CN117964639A - 一种含苯并杂环结构的哒嗪类化合物、其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通式I所示的含苯并杂环结构的哒嗪类化合物、其药物组合物和用途。本发明化合物对TYK2受体具有一定的抑制活性，能够作为酪氨酸激酶2抑制剂。因此，本发明化合物可以用于制备治疗或预防TYK2介导的疾病或相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含苯并杂环结构的哒嗪类化合物、其药物组合物和用途。该类化合物能够作为酪氨酸激酶2抑制剂，用于制备治疗或预防TYK2介导的疾病或相关疾病的药物。
背景技术
细胞因子在调节自身免疫应答中起着重要的作用，也是免疫介导疾病发病机制的关键驱动因素。当细胞因子异常表达或细胞内通路失调时，免疫稳态将会被破坏，从而导致一些慢性炎症、自身免疫性疾病或是肿瘤的发生。而有研究发现，JAKs-STAT通路在介导细胞因子于免疫调节和免疫病理学中具有显著的作用，该通路能够显著影响或调节多种免疫介导的疾病，因此细胞内关键信号分子JAK已被靶向开发新疗法，应用于治疗多种自身免疫性疾病与肿瘤。
JAK家族共有4位成员，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2(TYK2)。JAK由4个结构域组成，其中JH1代表的激酶结构域和JH2代表的假激酶结构域是目前开发JAK抑制剂的主要作用位点。早期JAK抑制剂主要是竞争激酶结构域(JH1)与ATP的结合而发挥作用，但由于JH1结构域在4种亚型的JAK中显示出高度的同源性，导致研发JH1结构域的抑制剂常常会存在泛JAK抑制的现象，从而产生一定的毒副作用，如感染、肿瘤、血栓及肝损伤等。鉴于JAK非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的TYK2选择性抑制剂药物用于自身免疫性疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。
酪氨酸激酶2(TYK2)作为JAK家族的主要成员之一，其主要参与IL-12、IL-23和Ⅰ型IFN的信号传导，而IL-12和IL-23的异常表达与银屑病和炎症性肠病等自身免疫性疾病具有重要关联。目前BMS公司研发的Deucravacitinib作为一种TYK2的变构抑制剂，其在临床上显示具有较好的疗效，体现了TYK2选择性抑制剂的优势。
因此，合成新的TYK2 JH2选择性抑制剂能够在临床治疗中避免广泛的免疫抑制，从而达到良好的治疗效果，具有很大的开发前景。
发明内容
发明目的：本发明目的之一在于提供一种如通式I的含苯并杂环结构的哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
其中，
环A为未取代或取代的五元杂环；
A1、A2各自独立地选自N或C；
每个R8独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R1或-SO2N(R16)2；
Z选自-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)或-SO2-；其中，R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
X1、X2、X3各自独立地选自CR11或N；其中，R11选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
B1、B2各自独立地选自N或CR12；其中，R12选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
R1选自氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R2选自-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、-C(＝O)OR14、未取代或取代的杂环、未取代或取代的碳环B；
其中，碳环B的取代基为-(R13)q；各R13独立地选自卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17、-SO2N(R16)2；或碳环B相邻碳原子上的两个R13基团与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的5元或6元单环碳环或未取代或取代的5元或6元单环杂环；
R14选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的双环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的双环杂环；
R15选自氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
或者R14和R15与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的4-6元单环杂环；
或R1和R15与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的5元或6元单环杂环；
W选自-NR3或-O-；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含氮杂环；
或者R3和R12与它们所连接的中间原子形成取代或未取代的5元或6元杂环；
R5选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
每个R6、R7独立地选自氢、氘、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、SO2R17或-SO2N(R16)2；
或者一个R6和一个R7连接到同一个碳原子上的基团与它们连接的碳原子形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C7环烷基、未取代或取代的单环3至8元杂环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代单环杂芳基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含氮杂环；
每个R17独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环芳基；
其中，取代的C1-C6烷基、取代的杂烷基、取代的碳环、取代的杂环的取代基各自独立地选自一个或多个氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-CH2CN、-OR18、-CH2OR18、-CO2R18、-CH2CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、CH2N(R18)2、-NR18C(＝O)R18、-CH2NR18C(＝O)R18、-NR18SO2R19、-CH2SR18、-S(＝O)R19、-CH2SO2R19、-SO2R19、CH2SO2R19、-SO2N(R18)2或-CH2SO2N(R18)2；
每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元至6元杂芳基；
或两个R18基团与它们所连接的N原子一起形成含氮杂环；
每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元至6元杂芳基；
n选自1、2或3；
p选自0或1；
q选自0、1、2、3或4。
本发明的通式I化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，优选具有式Ia或式Ib结构的化合物：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3、B1、B2、Z如通式I中的定义。
在某些更优选的实施方式中，
Z选自-O-；
X1、X2、X3各自独立地选自CR11；其中，R11选自氢；
B1、B2各自独立地选自N或CR12；其中，R12选自氢；
R1选自氢；
R2选自-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、未取代或取代的碳环B；
其中，碳环B的取代基为-(R13)q；各R13独立地选自卤素、未取代或取代的C1-C6烷基或-OR17；
R14选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环；
R15选自氢、C1-C6烷基；
各R17独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自氢；
每个R6、R7独立地选自氢；
其中，取代的C1-C6烷基、取代的碳环的取代基各自独立地选自一个或多个氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、-OR18、-CH2OR18或-CO2R18；
每个R18独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
n选自1或2；
q选自0或1；
每个R8独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R1或-SO2N(R16)2。
在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、琥珀酸、乙酸、扁桃酸、异丁酸或丙二酸。
本发明通式I的化合物优选以下化合物：
本发明涉及的上述通式I化合物还可以以其盐的形式存在，它们在体内转化为通式I化合物。例如，在本发明的范围内，按照本领域已知的工艺，将本发明化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
本发明通式I化合物的所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子，所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
本发明另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括通式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本发明的药物组合物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊剂、乳剂以及混悬剂、分散物和溶液。常用的药学上可接受的载体包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
无菌可注射组合物可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
局部组合物可被配制成油、洗剂、乳膏剂等。用于组合物的载体包括植物油或矿物油、动物脂肪和高分子量醇等。药学上可接受的载体是活性成分在其中可溶的载体。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
本发明另一目的在于提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体在制备治疗或预防TYK2介导的疾病或相关疾病的药物中的应用。
所述TYK2介导的疾病或相关疾病包括银屑病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病关节炎。
有益效果：
本发明制备的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体对TYK2受体具有一定的抑制活性，能够作为酪氨酸激酶2抑制剂。因此，上述化合物可以用于制备治疗或预防TYK2介导的疾病或相关疾病的药物。如：制备治疗或预防银屑病的药物。
具体实施方式
下面结合具体实施例描述本发明通式I化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明具体实施例中使用的起始原料、反应试剂等均为市售。本发明可以采用本领域常用的成盐方法制备成盐的形式，例如：室温下，将化合物溶于盐酸乙醇中进行反应，生成盐酸盐；或者向其中加入苯磺酸进行反应生成苯磺酸盐。
中间体1-5的合成：
(1)将化合物1-1(2.5g，13mmol，1eq)溶解在THF(25ml)中，加入劳森试剂(2.6g，6mmol，0.5eq)，在25℃下搅拌5小时。TLC监测反应完全后，混合物用水(250mL)淬灭，过滤黄色悬浮液。滤饼用水洗涤，滤饼干燥后不继续纯化，即用于下一步。HR-MS(ESI):计算值C8H6N2O3S[M+H]+:211.0099,实测值211.0581。
(2)将中间体1-2(500mg,2.38mmol，1eq)溶于2.5mL无水乙醇中，0℃滴加NH2NH2·H2O(80％w/w 0.18mL,1.2eq)，N2氛围下25℃搅拌6小时。TLC监测反应完成后，将反应液抽滤。粗品不经纯化即用于下一步。HR-MS(ESI):计算值C8H8N4O3[M+H]+:209.0596,实测值209.0642。
(3)中间体1-3(1g,4.80mmol,1eq)用原甲酸三乙酯(16mL)溶解，加热到150℃反应3小时。反应完成，将反应液浓缩后，加入甲醇100ml，在室温下搅拌1h，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，干燥后得到亮黄色固体0.89g，收率84.92％。HR-MS(ESI):计算值C9H6N4O3[M+H]+:219.0440,实测值219.0508。
(4)将Pd/C(10％(w/w)，100mg)加入到中间体1-4(400mg,1.83mmol)的甲醇/四氢呋喃(体积比1：1，100ml)溶液中，置于氢气氛围(35psi)中反应18小时，硅藻土过滤，甲醇洗涤，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1，v/v)得到中间体1-5(258mg)，收率74.78％。HR-MS(ESI):计算值C9H8N4O[M+H]+:189.0698,实测值189.0731。
中间体1-8的合成：
(1)将化合物1-6(10g,48.31mmol)溶于乙腈(100mL)和水(10mL)中，加入溴化锂(12.6g,144.92mmol)冷却至0℃，滴加DIPEA(18.73mL,144.92mmol)，自然升至室温反应3小时，TLC监测反应完全后，将反应液过滤，滤饼用乙腈洗涤，收集滤饼，干燥得到中间体1-7(9.42g,98.03％)。
(2)将中间体1-7(9.65g,48.51mmol,1eq)和氘代甲胺盐酸盐(8.55g，121.28mmol，2.5eq)，用DCM(100mL)溶解，0℃缓慢滴加吡啶(18.99g,242.56mmol,5eq),再滴加POCl3(37.19g,242.56mmol,5eq)，将反应移至室温下搅拌3小时。TLC监测反应完全后，将反应液用DCM稀释，将其倒入水(500ml)中，水相用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和NaHCO3水溶液(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，真空减压浓缩。粗产物采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，v/v)纯化得到1-8(6.52g)，收率64.29％。HR-MS(ESI):计算值C6H2D3Cl2N3O[M+H]+:208.9998实测值209.0110。
中间体2-6的合成：
(1)将化合物2-1(100g,0497mol,1eq)和碳酸钾(75.63g,0.547mmol,1.1eq)加入DMF(500ml)中，缓慢滴加3-溴丙炔(65.10g,0.55mol,1.1eq)。30℃下反应24h，TLC监测反应完成后，将反应液倒入水(1L)中，室温下搅拌30min，将混合物抽滤、干燥得到化合物2-2为白色固体115.67g，收率97.26％，无需纯化即可用于下一步。HR-MS(ESI):计算值C10H7BrO2[M+H]+:238.9629,实测值238.9710。
(2)将中间体2-2(10g,41.83mmol，1eq)溶于100ml无水乙醇中，加入对甲苯环酰肼(7.79g，41.83mmol，1eq)，并在氮气环境下搅拌3小时。加入NaOH(5mol/L,8.37ml，1eq)，升温至50℃，继续搅拌18小时。TLC监测反应完成后，将反应液浓缩，残留物用水稀释，用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，v/v)纯化得到化合物2-3(7.67g)，收率73.03％；HR-MS(ESI):计算值C10H7BrN2O[M+H]+:250.9742,实测值250.9786。
(3)将中间体2-3(500mg,1.99mmol,1eq)和碳酸铯(1.3g，3.98mmol，2eq)溶于DMF(5ml)中，加入3-溴环氧丁烷(0.55g，3.98mmol，2eq)，升温至80℃搅拌5小时。TLC监测反应完全后，加入H2O(10mL)，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩。粗产物采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，v/v)纯化得到2-4(420mg)，收率68.67％。HR-MS(ESI):计算值C13H11BrN2O2[M+H]+:307.0004,实测值307.0082。
(4)将中间体2-4(410mg,1.33mmol,1eq)、氨基甲酸叔丁酯(1.56g,13.3mmol,10eq)和碳酸铯(0.87g,2.66mmol，2eq)用4mL THF溶解，加入2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(127.3mg,0.266mmol，0.2eq)，三(二亚苄基丙酮)二钯(122mg,0.133mmol，0.1eq)，氮气氛围下85℃加热5h。TLC监测反应完全后，将其冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤滤饼，滤液减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，v/v)得到中间体2-5，直接用于下一步。HR-MS(ESI):计算值C18H21N3O4[M+H]+:344.1532，实测值344.1478。
(5)将中间体2-5(3.56g,10.37mmol)用DCM(15mL)溶解，降温至0℃，再加入三氟乙酸(11.5ml)，将反应液移至室温反应3小时。TLC监测反应完全后，反应液用DCM(50ml)稀释，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中搅拌30min，分离有机层，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到中间体2-6，无需纯化即可用于下一步。HR-MS(ESI):计算值C13H13N3O2[M+H]+:244.1008，实测值244.1010。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)7.37(s,1H),7.15(d,J＝2.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.8Hz,1H),5.47(p,J＝6.9Hz,1H),5.16(s,2H),5.09(d,J＝3.4Hz,2H),5.07(d,J＝4.5Hz,2H),3.23(s,2H)。
实施例1化合物01的合成
(1)中间体1-5(200mg,1.06mmol，1eq)和中间体1-8(222mg，1.06mmol，1eq)用2mL异丙醇和2ml水溶解，加入醋酸锌(292.5mg,1.59mmol，1.5eq)，氮气氛围下85℃加热3小时。TLC监测反应完全后，将反应液抽滤，收集滤饼干燥得218mg，收率56.86％。HR-MS(ESI):计算值C15H9D3ClN7O2[M+H]+:361.0929,实测值361.0935。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.82(s,1H),9.36(s,1H),9.33(s,1H),7.95(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.16(s,1H),5.53(s,2H)。
合成路线如下：
(2)将化合物1-9(158mg,0.438mmol,1eq)和环丙酰胺(1g,0.876mmol,2eq)用2mL二氧六环溶解，依次加入碳酸铯(mg,0.876mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(241mg,0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(241mg,0.33mmol)，氮气氛围130℃加热5h。TLC监测反应完全后，将其冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤滤饼，滤液减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1，v/v)得到化合物01(56mg)。HR-MS(ESI):计算值C19H15D3N8O3[M+H]+:410.1690,实测值410.1685。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.24(s,1H),10.60(s,1H),9.10(s,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.35(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),4.46(s,4H),2.09-2.02(m,1H),0.83-0.72(m,4H)。
合成路线如下：
实施例2化合物07的合成
(1)中间体2-6(1.06g,4.36mmol，1eq)和中间体1-8(910.9mg，4.36mmol，1eq)用10mL异丙醇和10ml水溶解，加入醋酸锌(1.2g,6.54mmol，1.5eq)，氮气氛围下85℃下加热3小时。TLC监测反应完全后，将反应液抽滤，收集滤饼干燥得1.53g，收率84.44％。HR-MS(ESI):计算值C19H14D3ClN6O3[M+H]+:416.1239,实测值416.1332。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ(ppm)10.61(s,1H),8.19(s,1H),7.65(q,J＝2.6Hz,1H),7.40(d,J＝5.8Hz,1H),7.02(dq,J＝6.1,3.5,2.9Hz,2H),6.90(d,J＝4.1Hz,1H),5.46(q,J＝6.7Hz,1H),5.32(s,2H),5.06(dd,J＝7.4,5.0Hz,4H)。
合成路线如下：
(2)将中间体2-7(1.43g,3.44mmol,1eq)和环丙酰胺(585.3mg,6.88mmol,2eq)用15mL二氧六环溶解，依次加入碳酸铯(1.12g,6.88mmol,2eq)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(398mg,0.688mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(315mg,0.344mmol)，氮气氛围130℃加热5h。TLC监测反应完全后，将其冷却至室温，并通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤滤饼，滤液减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝30:1，v/v)得到化合物07(256mg)，收率16.03％。HR-MS(ESI):计算值C23H20D3N7O4[M+H]+:465.2077，实测值465.2018。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)11.24(s,1H),10.57(s,1H),9.08(s,1H),7.91(s,1H),7.80(s,1H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),5.62(p,J＝7.0Hz,1H),5.29(s,2H),4.93(s,2H),4.91(s,2H),2.05(p,J＝12.8,6.3,3.7Hz,1H),0.83-0.72(m,4H)。
合成路线如下：
实施例3化合物02的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-甲基-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：423.1998。
实施例4化合物03的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-(1,1,1-三氟乙基)-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：491.1867。
实施例5化合物04的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以8-氨基-N,N-二甲基-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-2-甲酰胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：480.2196。
实施例6化合物05的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-(异丙基)-4H-色烯并[4.3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：451.2212。
实施例7化合物06的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-(叔丁基)-4H-色烯并[4.3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：465.2401。
实施例8化合物08的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以1-甲基-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：423.1986。
实施例9化合物09的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-(三氘基甲基)-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：426.2080。
实施例10化合物10的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-环丁基-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：463.2198。
实施例11化合物11的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-环丙基-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：449.2034。
实施例12化合物12的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以3-(8-氨基-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-2-基)丙腈为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：462.2010。
实施例13化合物13的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-(2-甲氧基乙基)-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：467.2178。
实施例14化合物14的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以2-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：519.2090。
实施例15化合物15的合成
制备方法参考实施例2，不同的是以1-(三氘基甲基)-4H-色烯并[4,3-c]吡唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：426.2076。
实施例16化合物16的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：418.1735。
实施例17化合物17的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：432.1910。
实施例18化合物18的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：436.1667。
实施例19化合物19的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：486.1701。
实施例20化合物20的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：448.1856。
实施例21化合物21的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：502.1534。
实施例22化合物22的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：424.1867。
实施例23化合物23的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以苯并[e]咪唑[3,2-c][1,3]恶嗪-9-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：409.1780。
实施例24化合物24的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b]吡咯并[1,2-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：408.1790。
实施例25化合物25的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-色烯并[4,3-c]异恶唑-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：410.1583。
实施例26化合物26的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以5,6-二氢苯并[f]咪唑并[1，2-d][1,4]氧杂环庚烷-10-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：423.1926。
实施例27化合物27的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b]咪唑并[1，2-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：409.1752。
实施例28化合物28的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以苯并[e]咪唑[3,2-c][1,3]恶嗪-9-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：417.1809。
实施例29化合物29的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以苯并[e]咪唑[3,2-c][1,3]恶嗪-9-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：434.1710。
实施例30化合物30的合成
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制备方法参考实施例1，不同的是以苯并[e]咪唑[3,2-c][1,3]恶嗪-9-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：423.1884。
实施例31化合物31的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以苯并[e]咪唑[3,2-c][1,3]恶嗪-9-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：425.1679。
实施例32化合物32的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以苯并[e]咪唑[3,2-c][1,3]恶嗪-9-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：397.1689。
实施例33化合物33的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：412.1864。
实施例34化合物34的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：413.1803。
实施例35化合物35的合成
制备方法参考实施例1，不同的是以4H-苯并[b][1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]恶嗪-8-胺为起始原料，MS(ESI)[M+H]+：399.1658。
实施例36体外TYK2激酶活性测定
实验方法：
1、50nM浓度化合物对TYK2 JH2靶点的抑制率的测定
(1)化合物的配制
化合物的测试初始浓度50nM，配制成100倍浓度，即5μM。在96孔板上第二个孔中加入95μL的100％ DMSO，再加入5μL配制好的10mM化合物溶液，从第二个孔中取1μL化合物加入第三孔中，再加入99μL 100％ DMSO于第三孔中，即配制成5μM化合物溶液。转移100μL100％ DMSO到两个空的孔中作为不加化合物和不加酶的对照。
将稀释好的化合物转移200nL到384孔黑色微孔板上。
(2)激酶反应与终止
①将TYK2激酶加入JH2缓冲液(25mM HEPES，pH 7.5，1mM MgCl2，1mM DTT，0.005％Tween-20，150mM NaCl)，形成2倍激酶溶液；
②将JAK2 JH2 Tracer(MCE,Cat.No.HY-102055)加入JH2缓冲液，形成2倍Tracer溶液；
③转移10μL上述2倍激酶溶液到384孔板反应板中，阴性对照孔加入JH2缓冲液；
④转移10μL上述2倍Tracer溶液到384孔板反应板中，1000rpm离心1min；
⑤25℃下反应60分钟。
(3)数据采集
Envision(Perkin Elmer)(Ex480/Em535(s),Em535(p))上读取转化率数据
Envision(Perkin Elmer)：多模式微孔板检测仪
2、数据计算
(1)从Envision(Perkin Elmer)(Ex480/Em535(s),Em535(p))上复制转化率数据
(2)把转化率转化成抑制率数据
Percent inhibition＝(max-conversion)/(max-min)*100
“min”为不加酶进行反应的对照样孔读数；
“max”为加入DMSO作为对照孔读数。
实验结果：
下表是本发明化合物的体外TYK2激酶活性测试数据：
其中A表示50nM浓度的化合物对TYK2的抑制率在60～100％；B表示50nM浓度的化合物对TYK2的抑制率在30～60％；C表示50nM浓度的化合物对TYK2的抑制率在5～30％。
表1本发明中化合物的酶活性
| 化合物编号 | 抑制率/％ | 化合物编号 | 抑制率/％ |
| 01 | C | 19 | C |
| 02 | B | 20 | C |
| 03 | C | 21 | C |
| 04 | B | 22 | C |
| 05 | B | 23 | B |
| 06 | C | 24 | C |
| 07 | B | 25 | A |
| 08 | B | 26 | C |
| 09 | B | 27 | B |
| 10 | C | 28 | C |
| 11 | B | 29 | C |
| 12 | A | 30 | C |
| 13 | B | 31 | C |
| 14 | C | 32 | B |
| 15 | C | 33 | B |
| 16 | C | 34 | A |
| 17 | C | 35 | B |
| 18 | C | Deucravacitinib | A |
结论：该系列化合物在50nM的浓度时，对TYK2 JH2靶点具有一定的抑制活性，能够作为酪氨酸激酶2抑制剂。因此，上述化合物可以用于制备治疗或预防TYK2介导的疾病或相关疾病的药物。如：制备治疗或预防银屑病的药物。
如上所述，尽管参照特定的优选实施例已经表示和表述了本发明，但其不得解释为对本发明自身的限制。在不脱离所附权利要求定义的本发明的精神和范围前提下，可对其在形式上和细节上作出各种变化。
Claims (8)
1.一种通式I的含苯并杂环结构的哒嗪类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体：
其中，
环A为未取代或取代的五元杂环；
A1、A2各自独立地选自N或C；
每个R8独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R1或-SO2N(R16)2；
Z选自-NR10-、-O-、-S-、-S(＝O)或-SO2-；其中，R10选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
X1、X2、X3各自独立地选自CR11或N；其中，R11选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
B1、B2各自独立地选自N或CR12；其中，R12选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17或-SO2N(R16)2；
R1选自氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
R2选自-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、-C(＝O)OR14、未取代或取代的杂环、未取代或取代的碳环B；
其中，碳环B的取代基为-(R13)q；各R13独立地选自卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环，-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R17、-SO2N(R16)2；或碳环B相邻碳原子上的两个R13基团与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的5元或6元单环碳环或未取代或取代的5元或6元单环杂环；
R14选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的单环碳环、未取代或取代的双环碳环、未取代或取代的单环杂环、未取代或取代的双环杂环；
R15选自氢、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；
或者R14和R15与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的4-6元单环杂环；
或R1和R15与它们所连接的中间原子形成未取代或取代的5元或6元单环杂环；
W选自-NR3或-O-；
R3选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
R4选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
或R3和R4与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含氮杂环；
或者R3和R12与它们所连接的中间原子形成取代或未取代的5元或6元杂环；
R5选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基或单环杂环；
每个R6、R7独立地选自氢、氘、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基或单环杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、SO2R17或-SO2N(R16)2；
或者一个R6和一个R7连接到同一个碳原子上的基团与它们连接的碳原子形成C＝O或C3-C4环烷基；
每个R16独立地选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的C3-C7环烷基、未取代或取代的单环3至8元杂环烷基、未取代或取代的苯基、未取代或取代单环杂芳基；
或同一N原子上的两个R16与它们所连接的N原子一起形成未取代或取代的含氮杂环；
每个R17独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基，取代或未取代的单环3至8元杂环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的单环芳基；
其中，取代的C1-C6烷基、取代的杂烷基、取代的碳环、取代的杂环的取代基各自独立地选自一个或多个氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、单环杂环、-CN、-CH2CN、-OR18、-CH2OR18、-CO2R18、-CH2CO2R18、-C(＝O)N(R18)2、-CH2C(＝O)N(R18)2、-N(R18)2、CH2N(R18)2、-NR18C(＝O)R18、-CH2NR18C(＝O)R18、-NR18SO2R19、-CH2SR18、-S(＝O)R19、-CH2SO2R19、-SO2R19、CH2SO2R19、-SO2N(R18)2或-CH2SO2N(R18)2；
每个R18独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元至6元杂芳基；
或两个R18基团与它们所连接的N原子一起形成含氮杂环；
每个R19独立地选自C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、C2-C6杂环烷基、苯基、苄基、5元至6元杂芳基；
n选自1、2或3；
p选自0或1；
q选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia或式Ib的结构：
其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、X1、X2、X3、B1、B2、Z如通式I中的定义。
3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于，
Z选自-O-；
X1、X2、X3各自独立地选自CR11；其中，R11选自氢；
B1、B2各自独立地选自N或CR12；其中，R12选自氢；
R1选自氢；
R2选自-C(＝O)R14、-C(＝O)NR14R15、未取代或取代的碳环B；
其中，碳环B的取代基为-(R13)q；各R13独立地选自卤素、未取代或取代的C1-C6烷基或-OR17；
R14选自氢、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的单环碳环；
R15选自氢、C1-C6烷基；
各R17独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基；
R4选自C1-C6烷基；
R5选自氢；
每个R6、R7独立地选自氢；
其中，取代的C1-C6烷基、取代的碳环的取代基各自独立地选自一个或多个氘、卤素、C1-C6烷基、单环碳环、-OR18、-CH2OR18或-CO2R18；
每个R18独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基；
n选自1或2；
q选自0或1；
每个R8独立地选自氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C2-C6烯基、未取代或取代的C2-C6炔基、未取代或取代的C1-C6杂烷基、未取代或取代的碳环、未取代或取代的杂环、-CN、-OH、-OR17、-C(＝O)R16、-CO2R16、-C(＝O)N(R16)2、-N(R16)2、-NR16C(＝O)R17、-SR16、-S(＝O)R17、-SO2R1或-SO2N(R16)2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与以下酸形成的盐：盐酸、硫酸、磷酸、碳酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、琥珀酸、乙酸、扁桃酸、异丁酸或丙二酸。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于选自：
6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-5任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1～5任一项所述的化合物在制备治疗或预防TYK2介导的疾病或相关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述TYK2介导的疾病或相关疾病包括银屑病、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎或银屑病关节炎。
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