CN105646540A - 一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂 - Google Patents

一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN105646540A
CN105646540A CN201610150185.3A CN201610150185A CN105646540A CN 105646540 A CN105646540 A CN 105646540A CN 201610150185 A CN201610150185 A CN 201610150185A CN 105646540 A CN105646540 A CN 105646540A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefamandole nafate
acid
cefamandole
anaphylactoid
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610150185.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105646540B (zh
Inventor
蒋晨
胡昌勤
周晓东
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chemistry National Institute For Food And Drug Control Office
CHONGQING FUAN PHARMACEUTICAL (GROUP) Co Ltd
Original Assignee
Chemistry National Institute For Food And Drug Control Office
CHONGQING FUAN PHARMACEUTICAL (GROUP) Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chemistry National Institute For Food And Drug Control Office, CHONGQING FUAN PHARMACEUTICAL (GROUP) Co Ltd filed Critical Chemistry National Institute For Food And Drug Control Office
Priority to CN201610150185.3A priority Critical patent/CN105646540B/zh
Publication of CN105646540A publication Critical patent/CN105646540A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105646540B publication Critical patent/CN105646540B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种抗生素药物，具体涉及一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠，该化合物具有产率高、纯度高等优点，适合工业化生产，在产品的稳定性、制剂的减少过敏反应方面以及临床应用方面都有明显的改善。

Description

一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂
技术领域
本发明涉及一种抗生素，具体涉及一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠。
背景技术
头孢孟多酯钠是1972年美国礼来公司研发的一种第二代头孢菌素，国外于1978年应用于临床，国内于1979年研制成功。头孢孟多酯钠为第二代头孢菌素类抗生素，抗菌活性虽然为头孢孟多的1/5～1/10，但是头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，因此两者在体内的抗菌作用基本相同。头孢孟多对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用，其活性与头孢噻吩和头孢唑啉相仿，肠球菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对本品耐药。本品对白喉杆菌和革兰阳性厌氧菌(厌氧球菌和梭状芽孢杆菌)均有良好作用，对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌和普鲁威登菌均对本品敏感。伤寒沙门菌、志贺菌属、淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌对本品也甚敏感，对脆弱拟杆菌的抗菌作用差。沙雷菌属、产碱杆菌属、不动杆菌属和铜绿假单胞菌对本品耐药。作用机制是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，从而抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。
头孢孟多酯钠的化学名称为：7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸钠盐，分子式：C19H18N6NaO6S2，分子量：512.50，其结构式如下：
头孢孟多酯钠原料药的合成路线有多种，主要是以7-氨基头孢烷酸或7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸为起始原料，通过活性酯或酰氯方法所得的产物反应来合成，例如扁桃酸和甲酸反应制备甲酰基扁桃酸，然后草酰氯反应制备甲酰基扁桃酸酰氯，再和7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸反应制备头孢孟多酯。该合成路线中用到的草酰氯价格高、毒性大、不稳定，并且使用草酰氯使得手性碳原子产生外消旋体，所得产物中含有另外一种没有抗菌活性的构象异构体。
US4351947中公开了一种头孢孟多酯钠的合成方法，以甲酰基扁桃酸与1-甲基-5-巯基-1，2，3，4-四氮唑反应制成活性酯，再与7-ACA或7-ATCA反应，得到头孢孟多酯酸，再经成盐反应得到头孢孟多酯钠，此种方法工艺复杂，且合成收率不高，产品质量不稳定。
CN101475580A公开了一种头孢孟多酯钠化合物及其合成方法，先合成甲酰基扁桃酸(即D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酸)，再将甲酰基扁桃酸与氯甲酸异丙酯、N-甲基哌啶在有机溶剂中反应得到D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯，然后将D-(-)-2-甲酰氧基-苯乙酰氯与7-ATCA反应得到头孢孟多酯酸，最后根据需要转化成头孢孟多酯钠。该方法工艺复杂，且使用到了分子筛，分子筛不仅价格昂贵而且会吸附反应产物，尽管是吸附分子直径小于等于的反应产物，但也会导致产物收率降低；再者反应结束后需要除去分子筛，如除去不完全，也会造成最后总产物的纯度不理想。
2001年12月“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”获得国家科学进步奖证，获奖单位：中国药品生物制品研究所(现更名：中国食品药品检验研究院)。我公司于2015年与中国食品药品检验研究院化学室达成合作协议应用“β-内酰胺类抗生素过敏反应的研究”中的技术改进生成工艺，降低头孢类抗生素杂质，达到提高产品质量降低头孢类抗生素过敏反应的目的，对头孢孟多酯钠的合成工艺进行了改进，从而实现了本发明。
发明内容
本发明的目的是提供一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠。
本发明的另一个目的是提供一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于，(1)将甲酰基扁桃酸溶于有机溶剂，加入五氟苯酚和DCC进行缩合反应，制备得到活性酯；(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸溶于有机溶液中，加入上述活性酯进行反应，制备得到头孢孟多酸；(3)将头孢孟多酸的有机溶液与有机酸钠盐反应，反应完全后析出晶体，过滤，洗涤，干燥得到头孢孟多酯钠固体。
步骤(1)的甲酰基扁桃酸、五氟苯酚和DCC的摩尔比为1：1-1.1：1-1.05。
步骤(1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种。
步骤(2)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种。
步骤(3)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种，优选乙酸乙酯和甲基异丁酮3：1的混合溶液。
步骤(3)的有机酸钠盐是C2-8羧酸钠盐，优选戊酸钠。
步骤(3)的反应温度是0-5℃，反应时间是8-12小时。
本发明的另一个目的是提供一种含有减少过敏反应的头孢孟多酯钠的药物制剂，通过上述方法制备减少过敏反应的头孢孟多酯钠，然后和药学上可接受的载体混合制备药物制剂。
本发明的反应原料的用量没有特别的限制，一般根据化学反应计量进行。
在本发明的技术方案中，采用五氟苯酚来制备活性酯，能够生成定量的活性酯，形成的苯酯具有较高的反应活性，容易和氨基进行反应，另外，在成盐的步骤中采用乙酸乙酯和甲基异丁酮的混合溶剂，使得最终产物容易结晶。本发明的反应工艺简单，产品收率高、杂质含量低，反应结束后无需进一步的纯化步骤就能得到高纯度的头孢孟多酯钠，非常适合于工业化的生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。
实施例1：
(1)将甲酰基扁桃酸1.8kg溶于10L丙酮，加入1.84kg五氟苯酚和2.06kgDCC，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0℃，除去溶剂得到活性酯。
(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L乙醇中，再加入步骤(1)得到的活性酯，在室温下搅拌反应10小时，TLC检测反应至完全，除去溶剂得到头孢孟多酯。
(3)将步骤(2)制备得到的头孢孟多酯溶于由15L乙酸乙酯和5L甲基异丁酮组成的混合溶液，然后加入1.24kg戊酸钠，冷却至0℃反应12小时，过滤得到晶体，洗涤，真空干燥得到头孢孟多酯钠5.02kg，收率为97.9％。
含量测定：按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶作为填充剂，以1％三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至2.5)-乙腈(70：30)为流动相，柱温为25℃；检测波长为254nm，流速为每分钟1.0ml。取头孢孟多酯钠对照品适量，加流动相溶解并稀释成1ml中约含50μg的溶液，置60℃水浴中加热30分钟，取出，放冷，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢孟多峰和头孢孟多酯钠峰的分离度均应符合要求，理论板数按头孢孟多酯钠峰计算不低于2000。对实施例1的头孢孟多酯钠按照上述条件进行含量测定，其中头孢孟多酯钠的含量为97.5％，杂质1的含量是0.8％，杂质2的含量是1.7％。
杂质1和杂质2的结构如下：
实施例2：
(1)将甲酰基扁桃酸1.8kg溶于10L甲醇，加入1.93kg五氟苯酚和2.06kgDCC，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0℃，除去溶剂得到活性酯。
(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L丙酮中，再加入步骤(1)得到的活性酯，在室温下搅拌反应9小时，TLC检测反应至完全，除去溶剂得到头孢孟多酯。
(3)将步骤(2)制备得到的头孢孟多酯溶于由12L乙酸乙酯和4L甲基异丁酮组成的混合溶液，然后加入1.25kg戊酸钠，冷却至5℃反应8小时，过滤得到晶体，洗涤，真空干燥得到头孢孟多酯钠5.00kg，收率为97.5％。
对实施例2的头孢孟多酯钠按照上述条件进行含量测定，其中头孢孟多酯钠的含量是97.3％，杂质1的含量是1.1％，杂质2的含量是1.6％。
实施例3：
(1)将甲酰基扁桃酸1.8kg溶于10L乙酸乙酯，加入2.02kg五氟苯酚和2.16kgDCC，在室温下搅拌反应，TLC检测反应至完全，冷却至0℃，除去溶剂得到活性酯。
(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸3.28kg溶于20L甲醇中，再加入步骤(1)得到的活性酯，在室温下搅拌反应10小时，TLC检测反应至完全，除去溶剂得到头孢孟多酯。
(3)将步骤(2)制备得到的头孢孟多酯溶于由18L乙酸乙酯和6L甲基异丁酮组成的混合溶液，然后加入1.23kg戊酸钠，冷却至0℃反应10小时，过滤得到晶体，洗涤，真空干燥得到头孢孟多酯钠4.96kg，收率为96.8％。
对实施例3的头孢孟多酯钠按照上述方法进行含量测定，其中头孢孟多酯钠的含量为97.8％，杂质1的含量是0.9％，杂质2的含量是1.3％。
实施例4：注射用头孢孟多酯钠粉针剂的制备
将100g头孢孟多酯钠和40g无水碳酸钠均匀混合，按照每瓶1g有效成分进行分装，制备得到头孢孟多酯钠粉针剂。
通过实施例1-3可以看出，本发明的方法制备得到的头孢孟多酯钠收率和纯度都很高，经过分析其中只有含有杂质1和2，和现有技术的其他方法相比，杂质的种类和含量都大大降低，在产品的稳定性、制剂的减少过敏反应方面以及临床应用方面都具有重大的进步。

Claims (10)

1.一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠。
2.一种如权利要求1所述的减少过敏反应的头孢孟多酯钠的制备方法，其特征在于：
(1)将甲酰基扁桃酸溶于有机溶剂，加入五氟苯酚和DCC进行缩合反应，制备得到活性酯；(2)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸溶于有机溶液中，加入上述活性酯进行反应，制备得到头孢孟多酸；
(3)将头孢孟多酸的有机溶液与有机酸钠盐反应，反应完全后析出晶体，过滤，洗涤，干燥得到头孢孟多酯钠固体。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)的甲酰基扁桃酸、五氟苯酚和DCC的摩尔比为1：1-1.1：1-1.05。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(2)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丁酮、甲醇或乙醇的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)的有机溶剂为乙酸乙酯和甲基异丁酮3：1的混合溶液。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)的有机酸钠盐是C2-8羧酸钠盐，优选戊酸钠。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(3)的反应温度是0-5℃，反应时间是8-12小时。
10.一种含有减少过敏反应的头孢孟多酯钠的药物制剂，其特征在于，通过权利要求2-9任一项的方法制备减少过敏反应的头孢孟多酯钠，然后和药学上可接受的载体混合制备药物制剂。
CN201610150185.3A 2016-03-16 2016-03-16 一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂 Active CN105646540B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610150185.3A CN105646540B (zh) 2016-03-16 2016-03-16 一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610150185.3A CN105646540B (zh) 2016-03-16 2016-03-16 一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105646540A true CN105646540A (zh) 2016-06-08
CN105646540B CN105646540B (zh) 2017-02-15

Family

ID=56493973

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610150185.3A Active CN105646540B (zh) 2016-03-16 2016-03-16 一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105646540B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029202A1 (en) * 1979-11-16 1981-05-27 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tetrazole-5-thiol esters and process for preparing cefamandole using same
CN101817835A (zh) * 2010-05-10 2010-09-01 郝志艳 一种头孢地尼化合物及其新制法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029202A1 (en) * 1979-11-16 1981-05-27 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Novel tetrazole-5-thiol esters and process for preparing cefamandole using same
CN101817835A (zh) * 2010-05-10 2010-09-01 郝志艳 一种头孢地尼化合物及其新制法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张文生等: "头孢孟多酯钠的合成", 《河北化工》 *
汪世龙: "《蛋白质化学》", 30 August 2012 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105646540B (zh) 2017-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Spencer et al. Chemistry of Cephalosporin Antibiotics. VII. Synthesis of Cephaloglycin1 and Some Homologs
ES2258260T3 (es) Proceso para la preparacion de beta-lactamas.
CN101695489B (zh) 一种氨曲南组合物、其粉针剂及其制备方法
CN104644629A (zh) 一种注射用氨苄西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法
CN105037393A (zh) 一种氟氧头孢钠的制备方法
Stedman et al. 7-Aminodesacetoxycephalosporanic acid and its derivatives
CN104644630A (zh) 一种注射用阿莫西林钠舒巴坦钠制剂及其制备方法
CN101585845B (zh) 美洛西林的制备方法
US4053360A (en) Enzymatic preparation of 6-D-(-)-α-amino-α-(p-hydroxyphenylacetamino)penicillin acid
CN109628541A (zh) 一种酶法合成青霉素v盐的方法
CN105646539B (zh) 一种减少过敏反应的头孢替安盐酸盐及其制剂
CN111606925A (zh) 一种头孢克肟△3异构体杂质的制备方法
CN105646540A (zh) 一种减少过敏反应的头孢孟多酯钠及其制剂
CN111303144A (zh) 一种治疗细菌感染的化合物
CN102351861A (zh) 一种厄他培南的工业化制备方法
Sultana et al. Synthesis and antibacterial activity of cephradine metal complexes: part I complexes with magnesium, calcium, chromium and manganese
CN103467494A (zh) 一种头孢地尼的新晶型及其制备方法
CN102911186B (zh) 一种头孢唑肟钠的制备及精制方法
NAEGELI et al. CLAVAMYCINS, NEW CLAVAM ANTIBIOTICS FROM TWO VARIANTS OF STREPTOMYCES HYGROSCOPICUS II. ISOLATION AND STRUCTURES OF CLAVAMYCINS A, B AND C FROM STREPTOMYCES HYGROSCOPICUS NRRL 15846, AND OF CLAVAMYCINS D, E AND F FROM STREPTOMYCES HYGROSCOPICUS NRRL 15879
NO159767B (no) Anvendelse av et hjelpestoff som tilsetning til beta-laktamantibiotikum for aa oeke absorpsjonsgraden av antibiotikumet i blodet ved oral administrering.
CN105646545B (zh) 一种减少过敏反应的头孢美唑钠及其制剂
CN103191062A (zh) 一种磺苄西林钠的注射剂
RU2201933C2 (ru) Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами
CN102633814A (zh) 头孢丙烯的制备方法
CN102757430B (zh) 一种替比培南的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant