CZ290208B6 - Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ290208B6
CZ290208B6 CZ2000333A CZ2000333A CZ290208B6 CZ 290208 B6 CZ290208 B6 CZ 290208B6 CZ 2000333 A CZ2000333 A CZ 2000333A CZ 2000333 A CZ2000333 A CZ 2000333A CZ 290208 B6 CZ290208 B6 CZ 290208B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
triazolo
pyrido
carbon atoms
pyridazine
alkyl
Prior art date
Application number
CZ2000333A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2000333A3 (cs
Inventor
Ferrer Jordi Gracia
Crespo Ma Isabel Crespo
Noverola Armando Vega
Garcia Andrés Fernandez
Original Assignee
Almirall Prodesfarma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall Prodesfarma S. A. filed Critical Almirall Prodesfarma S. A.
Publication of CZ2000333A3 publication Critical patent/CZ2000333A3/cs
Publication of CZ290208B6 publication Critical patent/CZ290208B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n. H, -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-Y, m je slo 0 a 4 a Y C.sub.1-6.n.alkyl, halogenC.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.1-6.n.alkoxykarbonyl, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, norbornyl, nebo C.sub.7-12.n.fenylalkenyl nebo fenyl nebo pyridyl, p°i em skupina Y je pop° pad substituov na jedn m nebo n kolika halogeny, R.sup.2.n. fenyl, naftyl nebo thienyl, kter jsou pop° pad substituov ny jedn m nebo n kolika atomy halogenu, nebo skupinou C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkoxy, C.sub.3-6.n.cykloalkoxy, methylendioxy, NO.sub.2.n., di(C.sub.1-6.n.alkyl)amino a trifluormethyl a R.sup.3 .n. H, halogen nebo C.sub.1-6.n.alkyl, a jeho farmaceuticky p°ijateln soli jsou jako to inhibitory fosfodiester zy 4 vhodn pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk nap° klad k o et°ov n z n tliv²ch a alergick²ch proces , jako je astma, nesteroid ln protiz n tliv gastrointestin ln po kozen vyvolan drogami a atopick dermatitis.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových terapeuticky užitečných heterocyklických sloučenin, způsobu jejich přípravy, jejich použití a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že inhibitory fosfodiesterázy 4 (PDE 4) jsou vhodné k ošetřování zánětlivých a alergických procesů, jako je astma, nesteroidální protizánětlivé gastrointestinální poruchy 15 vyvolané drogami a atopická dermatitida.
Evropský patentový spis číslo EP-A-85840 se týká řady derivátů triazoloftalazinu obecného vzorce
které jsou vhodné jako anxiolytická činidla.
Nyní se s překvapením zjistilo, že zavedením pyridonového kruhu místo benzenového kruhu v uvedené struktuře se získají nové sloučeniny, které inhibují cyklické fosfodiesterázy, obzvláště typu cyklické fosfodiesterázy 4 a mají velmi nízkou emetickou aktivitu (10 až 100* méně aktivní 25 než rolipram při snižování zvracení psů).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu obecného vzorce I
-1 CZ 290208 B6 kde znamená
R1 atom vodíku nebo skupinu -(CHijm-Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, norbomylovou nebo fenylalkenylovou s až 12 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, přičemž skupina Y je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenu,
R2 skupinu fenylovou, naftylovou nebo thienylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenu, nebo skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trifluormethylovou skupinou, a
R3 atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
Alkylovými, halogenalkylovými, alkenylovými nebo alkinylovými skupinami a podíly, například jako v případě alkoxyskupin, ve významu symbolu R1 až R3 v obecném vzorci I, se míní zpravidla „nižší“ skupiny s až 6 a zejména až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Příklady alkylových skupin a podílů jsou skupiny methylová, ethylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, izoamylová nebo neopentylová skupina.
Má-li některé ze skupin symbolu R1 až R3 chirální střed, vykazují sloučeniny obecného vzorce I optický izomerizmus a izomeiy spadají do rozsahu vynálezu.
Jako příklady skupin symbolu R1 se uvádějí shora jmenované alkylové skupiny, skupina cyklopropylová, cyklopropylmethylová, cyklobutylová, cyklobutylmethylová, cyklopentylová a cyklopentylmethylová skupina.
Jako příklady skupin symbolu R2 se uvádějí skupina fenylová, 3-chlorfenylová, 4-chlorfenylová, 3-fluorfenylová, 4-fluorfenylová a 3-nitrofenylová.
Jako příklady skupin symbolu R3 se uvádějí atom vodíku, skupina alkylová nebo atom chloru, s výhodou v poloze 8 nebo 9.
Nejvýhodnějšími sloučeninami podle vynálezu jsou:
6-(4-fluorfenyl)-3-izobutyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin, 3-cyklopropylmethyl-6-(3-nitrofenyI)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin, 3-cyklopropyl-6-fenyl-l ,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin a 3-cyklobutylmethyl-6-(3-nitrofenyl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu spočívá vtom, že se nechá reagovat hydrazid obecného vzorce Π
(Η), kde R2 a R3 mají shora uvedený význam, s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III
HOOC-R1 (ΙΠ), kde R1 má shora uvedený význam. Reaktivním derivátem uvedené karboxylové kyseliny může být například halogenid (s výhodou chlorid), anhydrid nebo smíšený anhydrid.
Reakce se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je methylenchlorid, dioxan nebo tetrahydrofúran, v přítomnosti dusíkaté organické zásady, například triethylaminu a při teplotě -10 až +60 °C. Při reakci se napřed vytváří odpovídající hydrazid obecného vzorce IV
HN-NHOC-R 1
(IV) , kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam. Suspenze tohoto hydrazidu obecného vzorce IV v organickém rozpouštědle, jako je dioxan, tetrahydrofúran, izopropanol nebo n-butanol se zahřívá například na teplotu varu rozpouštědla k získání odpovídající heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I.
Derivát hydrazinu obecného vzorce II se může připravovat tak, že se
1) nechá reagovat hydrazon obecného vzorce V
(V),
-3CZ 290208 B6 kde R2 a R3 mají shora uvedený význam a R4 znamená alkylovou skupinu, sfosforhalogenidem nebo s fosforoxyhalogenidem (s výhodou s fosforoxychloridem) za vytvoření meziproduktu obecného vzorce VI
(VI), kde R2 a R3 mají shora uvedený význam a X znamená atom chloru nebo bromu,
2) nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI s alkylkarbazátem (s výhodou terc.-butylkarbazátem) obecného vzorce VII
H2N-NH-COOR5 (VII), kde znamená R5 alkylovou skupinu, za získání derivátu alkoxykarbonylhydrazinu obecného vzorce VIII
(Vlil), kde R2, R3 a R5 mají shora uvedený význam, a
3) sloučenina obecného vzorce VIII se zpracovává chlorovodíkem v bezvodém rozpouštědle, jako je ethanol.
Reakce hydrazonu obecného vzorce V shalogenidem fosforu nebo oxyhalogenidem fosforu se provádí v nadbytku reakčního činidla při teplotě 80 °C až 120 °C, pak se nadbytek reakčního činidla odstraní a reakční směs se vlije do studené vody. Tak se získá sloučenina obecného vzorce VI.
Reakce sloučeniny obecného vzorce VI s alkylkabarbazátem obecného vzorce VII k získání odpovídajícího derivátu alkoxy karbonylhydrazinu obecného vzorce VIII se provádí s výhodou v přítomnosti organického vzorce VIII se provádí s výhodou v přítomnosti organického rozpouštědla jako je tetrahydrofuren nebo dioxan, při teplotě 60 °C až do teploty varu reakčního prostředí.
Derivát alkoxykarbonylhydrazinu obecného vzorce VIII se může například transformovat na derivát hydrazinu obecného vzorce II při teplotě místnosti v roztoku nasyceném chlorovodíkem.
-4CZ 290208 B6
Deriváty hydrazonu obecného vzorce V jsou známé sloučeniny, které lze připravit z odpovídající 2-acylnikotinové kyseliny známými, v literatuře popsanými způsoby.
Inhibice cyklické nukleotidové fosfodiesterázy 4 ze srdcí morčat se provádí na 96-důlkových 5 mikrotitračních destičkách způsobem, který popsal Verghese a kol. (Molecular Pharmacology 47, str. 1164 až 4474 (1995)). Výsledky těchto zkoušek jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Sloučenina * PDE 4 IC50 (μΜ)
A 10
6 2
7 0,3
12 3
31 0,2
47 0,7
55 0,2
60 0,1
61 2
109 0,04
112 0,7
113 0,2
* viz struktury v tabulce II
Sloučeninou A je 3-izobutyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[3,4—ajftalazin (sloučenina uvedená 15 v evropském patentovém spise číslo EP-A-85840).
Jak patrno z tabulky I, jsou sloučeniny obecného vzorce I inhibitory cyklické fosfodiesterázy, zejména inhibitory typu 4 cyklické AMP fosfodiesterázy. Sloučeniny jsou také schopny blokovat produkci určitých prozánětlivých cytokinů, například TNFa. Lze jich tedy použít k ošetřování 20 alergických, zánětlivých a imunologických poruch, stejně jako nemocí nebo stavů, při kterých by blokáda prozánětlivých cytokinů nebo selektivní inhibice PDE 4 mohla být užitečná.
K těmto chorobným stavům patří astma, revmatická artritida, osteoartritida, osteoporóza, poruchy tvorby kostí, glomerulonefritida, roztroušená skleróza, Gravesova oftalmopatie, myastenia gravis, 25 dibetes mellitus závislá na inzulínu, odhojování štěpů, gastrointestinální poruchy jako je ulcerativ colitis nebo Crohnova nemoc, septický šok, úzkostný respirační syndrom dospělých a kožní choroby jako atopická dermatitida, kontaktní dermatitida, akutní dermatomyostitida a lupénka.
Použít jich lze také ke zlepšení cerebrovaskulámí funkce stejně jako k léčení ostatních chorob 30 souvisejících s centrální nervovou soustavou, jako je demence, Alzheimerova nemoc, deprese a jako nootropických činidel.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také příznivé při podávání v kombinace s jinými drogami, jako jsou steroidy a imunodepresivní činidla, jako cyklosporin A, rapamycin nebo blokátory receptorů 35 T-buněk. V tomto případě umožňuje podávání sloučenin podle vynálezu snížit dávky ostatních drog, čímž se brání nežádoucím vedlejším účinkům spojených jak se steroidy tak s imunosupresanty.
Sloučeniny podle vynálezu prokázaly také svoji účinnost při blokování, po preventivní nebo 40 kurativní léčbě, erozivních a ulcerogenických jevů, vyvolaných řadou etiologických činidel, jako jsou protizánětlivé drogy (steroidní nebo nesteroidní protizánětlivá činidla), stres, amonie, ethanol a koncentrované kyseliny. Lze jich použít samotných nebo v kombinaci s antacidy a/nebo
-5CZ 290208 B6 s antisekrečními drogami při preventivní nebo kurativní léčbě gastrointestinálních patologií, jako jsou drogami vyvolané vředy, peptické vředy, vředy související s H. Pylori, esofagitis a gastroesofageální onemocnění, při kterém se obsah žaludku vrací do jícnu.
Lze jich použít také k léčení patologických jevů, kdy je poškození buněk nebo tkání vyvoláno stavy, jako je anoxie nebo produkce nadbytku volných radikálů. Příklady takových příznivých účinků jsou ochrana srdeční tkáně po okluzi koronární arterie nebo prodloužení životnosti buněk a tkání přidáváním sloučenina podle vynálezu k uchování roztoků určených k uložení transplantačních orgánů nebo tekutin, jako je krev nebo sperma. Jsou užitečné také při regeneraci tkání a hojení ran.
Vynález se týká také heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I k použití při způsobech ošetřování lidských nebo zvířecích těl léčením, zejména k použití jako inhibitorů PDE 4 nebo k blokování produkce prozánětlivého cytokinu, jako je TNFa.
Podstatou vynálezu je také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu heterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
S výhodou jsou sloučeniny ve formě vhodné pro orální, inhalační, rektální, transdermální, nasální, topické nebo parenterální podání.
Farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, které se mísí s alespoň jednou účinnou látkou ke zpracování na formu prostředků podle vynálezu, jsou o sobě známé a běžně používané excipienty volené, kromě jiného, podle způsobu podání prostředků.
S výhodou jsou sloučeniny podle vynálezu upraveny k orálnímu podání. Prostředky k orálnímu podání mohou mít formu tablet, kapslí, pastilek nebo šumivých granulí nebo tekutých prostředků, jako jsou elixíry, sirupy nebo suspenze, přičemž každý prostředek obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu. Takové prostředky se vyrábějí v oboru známými způsoby, například smísením heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo rozpouštědlem.
Ředidla, kterých je možno použít k přípravě prostředků, jsou tekutá a pevná ředidla, která jsou kompatibilní s účinnou látkou a popřípadě s barvicími a ochucovacími činidly. Tablety nebo kapsle obsahují obvykle 1 až 100 mg a s výhodou 5 až 50 mg účinné látky. Sloučeniny mohou být také začleněny do pelet povlečených přírodními nebo syntetickými polymery, známými v oboru, k vytváření charakteristiky postupného uvolňování nebo mohou být začleněny s polymery do tablet k vytvoření stejných vlastností.
Tekuté prostředky, upravené k orálnímu podání, mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo aerosolů. Roztoky mohou být vodné nebo vodnoalkoholické a například ve spojení se sacharózou nebo se sorbitolem vytvářejí sirup. Suspenze mohou obsahovat nerozpustné nebo mikrozapouzdřené formy účinné látky podle vynálezu spolu s vodou a s jinými vhodnými rozpouštědly a spolu se suspenzačním činidlem nebo s ochucovacím činidlem.
Prostředky k inhalování mohou být ve formě roztoků, suspenzí nebo mikronizovaného prášku, obsažených ve vhodném inhalátoru.
Mohou se připravovat prostředky k parenterálnímu injektování, které jsou popřípadě vysušeny vymrazováním a které mohou být rozpuštěny ve vodě nebo ve vhodné parenterálně injektovatelné tekutině.
-6CZ 290208 B6
V humánní terapii závisí dávky heterocyklické sloučeniny na žádoucím účinku a trvání léčby; dávky pro dospělé jsou zpravidla 1 až 100 mg na den. Obecně určí dávkování lékař na základě skutečností, jako jsou věk a hmotnost léčeného pacienta.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Směs terc.-butoxykarbonylhydrazonu 2-benzonikotinové kyseliny (45 g, 13,2 mol) voxychloridu fosforečném (500 ml) se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem, načež se přebytek oxychloridu fosforečného odstraní za sníženého tlaku, zbytek se zpracuje ledovou vodou a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Organický roztok se promyje 4 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Získaná pevná látka se zpracovává směsí diethyletheru a petroletheru 1 : 1 za získání 5-chlor-8-fenyIpyrido[2,3-d]pyridazinu v podobě červené pevné látky (25,4 g, výtěžek 80 %).
b) Do suspenze shora uvedené sloučeniny (18,2 g, 0,075 mol) vbezvodém tetrahydrofuranu (180 ml) se přidá terc.-butylkarbazát (10,0 g, 0,075 mol) a směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Po vychladnutí se krystalická pevná látka odfiltruje a získá se 5-tercbutoxykarbonylhydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazin (28,5 g). Tato sloučenina se rozpustí v ethanolu (150 ml), přidá se nasycený roztok chlorovodíku v ethanolu (100 ml) a výsledná směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Vytvořená pevná látky se odfiltruje a promyje se diethyletherem za získání 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazindihydrochloridu (21,6 g, výtěžek 92 %).
c) Do suspenze 5-hydrazino-8-fenylpyrido[2,3-d]pyridazindihydrochloridu (1,24 g, 0,004 mol) v methylenchloridu (30 ml) se přidá triethylamin (1,9 ml, 0,013 mol) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pomalu se přidá pivaloylchlorid (0,5 ml, 0,0044 mol). Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, přidá se voda (30 ml), vzniklá žlutá pevná látka se odfiltruje a promyje se diethyletherem za získání hydrazidového meziproduktu. Tato sloučenina se suspenduje v n-butanolu (30 ml), vaří se 15 hodin pod zpětným chladičem a po vychladnutí se filtrací oddělí bílá krystalická látka a promyje se diethyletherem. Získaná pevná látka se čistí bleskovou sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití systému methylenchlorid/ethanol/ hydroxid amonný 200:8:1 jako elučního činidla. Získá se 3-terc.-butyl-6-fenyl-l,2,4triazolo-[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazin (0,83 g, 96% výtěžek) o teplotě tání 188,1 °C (stanoveno způsobem diferenciální snímací kalirimetrie, Perkin Elmer DSC-7 [sloučenina 8 v tabulce II]).
Heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle tabulky Π se připraví způsobem podle tohoto příkladu za použití odpovídajících výchozích látek.
Tabulka II
Sloučenina R‘ R- RJ t.t. °C
1 H c6h5 H 215,8
2 ch3 c6h5 H 215,9
3 c2h5 c6h5 H 194,1
4 c3h7 c6h5 H 168,1
5 í-C3H7 c6h5 H 176,8
6 Π—C4H9 c6h5 H 162,9
7 i—C4H9 c6h5 H 179,7
8 t—C4H9 c5h5 H 188,1
9 n-CsHn c6h5 H 137,4
10 neopentyl c6h5 H 216,3
11 t-amyl csh5 H 153
12 cyklopropyl c6h5 H 244,3
13 cyklobutyl c6h5 H 218
14 cyklopentyl c6h5 H 202,4
15 cyklohexyl c6h5 H 196,3
16 cyklopropyl-CH2 c6h5 H 195
17 cyklobutyl-CH2 c6h5 H 183
18 cyklopentyl-CH2 c6h5 H 193
19 cyklohexyl-CH2 c6h5 H 212,8
20 2-norbomyl-CH2 c6h5 H 217
21 c6h5 c6h5 H 304,1
22 c6h5-ch2 c6h5 H 192
23 c6h5-ch2ch2 c6h5 H 176
24 c6h5-chich c6h5 H 278
25 cf3 CfiHí H 192,5
26 h3co-ch2 c6H5 H 159
27 2-ClC6H4 c6h5 H 206
28 4-pyridyl c6h3 H 333,4
29 ch3 4-FC6H4 H 276
30 Π—C4H9 4-FC6H4 H 111
31 i—C4H9 4-FC6H4 H 135
32 t—-C4H9 4-FC6H4 H 195
33 neopentyl 4-FC6H4 H 216
34 cyklopropyl 4-FC6H4 H 245
35 cyklohexyl 4-FC6Hi H 177
36 cyklopropyl-CH2 4-FC6H4 H 160
37 cyklobutyl-CH2 4-FC6H4 H 132
38 cyklopentyl-CH2 4-FC6H4 H 162
39 2-norbomyl-CH2 4-FC6H4 H 161
40 C6H5-CHjCH 4-FC6H4 H 272
-8CZ 290208 B6
Tabulka II - pokračování
Sloučenina R1 R2 R3 t.t. °C
41 C2H5OOC-CH2 4-FC6H4 H 185
42 í-C4H9 3-FC6H4 H 147
43 neopentyl 3-FC6H4 H 190
44 cyklopropyl 3-FC6H4 H 222
45 cyklopropyl-CH2 3-FC6H4 H 174
46 cyklobutyl-CH2 3-FC6H4 H 139
47 cyklopentyl-CH2 3-FC6H4 H 145
48 i—C4H9 2-FC6H4 H 202
49 t—C4H9 2-FCeH, H 212
50 neopentyl 2-FC6ÍL H 235
51 cyklopropyl 2-FC6H, H 262
52 cyklopropyl-CH2 2-FCfiIL! H 224
53 i—C4H9 4-ClC6H4 H 133
54 cyklopropyl 4-ClC6H4 H 208
55 Í—C4H9 3-ClC6H4 H 113
56 t—C4H9 3-ClC6H4 H 160
57 neopentyl 3-ClC6H4 H 177
58 t-amyl 3-ClC6H4 H 150
59 cyklopropyl 3-CICsH, H 189
60 cyklopropyl-CH2 3-ClC6H4 H 136
61 cyklobutyl-CH2 3-C1C6H4 H 156
62 cyklopentyl-CH2 3-C1C6H4 H 147
63 Í—C4H9 2_C1C6H4 H 182
64 neopentyl 2-ClC6H4 H 216
65 cyklopropyl 2-ClC6H4 H 198
66 Í~C4H9 4-BrC6H4 H 135
67 neopentyl 4-BrC6H4 H 204
68 cyklopropyl 4-BrC6H4 H 208
69 cyklopropyl-CH2 4-BrC6H4 H 140
70 cyklopentyl-CH2 4-BrC6H4 H 187
71 2-norbomyl-CH2 4-BrC6H4 H 174
72 Í-C4H9 3-BrC6H4 H 152
73 t—C4H9 S-BrCéHj H 160
74 neopentyl S-BrCůH, H 177
75 cyklopropyl 3-BrC6H4 H 186
76 cyklopentyl-CH2 3-BrC6H} H 143
77 i—C4H9 3,4-diClC6H3 H 143
78 neopentyl 3,4-diClC6H3 H 215
79 i—C4H9 3-CH3C6H4 H 119
80 cyklopropyl 3-CH3C6H4 H 206
81 i—C4H9 2-CH3C6H4 H 147
82 neopentyl 2-CH3C6H4 H 191
83 cyklopropyl 2-CH3C6H4 H 200
84 i—C4H9 3,4-diCH3C6H3 H 165
85 neopentyl 3,4-diCH3C6H3 H 184
86 cyklopropyl 3,4-diCH3C6H3 H 182
87 cyklohexyl 3,4-diCH3C6H3 H 211
88 cyklopentyl-CH2 3,4-diCH3C6H3 H 144
89 Í-C4H9 3-CF3C6H4 H 139
90 cyklopropyl 3-CF3C6H4 H 172
91 cyklopentyl-CH2 3-CF3C6H4 H 141
-9CZ 290208 B6
Tabulka II - pokračování
Sloučenina R1 -2 R3 t.t. °C
92 1-C4H9 4-CH3OC6H4 H 177
93 cyklopropyl 4-CH3OC6H4 H 164
94 1-C4H9 3-CH3OC6H4 H 119
95 neopentyl 3-CH3OC6H4 H 155
96 cyklopropyl 3-CH3OC6H4 H 192
97 1-C4H9 2-CH3OC6H4 H 181
98 cyklopropyl 2-CH3OC6H4 H 211
99 cyklopropyl 3,4-diCH3OC6H3 H 177
o-ZV
100 í-C4H9 H 158
101 t—C4H9 H 251
□-ΛΑ-
102 neopentyl H 208
ο-ΛΛ-
103 cyklopropyl H 208
104 Í—C4H9 H 193
105 t—C4H9 H 210
106 neopentyl [><K H 219
107 cyklopropyl D-<k H 162
108 Í-C3H7 3-NO2C6H4 H 176
109 1-C4H9 3-NO2C6H4 H 178
110 neopentyl 3-NO2C6H4 H 229
111 cyklopropyl 3-NO2C6H4 H 234
112 cyklopropyl-CH2 3-NO2C6H4 H 164
113 cyklobutyl-CH2 3-NO2C6H4 H 150
114 cyklopentyl-CH2 3-NO2C6H4 H 183
115 cyklopropyl 3-(CH3)2NC6H4 H 213
116 Í~C4H9 2-naphthyl H 140
117 cyklopropyl 2-naphthyl H 212
118 i—C4H9 2-thienyl H 196
119 cyklopropyl 2-thienyl H 214
120 i—C4H9 3-thienyl H 166
- 10CZ 290208 B6
Tabulka II - pokračování
Sloučenina R1 R2 R3 t.t. °C
121 cyklopropyl 3—thienyl H 183
122 Í~C4H9 c6h5 8-H3C 170
123 neopentyl c6h5 8-H3C 221
124 cyklopropyl c6h5 8-H3C 185
125 cyklopentyl-CH2 c6h5 8-H3C 163
126 2-norbomyl-CH2 c6h5 8-H3C 193
127 i—C4H9 c6h5 9—Cl 174
128 cyklopropyl c6h5 9-C1 149
129 cyklopropyl-CH2 c6h5 9—Cl 175
130 cyklopentyl-CH2 c6h5 9-C1 175
Následující příklady objasňují příkladné farmaceutické prostředky podle vynálezu.
Příklad 2
Připraví se 3000 inhalačních nádobek obsahujících po 40 mg 3-terc.-butyl-6-fenyl-l,2,4triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazinu (účinné látky):
účinná látka sorbitantrioleát hnací činidlo na doplnění
120 g
4g
601
Postup
Mikrokrystalická suspenze, připravená z těchto složek, se naplní plnicím strojem do inhalačních nádobek v objemu 20 ml na nádobku. Nádobky se opatří vhodným ventilkem k uvolnění 0,2 ml suspenze při každém stisknutí (0,4 mg účinné látky).
Příklad 3
Připraví se 15 000 kapslí po 20 mg 3-t-butyl-6-fenyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]pyridazinu (účinné látky):
účinná látka 300g natriumkarboxymethylovaný škrob 330g mastek 195g hydrogenovaný ricinový olej 165g kukuřičný škrob 495g
Postup
Uvedené složky se prošijí sítem 60 mesh (o průměru ok 246 pm), pak se smísí ve vhodném mísiči a naplní se do 15 000 želatinových kapslí.
Průmyslová využitelnost
Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]-pyrido[3,2-d]-pyridazinu jakožto inhibitor fosfodiesterázy 4 pro výrobu farmaceutických prostředků vhodných například k ošetřování zánětlivých a alergických
-11 CZ 290208 B6 !
procesů, jako je astma, nesteroidální protizánětlivé gastrointestinální poškození vyvolané drogami a atopická dermatitis.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu obecného vzorce I kde znamená
    R1 atom vodíku nebo skupinu -(CH2)m-Y, kde m je číslo 0 až 4 a Y znamená skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu alkoxykarbonylovou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku, norbomylovou nebo fenylalkenylovou s až 12 atomy uhlíku, nebo fenylovou nebo pyridylovou skupinu, přičemž skupina Y je popřípadě substituována jedním nebo několika atomy halogenu,
    R2 skupinu fenylovou, naftylovou nebo thienylovou, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika atomy halogenu, nebo skupinou alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, methylendioxyskupinou, nitroskupinou, dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo trifluormethylovou skupinou, a
    R3 atom vodíku nebo atom halogenu nebo skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  2. 2. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I kde znamená R1 skupinu -fCH2)m-Y, m číslo 0 nebo 1 a Y skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu fenylovou, naftylovou nebo thienylovou, popřípadě substituovanou jedním nebo několika atomy halogenu, nebo skupinou methylovou, methoxyskupinou, cyklopentoxyskupinou, nitroskupinou nebo dimethylaminoskupinou a ostatní symboly mají v nároku 1 nebo 2 uvedený význam.
  4. 4. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R2 skupinu fenylovou, 3-chlorfenylovou, 4-chlorfenylovou, 3-fluorfenylovou, 4-fluorfenylovou nebo 3-nitrofenylovou a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
  5. 5. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená R3 atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom chloru v poloze 8 nebo 9 l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinového skeletu a ostatní symboly mají v nárocích 1 až 4 uvedený význam.
  6. 6. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího
    6-(4-fluorfenyl)-3-izobutyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin, 3-cyklopropylmethyl-6-(3-nitrofenyl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin, 3-cyklopropyl-6-fenyl-l ,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin a 3-cyklobutylmethyl-6-(3-nitrofenyl)-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazin.
  7. 7. Způsob přípravy derivátu l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nárocích 1 až 6 uvedený význam, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že 1,2,4-triazinový kruh ve sloučenině obecného vzorce I se vytváří cyklizací hydrazidu obecného vzorce IV
    HN-NHOC-R1 (IV) , kde R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti dusíkaté organické zásady, při teplotě -10 až 60 °C a získaná sloučenina se popřípadě převádí na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát podle nároků 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  9. 9. Derivát l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároků 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, pro použití při léčení lidského nebo zvířecího těla.
  10. 10. Použití derivátu l,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu podle nároků 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k výrobě léčiv k ošetřování stavů, kdy je nutno inhibovat fosfodiesterázu 4, jako jsou alergické reakce a chorobné stavy, záněty, vředy a imunologické nemoci.
CZ2000333A 1997-07-29 1998-07-13 Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ290208B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES009701670A ES2137113B1 (es) 1997-07-29 1997-07-29 Nuevos derivados de triazolo-piridazinas heterociclicos.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2000333A3 CZ2000333A3 (cs) 2000-05-17
CZ290208B6 true CZ290208B6 (cs) 2002-06-12

Family

ID=8300216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2000333A CZ290208B6 (cs) 1997-07-29 1998-07-13 Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6407108B1 (cs)
EP (1) EP1001955B1 (cs)
JP (1) JP4320118B2 (cs)
KR (1) KR20010022353A (cs)
CN (1) CN1135231C (cs)
AR (1) AR015927A1 (cs)
AT (1) ATE207069T1 (cs)
AU (1) AU737709B2 (cs)
BG (1) BG64448B1 (cs)
BR (1) BR9810829B1 (cs)
CA (1) CA2298935A1 (cs)
CO (1) CO4970780A1 (cs)
CZ (1) CZ290208B6 (cs)
DE (1) DE69802100T2 (cs)
DK (1) DK1001955T3 (cs)
EE (1) EE04313B1 (cs)
EG (1) EG24041A (cs)
ES (2) ES2137113B1 (cs)
HK (1) HK1024914A1 (cs)
HU (1) HUP0004708A3 (cs)
ID (1) ID24506A (cs)
IL (1) IL134081A (cs)
MY (1) MY118796A (cs)
NO (1) NO315118B1 (cs)
NZ (1) NZ502356A (cs)
PE (1) PE111099A1 (cs)
PL (1) PL191031B1 (cs)
PT (1) PT1001955E (cs)
RU (1) RU2202552C2 (cs)
SI (1) SI1001955T1 (cs)
SK (1) SK284046B6 (cs)
TR (1) TR200000243T2 (cs)
TW (1) TW542837B (cs)
UA (1) UA60339C2 (cs)
WO (1) WO1999006404A1 (cs)
ZA (1) ZA986248B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2792938B1 (fr) 1999-04-28 2001-07-06 Warner Lambert Co NOUVELLES 1-AMINO TRIAZOLO [4,3-a] QUINAZOLINE-5-ONES INHIBITRICES DE PHOSPHODIESTERASES IV
DE60043318D1 (de) 1999-08-21 2010-01-14 Nycomed Gmbh Synergistische kombination von pumafentrine und salmeterol
WO2002080974A1 (fr) * 2001-04-04 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine
DK1429807T3 (da) * 2001-09-19 2007-06-18 Altana Pharma Ag Kombination af et NSAID og en PDE4-inhibitor
FR2832711B1 (fr) * 2001-11-26 2004-01-30 Warner Lambert Co Derives de triazolo [4,3-a] pyrido [2,3-d] pyrimidin-5-ones, compositions les contenant, procede de preparation et utilisation
AU2003277562B2 (en) * 2002-11-06 2009-03-26 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolonaphthyridine derivative
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
RU2246496C1 (ru) * 2003-09-12 2005-02-20 Тец Виктор Вениаминович Вещество с противовирусной и антибактериальной активностью на основе производных 2,8-дитиоксо-1h-пирано[2,3-d, 6,5-d`] дипиримидина и их 10-аза-аналогов
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
MX2007015578A (es) * 2005-06-10 2008-03-06 Merck & Co Inc Inhibidores de la actividad akt.
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
US8193356B2 (en) 2005-09-15 2012-06-05 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocycle compound, and production process and application thereof
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
CA2625210A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
JP2010500365A (ja) 2006-08-07 2010-01-07 インサイト・コーポレイション キナーゼ阻害剤としてのトリアゾロトリアジン
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
AU2007323725B2 (en) 2006-11-22 2014-02-20 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazines and imidazopyrimidines as kinase inhibitors
WO2009089027A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Service, National Institutes Of Health Phosphodiesterase inhibitors
NZ602791A (en) 2008-05-21 2014-04-30 Incyte Corp Salts of 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-yl-methyl)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide and processes related to preparing the same
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
CN102791715B (zh) 2009-12-31 2016-04-27 卡洛斯三世国家癌症研究中心基金会 用作激酶抑制剂的三环化合物
EA025304B1 (ru) 2010-02-03 2016-12-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн ИМИДАЗО[1,2-b][1,2,4]ТРИАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ c-Met ИНГИБИТОРОВ
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
WO2012098387A1 (en) 2011-01-18 2012-07-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) 6, 7-ring-fused triazolo [4, 3 - b] pyridazine derivatives as pim inhibitors
WO2013005041A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors
WO2013004984A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors
WO2013005057A1 (en) 2011-07-07 2013-01-10 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) New compounds
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3122670A1 (de) 1981-06-06 1982-12-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue 1,4,9,10-tetrahydro-pyrazolo(4,3-e) pyrido(3,2-b)(1,4)diazepin-10-one, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen wirkstoffen"
PH21834A (en) * 1982-01-18 1988-03-17 Lepetit Spa New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives
WO1991012251A1 (en) * 1990-02-19 1991-08-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel fused heterocyclic compound and antiasthmatic agent prepared therefrom
HUT66969A (en) * 1991-10-09 1995-01-30 Syntex Inc Benzo- and pyrido-pyridazinone- and pyridazin-thion derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the production of thereof
GB9514465D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2137113A1 (es) 1999-12-01
PL338214A1 (en) 2000-10-09
ES2137113B1 (es) 2000-09-16
ZA986248B (en) 1999-02-05
NZ502356A (en) 2001-03-30
KR20010022353A (ko) 2001-03-15
NO315118B1 (no) 2003-07-14
EE04313B1 (et) 2004-06-15
US6407108B1 (en) 2002-06-18
JP4320118B2 (ja) 2009-08-26
CN1135231C (zh) 2004-01-21
EP1001955B1 (en) 2001-10-17
CZ2000333A3 (cs) 2000-05-17
WO1999006404A1 (en) 1999-02-11
BR9810829B1 (pt) 2009-08-11
CN1266434A (zh) 2000-09-13
PE111099A1 (es) 1999-11-18
HUP0004708A3 (en) 2002-11-28
PT1001955E (pt) 2002-02-28
PL191031B1 (pl) 2006-03-31
JP2001512121A (ja) 2001-08-21
DE69802100D1 (de) 2001-11-22
US20020183326A1 (en) 2002-12-05
TW542837B (en) 2003-07-21
ATE207069T1 (de) 2001-11-15
AU8861298A (en) 1999-02-22
EE200000052A (et) 2000-10-16
AR015927A1 (es) 2001-05-30
NO20000394L (no) 2000-03-27
TR200000243T2 (tr) 2000-07-21
MY118796A (en) 2005-01-31
HUP0004708A2 (hu) 2001-07-30
EP1001955A1 (en) 2000-05-24
BR9810829A (pt) 2000-07-25
SI1001955T1 (en) 2002-02-28
DK1001955T3 (da) 2001-11-19
CO4970780A1 (es) 2000-11-07
IL134081A0 (en) 2001-04-30
NO20000394D0 (no) 2000-01-26
EG24041A (en) 2008-04-03
BG104112A (en) 2001-01-31
ES2162466T3 (es) 2001-12-16
BG64448B1 (en) 2005-02-28
ID24506A (id) 2000-07-20
IL134081A (en) 2004-02-08
UA60339C2 (uk) 2003-10-15
SK862000A3 (en) 2000-07-11
RU2202552C2 (ru) 2003-04-20
DE69802100T2 (de) 2002-03-14
HK1024914A1 (en) 2000-10-27
SK284046B6 (sk) 2004-08-03
AU737709B2 (en) 2001-08-30
CA2298935A1 (en) 1999-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290208B6 (cs) Derivát 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA2339630C (en) Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors
KR100297057B1 (ko) 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법
JPH11509517A (ja) 化学物質
JPH08269060A (ja) ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品
CA3128846A1 (en) Difluoromethylene compound
JP2008521854A (ja) 新規ピリドチエノピリミジン誘導体
CA2388729A1 (en) Imidazopyridine derivatives as phosphodiesterase vii inhibitors
JP2006516653A (ja) キナーゼ阻害剤ピロロトリアジンの製造方法
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SK103093A3 (en) New active compounds
CZ20021251A3 (cs) Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
IE852085L (en) 1,6-naphthyridine derivatives
ES2281251B1 (es) Nuevos derivados de pirido (3&#39;,2&#39;:4,5) furo (3,2-d) pirimidina.
EP0997463A1 (en) Naphthyridine derivatives
MXPA00000910A (en) 1,2,4-triazolo[4,3-b]pyrido[3,2-d]pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2004505980A (ja) ピロロトリアゾロピリミジノン誘導体
JPS63243029A (ja) 循環器系疾患治療薬
JPS58172391A (ja) １Ｈ−ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジンの置換エテニル誘導体
WO2010037190A1 (en) Compounds derived from 2-(3-methylenedioxy)-benzoyl indol
FI88039B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
JP2000239277A (ja) イミダゾキナゾリン誘導体
JPS5865290A (ja) 新規ベンゾジアゼピン化合物とその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100713