JP2009502832A

JP2009502832A - 新規ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体

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Publication number: JP2009502832A
Application number: JP2008523200A
Authority: JP
Inventors: ホアン・タルタブル・モル; ルイス・ミケル・パヘス・サンタカナ
Original assignee: Laboratorios Almirall SA
Current assignee: Almirall SA
Priority date: 2005-07-27
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2009-01-29
Also published as: PE20070237A1; WO2007017078A1; TW200738730A; ES2281251B1; AU2006278857A1; CA2616424A1; US20080221096A1; IL188724A0; ZA200800352B; NO20081009L; KR20080039384A; MX2008001034A; CN101263144A; EP1913003A1; ES2281251A1; ECSP088108A; RU2008107030A; AR055999A1

Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】

[式中、
Ｇ^１は−ＣＲ^６Ｒ^７−および−Ｏ−から選択される基を表す(ここで、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素原子およびＣ_１−４アルキル基から選択される；
Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し、それらのすべてが、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ(ＣＯ)ＯＲ^８、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８および−ＳＯ_２ＮＨ_２基(ここで、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基および式(II)で示される基からなる群より選択される；
{式中、
ｐおよびｑは０、１、２および３から選択される整数である；
Ａは直接結合であるか、または−ＣＯＮＲ^１４−、−ＮＲ^１４ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−から選択される基である；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４は独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し；また
Ｇ^２はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される基である；
ここで、基Ｇ^２は、所望によりハロゲン原子およびＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、−(ＣＯ)ＯＲ^１６、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＳＲ^１６および−ＳＯ_２ＮＨ_２基(ここで、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている}]
で示されるピリドフロピリミジン誘導体および医薬的に許容されるその塩およびＮ−オキシドを提供する。

Description

本発明は治療上有用な新規ピリドフロピリミジン誘導体、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)の強力な選択的インヒビターであり、従って、ＰＤＥ４の阻害により改善される可能性のあることが知られている病理学的症状、疾患および障害の処置、予防または抑制に有用である。

ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)は、二次メッセンジャーであるサイクリックアデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)およびサイクリックグアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)の加水分解および不活性化に役割をもつ酵素のスーパーファミリーからなる。これまでに１１種の異なるＰＤＥファミリーが同定されているが(ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１)、これらは基質優先性、触媒活性、内因性活性化因子とインヒビターに対する感受性、およびエンコードする遺伝子が異なる。

ＰＤＥ４イソ酵素ファミリーは、サイクリックＡＭＰには高い親和性を示すが、サイクリックＧＭＰに対する親和性は弱い。ＰＤＥ４阻害により惹起されるサイクリックＡＭＰレベルの上昇は、広範囲の炎症性細胞および免疫細胞、例えば、リンパ球、マクロファージ、好塩基球、好中球、および好酸球などの細胞活性化の抑制と関連がある。さらに、ＰＤＥの阻害はサイトカイン腫瘍壊死因子α(ＴＮＦα)の放出を低下させる。ＰＤＥ４の生物学については、最新のいくつかの総説誌(例えば、M. D. Houslay, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 69, 249-315; J. E. Souness et al. Immunopharmacol. 2000 47, 127-162；またはM. Conti and S. L. Jin, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38)に記載されている。

これらの生理学的作用の観点で、多様な化学構造をもつＰＤＥ４インヒビターが、最近、慢性および急性の炎症性疾患の、およびＰＤＥ４の阻害により改善される可能性のあることが知られる他の病理学的症状、疾患および障害の処置または予防用として開示されている。参照例：ＵＳ５４４９６８６、ＵＳ５７１０１７０、ＷＯ９８／４５２６８、ＷＯ９９／０６４０４、ＷＯ０１／５７０２５、ＷＯ０１／５７０３６、ＷＯ０１／４６１８４、ＷＯ９７／０５１０５、ＷＯ９６／４０６３６、ＵＳ５７８６３５４、ＵＳ５７７３４６７、ＵＳ５７５３６６６、ＵＳ５７２８７１２、ＵＳ５６９３６５９、ＵＳ５６７９６９６、ＵＳ５５９６０１３、ＵＳ５５４１２１９、ＵＳ５５０８３００、ＵＳ５５０２０７２、または H. J. Dyke and J. G. Montana, Exp. Opin. Invest. Drugs 1999, 8, 1301-1325。

ホスホジエステラーゼ４を選択的に阻害する能力を有するいくつかの化合物が、活発な開発下にある。これらの化合物の例は、シパムフィリン(cipamfylline)、アロフィリン(arofyline)、シロミラスト、ロフルミラスト、メソプラム(mesopram)およびプマフェントリン(pumafentrine)である。

この度、我々は新規の一連のピリド[３',２':４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン誘導体がＰＤＥ４の強力な選択的インヒビターであり、従って、これらの病理学的症状、疾患および障害、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患などの処置、予防または抑制に有用であることを見出した。

本発明の化合物はまた、これらの疾患の処置に有効であることが知られている他の薬物と組合わせて使用することもできる。例えば、それらはステロイドまたはシクロスポリン、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断剤などの免疫抑制剤と組合わせて使用することができる。この場合、該化合物の投与は他の薬物の投与量の減少を可能とし、従って、ステロイド剤と免疫抑制剤両方と関連する不所望の副作用を予防することができる。

他のＰＤＥ４インヒビター同様に(上記文献参照)、本発明化合物は様々な病因学的因子、例えば、抗炎症剤(ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃厚酸などにより誘発される潰瘍誘発作用を遮断するためにも使用し得る。これらは、薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、ピロリ菌関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患などの胃腸病態の予防的および／または治療的処置において、単独で、または制酸剤および／または抗分泌薬と組合わせて使用し得る。

それらはまた、酸素欠乏症のような症状または過剰なフリーラジカル産生を介して、細胞または組織の損傷を生じるような病理的状態の処置にも使用することができる。かかる有益な作用の例は、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植臓器または血液もしくは精液などの体液の保存を目的とする保存溶液に本発明化合物を加えた場合の細胞および組織の生存率の延長などである。それらはまた組織修復および外傷治癒にとって有益である。

従って、本発明は、式(Ｉ)で示される化合物；ＰＤＥ４の阻害による寛解に感受性である疾患の処置のための医薬の製造におけるそれらの使用；ＰＤＥ４の阻害による寛解に感受性である疾患の処置方法であって、処置を必要とする対象に、式(Ｉ)で示される化合物を投与することを含む方法；および式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる医薬組成物を提供する：

[式中、
Ｇ^１は−ＣＲ^６Ｒ^７−および−Ｏ−から選択される基を表す(ここで、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素原子およびＣ_１−４アルキル基から選択される；
Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し、それらのすべてが、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ(ＣＯ)ＯＲ^８、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８および−ＳＯ_２ＮＨ_２基(ここで、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基および式(II)：

{式中、
ｐおよびｑは０、１、２および３から選択される整数である；
Ａは直接結合であるか、または−ＣＯＮＲ^１４−、−ＮＲ^１４ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−から選択される基である；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し；また
Ｇ^２はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される基である；
ここで、基Ｇ^２は、所望によりハロゲン原子およびＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、−(ＣＯ)ＯＲ^１６、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＳＲ^１６および−ＳＯ_２ＮＨ_２基(ここで、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている}
で示される基からなる群より選択される]。

本発明のなおさらなる目的は、当該化合物の製造方法および当該化合物の有効量を含有してなる医薬組成物を提供することである。
本明細書にて使用する場合、アルキルという用語は、１ないし２０個の炭素原子、または好ましくは１ないし１２個の炭素原子を有する、所望により置換されている直鎖または分枝状の基を包含する。より好ましくは、アルキル基とは、１ないし８個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する「低級アルキル」基である。

例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１,１−ジメチルプロピル、１,２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１,１−ジメチルブチル、１,２−ジメチルブチル、１,３−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２,３−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチルおよびイソ−ヘキシル基を含む。

アルキル基が所望により置換されているという場合、上記定義の直鎖または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含むことを意味し、それらは非置換であっても、またはいずれかの位置に１個以上の置換基により、例えば、１、２または３個の置換基により置換されていてもよい。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

当該所望により置換されているアルキル基は、典型的には非置換であるか、または同一でも異なっていてもよい１、２または３個の置換基により置換されている。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、ヒドロキシ基および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的に、アルキル基上の置換基は、それ自体非置換である。好適な所望により置換されているアルキル基は非置換であるか、１、２または３個のフッ素原子により置換されている。

本明細書にて使用する場合、アルコキシ(またはアルキルオキシ)という用語は、それぞれが１ないし１０個の炭素原子のアルキル部分を有する、所望により置換されている直鎖または分枝状のオキシ含有基を包含する。より好ましいアルコキシ基は、１ないし８個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基である。

アルコキシ基は典型的に非置換であるか、または同一でも異なっていてもよい１、２または３個の置換基により置換されている。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、ヒドロキシ基および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的に、アルコキシ基上の置換基は、それ自体非置換である。

好適なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、および２−ヒドロキシプロポキシを含む。

本明細書にて使用する場合、モノアルキルアミノという用語は、二価の−ＮＨ−基に結合する１ないし１０個の炭素原子の、所望により置換されている直鎖または分枝状のアルキル基を含む基を包含する。より好適なモノアルキルアミノ基は、１ないし８個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する「低級モノアルキルアミノ」基である。

モノアルキルアミノ基は、典型的に、非置換であるか、または同一でも異なっていてもよい１、２または３個の置換基により置換されているアルキル基を含む。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、ヒドロキシ基および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的に、モノアルキルアミノ基上の置換基は、それ自体非置換である。

好適な所望により置換されているモノアルキルアミノ基は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、sec−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジフルオロメチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、および２−ヒドロキシプロピルアミノを含む。

本明細書にて使用する場合、ジアルキルアミノという用語は、窒素原子に結合している１ないし１０個の炭素原子の、所望により置換されている直鎖または分枝状の２個のアルキル基を有する三価の窒素原子を含む基を包含する。より好ましいジアルキルアミノ基は、各アルキル基中に１ないし８個、好ましくは１ないし６個、より好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する「低級ジアルキルアミノ」基である。

ジアルキルアミノ基は、典型的に２個のアルキル基を含み、そのそれぞれが非置換であるか、または同一でも異なっていてもよい１、２または３個の置換基により置換されている。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、ヒドロキシ基および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。典型的に、ジアルキルアミノ基上の置換基は、それ自体非置換である。

好適な所望により置換されているジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−プロピル)アミノ、ｎ−プロピル(メチル)アミノ、ｎ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｉ−プロピル)アミノ、ｉ−プロピル(メチル)アミノ、ｉ−プロピル(エチル)アミノ、ジ(ｎ−ブチル)アミノ、ｎ−ブチル(メチル)アミノ、ｎ−ブチル(エチル)アミノ、ｎ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(sec−ブチル)アミノ、sec−ブチル(メチル)アミノ、sec−ブチル(エチル)アミノ、sec−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、sec−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジ(ｔ−ブチル)アミノ、ｔ−ブチル(メチル)アミノ、ｔ−ブチル(エチル)アミノ、ｔ−ブチル(ｎ−プロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(メチル)アミノ、トリフルオロメチル(エチル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、トリフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、トリフルオロメチル(sec−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(メチル)アミノ、ジフルオロメチル(エチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ｎ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(sec−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(ｔ−ブチル)アミノ、ジフルオロメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシメチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、sec−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシメチル)アミノ、ヒドロキシメチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシエチル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシエチル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、sec−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシエチル)アミノ、ヒドロキシエチル(トリフルオロメチル)アミノ、ヒドロキシプロピル(メチル)アミノ、エチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｎ−プロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(ｉ−プロピル)アミノ、ｎ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、sec−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ｔ−ブチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ジフルオロメチル(ヒドロキシプロピル)アミノ、ヒドロキシプロピル(トリフルオロメチル)アミノを含む。

本明細書にて使用する場合、アリール基という用語は、典型的には、Ｃ_５−Ｃ_１４の単環式または多環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニルが好適である。

当該所望により置換されているアリール基とは、典型的には非置換であるか、または同一でも異なっていてもよい１、２または３個の置換基により置換されている。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、ヒドロキシ基、アルコキシカルボニル基(ここで、アルキル部分は１ないし４個の炭素原子を有する)、ヒドロキシカルボニル基、カルバモイル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基およびＣ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル基から選択される。アリール基が２個以上の置換基を担持している場合、該置換基は同一でも異なっていてもよい。特に断りのない限り、アリール基上の置換基は、典型的にそれ自体非置換である。

本明細書にて使用する場合、ヘテロアリール基という用語は、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、典型的には５ないし１４員環系、好ましくは５ないし１０員環系を包含する。ヘテロアリール基は単一の環でもよいし、または２つ以上の縮合環であってもよいが、少なくとも１つの環はヘテロ原子を含む。

当該所望により置換されているヘテロアリール基とは、典型的には非置換であるか、または同一でも異なっていてもよい１、２または３個の置換基により置換されている。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素、塩素または臭素原子)、アルコキシカルボニル基(ここで、アルキル部分は１ないし４個の炭素原子を有する)、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル基およびＣ_１−Ｃ_４アルコキシ基から選択される。ヘテロアリール基が２個以上の置換基を担持している場合、該置換基は同一でも異なっていてもよい。特に断りのない限り、ヘテロアリール基上の置換基は、典型的にそれ自体非置換である。

例は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ベンゾフラニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、シンノリニル、トリアゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、イソインドリル、イミダゾリジニル、プテリジニル、チアントレニル、ピラゾリル、２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル基を含む。

オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾオキサゾリル、ナフチリジニル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリミジニルおよび種々のピロロピリジル基が好適である。

本明細書にて使用する場合、ヘテロシクリル基とは、典型的に、５、６または７員基などの非芳香性飽和または不飽和のＣ_３−Ｃ_１０炭素環状環を包含し、環中で、１個以上、例えば、１、２、３または４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている。飽和のヘテロシクリル基が好適である。ヘテロシクリル基は単一の環であっても２つ以上の縮合した環であってもよく、少なくともその１つの環はヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を担持している場合、該置換基は同一でも異なっていてもよい。Ｎ−含有へテロシクリル基は、炭素環の少なくとも１個の炭素原子が窒素原子によって置き換えられているヘテロシクリル基である。

当該所望により置換されているヘテロシクリル基とは、典型的には非置換であるか、または同一でも異なっていてもよい１、２または３個の置換基により置換されている。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)、ヒドロキシ基および１ないし４個の炭素原子を有するアルコキシ基から選択される。一般に、ヘテロシクリル基上の置換基はそれ自体非置換である。

ヘテロシクリル基の例は、ピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、クロマニル、イソクロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、アザリジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、および３−アザ−テトラヒドロフラニルを含む。好ましいヘテロシクリル基は、ピペリジル、ピロリジル、ピペラジニル、モルホリニルおよびチオモルホリニルから選択される。
ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を担持している場合、該置換基は同一でも異なっていてもよい。

本明細書にて使用する場合、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖および環の幾つかは、「所望により置換されている」。このことは、これらの原子、基、部分、鎖および環が非置換であってもよいし、あるいはいずれかの位置で１個以上の、例えば、１、２、３または４個の置換基によって置換されている(この場合、非置換の原子、基、部分、鎖および環に結合している水素原子が、化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環によって置き換えられている)ことを意味する。２個以上の置換基が存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。典型的に、置換基はそれ自体非置換である。

本明細書にて使用する場合、ハロゲン原子という用語は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素原子を包含する。典型的には、ハロゲン原子はフッ素、塩素または臭素原子であり、最も好ましくは、塩素またはフッ素である。接頭語として使用する場合のハロという用語は同じ意味を有する。
１個以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマーとして、またはジアステレオマーとして純粋な形態で、または異性体の混合物の形態で使用してもよい。

本明細書にて使用する場合、医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬的に許容される酸は、無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ニリン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸)および有機酸(例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸)の双方を包含する。医薬的に許容される塩基は、アルカリ金属(例えばナトリウムまたはカリウム)およびアルカリ土類金属(例えばカルシウムまたはマグネシウム)の水酸化物および有機塩基(例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環状アミン)を含む。

本明細書にて使用する場合、Ｎ−オキシドは分子中に存在する三級塩基性アミンまたはイミンから、簡便な酸化剤を用いて形成する。
本発明の一実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物におけるＧ^１は、−Ｃ(ＣＨ_３)_２−および−Ｏ−から選択される基を表す。
本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物におけるＲ^１およびＲ^２は共にメチル基である。

本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物におけるＲ^３は、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合している飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表わし、それらのすべてが、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシまたはＣ_１−４アルキル基からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている。さらに好適なのは、Ｒ^３がモノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合している飽和のＮ−含有へテロシクリル基から選択される基を表わし、それらのすべてが非置換であるか、または１個のヒドロキシル基により置換されていることである。

本発明の別の実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物におけるＲ^４は、水素原子、２−ヒドロキシエチルおよ２−モルホリン−４−イルエチル基からなる群より選択される。さらに好適なのは、Ｒ^４が水素原子を表すことである。

本発明のさらに別の実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物におけるＲ^５は、水素原子、ヒドロキシアルキル基および式(II)：

{式中、
ｐは０、１、２および３から選択される整数である；また
Ｇ^２はアリール、へテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される基であり、これらの基は、所望によりオキソ基およびＣ_１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている}
で示される基からなる群より選択される。Ｇ^２は、所望によりオキソ基およびＣ_１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されているフェニル、ピリジン、モルホリンおよびピロリジンからなる群より選択されることが好ましい。

本発明の特定の個々の化合物は、次に掲げるものを含む。
５−メトキシ−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−８−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−オール
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
Ｎ^５,Ｎ^５,２,２−テトラメチル−Ｎ８−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ^５−エチル−Ｎ^５,２,２−トリメチル−Ｎ８−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
２−[(２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−イル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール

Ｎ^５,Ｎ^５,２,２−テトラメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
Ｎ^５,Ｎ^５,２,２−テトラメチル−Ｎ^８−(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
Ｎ^８−(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ^５,Ｎ^５,２,２−テトラメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
Ｎ^５,Ｎ^５,２,２−テトラメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ^８−(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
Ｎ^８−(３,４−ジメトキシベンジル)−Ｎ^５,Ｎ^５,２,２−テトラメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
５−メトキシ−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
１−{３−[(２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
２,２−ジメチル−８−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−オール
２−[(２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール

１−{３−[(５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
Ｎ^５,Ｎ^５,２,２−テトラメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
２−({２,２−ジメチル−８−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−イル}アミノ)エタノール
２,２−ジメチル−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
１−(３−{[５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
１−{３−[(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
Ｎ^５−エチル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン

Ｎ^５−エチル−Ｎ^５,２,２−トリメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ^５−イソプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
１−[３−({５−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
１−(３−{[５−(エチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
１−[３−({５−[エチル(メチル)アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
２−[[５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−イル](２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
１−(３−{[５−(イソプロピルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
２−[(５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
８−[(２−ヒドロキシエチル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−オール
Ｎ^５−シクロプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン

Ｎ^５−シクロプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ^５−エチル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ^５−イソプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
２−({２,２−ジメチル−８−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−ｙｌ}アミノ)エタノール
Ｎ^５−シクロブチル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
１−(３−{[２,２−ジメチル−５−(メチルアミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
２,２−ジメチル−８−{[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ}−２,３,４,６−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５(１Ｈ)−オン
Ｎ^５,２,２−トリメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン

次に掲げるものは、特に興味深い。
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
２−[(２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
Ｎ^５−エチル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ^５−イソブチル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
１−(３−{[５−(エチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
１−(３−{[５−(イソプロピルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
Ｎ^５−イソプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
Ｎ^５−シクロブチル−２,２−ジメチル−Ｎ^８−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５'：４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
および医薬的に許容されるその塩。

本発明の目的は、医薬的に許容される希釈剤または担体と混合した、上記定義の式(Ｉ)で示される化合物を含有してなる医薬組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による寛解に感受性である病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、当該対象に、上記定義の化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供することである。特に関連性があるのは、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患から選択される疾患の処置に適用される場合の方法である。

さらに、本発明の目的は、組合わせ製品であって、
(ｉ)上記にに定義した式(Ｉ)で示される化合物；および
(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体遮断薬および(ｄ)抗炎症剤から選択されるもう１種の化合物；
を含有してなり、ヒトまたは動物の身体の処置において、同時に、別個に、または連続的に使用するための製品を提供することである。

さらに、本発明の実施態様は、医薬として使用する上記定義の式(Ｉ)で示される化合物である。該化合物は、ホスホジエステラーゼ４の阻害による寛解に感受性である疾患または障害、とりわけ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患からなる群より選択される疾患の処置のための医薬の製造に使用され得る。

本発明のさらなる特徴によると、式(Ｉ)で示される化合物は下記方法の１つにより製造され得る。
Ｒ^３が一置換、二置換または非置換のアミノ基である化合物(Ｉａ)はスキーム１に示すように得られる。
スキーム１

文献記載の方法に従い、Ｇ^１、Ｒ^１およびＲ^２が上記定義のとおりである式(VI)のケトンを、水素化ナトリウムの存在下、炭酸ジアルキル、好ましくは炭酸ジメチルと反応させて、式(II)で示されるヘテロ環とする(L.A. Paquette at J.Org.Chem., 1991, 56, 6199)。ケトン(VI)は市販品として入手し得るか、またはC. Ainsworth Org.Synth., 1959, 39, 536, J.Cologne, A.Varagnat Bull.Soc.Chim.France, 1964, 10, 2499-504、およびE.M. Kosower, T.S.Sorensen, 1963, 28, 687に記載の方法に従って製造する。

化合物(II)とマロノニトリル(XIV)との反応は、J.L. van der Baan et al at Tetrahedron, 1974, 30, 2447-53に記載されているように、ピリジン誘導体(III)を生成する。
続いて、化合物(III)と２−クロロ酢酸エチルとの環化縮合は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、C.Peinador et al J.Het.Chem., 1992, 29, 1693またはC.Peinador et al Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911に記載のように、フロピリジン化合物(IV)を生成する。

ピリドチエノピリミジン誘導体(Ｖ)は、C.Peinador et al Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911に記載のように、中間体(IV)のオルトギ酸トリエチルとアンモニアでの環化により合成される。反応は溶媒中、好ましくは極性非プロトン性溶媒(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン)中、有機塩基、好ましくはトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、１５℃ないし４０℃の温度で実施することができる。また、反応は溶媒なしでも実施し得る。

(Ｖ)の対応するクロロイミン誘導体は、溶媒としてオキシ塩化リンを用いて合成され、得られる中間体は、Ｒ^３およびＲ^４が上記定義のとおりである式(XV)のアミンと反応させ、化合物(Ｉａ)を生成する。
化合物(Ｉａ)を臭化水素酸中、１００℃に加熱して脱メチル化され、得られたヒドロキシピリジン(Ｉｂ)は中間体トリフレート経由で、所望の最終化合物(Ｉｃ)を得る。ここで、トリフレートは適切なアミンＨＮＲ^５Ｒ^６により置換されるか、あるいは適切な触媒を用い、対応するボロネートを介して、アルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換される。

定義した基、Ｒ'、Ｒ"、およびＲ^１ないしＲ^６が上記反応工程の条件下、化学反応の影響を受け易い場合、または当該反応工程と相容性でない場合、標準的な慣習に従って常套の保護基を使用し得る。例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in 'Protective Groups in Organic Chemistry', 3^rd Edition, John Wiley & Sons (1999)を参照のこと。脱保護が、式(Ｉ)で示される化合物の合成の最終工程を形成することもあり得る。

本発明の一実施態様によると、一般式(Ｉｃ)で示されるピリドチエノピリミジン誘導体は、以下に記載する方法およびスキーム２に示す方法により製造される。
スキーム２

Ｇ^１、Ｒ^１およびＲ^２が上記定義のとおりである式(VI)のケトンは、E.G. Paronikyan and A.S. Noravyan at Chem. Heterocycl. Compd (NY), 1999, 35(7), 799-803に記載の方法に従い、二硫化炭素の存在下、マロノニトリルと縮合させ、式(II)で示されるヘテロ環を生成する。ケトン(VI)は市販品として入手し得るか、またはC. Ainsworth Org.Synth., 1959, 39, 536, J.Cologne, A.Varagnat Bull.Soc.Chim.France, 1964, 10, 2499-504、およびE.M. Kosower, T.S.Sorensen, 1963, 28, 687に記載の方法に従い製造される。

化合物(II)と、Ｒ^３およびＲ^４が上記定義のとおりである式(XIV)で示されるアミンＨＮＲ^３Ｒ^４との反応は、K.Gewald et al at J.Prakt.Chem., 1973, 315(4), 679-689に記載のように、ピリジン誘導体(III)を生成する。
化合物(III)は、塩基性条件下、２−ブロモエタノールと加熱することにより対応するヒドロキシピリジンに変換される。

続いて、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、化合物(III)の誘導体と２−クロロ酢酸エチルとの環化縮合反応は、C.Peinador et al J.Het.Chem., 1992, 29, 1693、またはC.Peinador et al Bioorg.Med.Chem., 1998, 6, 1911に記載の通りに、フロピリジン化合物(IV)を生成する。

ピリドフロピリミジン誘導体(Ｖ)は、中間体(IV)とオルトギ酸トリエチルとの環化により合成される。反応は溶媒中、好ましくは極性非プロトン性溶媒(例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、アセトンまたはテトラヒドロフラン)中、有機塩基、好ましくはアミン塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下、１５℃ないし４０℃の温度で実施され得る。反応はまた、溶媒なしにも実施され得る。
対応する(Ｖ)のクロロイミン誘導体は溶媒としてオキシ塩化リンを使用して合成され、得られる中間体は、Ｒ^４およびＲ^５が前記定義のとおりである式(XV)で示されるアミンと反応させて、所望の最終生成物(Ｉｃ)を生成する。

式(Ｉａ)、(Ｉｂ)および(Ｉｃ)で表される本発明化合物の医薬的に許容される塩は、酸付加塩またはアルカリ付加塩であってもよい。酸付加塩の例は、鉱酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、および有機酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。アルカリ付加塩の例は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などの無機塩、および例えば、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ,Ｎ−ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミンおよび塩基性アミノ酸の塩などの有機アルカリ塩である。

上記の式(Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ)で表される本発明化合物は、それらの不斉性によるエナンチオマーまたはジアステレオマーを包含する。単一の異性体およびその異性体の混合物は本発明の範囲内である。
式(VI)、(XIV)、(XV)および(XVI)で示される化合物は既知化合物であるか、または既知方法と同様の方法で製造され得る。

薬理活性
ＰＤＥ４アッセイ法
試験すべき化合物をＤＭＳＯに再度懸濁し、１ｍＭの保存濃度とした。化合物は１０μＭから１０ｐＭまで変化する異なる濃度で試験し、ＩＣ_５０を計算した。これらの希釈は９６穴プレート中で実施した。いくつかの事例では、希釈した化合物を含むプレートを、アッセイするまで凍結した。これらの事例では、プレートを室温で解凍し、１５分間攪拌した。

希釈化合物１０μｌを「低結合」アッセイプレートに注入した。８０μｌの反応混合物(５０ｍＭトリス(ｐＨ７.５)、８.３ｍＭＭｇＣｌ_２、１.７ｍＭＥＧＴＡ、および１５ｎＭ [^３Ｈ]−ｃＡＭＰ含有)を各ウエルに加えた。１０μｌのＰＤＥ４含有溶液を加えて反応を開始させた。次いで、プレートを攪拌下に室温で１時間インキュベートした。インキュベーション後、５０μｌのＳＰＡベーズで反応を停止させ、室温でさらに２０分間インキュベートした後、標準的装置を用いて放射活性を測定した。

９０mlのＨ_２Ｏを１０mlの１０倍アッセイバッファー(５００ｍＭトリス(ｐＨ７.５)、８３ｍＭＭｇＣｌ_２、１７ｍＭＥＧＴＡ)に、また４０μｌの１μＣｉ／μＬ [^３Ｈ]−ｃＡＭＰを加えて反応混合物を調製した。最終濃度２０mg／mlビーズおよび１８ｍＭ硫酸亜鉛とするために、５００mgを２８mlのＨ_２Ｏに加え、ＳＰＡビーズ溶液を調製した。
結果を表１に示す。

表１から式(Ｉ)で示される化合物が強力なホスホジエステラーゼ４(ＰＤＥ４)インヒビターであることが認められる。本発明の好適なピリドフロピリミジン誘導体は、１００ｎＭ未満、好ましくは５０ｎＭ未満、最も好ましくは３０ｎＭ未満のＰＤＥ４阻害のためのＩＣ_５０値(上記定義のように決定)を有する。

該化合物は、例えば、ＴＮＦαなどの一部の前炎症性サイトカインの産生を遮断することができる。従って、それらはアレルギー性、炎症性および免疫性疾患、ならびに前炎症性サイトカインの遮断またはＰＤＥ４の選択的阻害が有益である疾患または症状の処置に用いられ得る。

これらの病態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、リウマチ様関節炎、骨関節症、骨そしょう症、骨形成障害、糸球体腎炎、多発性硬化症、強直性脊椎炎、グレーヴス眼病、重症筋無力症、尿崩症、移植片拒絶反応、胃腸障害(潰瘍性大腸炎またはクローン病など)、敗血症ショック、成人呼吸促迫症候群、および皮膚病(アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬など)を含む。それらはまた脳血管機能の改善剤として、ならびに認知症、アルツハイマー病、うつ病に、また向知性薬としても使用され得る。

また、本発明化合物は、他の薬物、例えば、ステロイドおよび免疫抑制剤(シクロスポリンＡ、ラパマイシンまたはＴ細胞受容体遮断剤など)と組合わせて投与された場合にも有益である。この場合、該化合物の投与は他の薬物の投与量の削減を可能とし、結果としてステロイド剤および免疫抑制剤双方と関連する望ましくない副作用出現を予防することができる。本発明化合物はまた、予防的および／または治療的処置の後に、抗炎症剤(ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤)、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃酸など様々な病因学的薬物が誘発する糜爛性または潰瘍性作用を遮断する効力を示す。

それらは、薬物誘発性潰瘍、消化性潰瘍、ピロリ菌関連潰瘍、食道炎および胃食道逆流疾患などの胃腸病態の予防的および／または治療的処置において、単独で、または制酸剤および／または抗分泌薬と組合わせて使用され得る。それらはまた、無酸素症のような症状または過剰なフリーラジカル産生を介して、細胞または組織の損傷を生じるような病理的状態の処置にも使用され得る。かかる有益な作用の例は、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護、または移植臓器または血液もしくは精液などの体液の保存を目的とする保存溶液に本発明化合物を加えた場合の細胞および組織の生存率の延長などである。それらはまた組織修復および外傷治癒にとって有益である。

従って、本発明のピリドフロピリミジン誘導体および医薬的に許容されるその塩、およびかかる化合物および／またはその塩を含有してなる医薬組成物は、ヒトの身体の障害を処置する方法であって、かかる処置を必要とする患者に、有効量の本発明のピリドフロピリミジン誘導体または医薬的に許容されるその塩を投与することを含む方法に使用され得る。

また、本発明は有効成分として少なくとも１種の式(Ｉ)で示されるピリドチエノピリミジン誘導体または医薬的に許容されるその塩を、担体または希釈剤などの医薬的に許容される賦形剤と組合わせて含有してなる医薬組成物を提供する。有効成分は製剤の性質によって、またさらなる希釈が適用に先立ってなされるべきかどうかによって、組成物の重量で０.００１％ないし９９％、好ましくは重量で０.０１％ないし９０％を含有し得る。好ましくは、組成物は経口、局所、経鼻、経腸、皮下または注射投与に適した形態に調製される。

活性化合物またはかかる化合物の塩と混合して、本発明の組成物を形成するための医薬的に許容される賦形剤は、それ自体周知であり、使用される実際の賦形剤は意図された組成物の投与方法に特に依存する。

経口投与用の組成物は、錠剤、遅延錠剤、舌下錠、カプセル、吸入エーロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入剤、または液状製剤(混合物、エリキシル、シロップまたは懸濁液)の形態をとり得、すべてが本発明の化合物を含有する。かかる製剤は当該技術分野において周知の方法により調製され得る。

組成物の調製に使用され得る希釈剤は、有効成分と相容性であり得る液体および固体の希釈剤であり、要すれば、着色剤または芳香剤と共に含む。錠剤またはカプセル剤は２mgないし５００mgの有効成分または当量のその塩を適宜含有する。

経口用に適合させた液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であってもよい。溶液は活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であってもよく、例えば、スクロースと組合わせてシロップを形成してもよい。懸濁液は不溶性の本発明活性化合物または医薬的に許容されるその塩を、懸濁化剤または芳香剤と共に、水と組合わせて含有し得る。

非経腸注射用の組成物は可溶性塩から調製され得、それを凍結乾燥しても、しなくてもよく、また発熱物質を含まない水性媒体または他の適切な非経腸注射用液に溶解し得る。
局所投与用組成物は、軟膏、クリームまたはローションの形態をとり得、すべてが本発明化合物を含有する。かかる製剤は当該技術分野において周知の方法により調製され得る。
有効投与量は通常１日あたりの有効成分として１０〜６００mgの範囲である。１日投与量は、１日あたり１回以上の処置、好ましくは１ないし４回の処置で投与され得る。

本発明化合物の合成およびそこで使用する中間体の合成は、以下の実施例(製造例(製造例１〜６３)を含む)により説明するが、これらは如何なる方法でも本発明の範囲を限定するものではない。
^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは、バリアン・ジェミニ３００スペクトロメーターで記録した。
低分解マススペクトル(ｍ／ｚ)は、マイクロマスＺＭＤマススペクトロメーターで、ＥＳＩイオン化により記録した。
融点はパーキン・エルマーＤＳＣ−７装置をもちいて記録した。

クロマトグラフィーによる分離は、シンメトリーＣ１８(２.１×１０mm、３.５ｍＭ)カラムを備えたウオーターズ２６９０システムを使用して達成した。移動相は、ギ酸(０.４ml)、アンモニア(０.１ml)、メタノール(５００ml)およびアセトニトリル(５００ml)を(Ｂ)とし；ギ酸(０.４６ml)、アンモニア(０.１１５ml)および水(１０００ml)を(Ａ)とした；最初に、０％ないし９５％のＢを２０分間、次いで４分間、９５％のＢとした。２回のインジェクション間の再平衡化の時間は５分であった。流速は０.４ml／分であった。インジェクション容量は５マイクロリットルであった。ダイオード・アレイ・クロマトグラムを２１０ｎＭで収集した。

製造例
製造例１
３,３−ジメチルシクロヘキサノン
０℃に冷却したシアン化銅(Ｉ)(２.４６ｇ、２７.５mmol)の懸濁液に、臭化メチルマグネシウムの３.０Ｍ溶液(１８.２５ml、５４.８mmol)を滴下する。添加終了後、反応混合物をさらに０℃で３０分間攪拌し、次いで−７８℃に冷却する。エチルエーテル(１５ml)中、３−メチル−２−シクロヘキセン−１−オン(１.０ｇ、９.０７mmol)の溶液を滴下する。滴下終了後、反応混合物を−４０℃ないし−２０℃で２時間攪拌する。最後に、リン酸バッファー水溶液(ｐＨ＝７.２、９０ml)を注意深く加えて反応をクエンチし、次いで、飽和の塩化アンモニウム溶液(３５ml)を加える。系を室温とし、２相に分離する。水相をエチルエーテルで２回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。所望の最終生成物１.０８ｇを橙色の油状物として得る。これは純度が十分であり、さらに精製することなく、次の合成工程で使用する。収率＝９４％
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃)δppm 0.98 (s, 6H) 1.59 (m, 2H) 1.89 (m, 2H) 2.16 (s, 2H) 2.28 (t, J=6.62 Hz, 2H)

製造例２
４,４−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル
水素化ナトリウム(６０％、１.９５ｇ、８１.２mmol)をＴＨＦ(１２０ml)に懸濁し、炭酸ジメチル(１７ml、１９８.０mmol)を加え、混合物を加熱還流する。ＴＨＦ(６０ml)中の３,３−ジメチルシクロヘキサノン(５.０ｇ、３９.６mmol、製造例１参照)を滴下し、この混合物を２時間還流する。室温とした後、反応混合物を飽和の塩化アンモニウム溶液(１２５ml)に注ぎ込む。エチルエーテルで引き続き抽出した後、有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。最終生成物５.９４ｇを橙色の油状物として得る。これは次の合成工程を実施するために十分な純度である。収率＝８１％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.4 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.1 (s, 2 H) 2.2 (m, 3 H) 3.8 (s, 3 H)

製造例３
３−ヒドロキシ−１−メトキシ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
４,４−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル(８.４ｇ、４５.５mmol、製造例２参照)をトルエン／メタノールの１：１混合物(２×３０ml)に溶かし、酢酸アンモニウム(０.５ｇ、６.８mmol)および酢酸(２.８ml)を加える。反応混合物を一夜還流し、溶媒を減圧下に蒸発させる。１ＮＮａＯＨ(１２０ml)を残渣に加え、沈殿した固形物を濾取し、水で洗浄する。乾燥後、最終化合物６.９ｇを得る。収率＝６６％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 0.9 (s, 6H) 1.4 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.2 (s, 2 H) 2.3 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.7 (s, 3 H)。

製造例４
(４−シアノ−１−メトキシ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−３−イルオキシ)酢酸エチル
３−ヒドロキシ−１−メトキシ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル(６.９ｇ、２９.８mmol、製造例３参照)をアセトン(１８０ml)に溶かし、炭酸カリウム(９.９ｇ、７１.６mmol)を加える。ブロモ酢酸エチル(３.３ml、２９.８mmol)を室温で滴下した後、この混合物を窒素下で３時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水／Ｅｔ_２Ｏに再度溶解する。常法どおり後処理した後、所望の最終分子８.４ｇを油状物として得る。収率＝８９％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.0 (s, 6H) 1.3 (t, J=6.6 Hz, 3 H) 1.5 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.5 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.6 (s, 2 H) 3.9 (s, 3 H) 4.2 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 4.9 (s, 2H)。

製造例５
１−アミノ−５−メトキシ−８,８−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロフロ[２,３−ｃ]イソキノリン−２−カルボン酸エチル
(４−シアノ−１−メトキシ−６,６−ジメチル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−３−イルオキシ)酢酸エチル(１７.２ｇ、５４mmol、製造例４参照)をエタノール(３５０ml)に溶かし、ナトリウムエトキシド(１７.５ml、５４mmolの２１wt％変性エチルアルコール溶液)を加える。８時間還流した後、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をクロロホルムと飽和塩化アンモニウム溶液に分配する。有機相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出する。有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させ、最終化合物１５.１ｇを淡桃色の固体として得る。これは次の合成工程を実施するために十分な純度である。収率＝８８％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.0 (s, 6H) 1.4 (t, J=6.6 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.8 (s, 2 H) 4.0 (s, 3 H) 4.3 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 4.9 (bs, 2H)。

製造例６
５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−オール
１−アミノ−５−メトキシ−８,８−ジメチル−６,７,８,９−テトラヒドロフロ[２,３−ｃ]イソキノリン−２−カルボン酸エチル(１.０ｇ、３.３mmol、製造例５参照)をオルトギ酸トリエチル中で６時間還流する。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノール(１５ml)と濃アンモニア(１２ml)中に再度溶解し、１８時間加熱還流する。溶媒を蒸発させた後、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。褐色がかった固体０.８２ｇを得て、これをジクロロメタンで洗浄し、最終生成物０.２ｇを褐色がかった固体として得る。収率＝２０％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.0 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.0 (s, 2 H) 4.0 (s, 3 H) 8.2 (s, 1H)。

製造例７
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン
５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−オール(９.９ｇ、３２.７mmol、製造例６参照)をオキシ塩化リン(４０ml)に懸濁し、３時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を通常どおり酢酸エチルと水で後処理する。反応粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９９：１)で溶出して、所望の最終生成物５.２ｇを得る。収率＝５０％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.0 (s, 6H) 1.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.6 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.0 (s, 2 H) 4.0 (s, 3 H) 8.9 (s, 1H)。

製造例８
１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−１,４−ジエン−３−オン
水素化ナトリウム(２.０４ｇ、５０.９mmol)とエチルエーテル(１００ml)との懸濁液に、エタノール(０.２５ml)を一度に加えた。この懸濁液を氷浴にて冷却した後、エチルエーテル(２０ml)中のメシチルオキシド(５.０ｇ、５０.９mmol)とギ酸エチル(６.１７ml、７６.４mmol)との混合物を滴下する。この最終混合物をこの温度で６時間攪拌し、次いで一夜で室温に至らしめる。次いで、エタノール(１ml)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌する。水(１０ml)を１度に加え、２相に分離する。有機相を水で２回洗浄する。これらの水相は一緒にしてエチルエーテルで洗浄し、次いで６Ｎ塩酸(８.２５ml)で酸性とし、最後にエチルエーテルで繰り返し抽出する。集めた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧下に蒸発させる。所望の化合物５.１０ｇを橙色の油状物として得る。これは次の合成工程を実施するために十分な純度である。収率＝７９％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.9 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (m. 1H), 5.4 (d,1H), 5.8 (d,1H), 8.2 (d, 1H)。

製造例９
２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロピラン−４−オン
１−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサ−１,４−ジエン−３−オン(０.５ｇ、３.９６mmol、製造例８参照)、硫酸水銀(０.０５ｇ、０.１７mmol)および１０％硫酸(５ml)からなる懸濁液を１００℃に３時間加熱する。得られる混合物を氷浴上に注ぎ、２ＮＮａＯＨでｐＨ＝１１の塩基性とする。エチルエーテルで抽出した後、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、所望の最終生成物０.２ｇを得る。酸性とした水相をさらにエチルエーテルで抽出して、さらに０.３ｇの最終生成物を得る。収率＝６０％。
¹H NMR(200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.45 (s, 6H), 2.5 (s, 2H), 5.4 (d, 2H), 7.2 (d,2H)。

製造例１０
２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン
製造例９で得た化合物(０.５ｇ、３.９６mmol)をパール装置中で、触媒として１０％Ｐｄ／炭素(０.０５ｇ)を、溶媒として酢酸エチル(１０ml)および酢酸(０.５ml)の混合物を用いて、反応が終結するまで３０psiで水素化する。次いで、触媒を濾過し、液相を重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、所望の最終生成物０.３５ｇを黄色がかった油状物として得る。収率＝６９％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.3 (s, 6H), 2.4 (s, 2H), 2.45 (t, 2H), 4.05 (t,2H)。

製造例１１
６−アミノ−３,３−ジメチル−８−チオキソ−４,８−ジヒドロ−１Ｈ,３Ｈ−チオピラノ[３,４−ｃ]ピラン−５−カルボニトリル
２,２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン(５.０ｇ、３２.０mmol、製造例１０参照)をメタノール(４.７ml)に溶かし、二硫化炭素(４.７ml、４８.８mmol)を１度に加える。マロノニトリル(２.６ｇ、３９.０mmol)を少しずつ加え、最後にトリエチルアミン(１.９５ml)を加える。反応混合物を室温で４８時間攪拌する。橙色の沈殿が形成し、これを濾取し(３.９０ｇ)、これは所望の化合物と一致する。液相から、フラッシュクロマトグラフィーにより、先ずＣＨ_２Ｃｌ_２で、次いで溶媒混合物ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出して、さらに０.８９ｇの６−アミノ−３,３−ジメチル−８−チオキソ−４,８−ジヒドロ−１Ｈ,３Ｈ−チオピラノ[３,４−ｃ]ピラン−５−カルボニトリルを単離した。収率＝４８％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.30 (s, 6 H), 2.62 (s, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 7.91 (s, 2 H)

製造例１２
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル
製造例１１から得られる生成物(３.９ｇ、１５.４５mmol)をエタノール(１７ml)に懸濁し、モルホリン(６.７ml、７７.３mmol)を加える。反応混合物を窒素下に一夜還流する。次いで、反応系を室温に至らしめ、反応混合物を氷浴中に２時間放置する。形成される固体を濾取し、エタノールで２回洗浄する。乾燥後、最終化合物３.１２ｇを暗色の固体として得る。これは次の工程を実施するために十分な純度である。収率＝６６％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.30 (s, 6 H), 2.75 (s, 2 H), 3.3 (m, 4 H), 3.75 (m, 4H), 4.5 (s, 2H)。

製造例１３
３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−６−オキソ−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル(２.８ｇ、７.２mmol、製造例１２参照)を、１ＮＮａＯＨ(７.２ml)とメタノール(２０ml)との混合物に懸濁し、２−ブロモエタノール(５１３μｌ、７.２mmol)を加える。反応混合物を一夜攪拌し、メタノールを減圧下に蒸発させる。残渣を１ＮＮａＯＨ(５５ml)、エタノール(５５ml)およびメチルグリコール(５５ml)に再度懸濁し、１３５℃に５時間加熱する。反応溶液を２ＮＨＣｌでｐＨ＝２の酸性とし、ジクロロメタンで抽出する。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下に蒸発させる。最終化合物１.８ｇを固体として得る。収率＝８８％
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.2 (s, 6 H) 2.5 (m, 2 H) 2.7 (s, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 4.4 (m, 2 H)

製造例１４
２−(５−シアノ−３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−６−イルオキシ)酢酸エチル
３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−６−オキソ−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル(１.９ｇ、６.６mmol、製造例１３参照)をアセトン(３５ml)に溶かす。炭酸カリウム(９０８mg、６.６mmol)および２−ブロモ酢酸エチル(７２６μｌ、６.６mmol)を加え、混合物を一夜還流する。反応混合物を氷水１５０mlに注ぐ。不溶性固体を濾取し、乾燥する。最終化合物１.９８ｇを得る。収率＝８０％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.3 (s, 6 H) 2.8 (s, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.5 (s, 2 H) 4.9 (s, 2 H)

製造例１５
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル
２−(５−シアノ−３,３−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−６−イルオキシ)酢酸エチル(１.７ｇ、４.６mmol、製造例１４参照)をＤＭＦ(２０ml)に懸濁し、炭酸セシウム(３.０ｇ、９.３mmol)を加える。この反応混合物を１２０℃に４時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相は水および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧下に蒸発させる。最終化合物９８０mgを得る。収率＝５６％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (m, 9 H) 3.0 (s, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 4.4 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H)

製造例１６
１−{[(１Ｅ)−エトキシメチレン]アミノ}−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル(９８０mg、２.６mmol、製造例１５参照)をオルトギ酸トリエチル(１０ml)に懸濁し、６時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノールですすぐ。不溶性固体を濾取し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥する。最終化合物６５０mgを得る。収率＝５８％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (m, 9 H) 1.5 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.0 (s, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 4.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.4 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 7.9 (s, 1 H)

製造例１７
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８(９Ｈ)−オン
１−{[(１Ｅ)−エトキシメチレン]アミノ}−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル(６５０mg、１.５mmol、製造例１６参照)をエタノール(１０ml)に懸濁し、濃アンモニア(８ml)を加える。５時間還流した後、反応を終える。反応混合物を室温に冷却し、次いで、一夜＋５℃で放置する。沈殿した固体を濾取し、エタノールで洗浄し、乾燥する。最終化合物４５４mgを得る。収率＝８５％。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 3.2 (m, J=8.2 Hz, 6 H) 3.8 (m, 4 H) 4.7 (s, 2 H) 8.2 (s, 1 H)

製造例１８
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８(９Ｈ)−オン(４５４mg、１.３mmol、製造例１７参照)をオキシ塩化リン(２ml)に懸濁し、９０分間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を常法どおりに水とクロロホルムで後処理する。最終化合物４６０mgを固体として得る。収率＝９６％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 4.8 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)

製造例１９
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−ジメチルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル
製造例１１から得られる生成物(５.０ｇ、１９.９mmol)をエタノール(５ml)に懸濁し、ジメチルアミン(５.６Ｍエタノール溶液、２０.２ml、１１３mmol)を加える。反応混合物を窒素下に封管中、一夜８５℃に加熱する。次いで、反応系を室温に至らしめ、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９５：５)で溶出する。最終化合物１.９ｇを得る。収率＝３６％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.0 (s, 6 H) 4.6 (s, 2 H)

製造例２０
３,３−ジメチル−８−ジメチルアミノ−６−オキソ−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル
６−メルカプト−３,３−ジメチル−８−ジメチルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル(１.９ｇ、７.２mmol、製造例１９参照)を１ＮＮａＯＨ(７.２ml)とメタノール(２０ml)との混合物に懸濁し、２−ブロモエタノール(５１１μｌ、７.２mmol)を加える。反応混合物を一夜攪拌し、メタノールを減圧下に蒸発させる。残渣を１ＮＮａＯＨ(５５ml)、エタノール(５５ml)およびメチルグリコール(５５ml)に再度懸濁し、１３５℃に５時間加熱する。反応溶液を２ＮＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性とし、クロロホルムで抽出する。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下に蒸発させる。最終化合物１.８ｇを固体として得る。収率＝１００％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (s, 6 H) 4.5 (s, 2 H)

製造例２１
２−(５−シアノ−３,３−ジメチル−８−ジメチルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−６−イルオキシ)酢酸エチル
３,３−ジメチル−８−ジメチルアミノ−６−オキソ−３,４,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル(１.８ｇ、７.２mmol、製造例２０参照)をアセトン(３５ml)に溶かす。炭酸カリウム(９９５mg、７.２mmol)および２−ブロモ酢酸エチル(７９６μｌ、７.２mmol)を加え、その混合物を一夜還流する。反応混合物を１５０mlの氷水に注ぐ。不溶の固体を濾取し、乾燥する。最終化合物１.８ｇを得る。収率＝７５％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.2 (t, 3 H) 1.3 (s, 6H) 2.8 (s, 2 H) 3.0 (s, 6 H) 4.2 (q, 2H) 4.6 (s, 2 H) 4.9 (s, 2H)

製造例２２
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−ジメチルアミノ−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル
２−(５−シアノ−３,３−ジメチル−８−ジメチルアミノ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−６−イルオキシ)酢酸エチル(１.８ｇ、５.４mmol、製造例２１参照)をＤＭＦ(４０ml)に懸濁し、炭酸セシウム(３.５ｇ、１０.８mmol)を加える。この混合物を１２０℃に３時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分配する。水相を２ＮＨＣｌで中和し、クロロホルムで３回抽出する。有機相を水と塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。粗製の反応物をシリカゲルカラムに通し、先ずジクロロメタンで、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出する。最終化合物１.３ｇを得る。収率＝７４％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (m, 9 H) 2.9 (s, 6 H) 3.0 (s, 2 H) 4.4 (q, 2 H) 4.7 (s, 2H) 5.1 (bs, 2H)

製造例２３
１−{[(１Ｅ)−エトキシメチレン]アミノ}−８,８−ジメチル−５−ジメチルアミノ−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−ジメチルアミノ−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル(１.３ｇ、４.０mmol、製造例２２参照)をオルトギ酸トリエチル(１５ml)に懸濁し、６時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣は次の合成工程を実施するために十分な純度である(製造例２４参照)。
LRMS: m/z 390 (M+1)⁺

製造例２４
２,２−ジメチル−５−ジメチルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８(９Ｈ)−オン
１−{[(１Ｅ)−エトキシメチレン]アミノ}−８,８−ジメチル−５−ジメチルアミノ−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル(１.６ｇ、４.０mmol、製造例２３参照)をエタノール(２０ml)に懸濁し、濃アンモニア(１６ml)を加える。５時間還流した後、反応を終える。反応混合物を室温に冷却し、＋５℃で一夜放置する。沈殿が観察されないので、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣を酢酸エチルと水で後処理する。最終化合物１.０ｇを得る。収率＝８５％。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 3.0 (s, 6 H) 3.2 (s, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 8.2 (s, 1 H)

製造例２５
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−ジメチルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン
２,２−ジメチル−５−ジメチルアミノ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８(９Ｈ)−オン(１.０ｇ、３.４mmol、製造例２４参照)をオキシ塩化リン(１０ml)に懸濁し、２時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を常法どおりに水とクロロホルムで後処理する。残渣をシリカゲルカラムに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出し、最終化合物７３６mgを固体として得る。収率＝６５％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 3.1 (s, 6 H) 3.3 (s, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 8.9 (s, 1 H)

製造例２６
３−アミノ−６,６−ジメチル−１−チオキソ−５,６,７,８−テトラヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−４−カルボニトリル
２,２−ジメチルシクロヘキサノン(１.１５ｇ、９.０７mmol、製造例１参照)をメタノール(１.１０ml)に溶かし、二硫化炭素(１.１０ml、１８.２mmol)を一度で加える。マロノニトリル(０.６０ｇ、９.０７mmol)を少しずつ加え、最後にトリエチルアミンを加える(０.４４ml)。反応混合物を室温で４８時間攪拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより、先ずＣＨ_２Ｃｌ_２で、次に溶媒混合物で溶出して、０.８４ｇの２−(３,３−ジメチルシクロヘキシリデン)マロノニトリルを単離した。この中間体化合物をメタノール(０.５６ml)に溶かし、二硫化炭素(２当量)およびトリエチルアミン(０.３５当量)を加えた。室温で４８時間攪拌した後、固体を濾取し、メタノールで洗浄した。これは重量が０.４５ｇあり、その^１ＨＮＭＲは最終生成物と一致する。メタノール相から、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９５：５)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、さらに０.５ｇの最終化合物を単離した。総収率＝４２％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.01 (s, 6H) 1.57 (m, 2H) 2.52 (s, 2H) 2.76 (t, J=6.62 Hz, 2H) 5.67 (s, 2H)

製造例２７
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
製造例２６から得られる生成物(０.９４ｇ、３.７５mmol)をエタノール(４.５ml)およびモルホリン(１.８６ml、２１.４mmol)を加える。反応混合物を窒素下に一夜還流する。次いで、系を室温に至らしめ、反応混合物を氷浴中に２時間放置する。形成された固体を濾取し、エタノールで２回洗浄する。乾燥後、最終化合物０.３５ｇを暗色の固体として得る。これは次工程実施のために十分な純度を有する。収率＝３１％。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.01 (s, 6H) 1.5 (t, J=6.99 Hz, 2H) 2.2 (m, 1H) 2.47 (t, J=6.99, 2H) 2.6 (s, 2H) 3.3 (m, 4H) 3.9 (m, 4H)

製造例２８
６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−３−オキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル
３−メルカプト−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル(３.０ｇ、９.８mmol、製造例２７参照)を１ＮＮａＯＨ(９.８ml)とメタノール(３０ml)との混合物に懸濁し、２−ブロモエタノール(６９１μｌ、９.８mmol)を加える。この反応混合物を一夜攪拌し、メタノールを減圧下に蒸発させる。残渣を１ＮＮａＯＨ(７５ml)、エタノール(７５ml)およびメチルグリコール(７５ml)に再度懸濁し、１３５℃に５時間加熱する。反応溶液を２ＮＨＣｌで中和し、クロロホルムで抽出する。有機相を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下に蒸発させる。最終化合物２.７ｇを固体として得る。収率＝９７％。
LRMS: m/z 288 (M+1)⁺

製造例２９
(４−シアノ−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−３−イルオキシ)酢酸エチル
６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−３−オキソ−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロイソキノリン−４−カルボニトリル(２.７ｇ、９.４mmol、製造例２８参照)をアセトン(５５ml)に溶かす。炭酸カリウム(１.３mg、９.４mmol)および２−ブロモ酢酸エチル(１.０ml、９.４mmol)を加え、その混合物を一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに通し、先ずジクロロメタンで、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出し、最終化合物２.７ｇを褐色の固体として得る。収率＝７５％。
LRMS: m/z 374 (M+1)⁺

製造例３０
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−６,７,８,９−テトラヒドロフロ[２,３−ｃ]イソキノリン−２−カルボン酸エチル
(４−シアノ−６,６−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−５,６,７,８−テトラヒドロイソキノリン−３−イルオキシ)酢酸エチル(３.２ｇ、８.６mmol、製造例２９参照)をＤＭＦ(６５ml)に懸濁し、炭酸セシウムを加える(５.６ｇ、１７.２mmol)。この反応混合物を１２０℃に５時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水とクロロホルムに分配する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水と塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させる。最終化合物３.２ｇを得る。収率＝１００％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.0 (s, 6H) 1.3 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.5 (t, 2 H) 2.6 (t, 2H) 3.0 (s, 2H) 3.2 (m, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 4.2 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 4.9 (s, 2 H)

製造例３１
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８(９Ｈ)−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−６,７,８,９−テトラヒドロフロ[２,３−ｃ]イソキノリン−２−カルボン酸エチル(３.２ｇ、８.６mmol、製造例３０参照)をオルトギ酸トリエチル(３０ml)に懸濁し、その反応混合物を６時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をエタノール(４０ml)と濃アンモニア(３０ml)に懸濁し、一夜還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配する。水相を３回抽出する。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９５：５)で溶出し、最終化合物８９９mgを黄色の固体として得る。収率＝７５％。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.7 (t, 2H) 2.8 (t, 2H) 3.2 (s, 2H) 3.4 (m, 4 H) 3.9 (m, 4H) 8.2 (s, 1 H)

製造例３２
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８(９Ｈ)−オン(８９９mg、２.５mmol、製造例３１参照)をオキシ塩化リン(２ml)に懸濁し、２時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を常法どおりに水とクロロホルムで後処理する。残渣をシリカゲルカラムに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出し、最終化合物２９０mgを黄色の固体として得る。収率＝７５％。
最終化合物４６０mg。収率＝３１％。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.10 (s, 3H) 1.15 (s, 3H) 1.7 (t, 2H) 2.8 (t, 2H) 3.2 (s, 2H) 3.4 (m, 4 H) 3.9 (m, 4H) 8.15 (s, 1 H)

製造例３３
１−[３−({５−[ベンジル(メチル)アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
ＴＨＦ(２ml)中に溶解した２,２−ジメチル−８−{[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ}−２,３,４,６−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５(１Ｈ)−オン(１６２mg、０.４０mmol、実施例２６参照)を、水素化ナトリウム(６０％鉱油中分散液、１５.８mg、０.４０mmol)とＴＨＦ(１０ml)からなる懸濁液に滴下する。次いで、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド(１４１mg、０.４０mmol)を加え、反応混合物を１時間攪拌する。次いで、ベンジル(メチル)アミン(５１０μｌ、４.０mmol)を加え、反応物を一夜攪拌する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水に再度溶解する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出し、精製する。最終化合物１３０mgを得る。収率＝６４％。
LRMS: m/z 513 (M+1)⁺

製造例３４
８−[ベンジル(メチル)アミノ]−６−メルカプト−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル
製造例１１から得られる生成物(２.３ｇ、９.１mmol)をエタノール(８ml)に懸濁し、ベンジルメチルアミン(７.１ml、５４.６mmol)を加える。反応混合物を窒素下に封管中、９０℃に４８時間加熱する。次いで、反応系を室温に至らしめ、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムに通し、先ずＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９５：５)で溶出する。最終化合物１.２ｇを得る。収率＝３９％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 1.6 (bs, 1 H) 2.8 (s, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 4.5 (s, 2 H) 4.6 (s, 2 H) 7.4 (m, 5 H)

製造例３５
８−[ベンジル(メチル)アミノ]−６−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル
８−[ベンジル(メチル)アミノ]−６−メルカプト−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル(１.０ｇ、３.０mmol、製造例３４参照)を１ＮＮａＯＨ(３ml)とメタノール(１０ml)との混合物に懸濁し、２−ブロモエタノール(２０９μｌ、３mmol)を加える。この反応混合物を一夜攪拌し、メタノールを減圧下に蒸発させる。残渣を１ＮＮａＯＨ(２０ml)、エタノール(２０ml)およびメチルグリコール(２０ml)に再度懸濁し、１３５℃で一夜加熱する。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下に蒸発させる。最終化合物０.９ｇを固体として得る。これは次の合成工程を実施するために十分な純度である。収率＝９５％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.8 (s, 3 H) 3.0 (s, 2 H) 4.5 (s, 4 H) 7.3 (m, 5 H)

製造例３６
２−{８−[ベンジル(メチル)アミノ]−５−シアノ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−６−イルオキシ}酢酸エチル
８−[ベンジル(メチル)アミノ]−６−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−５−カルボニトリル(０.９ｇ、２.９mmol、製造例３５参照)をアセトン(３５ml)に溶かす。炭酸カリウム(４０２mg、２.９mmol)および２−ブロモ酢酸エチル(３２１μｌ、２.９mmol)を加え、混合物を３時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再度溶解する。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。最終化合物１.２ｇを油状物として得る。これは次の合成工程を実施するために十分な純度である。収率＝１００％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.25 (t, 3 H) 1.3 (s, 6 H) 2.8 (s, 3 H) 2.9 (s, 2 H) 4.1 (q, 2 H) 4.5 (s, 2 H) 4.7 (s, 2H) 4.8 (s, 2H) 7.3 (m, 5 H)

製造例３７
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−[ベンジル(メチル)アミノ]−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル
２−{８−[ベンジル(メチル)アミノ]−５−シアノ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−ピラノ[３,４−ｃ]ピリジン−６−イルオキシ}酢酸エチル(１.２ｇ、２.９mmol、製造例３６参照)をＤＭＦ(２０ml)に懸濁し、炭酸セシウム(１.９ｇ、５.８mmol)を加える。この反応混合物を１２０℃に４時間加熱する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルに分配する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液および塩水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧下に蒸発させる。最終化合物８６１mgを固体として得る。収率＝７２％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 1.42 (t, 3 H) 2.8 (s, 3 H) 2.9 (s, 2 H) 3.0 (s, 2 H) 4.4 (q, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 5.1 (bs, 2 H) 7.3 (m, 5 H)

製造例３８
２,２−ジメチル−５−[ベンジル(メチル)アミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８(９Ｈ)−オン
１−アミノ−８,８−ジメチル−５−[ベンジル(メチル)アミノ]−８,９−ジヒドロ−６Ｈ−フロ[２,３−ｂ]ピラノ[４,３−ｄ]ピリジン−２−カルボン酸エチル(８６１mg、２.１mmol、製造例３７参照)をオルトギ酸トリエチル(１０ml)に懸濁し、４時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノール(１５ml)に懸濁し、濃アンモニア(１０ml)を加える。１８時間還流した後、反応を終了する。反応混合物を室温に冷やし、一夜＋５℃で放置する。沈殿が認められないので、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣を酢酸エチルと水で後処理する。最終化合物５９２mgを得る。収率＝７２％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 2.8 (s, 1 H) 3.0 (s, 3 H) 3.3 (s, 2 H) 4.5 (s, 2 H) 4.8 (s, 2 H) 7.3 (m, 5 H) 8.2 (s, 1 H)

製造例３９
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−[ベンジル(メチル)アミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン
２,２−ジメチル−５−[ベンジル(メチル)アミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８(９Ｈ)−オン(５９２mg、１.５mmol、製造例３８参照)をオキシ塩化リン(５ml)に懸濁し、２時間加熱還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を常法どおり、水と酢酸エチルで後処理する。残渣をシリカゲルカラムに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出し、最終化合物３２１mgを固体として得る。収率＝５２％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 3.0 (s, 3 H) 3.4 (s, 2H) 4.6 (s, 2H) 4.8 (s, 2 H) 7.3 (m 5H) 8.9 (s, 1 H)

製造例４０
Ｎ ^５ −ベンジル−Ｎ ^５ ,２,２−トリメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−[ベンジル(メチル)アミノ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン(１５０mg、０.４mmol、製造例３９参照)をエタノール(５ml)に懸濁し、２−モルホリン−４−イルエチルアミン(２４０μｌ、０.９mmol)を加える。反応混合物を８５℃で４８時間加熱する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに通し、先ずジクロロメタンで溶出し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９９：１および９８：２)で連続して溶出する。最終化合物１１８mgを得る。収率＝６４％。
LRMS: m/z 502 (M+1)⁺

実施例１
５−メトキシ−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン(６０.０mg、０.２mmol、製造例７参照)をエタノール(５ml)に懸濁し、ピリジン−３−イルメチルアミン(０.１ml、１.１mmol)を加える。反応混合物を２日間還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９９：１)で溶出する。最終の所望の生成物６０mgを固体として得る。収率＝８１％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 4.1 (s, 3 H) 4.90 (d, J= 6.5, 2H) 5.5 (t, J=6.6 Hz, 1H) 7.3 (m,1H) 7.7 (m, 1H) 8.6 (m, 1H) 8.7 (m, 2H)。

実施例２
２,２−ジメチル−８−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−オール
５−メトキシ−２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン(１４０mg、０.３６mmol、実施例１参照)を臭化水素酸(５ml、水中４８重量％)に溶かし、その混合物を３時間１００℃に加熱する。室温とし、反応混合物を６ＮＮａＯＨで中和して固体を沈殿させ、これを濾取、乾燥する。最終化合物０.１３ｇを得る。収率＝９６％。
LRMS: m/z 376 (M+1)⁺

実施例３
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
ＤＭＦ(２ml)に溶かした２,２−ジメチル−８−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−オール(２５mg、０.０７mmol、実施例２参照)を水素化ナトリウム(６０％鉱油分散液、２.７mg、６.７mmol)とＤＭＦ(２ml)との懸濁液に滴下する。次いで、Ｎ−フェニルビストリフルオロメタンスルホンアミド(２.４mg、０.０７mmol)を加え、反応混合物を１時間攪拌する(赤くなる)。モルホリン(０.０１ml、０.１３mmol)を次いで加え、反応液を一夜攪拌する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムと水に再度溶解する。有機相を分離し、水相をクロロホルムで２回抽出する。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出精製する。最終化合物２０mgを得る。収率＝６７％。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 4.9 (d, J=6.2 Hz, 2 H) 5.5 (t, J=6.0 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=7.9, 5.0 Hz, 1 H) 7.7 (m, 1 H) 8.6 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1 H) 8.7 (s, 1 H) 8.7 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。

実施例４
２,２−ジメチル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２の標題化合物およびピロリジンから得られる(６８％)。
¹H NMR (400 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.0 (m, 4 H) 2.8 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 4.9 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 5.4 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (dd, J=7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.5 (d, J=3.5 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)

実施例５
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,２,２−テトラメチル−Ｎ ^８ −(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２の標題化合物およびジメチルアミンから得られる(４１％)。
LRMS: m/z 403 (M+1)⁺

実施例６
Ｎ ^５ −エチル−Ｎ ^５ ,２,２−トリメチル−Ｎ ^８ −(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２の標題化合物およびエチルメチルアミンから得られる(３４％)。
LRMS: m/z 417 (M+1)⁺

実施例７
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン(７０mg、０.２mmol、製造例１８参照)をエタノール(５ml)に懸濁し、２−モルホリン−４−イルエチルアミン(１２３μｌ、０.９mmol)を加える。反応混合物を４８時間８５℃に加熱する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに通し、先ずジクロロメタンにより、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９９：１および９８：２)の混合物により連続的に溶出する。最終化合物５０mgを得る。収率＝５７％。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.4 (m, 4 H) 2.5 (d, J=2.0 Hz, 3 H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.3 (s, 2 H) 3.6 (m, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 4.7 (s, 2 H) 8.4 (s, 1 H)。

実施例８
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例１８の標題化合物およびピリジン−３−イルメチルアミンから得られる(２２％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 3.2 (m, 4 H) 3.3 (s, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 4.7 (s, 2 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1 H) 7.8 (m, 1 H) 8.5 (m, 1 H) 8.6 (m, 2 H)

実施例９
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例１８の標題化合物および２,３−ジメトキシベンジルアミンから得られる(６７％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 3.2 (m, 4 H) 3.3 (s, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 3.8 (s, 6 H) 4.7 (s, 2 H) 4.8 (d, J=5.9 Hz, 2 H) 6.9 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1 H) 6.9 (m, 2 H) 8.4 (s, 1 H) 8.4 (bs, 1 H)

実施例１０
２−[(２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−イル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例１８の標題化合物および２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる(５７％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δppm 1.3 (s, 6 H) 2.6 (m, 2 H) 3.2 (s, 4 H) 3.3 (s, 2 H) 3.5 (s, 4 H) 3.7 (m, 9 H) 4.0 (s, 4 H) 4.7 (s, 2 H) 4.9 (m, 2 H) 8.4 (s, 1 H)

実施例１１
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,２,２−テトラメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例２５の標題化合物および２−モルホリン−４−イルエチルアミンから得られる(５８％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.4 (s, 4 H) 2.6 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 2.9 (s, 6 H) 3.2 (s, 2 H) 3.6 (m, 6 H) 4.7 (s, 2 H) 7.8 (m, 1 H) 8.4 (s, 1 H)

実施例１２
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,２,２−テトラメチル−Ｎ ^８ −(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例２５の標題化合物およびピリジン−３−イルメチルアミンから得られる(５７％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.9 (s, 6 H) 3.2 (s, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 4.7 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 7.3 (dd, J=7.8, 4.3 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.4 (s, 1 H) 8.4 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1 H) 8.5 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=2.0 Hz, 1 H)

実施例１３
Ｎ ^８ −(２,３−ジメトキシベンジル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,２,２−テトラメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例２５の標題化合物および２,３−ジメトキシベンジルアミンから得られる(７０％)。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.9 (s, 6 H) 3.2 (s, 2 H) 3.8 (s, 6 H) 4.7 (s, 2 H) 4.7 (d, J=6.3 Hz, 2 H) 6.8 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.9 (m, 2 H) 8.3 (m, 1 H) 8.4 (s, 1 H)

実施例１４
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ−(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−アミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例１８の標題化合物および(２−モルホリン−４−イルエチル)ピリジン−３−イルメチルアミンから得られる(３２％)。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6, フマル酸塩) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.4 (s, 2 H) 2.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.2 (m, 4 H) 3.5 (m, 4 H) 3.7 (m, 4 H) 3.9 (s, 2 H) 4.5 (s, 4 H) 4.7 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.6 (s, 2 H) 7.4 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.5 (m, 2 H) 8.5 (d, J=1.4 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=1.9 Hz, 1 H)

実施例１５
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,２,２−テトラメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−Ｎ ^８ −(ピリジン−３−イルメチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例２５の標題化合物および(２−モルホリン−４−イルエチル)ピリジン−３−イルメチルアミンから得られる(３９％)。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.3 (s, 6 H) 2.4 (s, 4 H) 2.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (s, 6 H) 3.5 (m, 4 H) 3.9 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 4.5 (s, 2 H) 4.7 (s, 2 H) 5.1 (s, 2 H) 6.6 (s, 2 H) 7.4 (m, 1 H) 7.7 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.5 (m, 2 H) 8.6 (d, J=1.6 Hz, 1 H)

実施例１６
Ｎ ^８ −(３,４−ジメトキシベンジル)−Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,２,２−テトラメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例２５の標題化合物および３,４−ジメトキシベンジルアミンから得られる(６０％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 3.0 (s, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 3.9 (m, J=2.2 Hz, 6 H) 4.8 (m, 4 H) 5.4 (m, 1 H) 6.8 (m, 1 H) 6.9 (m, 2 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例１７
５−メトキシ−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
実施例１に記載した実験手法に従い、製造例７の標題化合物および２−モルホリン−４−イルエチルアミンから得られる(８４％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.2 (s, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 4.1 (s, 3 H) 5.9 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例１８
１−{３−[(２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
８−クロロ−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン(９０mg、０.２mmol、製造例３２参照)をエタノール(５ml)に懸濁し、１−(３−アミノプロピル)−ピロリジン−２−オン(１６９μｌ、１.２mmol)を加える。反応混合物を４８時間８５℃に加熱する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムに通し、先ずジクロロメタンで溶出し、次いで、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９９：１および９８：２)で連続的に溶出する。最終化合物４０mgを得る。収率＝３４％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 1.9 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.4 (t, J=7.0 Hz, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 3.9 (m, 4 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例１９
２,２−ジメチル−８−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−オール
５−メトキシ−２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン(１.１ｇ、２.７mmol、実施例１７)を臭化水素酸(水中４８重量％)に溶かし、混合物を３時間１００℃に加熱する。室温とし、反応混合物を５ＮＮａＯＨで中和して固体を沈殿させ、これを濾過し、乾燥する。最終化合物０.９８mgを得る。収率＝９３％。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.0 Hz, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.1 (s, 4 H) 3.6 (m, 6 H) 8.0 (s, 1 H) 8.5 (s, 1 H) 10.1 (s, 1 H)

実施例２０
２−[(２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例１に記載した実験手法に従い、製造例３２の標題化合物および２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる(１６％)。
LRMS: m/z 511 (M+1)⁺

実施例２１
１−{３−[(５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例１に記載した実験手法に従い、製造例７の標題化合物および１−(３−アミノプロピル)−ピロリジン−２−オンから得られる(７１％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.5 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (m, J=6.3, 6.3, 6.3 Hz, 2 H) 4.1 (s, 3 H) 6.2 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例２２
Ｎ−(２,３−ジメトキシベンジル)−２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
実施例１８に記載した実験手法に従い、製造例３２の標題化合物および２,３−ジメトキシベンジルアミンから得られる(８５％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.9 (m, 7 H) 3.9 (m, J=5.2 Hz, 3 H) 4.9 (m, J=6.5, 6.5 Hz, 2 H) 5.7 (m, 1 H) 6.9 (dd, J=7.1, 2.5 Hz, 1 H) 7.0 (m, 2 H) 8.7 (s, 1 H)

実施例２３
２,２−ジメチル−５−モルホリン−４−イル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
実施例３に記載した実験手法に従い、製造例１９の標題化合物およびモルホリンから得られる(３５％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 2.8 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (m, 4 H) 3.8 (m, 6 H) 3.9 (m, 4 H) 5.9 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例２４
２,２−ジメチル−Ｎ−(２−モルホリン−４−イルエチル)−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−アミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびピロリジンから得られる(３１％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.0 (m, 4 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.7 (m, 6 H) 3.8 (m, 4 H) 5.8 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例２５
Ｎ ^５ ,Ｎ ^５ ,２,２−テトラメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびジメチルアミンから得られる(４３％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (m, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.0 (s, 6 H) 3.2 (s, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 5.9 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例２６
２,２−ジメチル−８−{[３−(２−オキソピロリジン−１−イル)プロピル]アミノ}−２,３,４,６−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５(１Ｈ)−オン
１−{３−[(５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン(０.９ｇ、２.１mmol、実施例２１参照)を臭化水素酸(水中４８重量％)に溶かし、混合物を１００℃に３時間加熱する。室温とし、反応混合物を８ＮＮａＯＨで中和し、固体を沈殿させる。固体が完全に溶解するまで、この水溶液にジメチルホルムアミドを加える。水溶液をクロロホルムで４回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をエチルエーテルですすぎ、得られる固体を濾取する。最終化合物８８０ｇを得る。収率＝１００％。
LRMS: m/z 410 (M+1)⁺

実施例２７
２−({２,２−ジメチル−８−[(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−イル}アミノ)エタノール
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物および２−アミノエタノールから得られる(１８％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.5 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 2.7 (s, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.8 (m, 8 H) 3.9 (m, 2 H) 5.1 (t, J=5.8 Hz, 1 H) 5.8 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例２８
２,２−ジメチル−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物および２−モルホリン−４−イルエチルアミンから得られる(３５％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.5 (m, 8 H) 2.7 (m, 2 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 3.8 (m, 8 H) 5.6 (s, 1 H) 5.8 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例２９
１−(３−{[５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２６の標題化合物およびジメチルアミンから得られる(５４％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.0 (s, 6 H) 3.2 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (q, J=6.3 Hz, 2 H) 6.0 (t, J=6.2 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３０
１−{３−[(２,２−ジメチル−５−ピロリジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)アミノ]プロピル}ピロリジン−２−オン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２６の標題化合物およびピロリジンから得られる(４５％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 1.9 (t, 2 H) 2.0 (m, 4 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.8 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (m, 6 H) 5.8 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３１
Ｎ ^５ −エチル−２,２−ジメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびエチルアミンから得られる(３６％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.4 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (t, J=5.5 Hz, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 3.8 (m, 6 H) 4.6 (t, J=5.2 Hz, 1 H) 5.8 (t, J=4.0 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３２
Ｎ ^５ −エチル−Ｎ ^５ ,２,２−トリメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびエチル(メチル)アミンから得られる(４１％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.6 (t, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (m, 4 H) 3.0 (s, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 3.7 (m, 6 H) 5.9 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３３
Ｎ ^５ −イソプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびジイソプロピルアミンから得られる(１８％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (d, J=6.0 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.7 (m, 7 H) 4.5 (m, 1 H) 5.8 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３４
１−[３−({５−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２６の標題化合物および(２−ヒドロキシエチル)アミンから得られる(２３％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (m, 4 H) 3.1 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 3.8 (m, 2 H) 3.9 (m, 2 H) 5.1 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 6.0 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 8.5 (s, 1 H)

実施例３５
１−(３−{[５−(エチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２６の標題化合物およびエチルアミンから得られる(３２％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (m, 4 H) 3.1 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.6 (m, 4 H) 4.6 (t, J=4.3 Hz, 1 H) 5.8 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３６
１−[３−({５−[エチル(メチル)アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル}アミノ)プロピル]ピロリジン−２−オン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２６の標題化合物およびエチル(メチル)アミンから得られる(６６％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.2 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.6 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (t, J=8.1 Hz, 2 H) 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 3.0 (s, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (q, J=6.4 Hz, 2 H) 6.0 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３７
２−[[５−(ジメチルアミノ)−２,２−ジメチル−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−８−イル](２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例２５の標題化合物および２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる(８３％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 4 H) 2.9 (s, 2 H) 3.0 (s, 6 H) 3.4 (s, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 4.0 (m, 6 H) 4.8 (s, 2 H) 8.5 (s, 1 H)

実施例３８
１−(３−{[５−(イソプロピルアミノ)−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２６の標題化合物およびジメチルアミンから得られる(５６％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (s, 6 H) 1.7 (m, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (m, 4 H) 3.1 (s, 2 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (m, 2 H) 4.4 (m, 2 H) 5.8 (s, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例３９
２−[(５−メトキシ−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]エタノール
実施例７に記載した実験手法に従い、製造例７の標題化合物および２−(２−モルホリン−４−イルエチルアミノ)エタノールから得られる(６９％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.9 (s, 2 H) 3.2 (s, 2 H) 3.7 (m, 4 H) 4.0 (m, 9 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例４０
８−[(２−ヒドロキシエチル)(２−モルホリン−４−イルエチル)アミノ]−２,２−ジメチル−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−オール
実施例２１に記載した実験手法に従い、実施例３９の標題化合物から得られる(４６％)。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 1.0 (s, 6 H) 1.6 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 2.6 (m, 4 H) 3.1 (s, 2 H) 3.3 (m, 2 H) 3.7 (m, 6 H) 3.9 (s, 4 H) 4.1 (s, 4 H) 8.4 (s, 1 H)

実施例４１
Ｎ ^５ −シクロプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびシクロプロピルアミンから得られる(４４％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 0.6 (m, 2 H) 1.0 (m, 2 H) 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.5 (s, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 2.9 (m, 1 H) 3.1 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 4.9 (d, J=1.1 Hz, 1 H) 5.8 (t, J=5.1 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例４２
Ｎ ^５ −シクロペンチル−２,２−ジメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびシクロペンチルアミンから得られる(２３％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.5 (m, 2 H) 1.7 (m, 6 H) 2.2 (m, 2 H) 2.4 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.5 (m, 4 H) 2.7 (m, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.7 (m, 2 H) 3.8 (m, 4 H) 4.5 (q, J=6.7 Hz, 1 H) 4.6 (m, 1 H) 5.8 (t, J=4.7 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例４３
Ｎ ^５ −エチル−２,２−ジメチル−Ｎ ^８ −(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２の標題化合物およびエチルアミンから得られる(３３％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.7 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.2 Hz, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.6 (m, 2 H) 4.7 (t, J=4.5 Hz, 1 H) 4.9 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 5.5 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.7 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.7 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)

実施例４４
Ｎ ^５ −イソプロピル−２,２−ジメチル−Ｎ ^８ −(ピリジン−３−イルメチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２の標題化合物およびイソプロピルアミンから得られる(３６％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.3 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 2.4 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 4.4 (m, 1 H) 4.5 (m, 1 H) 4.9 (d, J=6.0 Hz, 2 H) 5.4 (t, J=5.9 Hz, 1 H) 7.3 (dd, J=4.5, 3.4 Hz, 1 H) 7.7 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=3.8 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)

実施例４５
２−({２,２−ジメチル−８−[(ピリジン−３−イルメチル)アミノ]−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５−イル}アミノ)エタノール
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例２の標題化合物および２−アミノエタノールから得られる(４４％)。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (s, 2 H) 2.5 (s, 2 H) 3.1 (s, 2 H) 3.8 (s, 2 H) 3.9 (s, 2 H) 4.9 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 5.2 (s, 1 H) 5.5 (s, 1 H) 7.3 (d, J=5.8 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 8.6 (d, J=4.1 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H) 8.7 (s, 1 H)

実施例４６
Ｎ ^５ −シクロブチル−２,２−ジメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−５,８−ジアミン
実施例３に記載した実験手法に従い、実施例１９の標題化合物およびシクロブチルアミンから得られる(１２％)。
LRMS: m/z 451 (M+1)⁺

実施例４７
１−(３−{[２,２−ジメチル−５−(メチルアミノ)−１,２,３,４−テトラヒドロピリミド[４',５':４,５]フロ[２,３−ｃ]イソキノリン−８−イル]アミノ}プロピル)ピロリジン−２−オン
製造例３３の標題化合物(１５mg、０.０３mmol)をトルエン(２ml)に懸濁し、塩化アルミニウム(７.８mg、０.０６mmol)を加える。反応混合物を１時間加熱還流する。室温とし、酢酸エチルを加え、この有機相を水で３回、次いで塩水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機相を濾過し、減圧下に溶媒を蒸発させる。粗製の反応物をシリカゲルカラムに通し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出し、最終化合物５２mgを得る。収率＝４９％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.1 (s, 6 H) 1.7 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 1.9 (m, 2 H) 2.1 (m, 2 H) 2.4 (m, 4 H) 3.1 (m, J=4.9 Hz, 5 H) 3.4 (m, 4 H) 3.7 (q, J=6.6 Hz, 2 H) 4.7 (m, 1 H) 5.8 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 8.6 (s, 1 H)

実施例４８
Ｎ ^５ ,２,２−トリメチル−Ｎ ^８ −(２−モルホリン−４−イルエチル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[４",３"：４',５']ピリド[３',２'：４,５]フロ[３,２−ｄ]ピリミジン−５,８−ジアミン
実施例４０の標題化合物(１１８mg、０.２mmol)をトルエン(３０ml)に懸濁し、塩化アルミニウムを加える(１２５mg、０.９mmol)。この混合物を２時間還流する。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液に分配する。常法どおりに処理し、粗製の反応物をシリカゲルカラムに通し、ジクロロメタン、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９９：１)、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９８：２)、最後にＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ(９６：４)で連続的に溶出する。所望の最終化合物３０mgを単離する。収率＝３１％。
¹H NMR (300 MHz, クロロホルム−Ｄ) δ ppm 1.4 (s, 6 H) 2.6 (s, 4 H) 2.7 (s, 2 H) 3.2 (s, 3 H) 3.2 (s, 2 H) 3.3 (s, 2 H) 3.8 (s, 5 H) 4.3 (m, 1 H) 4.6 (s, 2 H) 8.6 (s, 1 H)

以下の実施例は本発明による医薬組成物について説明する。
組成物実施例：
組成物例１
錠剤の調製

ミキサーを用いて、本発明化合物１５ｇをラクトース３４０.８ｇおよび微晶性セルロース８５.２ｇと混合する。この混合物をローラー圧縮機を用いる圧縮成型に付し、フレーク様圧縮物とする。このフレーク様圧縮物をハンマーミルを用いて粉末化し、粉末化した物質を２０メッシュのふるいで篩い分けする。軽質無水ケイ酸４.５ｇおよびステアリン酸マグネシウムを篩い分けした物質に加え、混合する。この混合生成物を直径７.５mmのダイス／パンチシステムを備えた製錠機にかけ、それぞれ１５０mg重量の錠剤３,０００錠を得る。

組成物例２
コーティング錠の調製

流動床顆粒化機を用い、本発明化合物１５ｇをラクトース２８５.６ｇおよびコーンスターチ１２２.４ｇと混合する。別途、ポリビニルピロリドン２２.５ｇを水１２７.５ｇに溶かし、結合液を調製する。流動床顆粒化機を用い、結合液を上記の混合物に噴霧し、顆粒を得る。ステアリン酸マグネシウム４.５ｇを得られた顆粒に加え、混合する。得られた混合物を直径６.５mmのダイス／パンチ両凹面システムを備えた製錠機にかけ、それぞれ１５０mg重量の錠剤３,０００錠を得る。

別途、コーティング溶液を、６.９ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１.２ｇのポリエチレングリコール６０００、３.３ｇの二酸化チタンおよび２.１ｇの精製タルクを、７２.６ｇの水に懸濁することにより調製する。ハイコーテッドを用いて、先に調製した３,０００錠をコーティング液で被覆してフィルム・コーティング錠を得る。それぞれは１５４.５mgの重量を有する。

組成物例３
カプセル剤の調製

活性化合物２５ｇ、ラクトース一水和物１kg、コロイド二酸化ケイ素１０ｇ、コーンスターチ１００ｇ、およびステアリン酸マグネシウム２０ｇを混合する。この混合物を６０メッシュのふるいで篩い分けし、次いで、５,０００個のゼラチンカプセルに充填する。

組成物例４
クリームの調製

常套の方法に従い、上記掲載の成分により、水中油型エマルジョン・クリームを調製する。

Claims

式(Ｉ)：

[式中、
Ｇ^１は−ＣＲ^６Ｒ^７−および−Ｏ−から選択される基を表す(ここで、Ｒ^６およびＲ^７は独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)；
Ｒ^１およびＲ^２は独立して水素原子およびＣ_１−４アルキル基から選択される；
Ｒ^３はＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し、それらのすべてが、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシ、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、−Ｏ(ＣＯ)ＯＲ^８、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＳＲ^８および−ＳＯ_２ＮＨ_２基(ここで、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ独立して水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている；
Ｒ^４およびＲ^５は独立して水素原子、Ｃ_１−４アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−４アルキル基および式(II)：

{式中、
ｐおよびｑは０、１、２および３から選択される整数である；
Ａは直接結合であるか、または−ＣＯＮＲ^１４−、−ＮＲ^１４ＣＯ−、−Ｏ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ_２−から選択される基である；
Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し；また
Ｇ^２はアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される基である；
ここで、基Ｇ^２は、所望によりハロゲン原子およびＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−４アルキル、アリール−Ｃ_１−４アルキル、−(ＣＯ)ＯＲ^１６、Ｃ_１−４アルコキシ、−(ＣＯ)ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＮＲ^１６Ｒ^１７、−ＳＲ^１６および−ＳＯ_２ＮＨ_２基(ここで、Ｒ^１６およびＲ^１７はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す)からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている}
で示される基からなる群より選択される]
で示されるピリドフロピリミジン誘導体および医薬的に許容されるその塩およびＮ−オキシド。
Ｇ^１が−Ｃ(ＣＨ_３)_２−および−Ｏ−から選択される基を表す請求項１記載の化合物。
Ｒ^１およびＲ^２が共にメチル基である請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、ヒドロキシ、モノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し、それらのすべてが、所望によりハロゲン原子およびヒドロキシルまたはＣ_１−４アルキル基からなる群より選択される１個以上の置換基により置換されている請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３がモノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルアミノ、および窒素原子を介してピリジン環に結合する飽和Ｎ−含有へテロシクリル基から選択される基を表し、それらのすべてが非置換であるか、または１個のヒドロキシル基により置換されている請求項４記載の化合物。
Ｒ^４が水素原子、２−ヒドロキシエチルおよび２−モルホリン−４−イルエチル基からなる群より選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が水素原子を表す請求項６記載の化合物。
Ｒ^５が水素原子、ヒドロキシアルキル基および式(II)：

{式中、
ｐは０、１、２および３から選択される整数である；また
Ｇ^２はアリール、へテロアリールまたはヘテロシクリル基から選択される基であり、これらの基は、所望によりオキソ基およびＣ_１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている}
で示される基からなる群より選択される請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｇ^２が、フェニル、ピリジン、モルホリンおよびピロリジンからなる群より選択され、これらが、所望によりオキソ基およびＣ_１−４アルコキシ基から選択される１個以上の置換基により置換されている請求項８記載の化合物。
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合した、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物を含有してなる医薬組成物。
ホスホジエステラーゼ４の阻害による寛解に感受性である病理学的症状または疾患に罹患している対象の処置方法であって、当該対象に、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物または請求項１０に記載の組成物の治療有効量を投与することを含む方法。
病理学的症状または疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患から選択されるものである請求項１１に記載の方法。
組合わせ製品であって、
(ｉ)請求項１ないし９のいずれか１項に定義した化合物；および
(ii)(ａ)ステロイド、(ｂ)免疫抑制剤、(ｃ)Ｔ細胞受容体遮断薬および(ｄ)抗炎症剤から選択されるもう１種の化合物；
を含有してなり、ヒトまたは動物の身体の処置において、同時に、別個に、または連続的に使用するための製品。
医薬として使用する請求項１ないし９のいずれか１項に定義した化合物。
ホスホジエステラーゼ４の阻害による寛解に感受性である疾患または障害の処置における医薬の製造のための、請求項１ないし９のいずれか１項に定義した化合物の使用。
疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ様関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬または過敏性腸疾患からなる群より選択されるものである請求項１５に記載の使用。