CN101817835A

CN101817835A - 一种头孢地尼化合物及其新制法

Info

Publication number: CN101817835A
Application number: CN 201010165920
Authority: CN
Inventors: 郝志艳
Original assignee: 郝志艳
Current assignee: Hainan Meida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-05-10
Filing date: 2010-05-10
Publication date: 2010-09-01
Anticipated expiration: 2030-05-10
Also published as: CN101817835B

Abstract

本发明公开了一种头孢地尼化合物及其新制法，该方法采用(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸为起始原料，五氟苯酚作为活化基团，与7-AVCA反应制得头孢地尼。

Description

一种头孢地尼化合物及其新制法

技术领域

本发明涉及一种头孢地尼化合物及其新制法，属于医药技术领域。

背景技术

头孢地尼，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酸基〕氨基〕-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羟酸，分子式：C₁₄H₁₃N₅0₅S₂，分子量：395.42，结构式为：

头孢地尼为广谱抗生素，抑制细菌细胞壁的合成，对大多数革兰阳性菌和革兰阴性菌有广范围的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。对多种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。

中国专利CN101182327A公开了一种头孢地尼的制备方法，以盐酸2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(Z)-(乙酰氧亚氨基)乙酸为起始原料，经酯化，缩合，水解三步反应，合成头孢地尼。中国专利CN1628118A、CN1512996A和US7244842B2同样公开了一种制备头孢地尼的方法。但上述专利在对(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸的活化时，所选用的活化酯基团与本发明的五氟苯酚结构差异较大，对无水条件限制严格，对活化酯要求较高，操作复杂，而且给环境造成了很大的污染，制备的产品纯度较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新路线的头孢地尼的合成方法，采用五氟苯酚作为活化基团，大大放宽了对无水条件的限制，收率高，纯度高，成本低，污染小，更适合于规模化生产。

本发明提供的技术方案如下：

一种头孢地尼的合成方法，合成步骤包括：

(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸和三乙胺加入到DMF中，加入五氟苯酚，搅拌反应，然后加入7-AVCA和三乙胺，剧烈搅拌，用酸调节pH，得产品(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

(2)将步骤(1)所得产品和甲酸混合回流，再加入水、四氢呋喃和乙酸乙酯，用碱调节pH，分馏，水相用酸调节pH，得产品头孢地尼。

优选地，本发明合成方法的合成路线为：

其中，(Ⅰ)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸；

(Ⅱ)为中间体7-AVCA；

(Ⅲ)为头孢地尼。

优选地，上述所述的合成方法，步骤(1)的反应温度为5-10℃，用酸调节pH至6-7；步骤(2)用碱调节pH为6.5-7.5，用酸调节pH为2.4-2.8。

优选地，上述所述的合成方法，所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，优选为盐酸。

优选地，上述所述的合成方法，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，优选为碳酸氢钠。

优选地，上述所述的合成方法，步骤(1)中用酸调节pH后，室温搅拌1-2小时，析出固体，过滤，再用水洗涤，40-50℃真空干燥。

优选地，上述所述的合成方法，步骤(2)中用酸调节pH后析出固体，在冰浴下搅拌1-2小时，过滤，再用水洗涤，40-50℃真空干燥。

优选地，上述所述的合成方法，其中(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩尔比为1∶1-1.3∶1，优选为1∶1∶1。

作为本发明一优选实施方案，头孢地尼的合成步骤包括：

(1)将(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸和三乙胺加入到DMF中，将反应物冷却到10℃以下，加入五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入7-AVCA和三乙胺，在5-10℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入水，用盐酸调节反应pH为6-7，在室温搅拌1-2小时，析出固体，过滤，用水洗涤，在40-50℃真空干燥，得中间产品(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-三苯甲氧亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；

(2)将上述所得中间产品和甲酸混合回流5小时，冷却到室温，加入水、四氢呋喃和乙酸乙酯，用碳酸氢钠调节水溶液的pH为6.5-7.5，分馏出水相，然后用乙酸乙酯洗涤，分层，水相用盐酸调节pH为2.4-2.8，析出固体，在冰浴下搅拌1-2小时，过滤，用水洗涤，40-50℃真空干燥，得产品头孢地尼。

本发明通过研究(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸的活化，采用五氟苯酚作为活化基团，避免了使用五氯化磷成为酰氯，对无水条件的严格限制，以及给环境造成的污染和给工业化带来难度，避免了采用2-巯基苯并咪唑活化酯，给反应后处理带来的麻烦以及带入的新杂质，影响最终产品的提纯。

具体实施方式

以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

本实施例中所用的中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸购自山东中科泰斗化学有限公司，中间体7-AVCA购自武汉市振兴化工有限公司，五氟苯酚购自百灵威科技有限公司。

实施例1头孢地尼的合成

(1)将215g(0.5mol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸和80ml的三乙胺加入到350ml的DMF中，将反应物冷却到10℃，加入93g(0.5mol)五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入113g(0.5mol)7-AVCA和140ml三乙胺，在10℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入4L水，用2mol/L盐酸调节反应pH为6.5，在室温搅拌1小时，析出固体，过滤，用水洗涤，在40℃真空干燥，得产品287g，收率：90％。

(2)将200g(0.31mol)的上述产品和99％的甲酸600ml，混合回流5小时，冷却到室温，加入600ml水和300ml四氢呋喃和600ml乙酸乙酯，用10％碳酸氢钠水溶液调节pH为6.8，分馏出水相，然后用600ml乙酸乙酯洗涤，分层，水相用2mol/L的盐酸调节pH为2.6，析出固体，在冰浴下搅拌1.5小时，过滤，用200ml水洗涤，在40℃真空干燥，得产品114g，收率：92％，纯度99.9％。实施例2头孢地尼的合成

(1)将215g(0.5mol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸和80ml的三乙胺加入到350ml的DMF中，将反应物冷却到5℃，加入93g(0.5mol)五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入113g(0.5mol)7-AVCA和140ml三乙胺，在5℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入4L水，用4mol/L盐酸调节反应pH为6.7，在室温搅拌2小时，析出固体，过滤，用水洗涤，在50℃真空干燥，得产品290g，收率：91.1％。

(2)将255g(0.4mol)的上述产品和99％的甲酸800ml，混合回流5小时，冷却到室温，加入800ml水和400ml四氢呋喃和800ml乙酸乙酯，用15％碳酸氢钠水溶液调节pH为7.0，分馏出水相，然后用600ml乙酸乙酯洗涤，分层，水相用4mol/L的盐酸调节pH为2.7，析出固体，在冰浴下搅拌2小时，过滤，用200ml水洗涤，在50℃真空干燥，得产品147.5g，收率：93.3％，纯度99.9％。

实施例3头孢地尼的合成

(1)将430g(1mol)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸和150ml的三乙胺加入到700ml的DMF中，将反应物冷却到8℃，加入186g(1mol)五氟苯酚，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入226g(1mol)7-AVCA和280ml三乙胺，在8℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入8L水，用5mol/L盐酸调节反应pH为6.5，在室温搅拌1.5小时，析出固体，过滤，用水洗涤，在45℃真空干燥，得产品579g，收率：90.8％。

(2)将318.8g(0.5mol)的上述产品和99％的甲酸1000ml，混合回流5小时，冷却到室温，加入1000ml水和500ml四氢呋喃和1000ml乙酸乙酯，用10％碳酸氢钠水溶液调节pH为6.7，分馏出水相，然后用800ml乙酸乙酯洗涤，分层，水相用5mol/L的盐酸调节pH为2.5，析出固体，在冰浴下搅拌1小时，过滤，用400ml水洗涤，在45℃真空干燥，得产品183g，收率：92.6％，纯度99.9％。

实施例4结构确证

将实施例1-3所得的头孢地尼进行结构测试，所得结果如下：

1、元素分析分子式：C₁₄H₁₃N₅O₅S₂，分子量：395.42

理论值C：42.52％，H：3.31％，O：20.23％，N：17.71％，S：16.21％

理论值C：42.55％，H：3.30％，O：20.22％，N：17.73％，S：16.19％

2、核磁数据

IR(KBr，cm^-1)：3302，1780，1667，1184，1128。

¹H-NMR(DMSO)δ：3.6，3.9(2H，J＝18Hz)，5.4(1H，d，J＝5Hz)，5.5(1H，d，J＝10Hz)，5.8(1H，d，J＝17Hz)，6.0(1H，dd，J＝8Hz，5Hz)，6.9(1H，s)，7.1(1H，dd，J＝17Hz，10Hz)，7.3(2H，brs)，9.4(1H，d，J＝8Hz)，11.3(1H，brs)。

Claims

1.一种如下所示的头孢地尼化合物，

其步骤包括：

(2)将步骤(1)所得产品和甲酸混合回流，再加入水、四氢呋喃和乙酸乙酯，用碱调节pH，分馏，水相用酸调节pH，得到头孢地尼。

2.根据权利要求1所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于合成路线为：

其中，(I)为中间体(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸；

(II)为中间体7-AVCA；

(III)为头孢地尼。

3.根据权利要求1或2所述的头孢地尼的合成方法，其中步骤(1)的反应温度为5-10℃，用酸调节pH至6-7；步骤(2)用碱调节pH为6.5-7.5，用酸调节pH为2.4-2.8。

4.根据权利要求1至3任一项所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述的酸选自盐酸、硫酸、硝酸或磷酸，优选为盐酸。

5.根据权利要求1至3任一项所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选为碳酸氢钠。

6.根据权利要求1至3任一项所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤(1)中用酸调节pH后，室温搅拌1-2小时，析出固体，过滤，再用水洗涤，40-50℃真空干燥。

7.根据权利要求1至3任一项所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于步骤(2)中用酸调节pH后析出固体，在冰浴下搅拌1-2小时，过滤，再用水洗涤，40-50℃真空干燥。

8.根据权利要求1至3任一项所述的头孢地尼的合成方法，其特征在于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亚氨基乙酸、五氟苯酚和7-AVCA的摩尔比为1∶1-1.3∶1，优选为1∶1∶1。