免疫疾患を含む状態の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬的に許容し得る塩の使用方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701670A ES2137113B1 (es) | 1997-07-29 | 1997-07-29 | Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos. |
| ES9701670 | 1997-07-29 | ||
| PCT/EP1998/004340 WO1999006404A1 (en) | 1997-07-29 | 1998-07-13 | 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001512121A JP2001512121A (ja) | 2001-08-21 |
| JP4320118B2 true JP4320118B2 (ja) | 2009-08-26 |
Family
ID=8300216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000505162A Expired - Fee Related JP4320118B2 (ja) | 1997-07-29 | 1998-07-13 | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン誘導体およびそれらを含有する製薬組成物 |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6407108B1 (ja) |
| EP (1) | EP1001955B1 (ja) |
| JP (1) | JP4320118B2 (ja) |
| KR (1) | KR20010022353A (ja) |
| CN (1) | CN1135231C (ja) |
| AR (1) | AR015927A1 (ja) |
| AT (1) | ATE207069T1 (ja) |
| AU (1) | AU737709B2 (ja) |
| BG (1) | BG64448B1 (ja) |
| BR (1) | BR9810829B1 (ja) |
| CA (1) | CA2298935A1 (ja) |
| CO (1) | CO4970780A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ290208B6 (ja) |
| DE (1) | DE69802100T2 (ja) |
| DK (1) | DK1001955T3 (ja) |
| EE (1) | EE04313B1 (ja) |
| EG (1) | EG24041A (ja) |
| ES (2) | ES2137113B1 (ja) |
| HK (1) | HK1024914A1 (ja) |
| HU (1) | HUP0004708A3 (ja) |
| ID (1) | ID24506A (ja) |
| IL (1) | IL134081A (ja) |
| MY (1) | MY118796A (ja) |
| NO (1) | NO315118B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ502356A (ja) |
| PE (1) | PE111099A1 (ja) |
| PL (1) | PL191031B1 (ja) |
| PT (1) | PT1001955E (ja) |
| RU (1) | RU2202552C2 (ja) |
| SI (1) | SI1001955T1 (ja) |
| SK (1) | SK284046B6 (ja) |
| TR (1) | TR200000243T2 (ja) |
| TW (1) | TW542837B (ja) |
| UA (1) | UA60339C2 (ja) |
| WO (1) | WO1999006404A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA986248B (ja) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2792938B1 (fr) | 1999-04-28 | 2001-07-06 | Warner Lambert Co | NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV |
| EP2193808A1 (en) | 1999-08-21 | 2010-06-09 | Nycomed GmbH | Synergistic combination |
| WO2002080974A1 (fr) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Sankyo Company, Limited | Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine |
| EA008108B1 (ru) * | 2001-09-19 | 2007-04-27 | Алтана Фарма Аг | Комбинация нспвлс и ингибитора pde-4 |
| FR2832711B1 (fr) * | 2001-11-26 | 2004-01-30 | Warner Lambert Co | Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation |
| CN100572381C (zh) * | 2002-11-06 | 2009-12-23 | Aska制药株式会社 | 吡唑并二氮杂萘衍生物 |
| ES2211344B1 (es) | 2002-12-26 | 2005-10-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| US20050187278A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-08-25 | Pharmacia Corporation | Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| RU2246496C1 (ru) * | 2003-09-12 | 2005-02-20 | Тец Виктор Вениаминович | Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов |
| ES2251866B1 (es) | 2004-06-18 | 2007-06-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
| US8008317B2 (en) * | 2005-06-10 | 2011-08-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activtiy |
| CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| US8193356B2 (en) | 2005-09-15 | 2012-06-05 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocycle compound, and production process and application thereof |
| EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| US7683060B2 (en) | 2006-08-07 | 2010-03-23 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
| MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| PL2099447T3 (pl) | 2006-11-22 | 2013-06-28 | Incyte Holdings Corp | Imidazotriazyny i imidazopirmidyny jako inhibitory kinaz |
| WO2009089027A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health | Phosphodiesterase inhibitors |
| HUE034716T2 (hu) | 2008-05-21 | 2018-02-28 | Incyte Holdings Corp | 2-Fluor-N-metil-4-[7-(kinolin-6-il-metil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-il]benzamid sói és eljárások ezek elõállítására |
| EP2196465A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-16 | Almirall, S.A. | (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
| EP2519526B1 (en) | 2009-12-31 | 2014-03-26 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| CN102812027B (zh) | 2010-02-03 | 2015-01-07 | 因西特公司 | 作为C-MET抑制剂的咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪 |
| EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
| EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
| WO2012098387A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3122670A1 (de) | 1981-06-06 | 1982-12-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen" |
| PH21834A (en) * | 1982-01-18 | 1988-03-17 | Lepetit Spa | New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives |
| AU7238191A (en) * | 1990-02-19 | 1991-09-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom |
| JP3245165B2 (ja) * | 1991-10-09 | 2002-01-07 | シンテックス（ユー・エス・エイ）・インコーポレイテッド | ピリドピリダジノンおよびピリダジンチオン化合物 |
| GB9514465D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
-
1997
- 1997-07-29 ES ES009701670A patent/ES2137113B1/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-13 UA UA2000010486A patent/UA60339C2/uk unknown
- 1998-07-13 CA CA002298935A patent/CA2298935A1/en not_active Abandoned
- 1998-07-13 IL IL13408198A patent/IL134081A/en active IP Right Grant
- 1998-07-13 CN CNB988081210A patent/CN1135231C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 SK SK86-2000A patent/SK284046B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 CZ CZ2000333A patent/CZ290208B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 HU HU0004708A patent/HUP0004708A3/hu unknown
- 1998-07-13 RU RU2000104863/04A patent/RU2202552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 PL PL338214A patent/PL191031B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 KR KR1020007000932A patent/KR20010022353A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-13 PT PT78400158T patent/PT1001955E/pt unknown
- 1998-07-13 BR BRPI9810829-8A patent/BR9810829B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 EP EP98940218A patent/EP1001955B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 TR TR2000/00243T patent/TR200000243T2/xx unknown
- 1998-07-13 WO PCT/EP1998/004340 patent/WO1999006404A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-07-13 JP JP2000505162A patent/JP4320118B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 NZ NZ502356A patent/NZ502356A/xx unknown
- 1998-07-13 ID IDW20000180A patent/ID24506A/id unknown
- 1998-07-13 EE EEP200000052A patent/EE04313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 DK DK98940218T patent/DK1001955T3/da active
- 1998-07-13 SI SI9830042T patent/SI1001955T1/xx unknown
- 1998-07-13 DE DE69802100T patent/DE69802100T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-13 AU AU88612/98A patent/AU737709B2/en not_active Ceased
- 1998-07-13 AT AT98940218T patent/ATE207069T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 ES ES98940218T patent/ES2162466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-14 ZA ZA986248A patent/ZA986248B/xx unknown
- 1998-07-16 TW TW087111560A patent/TW542837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-27 MY MYPI98003421A patent/MY118796A/en unknown
- 1998-07-28 CO CO98042905A patent/CO4970780A1/es unknown
- 1998-07-29 AR ARP980103719A patent/AR015927A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-29 EG EG88998A patent/EG24041A/xx active
- 1998-07-30 PE PE1998000682A patent/PE111099A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-26 NO NO20000394A patent/NO315118B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-01-27 BG BG104112A patent/BG64448B1/bg unknown
- 2000-01-28 US US09/496,019 patent/US6407108B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 HK HK00103595A patent/HK1024914A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-08 US US10/038,777 patent/US20020183326A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4320118B2 (ja) | １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン誘導体およびそれらを含有する製薬組成物 | |
| JPH08269060A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| JPH054983A (ja) | イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤 | |
| EP0640606A1 (en) | Thienopyrimidine derivatives, their production and use | |
| JP4916662B2 (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換２，４−ジヒドロ−ピロロ（３，４−ｂ）−キノリン−９−オン誘導体 | |
| JP2006516653A (ja) | キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法 | |
| TW200300344A (en) | Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives, compositions containing them, method of preparation and use | |
| JPH05155887A (ja) | アゾール誘導体 | |
| JP2008521854A (ja) | 新規ピリドチエノピリミジン誘導体 | |
| SK103093A3 (en) | New active compounds | |
| JPH03170465A (ja) | ピリダジン誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JP2002524460A (ja) | 男性の勃起機能障害の処置のための５−ヘテロシクリルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン | |
| JPH0344392A (ja) | ４Ｈ‐インドロ〔１，２‐ｄ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３‐ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンおよびその製造法 | |
| MXPA00000910A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0259582A (ja) | 坑潰瘍活性を有する薬剤および化合物 | |
| JPS58172391A (ja) | １Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの置換エテニル誘導体 | |
| JPH02290878A (ja) | ベンゾチエノ（フロ）ピリジン誘導体 | |
| JPH037227A (ja) | ５―ｈｔ↓３レセプタ拮抗剤 | |
| NZ241635A (en) | 10,11-dihydro-10,5-(iminomethano)-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene derivatives and pharmaceutical compositions | |
| JPS6038392B2 (ja) | ナフチリジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2000239277A (ja) | イミダゾキナゾリン誘導体 | |
| DK149626B (da) | Azepino(1,2-a)pyrimidinderivater eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og et pharmaceutisk praeparat indeholdende disse | |
| JPS5951285A (ja) | イミダゾピリドキナゾリノン類化合物 | |
| JPS63277676A (ja) | エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050420 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080902 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080902 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081028 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090123 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090312 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090216 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090427 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090526 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090601 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120605 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120605 Year of fee payment: 3 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |