CN113861216B - 含有嘧啶杂环结构的化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

含有嘧啶杂环结构的化合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域，本发明涉及通式I所示的含有嘧啶杂环结构的化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药，其中取代基X、Z、Rl、R2、R3、A、B具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有抑制EGFR激酶及其突变体的作用，并且还涉及该化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗与EGFR激酶活性相关的疾病的用途，特别是制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

Description

含有嘧啶杂环结构的化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及新的含有嘧啶杂环结构的化合物及其制备方法及所述化合物及其药学上可接受的盐、水合物、其前药或含有所述化合物的药物组合物在制备治疗与表皮生长因子受体激酶突变相关病症的药物中的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)在细胞周期中起调节作用，与细胞生长、增殖和迁移密切有关。其编码基因是一个原癌基因，在生理状态下处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因发生突变，将会产生过多的EGFR，导致细胞信号传导的增强，便容易诱发肿瘤。研究表明在许多实体肿瘤细胞中存EGFR高表达或异常表达的情况，比如头颈癌、乳腺癌、膀胱癌、结肠癌以及非小细胞肺癌(NSCLC)。因此，靶向抑制EGFR激酶活性已被认为是肿瘤治疗的重要手段。
过去的二十年里，针对EGFR这一靶点，人们开发了一系列作用各异的治疗药物，自1988年发现以EGFR靶点治疗非小细胞肺癌至今，该领域发展迅速。随着发病及耐药机制的不断阐明，新型抑制剂不断出现，小分子EGFR-TKIs先后经历了三代药物的更迭。第一代EGFR小分子抑制剂是通过与EGFR酪氨酸激酶区域的可逆性结合，竞争性抑制ATP的结合和随后的磷酸化，从而阻断多种肿瘤细胞增殖和抗凋亡的信号通路，抑制肿瘤细胞的生长。吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)是第一代的可逆性EGFR抑制剂，目前已被FDA批准用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。在接受吉非替尼治疗初期，病情可以得到有效控制。然而，约70％的患者在治疗10-16个月后出现对此类药物的耐药，随后肿瘤快速进展。通过基因检测手段发现，在约50％耐药患者的EGFR基因中第20号外显子产生二级突变，其790位点的苏氨酸突变为蛋氨酸(T790M)，该突变不仅降低了EGFR抑制剂与靶标的亲和力，同时增强了激酶与ATP的结合，从而使ATP竞争型抑制剂在患者体内无法达到有效治疗浓度。该机制也是目前被广泛认可的EGFR抑制剂获得性耐药机制。
为了解决第一代EGFR TKIs耐药性问题，近年来，己经开发出一些高效、不可逆型的第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂。这些药物包含一个Michael受体，与位于ATP结合口袋入口处的半胱氨酸残基(Cys797)发生共价键结合，产生不可逆抑制酪氨酸激酶的活性。阿法替尼(Afatinib)是由Boehringer-Ingelheim制药公司研发，第一个上市的第二代不可逆型EGFR-TKI。虽然Afatinib在治疗T790M突变的非小细胞肺癌患者有较好的疗效，但其与剂量相关的副作用较为严重，如腹泻、皮疹等。为了克服耐药性和毒性的问题，急需开发出可以选择性作用于EGFR T790M的抑制剂。
第三代EGFR抑制剂在抑制EGFR原发性突变(激活突变)及T790M突变的作用，同时应对野生型EGFR具有较弱的抑制作用。近年来，抗EGFR T790M突变的药物在NSCLC治疗领域取得了一定进展，代表药物为AZD9291。激酶活性测试结果表明，AZD9291抑制EGFR活化突变及联合耐药突变体的IC50均低于25nM，同时针对野生型EGFR具有10倍以上的选择性，这种选择性为寻找安全有效的治疗浓度提供了可能。目前，AZD9291已成功上市，但是也逐渐出现耐药趋势。因此，迫切需要开发针对EGFR突变体具有选择性的抑制剂用于非小细胞肺癌的治疗。
发明内容
本发明的目的是提供一种如通式I所示的新的含有嘧啶杂环结构的化合物及其制备方法。另外还提供该化合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药或含有该化合物的药物组合物在制备治疗与表皮生长因子受体激酶突变相关病症的药物中的用途。
Figure BDA0003335756430000021
其中，
X选自CH2、N(RX)、O、S、S(O)及S(O)2；
RX为H或(C1-C6)烷基；
R1选自H、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基，优选为H或Cl；
R2选自H、N(R2aR2a’)、
Figure BDA0003335756430000022
3-14元杂环，所述杂环中含有1-3个N、O或S杂原子并且被1-3个相同或不同的R2b取代；
R2a、R2a’、R2b分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、氨基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、氨(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、(C2-C6)烯基、卤代(C2-C6)烯基、烷氨基取代的(C2-C6)烯基；
Y选自C、N、O、S；
R3选自H、
Figure BDA0003335756430000031
R3a为(C1-C6)烷基、被1-2个相同或不同的R3b取代的(C2-C6)烯基；
R3b为氢、(C1-C6)烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、羧基或氨基；
Z选自C、N、O、S；
A、B分别独立地选自含有1-3个N、O或S的五元杂环或六元杂环，并且A、B任选被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为H、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
进一步的，所述通式I中，
X为N(RX)或O；
RX为H或甲基；
R2选自H、N(R2aR2a’)、
Figure BDA0003335756430000032
5-6元杂环，所述杂环中含有1-2个N、O或S杂原子并且被1-3个相同或不同的R2b取代；
R2a、R2a’、R2b分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、氨(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基、二(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、烷氨基取代的(C2-C6)烯基；
Y为C、N或O；
R3选自H、
Figure BDA0003335756430000033
R3a为(C1-C6)烷基、被1-2个相同或不同的R3b取代的乙烯基；
R3b为氢、(C1-C6)烷基或卤素；
A、B分别独立的选自含有1-3个N、O或S的五元杂环或六元杂环，并且被1-3个相同或不同的被1-3个相同或不同的R4取代；
R4为H、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
更进一步的，所述通式I中，
X为NH或O；
R2选自H、N(R2aR2a’)、
Figure BDA0003335756430000041
5-6元杂环，所述杂环中含有1-2个N、O或S杂原子并且被1-3个相同或不同的R2b取代；
R2a、R2a’分别独立的为氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基、氨(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氨基或二(C1-C6)烷基氨基；
R2b为(C1-C6)烷基、羟基取代(C1-C6)烷基或烷氨基取代的(C2-C6)烯基；
Y为C或N；
R3为H或
Figure BDA0003335756430000042
R3a为(C1-C4)烷基、被1-2个相同或不同的R3b取代的乙烯基；
R3b为氢、(C1-C4)烷基或氯；
A、B分别独立的选自噻吩、吡咯、呋喃、噻唑、吡啶、嘧啶、吡喃、哌啶。
更进一步的，所述通式I中，
X为NH；
R2选自H及如下结构：
Figure BDA0003335756430000043
R3为H或
Figure BDA0003335756430000051
R3a为乙基、乙烯基、氯代乙烯基、甲基取代乙烯基、甲基取代丙烯基或异丙基取代乙烯基；
A为噻吩；
B为噻吩或吡啶；
进一步的，本发明所述含有嘧啶杂环结构的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、前药或含有所述化合物的药物组合物，其中所述的所述含有嘧啶杂环结构的化合物为如下所示化合物I-1～I-54中的任一个：
Figure BDA0003335756430000052
Figure BDA0003335756430000061
Figure BDA0003335756430000071
Figure BDA0003335756430000081
本发明通式I所示的含有嘧啶杂环结构的化合物可以与酸生成药学上可接受的盐。所述的药学上可接受的盐包括无机酸和有机酸与所述含有嘧啶杂环结构的化合物形成的加成盐，所述无机酸和有机酸包括：盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“杂环基”是指含有一个或多个选自N，O，S杂原子的单环或多环的环状体系。
本发明通式I所示的含有嘧啶杂环结构的化合物及其药学上可接受的盐、水合物作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体。所述剂型包括临床上常用的注射剂、片剂、胶囊剂。
本发明所述含有嘧啶杂环结构的化合物具有显著抑制至少一种EGFR激酶突变体的功能，尤其针对与耐药性的产生密切相关的EGFR T790M/L858R突变具有强效的抑制作用，同时对EGFRWT有较好选择性，这与目前研发中的第一代和第二代抑制剂形成鲜明的对比。
所述含有嘧啶杂环结构的化合物或包含该化合物的药物组合物应用于制备抑制EGFR突变体药物中，所述EGFR突变体为T790M、L858R、L858R/T790M、de1E746_750、L858R/T790M/C797S中的一种或几种。
本发明所述含有嘧啶杂环结构的化合物或包含该化合物的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症药物中的应用，所述的癌症优选为非小细胞肺癌。
下面的合成路线(路线1、2、3)概括并描述了本发明的通式I所示的含有嘧啶杂环结构的化合物的制备。
本发明的合成路线包括如下步骤：
合成路线1：
Figure BDA0003335756430000091
合成路线2：
Figure BDA0003335756430000101
合成路线3：
Figure BDA0003335756430000102
当合成路线3中的B环为吡啶时，中间体B3的制备方法如下：
合成路线4：
Figure BDA0003335756430000103
当合成路线3中的B环为噻吩时，中间体B3的制备方法如下：
合成路线5：
Figure BDA0003335756430000111
本发明的有益效果：
本发明提供的化合物具有新颖的化学结构，并在体外研究中对EGFR突变型激酶具有很高的抑制活性和选择性，可用于癌症等多种疾病的治疗和预防。
具体实施方式
在以下的实施例中，提供了制备部分通式I所示化合物的方法。应了解，以下方法及所属领域的普通技术人员己知的其他方法均可以适用于本发明所述的所有化合物的制备。实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实施例1：N-(3-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-1)，采用合成路线1的方法制备
步骤1：5-(2-氯嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体B1)
在冰浴条件下，将2,4-二氯嘧啶(10.0g，67.5mmol)加入1:1的二氯甲烷与甲醇(100mL)中，再加入碳酸钾(23.3g，169mmol)及4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐(11.3g，81.0mmol)。0℃下反应4小时。反应完毕后，蒸除溶剂，残余物加水，析出固体，抽滤，粗品用乙醚洗，抽滤，滤饼干燥得黄色固体16.7g，收率82.1％。
步骤2：4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2胺(中间体C1)
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(10.0g，40.0mmol)、2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.0g，60.0mmol)、对甲苯磺酸(3.80g，20.0mmol)加入乙醇(50mL)中，将反应液升温至80℃搅拌反应10小时。反应完毕后，趁热抽滤，冷乙醇洗涤滤饼，干燥，得黄色固体10.7g，收率70.1％。
步骤3：N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(中间体E1)
将4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2胺(19.2g，50.0mmol)和钯碳(2.00g，)加入1:1的二氯甲烷与甲醇(200mL)中，在氢气体系中，室温反应12h。反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，蒸干滤液，得到黑褐色固体15.8g，收率89.5％。
步骤4：N-(3-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-1)
0℃下，将N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-6-甲氧基苯-1,3-二胺(0.35g，1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.39g，3.00mmol)加入到DMF(20mL)中，再缓慢滴加丙酰氯(0.11g，1.20mmol)，滴毕将反应液升至室温反应12小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入30mL水中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得粗制产品。粗品以二氯甲烷/甲醇(20:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化得到黄色固体0.25g，收率60.5％。
MS(ESI)m/z(％):410.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.25(s,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(s,1H),7.40–7.33(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝5.7Hz,1H),6.28(d,J＝5.1Hz,1H),4.70(d,J＝12.4Hz,1H),4.57(d,J＝12.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.81(ddd,J＝9.7,6.7,3.9Hz,2H),2.98(ddd,J＝15.4,6.7,3.9Hz,2H),2.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2：N-(3-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-2)
根据实施例1的合成方法，中间体E1通过与丙烯酰氯反应得到实施例2的化合物I-2。
ESI-MS m/z:408.1[M+H]+。
实施例3：N-(3-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-3)
根据实施例1的合成方法，以2,4,5-三氯嘧啶为原料，与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐反应后，通过取代、还原，中间体E1通过与丙酰氯反应得到实施例3的化合物I-3。
MS(ESI)m/z(％):466.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),6.96(t,J＝6.5Hz,2H),4.70(s,2H),3.91(t,J＝5.3Hz,2H),3.82(s,3H),2.98(s,2H),2.32(q,J＝7.5Hz,2H),1.10(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例4：N-(3-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-4)
根据实施例1的合成方法，以2,4,5-三氯嘧啶为原料，与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐反应后，通过取代、还原，中间体E1通过与丙烯酰氯反应得到实施例4的化合物I-4。
MS(ESI)m/z(％):442.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.06(s,1H),8.79(s,1H),8.01(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.00–6.92(m,2H),6.54–6.40(m,2H),6.30–6.14(m,2H),5.78–5.71(m,1H),4.74(s,2H),3.97(s,2H),3.85(s,3H),2.89(s,2H).
实施例5：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-5)，采用合成路线1制备
步骤1：5-(2-氯嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体B1)
冰浴条件下，将2,4-二氯嘧啶(7.45g，50.0mmol)加入1:1的二氯甲烷与甲醇(100mL)中，再加入碳酸钾(17.3g，125mmol)及4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐(8.35g，60.0mmol)。0℃下反应4小时。反应完毕后，蒸除溶剂，残余物加水，析出固体，抽滤，粗品用乙醚洗，抽滤，滤饼干燥得黄色固体10.1g，收率79.9％。
步骤2：4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2胺(中间体C1)
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(10.0g，40mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(11.2g，60mmol)、对甲苯磺酸(3.80g，20.0mmol)加入乙醇(50mL)中，将反应液升温至80℃搅拌反应10小时。反应完毕后，趁热抽滤，冷乙醇洗涤滤饼，干燥，得黄色固体11.7g，收率73.5％。
步骤3：N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4,N4-二甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(中间体D1)
将4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)嘧啶-2胺(8.02g，20.0mmol)、二甲胺(1.35g，30.0mmol)和碳酸钾(5.52g，40.0mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，将反应液升温至60℃搅拌反应4小时。反应完毕后，反应液倒入水(150mL)中，二氯甲烷(40mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得黄色固体6.53g，收率76.7％。
步骤4：N4-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1,N1-二甲基苯-1,2,4-三胺(中间体E1)
将N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4,N4-二甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(17.0g，40mmol)和钯碳(1.70g，)加入1:1的二氯甲烷与甲醇(200mL)中，在氢气体系中，室温反应12h。反应完毕后，反应液垫硅藻土过滤，甲醇洗涤滤饼，蒸干滤液，得到黑褐色固体14.5g，收率92.5％。
步骤5：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-5)
0℃下，将N4-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1,N1-二甲基苯-1,2,4-三胺(0.79g，2.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.03g，8.00mmol)加入到DMF(40mL)中，再缓慢滴加丙烯酰氯(0.36g，4.00mmol)，滴毕将反应液升至室温反应12小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入60mL水中，用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得粗制产品。粗品以二氯甲烷/甲醇(20:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化得到黄色固体0.52g，收率57.4％。
MS(ESI)m/z(％):433.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(d,J＝12.2Hz,1H),6.92(d,J＝5.1Hz,1H),6.65–6.51(m,1H),6.39(d,J＝6.0Hz,1H),6.27(d,J＝17.0Hz,1H),6.09(dd,J＝26.8,16.9Hz,1H),5.82–5.68(m,2H),4.67(d,J＝30.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.87(s,3H),2.87(s,2H),2.50(s,6H).
根据实施例5的合成方法，以2,4-二氯嘧啶为原料，与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生取代反应后、通过与不同的脂肪胺取代反应得到相应的中间体D1，再经过还原反应、酰胺化反应得到实施例6～12的化合物1-6～I-12。
实施例6：N-(2-(二乙基氨基)-5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-6)
MS(ESI)m/z(％):461.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.05(d,J＝12.1Hz,1H),6.92(d,J＝5.1Hz,1H),6.60(dd,J＝17.1,10.2Hz,1H),6.39(d,J＝5.9Hz,1H),6.33–6.23(m,1H),5.81–5.73(m,1H),4.70(s,2H),3.94(s,2H),3.87(s,3H),2.87(t,J＝4.8Hz,3H),2.09(s,4H),1.23(s,6H).
实施例7：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-7)
MS(ESI)m/z(％):508.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.56(d,J＝19.6Hz,2H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),6.88(dd,J＝18.6,6.9Hz,2H),6.08(d,J＝6.1Hz,1H),4.66(s,2H),4.01(t,J＝4.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.15(s,2H),2.95(t,J＝4.9Hz,2H),2.63(d,J＝47.0Hz,7H),2.36(s,3H).
实施例8：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(吡咯烷-1基)苯基)丙烯酰胺(I-8)
MS(ESI)m/z(％):477.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,1H),8.00(d,J＝6.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.22(s,1H),7.14(t,J＝6.6Hz,2H),6.90(d,J＝5.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),6.10(s,1H),4.71(s,2H),4.03(s,2H),3.87(s,3H),2.97(t,J＝5.3Hz,2H),2.37(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,6H).
实施例9：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯基)丙烯酰胺(I-9)
MS(ESI)m/z(％):493.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.91(s,1H),7.96(d,J＝5.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.33(d,J＝4.7Hz,1H),6.96(d,J＝4.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.69(dd,J＝16.5,10.3Hz,1H),6.41–6.17(m,2H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),4.73(s,2H),3.95(s,2H),3.88(s,3H),3.79(s,4H),2.85(d,J＝17.4Hz,6H).
实施例10：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-硫代吗啉苯基)丙烯酰胺(I-10)
MS(ESI)m/z(％):531.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),9.06(s,1H),8.01–7.87(m,2H),7.46(s,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,2H),6.95(s,2H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),4.77(d,J＝8.5Hz,2H),3.97(s,2H),3.87(s,3H),3.67(s,2H),2.81(s,2H),2.68(d,J＝20.2Hz,6H).
实施例11：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1基)苯基)丙烯酰胺(I-11)
MS(ESI)m/z(％):506.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.69(s,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝4.5Hz,1H),6.83(s,1H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),4.73(s,2H),3.86(s,3H),2.85(d,J＝18.1Hz,6H),2.50(s,6H),2.26(s,3H).
实施例12：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-乙基哌嗪-1)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-12)
MS(ESI)m/z(％):520.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.69(s,1H),7.95(d,J＝6.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(d,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝4.5Hz,1H),6.83(s,1H),6.35(d,J＝5.8Hz,1H),4.73(s,2H),3.95(s,2H),3.86(s,3H),2.85(d,J＝18.1Hz,7H),2.40(q,J＝7.5Hz,2H),2.26(s,3H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H).
根据实施例5的合成方法，中间体C1通过与N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺发生取代反应得到相应的中间体D1，再经过还原反应后，中间体E1通过与丙酰氯反应得到实施例13的化合物I-13。
实施例13：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-13)
MS(ESI)m/z(％):510.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(s,1H),9.02(s,1H),8.09–7.87(m,1H),7.41(d,J＝46.4Hz,2H),6.98(d,J＝28.8Hz,2H),6.48–6.26(m,1H),4.75(s,2H),3.97(s,2H),3.85(s,3H),2.90(d,J＝12.6Hz,4H),2.65(s,3H),2.47–2.16(m,10H),1.14(s,3H).
根据实施例5的合成方法，以2,4,5-三氯嘧啶为原料，与4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐和4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺发生取代反应后、通过与不同脂肪胺发生取代反应得到相应的中间体D1，再经过还原反应，中间体E1通过与不同取代的酰氯反应得到实施例14～21的化合物I-14～I-21。
实施例14：N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-14)
MS(ESI)m/z(％):566.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),9.33(s,1H),8.02(s,1H),7.52(s,1H),7.11(d,J＝5.1Hz,1H),7.03(d,J＝5.1Hz,1H),6.71(s,1H),4.87(s,2H),4.03(t,J＝5.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.05(d,J＝16.3Hz,4H),2.68(s,3H),2.61–2.33(m,10H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例15：N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-15)
MS(ESI)m/z(％):542.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),9.42(s,1H),8.02(s,1H),7.54(s,1H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),6.97(d,J＝5.1Hz,1H),6.80–6.56(m,2H),6.43(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(d,J＝10.3Hz,1H),4.88(s,2H),4.03(t,J＝5.3Hz,2H),3.86(s,3H),3.12–2.98(m,4H),2.69(s,5H),2.48(s,6H).
实施例16：N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1)苯基)丙烯酰胺(I-16)
MS(ESI)m/z(％):540.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.42(s,1H),8.59(s,1H),8.02(s,1H),7.53(s,1H),7.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.99(d,J＝5.1Hz,1H),6.77(s,1H),6.49–6.23(m,2H),5.76(d,J＝10.0Hz,1H),4.88(s,2H),4.03(t,J＝5.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.06(s,2H),2.91(s,4H),2.63(s,4H),2.41(s,3H).
实施例17：N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-乙基哌嗪-1基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-17)
MS(ESI)m/z(％):520.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.10(t,J＝4.9Hz,1H),6.81–6.72(m,2H),6.46–6.26(m,3H),5.80–5.64(m,2H),4.70(s,2H),3.92(d,J＝5.5Hz,2H),3.69(s,3H),3.08–2.84(m,9H),2.57(dt,J＝15.0,7.1Hz,3H),1.19(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例18：N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺(I-18)
MS(ESI)m/z(％):556.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),9.40(s,1H),8.02(s,1H),7.53(s,1H),7.09(d,J＝5.1Hz,1H),7.00–6.90(m,2H),6.74(d,J＝5.4Hz,1H),6.23–6.08(m,1H),4.88(s,2H),4.03(t,J＝5.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.05(s,2H),2.96(s,2H),2.69(s,2H),2.42(d,J＝33.1Hz,9H),1.93(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例19：N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺(I-19)
MS(ESI)m/z(％):570.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47–9.24(m,2H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),7.09(dd,J＝11.7,5.1Hz,1H),6.89(d,J＝5.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.91(s,1H),4.88(s,2H),4.04(dt,J＝13.0,5.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.12–2.93(m,4H),2.67(s,2H),2.49(s,1H),2.36(d,J＝13.2Hz,5H),2.19(d,J＝13.0Hz,4H),1.95–1.85(m,5H).
实施例20：N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)4-甲基戊-2-烯酰胺(I-20)
MS(ESI)m/z(％):570.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47–9.24(m,2H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),7.09(dd,J＝11.7,5.1Hz,1H),6.89(d,J＝5.0Hz,1H),6.73(s,1H),5.91(s,1H),4.88(s,2H),4.04(dt,J＝13.0,5.5Hz,2H),3.85(s,3H),3.12–2.93(m,4H),2.67(s,2H),2.49(s,1H),2.36(d,J＝13.2Hz,5H),2.19(d,J＝13.0Hz,4H),1.95–1.85(m,5H).
实施例21：2-氯-N-(5-((5-氯-4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-21)
MS(ESI)m/z(％):576.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.87(s,1H),9.43(s,1H),8.05(s,1H),7.60(s,1H),7.12(d,J＝5.0Hz,1H),6.95(d,J＝5.0Hz,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.91(s,1H),4.88(s,2H),4.04(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(s,3H),3.44–3.31(m,2H),3.07(t,J＝4.5Hz,2H),2.88–2.66(m,6H),2.60(s,5H).
实施例22：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酰胺(I-22)，采用合成路线2制备
步骤1：5-(2-氯嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体B2)
在冰浴条件下，将2,4-二氯嘧啶(10.0g，67.5mmol)加入1:1的二氯甲烷与甲醇(100mL)中，再加入碳酸钾(23.3g，169mmol)及4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐(11.3g，81.0mmol)。0℃下反应4小时。反应完毕后，蒸除溶剂，残余物加水，析出固体，抽滤，粗品用乙醚洗，抽滤，滤饼干燥得黄色固体16.7g，收率82.1％。
步骤2：4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)嘧啶-2胺(中间体C2)
将5-(2-氯嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(10.0g，40.0mmol)、2-甲氧基-4-硝基苯胺(10.1g，60.0mmol)、对甲苯磺酸(3.80g，20.0mmol)加入乙醇(50mL)中，将反应液升温至80℃搅拌反应8小时。反应完毕后，趁热抽滤，冷乙醇洗涤滤饼，干燥，得黄色固体13.4g，收率63.2％。
步骤3：N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯-1,4-二胺(中间体D2)
将4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)嘧啶-2胺(3.9g，10.1mmol)、铁粉(3.3g，58.8mmol)和氯化铵(1.17g，19.5mmol)加入5:1的乙醇/水(40mL)，将反应液升温至90℃搅拌反应4小时。反应完毕后，垫硅藻土趁热抽滤，冷甲醇洗涤滤饼，蒸干滤液，得到黑褐色固体2.84g，收率78.9％。
步骤4：2-氯-N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)3-甲氧基苯基)乙酰胺(中间体E2)
在0℃，将N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯-1,4-二胺(3.0g，8.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.3g，17.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再缓慢滴加氯乙酰氯(1.24g，11.0mmol)。将反应液升至室温搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入30mL水中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得淡黄色固体2.45g，收率67.2％。
步骤5：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)乙酰胺(I-22)
在-5℃～0℃，将2-氯-N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)3-甲氧基苯基)乙酰胺(0.30g，0.70mmol)、碳酸钾(0.14g，1.00mmol)和N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺(0.09g，0.9mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，将反应液升至40℃搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入30mL水中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得粗品。粗品以二氯甲烷/甲醇(30:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化得到黄色固体0.21g，收率61.5％。
MS(ESI)m/z(％):496.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.48(s,2H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(d,J＝5.0Hz,1H),6.37(d,J＝5.8Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.83(s,3H),3.19(s,2H),2.88(s,2H),2.64(s,4H),2.36(d,J＝15.2Hz,9H).
根据实施例22的合成方法，中间体E2通过与不同的脂肪胺反应得到实施例23～32的化合物I-23～I-32。
实施例23：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌啶-1基)乙酰胺(I-23)
MS(ESI)m/z(％):515.2[M+Na]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(s,2H),7.36(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(d,J＝9.0Hz,1H),6.93(s,1H),6.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.83(s,3H),3.08(s,2H),2.94–2.79(m,4H),2.18–2.08(m,2H),1.59(d,J＝11.5Hz,2H),1.27(dd,J＝21.1,11.9Hz,3H),0.92(d,J＝5.9Hz,3H).
实施例24：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1)乙酰胺(I-24)
MS(ESI)m/z(％):494.3[M+H]+.
实施例25：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)3-甲氧基苯基)乙酰胺(I-25)
MS(ESI)m/z(％):522.2[M+H]+.
实施例26：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-乙基哌嗪-1)乙酰胺(I-26)
MS(ESI)m/z(％):508.2[M+H]+.
实施例27：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)2-吗啉乙酰胺(I-27)
MS(ESI)m/z(％):481.2[M+H]+.
实施例28：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1)乙酰胺(I-28)
MS(ESI)m/z(％):524.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),7.98(d,J＝6.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝5.1Hz,1H),6.36(d,J＝6.0Hz,1H),4.66(s,2H),3.95(s,2H),3.83(s,3H),3.50(t,J＝6.2Hz,3H),3.09(s,2H),2.88(s,2H),2.51(s,7H),2.41(t,J＝6.2Hz,2H).
实施例29：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-2-(二甲氨基)乙酰胺(I-29)
MS(ESI)m/z(％):439.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝5.1Hz,1H),6.08(d,J＝6.1Hz,1H),4.66(s,2H),4.01(t,J＝4.8Hz,2H),3.90(s,3H),3.09(s,2H),2.95(t,J＝5.0Hz,2H),2.39(s,6H).
实施例30：2-(二乙基氨基)-N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)3-甲氧基苯基)乙酰胺(I-30)
MS(ESI)m/z(％):467.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),8.32(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝6.1Hz,1H),7.56(d,J＝19.5Hz,2H),7.15(d,J＝5.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(d,J＝5.1Hz,1H),6.08(d,J＝6.1Hz,1H),4.66(s,2H),4.01(t,J＝5.1Hz,2H),3.91(s,3H),3.15(s,2H),2.96(t,J＝5.2Hz,2H),2.66(q,J＝7.1Hz,4H),1.11(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例31：N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(I-31)
MS(ESI)m/z(％):465.2[M+H]+.
实施例32：4-(二乙基氨基)-N-(4-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)嘧啶-2-基)氨基)3-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺(I-32)
MS(ESI)m/z(％):493.2[M+H]+.
实施例33：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-33)，采用合成路线3制备
步骤1：吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(中间体B3)
将2-氨基烟酸(5.00g，36.2mmol)和尿素(10.9g，181.5mmol)升温至160℃搅拌反应6小时，将反应液冷却至室温，再加入饱和氢氧化钠水溶液(30mL)，升温回流反应1小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，用1N盐酸酸化pH至1-4，析出固体，抽滤，滤饼用水洗，滤饼干燥得白色固体5.26g，收率89.0％。
步骤2：2,4-二氯-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶(中间体C3)
将吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6.00g，36.8mmol)加入三氯氧磷(6mL)中，将反应液升温至160℃搅拌反应6小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，减压浓缩溶液，再加入饱和碳酸钾水溶液(50mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得淡黄色固体4.38g，收率71.5％。
步骤3：5-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(中间体D3)
将碳酸钾(26.8g，194mmol)及4,5,6,7-四氢噻吩[3,2,c]吡啶盐酸盐(16.3g，92.8mmol)加入1:3的甲醇与水(250mL)中，搅拌反应10min，再加入2,4-二氯-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶(15.5g，77.5mmol)，室温下反应6小时。反应完毕后，蒸除溶剂，残余物加水，析出固体，抽滤，滤饼干燥得淡黄色固体18.7g，收率80.4％。
步骤4：4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2-胺(中间体E3)
将5-(2-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(22.9g，75.6mmol)、4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(21.3g，114mmol)和对甲苯磺酸(10.1g，58.7mmol)加入到甲醇(250mL)中，将反应液升至90搅拌反应6小时。反应完毕后，趁热抽滤，冷甲醇洗涤滤饼，干燥，得黄色固体18.3g，收率50.6％。
步骤5：N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4,N4-二甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(中间体F3)
将4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2-胺(15.0g，33.2mmol)、碳酸钾(9.20g，66.7mmol)和二甲胺(2.39g，53.1mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，将反应液升至50℃搅拌反应4小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，用饱和碳酸钾溶液调节pH至10-11，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得到深红色固体12.7g，收率80.5％。
步骤6：N4-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1,N1-二甲基苯-1,2,4-三胺(中间体G3)
将N1-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-2-甲氧基-N4,N4-二甲基-5-硝基苯-1,4-二胺(7.67g，16.1mmol)、铁粉(5.4g，96.4mmol)和氯化铵(0.9g，19.5mmol)加入5:1的乙醇/水(50mL)，将反应液升温至70℃搅拌反应4小时。反应完毕后，垫硅藻土趁热抽滤，蒸干滤液，得到黑褐色固体5.41g，收率75.3％。
步骤7：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-33)
在0℃，将N4-(4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-5-甲氧基-N1,N1-二甲基苯-1,2,4-三胺(0.97g，2.17mmol)和三乙胺(0.30g，2.97mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再缓慢滴加丙酰氯(0.30g，3.26mmol)，0℃搅拌反应10小时。反应完毕后，将反应液冷却至室温，加入30mL水中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠上干燥，抽滤，减压蒸干，得粗制产品。粗品以二氯甲烷/甲醇(20:1)为洗脱剂，经硅胶柱纯化得到淡黄色固体0.62g，收率56.4％。
MS(ESI)m/z(％):504.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.81–8.73(m,2H),8.43(s,1H),8.22(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),8.11(s,1H),7.39–7.32(m,2H),6.87(d,J＝5.7Hz,1H),6.54(s,1H),4.68–4.53(m,1H),3.95(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),3.91(s,2H),3.85(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),3.00(ddd,J＝7.9,6.7,3.9Hz,2H),2.93(s,4H),2.54(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
根据实施例33的合成方法，中间体E3通过与不同的脂肪胺反应得到实施例34～40的化合物I-34～I-40。
实施例34：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-34)
MS(ESI)m/z(％):561.2[M+H]+.
实施例35：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2(4-甲基哌啶-1-基)苯基)丙酰胺(I-35)
MS(ESI)m/z(％):558.3[M+H]+.
实施例36：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-硫代吗啉苯基)丙酰胺(I-36)
MS(ESI)m/z(％):584.1[M+H]+.
实施例37：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-乙基哌嗪-1基)-4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-37)
MS(ESI)m/z(％):573.3[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.96(s,1H),8.77(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.25(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.38–7.31(m,2H),6.90(d,J＝5.7Hz,1H),6.45(s,1H),4.68–4.56(m,2H),3.95(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),3.90(s,2H),3.85(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),3.05(ddd,J＝5.7,2.9,1.5Hz,4H),2.98(ddd,J＝7.9,6.7,3.9Hz,2H),2.90(dd,J＝5.7,2.9Hz,2H),2.83(dd,J＝5.6,2.8Hz,2H),2.54(q,J＝7.1Hz,2H),2.45(q,J＝7.0Hz,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例38：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯基)丙酰胺(I-38)
MS(ESI)m/z(％):546.2[M+H]+.
实施例39：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(哌啶-1)苯基)丙酰胺(I-39)
MS(ESI)m/z(％):544.2[M+H]+.
实施例40：N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)4-甲氧基苯基)丙酰胺(I-40)
MS(ESI)m/z(％):587.3[M+H]+.
根据实施例33的合成方法，中间体E3通过与不同的脂肪胺反应，再经过还原反应，中间体G3与丙烯酰氯发生取代反应得到实施例41～48的化合物I-41～I-48。
实施例41：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(二甲氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-41)
MS(ESI)m/z(％):502.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.05(s,1H),8.79(s,1H),8.75(dd,J＝5.2,1.8Hz,1H),8.50(s,1H),8.23(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),6.86(d,J＝5.7Hz,1H),6.54(s,1H),6.42–6.30(m,1H),5.97–5.91(m,2H),4.68–4.57(m,1H),3.97(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),3.89(s,2H),3.85(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),2.98(ddd,J＝7.9,6.7,3.9Hz,2H),2.95(s,4H).
实施例42：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-42)
MS(ESI)m/z(％):559.3[M+H]+.
实施例43：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺(I-43)
MS(ESI)m/z(％):542.2[M+H]+.
实施例44：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-吗啉苯)丙烯酰胺(I-44)
MS(ESI)m/z(％):544.2[M+H]+.
实施例45：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌啶-1)苯基)丙烯酰胺(I-45)
MS(ESI)m/z(％):502.2[M+H]+；1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.15(s,1H),8.77(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.22(dd,J＝9.7,1.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.38–7.31(m,2H),6.86(d,J＝5.7Hz,1H),6.45(s,1H),6.45–6.32(m,1H),5.97–5.89(m,2H),4.69–4.56(m,2H),4.04–3.92(m,3H),3.91(s,2H),3.85(dd,J＝6.7,3.9Hz,1H),3.42(ddd,J＝12.4,8.3,5.5Hz,2H),2.98(ddd,J＝7.9,6.7,3.9Hz,2H),1.77–1.59(m,3H),1.37(ddt,J＝12.3,8.4,5.2Hz,2H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例46：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-硫代吗啉苯基)丙烯酰胺(I-46)
MS(ESI)m/z(％):560.1[M+H]+.
实施例47：N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-47)
MS(ESI)m/z(％):585.3[M+H]+.
实施例48：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-乙基哌嗪-1)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-48)
MS(ESI)m/z(％):593.3[M+H]+.
根据实施例33的合成方法，中间体C3通过与不同的脂肪胺反应得到中间体D3，再通过取代反应，中间体E3与N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺发生取代反应，再经过还原反应和与丙烯酰氯反应，得到实施例49～52的化合物I-49～I-52。
实施例49：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-吗啉基吡啶[2,3-d]嘧啶-2基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-49)
MS(ESI)m/z(％):507.3[M+H]+.
实施例50：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-硫代吗啉基吡啶[2,3-d]嘧啶-2基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-50)
MS(ESI)m/z(％):523.3[M+H]+.
实施例51：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(哌啶-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-51)
MS(ESI)m/z(％):505.3[M+H]+.
实施例52：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(哌嗪-1-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-52)
MS(ESI)m/z(％):506.3[M+H]+.
根据实施例33的合成方法，以合成路线5制备中间体B3，中间体C3通过与不同的脂肪胺反应得到中间体D3，再通过取代反应，中间体E3与N1,N1,N2-三甲基乙烷-1,2-二胺发生取代反应，再经过还原反应和与不同取代的酰氯反应，得到实施例53～54的化合物I-53～I-54。
实施例53：N-(5-((4-(6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-53)
MS(ESI)m/z(％):564.3[M+H]+.
实施例54：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(哌啶-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-2基)氨基)苯基)丙烯酰胺(I-54)
MS(ESI)m/z(％):510.3[M+H]+.
本发明提供的化合物I-1～I-54的生物学活性研完
本发明提供的化合物I-1～I-54抑制EGFR突变体以及WT EGFR的活性研究
对本发明提供的化合物I-1～I-54进行了抑制EGFR T790M/L858R,EGFRT790M/L858R,EGFR T790M和WT EGFR活性筛选。具体操作为：
1)以20mM Tri s(pH7.5),5mM MgC12，1mM EGTA,5mMβ-甘油磷酸盐，5％甘油及0.2mM DTT配制1X的激酶反应缓冲液、1.13XATP以及Tyr-Sox结合肤底物。
2)在25℃下，取5μL每种酶于384孔反应板中，并加入0.51μL的50％DMSO以及在50％DMSO中制备的经连续稀释的化合物，预培育30分钟。
3)每个反应孔中添加45μL的ATP/Tyr-Sox肤底物混合物开始激酶反应，在λex360/λem485下以Synergy板式读取器监测，在每次分析结束时，检查每一个孔的进展曲线。
4)绘制抑制浓度曲线，计算IC50值。
化合物I-1～I-54抑制EGFR T790M/L858R,EGFR T790M和WT EGFR的活性测试结果见下表所示。
Figure BDA0003335756430000251
Figure BDA0003335756430000261
从上述测试结果可以清楚的看到，本发明所要保护的化合物I-1～I-54，对EGFR突变体具有显著的抑制活性，明显优于对野生型EGFR的抑制，可见本发明提供的化合物是EGFR突变体选择性抑制剂。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
制剂实施例1：片剂
以实施例11制得的化合物I-11为例，取该化合物10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
制剂实施例2：胶囊剂
以实施例27制得的化合物I-27为例，取该化合物10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
制剂实施例3：注射剂
以实施例17制得的化合物I-17为例，取该化合物10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
制剂实施例4：气雾剂
以实施例25制得的化合物I-25为例，取该化合物10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
制剂实施例5：栓剂
以实施例28制得的化合物I-28为例，取该化合物10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗。
制剂实施例6：膜剂
以实施例33制得的化合物I-33为例，取该化合物10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
制剂实施例7：滴丸剂
以实施例16制得的化合物I-16为例，取该化合物10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
制剂实施例8：外用搽剂
以实施例45制得的化合物I-45为例，取该化合物10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
制剂实施例9：软膏剂
以实施例47制得的化合物I-47为例，取该化合物10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。

Claims (6)

1.一种含有嘧啶杂环结构的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述含有嘧啶杂环结构的化合物为如下所示化合物I-1～I-32中的任一个：
Figure FDA0003928911250000011
Figure FDA0003928911250000021
2.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以权利要求1所述的含有嘧啶杂环结构的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，与药学上可接受的赋形剂混合制备成临床上可接受的剂型，所述赋形剂是指可用于药学领域的稀释剂、辅助剂或载体，所述剂型选自注射剂、片剂、胶囊剂。
3.一种权利要求1所述含有嘧啶杂环结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述含有嘧啶杂环结构的化合物的制备方法选自如下合成路线：
合成路线1：制备化合物I-1～I-21，其中，R为F或H；R1、R2、R3为化合物I-1～I-21对应位置的相应基团；
Figure FDA0003928911250000031
合成路线2：制备化合物I-22～I-32；R2为化合物I-22～I-32对应位置的相应基团；
Figure FDA0003928911250000041
4.一种权利要求1所述含有嘧啶杂环结构的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求2所述药物组合物的应用，其特征在于，用于制备抑制EGFR突变体药物。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的EGFR突变体为T790M、L858R、L858R/T790M、L858R/T790M/C797S中的一种或几种。
6.一种权利要求1所述含有嘧啶杂环结构的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求2所述药物组合物的应用，其特征在于，用于制备抑制EGFR突变相关疾病的药物中，所述的EGFR突变相关疾病为非小细胞肺癌。
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