CN101550151B - 一种头孢美唑钠化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢美唑钠化合物的合成方法，将7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和氰甲基硫乙酸钠在对甲苯磺酰氯存在的条件下混合反应，生成头孢美唑，再加入氢氧化钠，制得头孢美唑钠，与现有技术相比，本发明具有反应步骤少，产率高，产品纯度高，原料成本低的优点，具有广泛的前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢类化合物的合成方法，具体涉及一种头孢美唑钠化合物的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢美唑钠，其英文名称为Cefmetazole Sudium，化学名称为：(6R，7S)-7-[2-[(氰甲基)硫代]乙酰胺基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C15H16N7NaO5S3，分子量：493.52，结构式为：
头孢美唑钠为第二代头孢菌素，对阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶有较好的稳定性，大肠杆菌、克雷伯肺炎杆菌、奇异变形杆菌、志贺菌属、沙门菌属等阴性杆菌对本品有较好的敏感性，金葡菌、A组溶血性链球菌、卡他布拉汉菌对本品高度敏感，对脆弱拟杆菌有较好的抗菌活性，肠杆菌属、假单胞菌属、耐甲氧西林金葡菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌对本品不敏感或耐药。临床上用于敏感菌引起的呼吸系统感染、胆道感染、泌尿系感染、妇产科细菌感染、皮肤软组织感染及手术后预防感染等。
安静和李雪艳在《河北科技大学学报》第27卷第4期(2006年12月)中公开了以7-ACA、对甲苯磺酰氯为主要原料合成头孢美唑，反应分四步进行，总收率为57％。
目前，国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得头孢美唑钠，中国也有一些厂家生产本品，但收率和产品纯度都较低，因此，研制开发本品的新型合成方法和路线具有一定的社会效益和经济效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢美唑钠化合物的合成方法，解决现有技术收率和纯度都较低的问题，保障了临床应用的安全性。
本发明提供的技术方案如下：
一种式(I)结构的头孢美唑钠化合物的合成方法，
所述方法包括，将氰甲基硫乙酸钠加入到溶剂中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌，再加入7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和三乙胺，剧烈搅拌，加入盐酸，生成头孢美唑，向头孢美唑中加入氢氧化钠调节pH值为7.0-8.0，再用乙酸乙酯洗涤，冷冻干燥，得到头孢美唑钠，合成路线为：
其中，式(II)化合物为7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯，式(III)化合物为氰甲基硫乙酸钠，
控制搅拌和剧烈搅拌时的温度为0℃至20℃，优选5℃至10℃，
氰甲基硫乙酸钠：对甲苯磺酰氯：7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯的摩尔比为1∶1∶1，
使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
作为本发明一个特别优选的实施方案，本发明提供的头孢美唑钠的合成方法包括如下步骤：
将氰甲基硫乙酸钠加入到溶剂中，冷却到5-10℃，加入对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应，然后加入7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和三乙胺，在5-10℃剧烈搅拌，再加入盐酸，升温到35 ℃，搅拌反应，冷却到室温，然后用氢氧化钠调节反应体系的PH＝7.0-8.0，用乙酸乙酯洗涤，将水相浓缩到小体积，冷冻干燥得头孢美唑钠。
本发明所述的头孢美唑钠化合物的合成方法，和现有技术相比，具有反应步骤少，产率高，产品纯度高，原料成本低的优点，具有广泛的前景。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1头孢美唑钠的合成
将153克氰甲基硫乙酸钠加入到500ml的DMF中，将反应物冷却到10℃，加入192克(1mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入448克(1mol)7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和300ml三乙胺，在5℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入500ml的6mol/L的盐酸，升温到35℃，搅拌反应1.5小时，冷却到室温，然后用4mol/L的氢氧化钠调节反应体系的PH＝7.0，分别用400ml的乙酸乙酯洗涤两次，将水相浓缩到小体积，冷冻干燥，得产品463克，收率：94％。
实施例2头孢美唑钠的合成
将153克氰甲基硫乙酸钠加入到600ml的N，N-二甲基乙酰胺中，将反应物冷却到8℃，加入192克(1mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入448克(1mol)7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和300ml三乙胺，在10℃剧烈搅拌0.5小时，然后加入 1000ml的3mol/L的盐酸，升温到40℃，搅拌反应1小时，冷却到室温，然后用5mol/L的氢氧化钠调节反应体系的PH＝8.0，分别用300ml的乙酸乙酯洗涤两次，将水相浓缩到小体积，冷冻干燥，得产品427克，收率：92.2％。
实施例3头孢美唑钠的合成
将306克氰甲基硫乙酸钠加入到1000ml的甲苯中，将反应物冷却到5℃，加入385克(2mol)对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应1小时，然后加入896克(2mol)7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和700ml三乙胺，在7℃剧烈搅拌1小时，然后加入1000ml的6mol/L的盐酸，升温到35℃，搅拌反应1.5小时，冷却到室温，然后用2mol/L的氢氧化钠调节反应体系的PH＝7.5，分别用1000ml的乙酸乙酯洗涤两次，将水相浓缩到小体积，冷冻干燥，得产品919克，收率：93.3％。
元素分析分子式：C15H16N7NaO5S3
理论值C：36.5％ H：3.27％ N：19.86％ O：16.21％ S：19.49％
实测值C：36.55％ H：3.23％ N：19.78％ O：16.25％ S：19.51％
1H-NMR数据：δ(1H)＝5.42，单峰；δ(2H)＝3.07，单峰；δ(2H)＝3.62，单峰；δ(3H)＝3.63，双峰；δ(3H)＝3.25，单峰；δ(2H)＝3.57，单峰；δ(2H)＝3.34，单峰；δ(1H)＝8.01，单峰。
Claims (3)
1.一种式(I)结构的头孢美唑钠化合物的合成方法，
所述方法包括，将氰甲基硫乙酸钠加入到溶剂中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌，再加入7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和三乙胺，剧烈搅拌，加入盐酸，生成头孢美唑，向头孢美唑中加入氢氧化钠调节pH值为7.0-8.0，再用乙酸乙酯洗涤，冷冻干燥，得到头孢美唑钠，合成路线为：
其中，式(II)化合物为7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基) -3-头孢烯-4-羧酸苄酯，式(III)化合物为氰甲基硫乙酸钠，
控制搅拌和剧烈搅拌时的温度为0℃至20℃，
氰甲基硫乙酸钠：对甲苯磺酰氯：7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯的摩尔比为1∶1∶1，
使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于控制搅拌和剧烈搅拌时的温度为5℃至10℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：将氰甲基硫乙酸钠加入到溶剂中，冷却到5-10℃，加入对甲苯磺酰氯，在此温度下搅拌反应，然后加入7β-氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸苄酯和三乙胺，在5-10℃剧烈搅拌，再加入盐酸，升温到35℃，搅拌反应，冷却到室温，然后用氢氧化钠调节反应体系的pH＝7.0-8.0，用乙酸乙酯洗涤，将水相浓缩到小体积，冷冻干燥得头孢美唑钠。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN BENCHUANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LT Free format text: FORMER OWNER: ZHANG XIFEN Effective date: 20101228 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 310052 ROOM 1602, BUILDING 3, SHUIYINCHENG, BINSHENG ROAD, BINJIANG DISTRICT, HANGZHOU CITY, ZHEJIANG PROVINCE TO: 570125 ROOM 2601, XINDA BUSINESS BUILDING, NO.48, GUOMAO ROAD, HAIKOU CITY, HAINAN PROVINCE |
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| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20101228 Address after: The new business building No. 48 570125 Hainan city of Haikou province China World Trade Center Road, room 2601 Applicant after: Hainan Benchuang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Address before: 310052, Zhejiang, Hangzhou province Binjiang District foreshore road watermark city 3, room 1602 Applicant before: Zhang Xifen |
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| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Hainan Benchuang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Contract record no.: 2011370000119 Denomination of invention: Cefmetazole sodium compound synthetic method Granted publication date: 20101229 License type: Exclusive License Open date: 20091007 Record date: 20110421 |
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: HAINAN LINGKANG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: HAINAN BENCHUANG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20130729 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570125 HAIKOU, HAINAN PROVINCE TO: 570216 HAIKOU, HAINAN PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130729 Address after: 570216 Hainan Province, Haikou city Jinpan Industrial Development Zone Industrial Village No. 3-6 building Patentee after: Hainan Lingkang Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: The new business building No. 48 570125 Hainan city of Haikou province China World Trade Center Road, room 2601 Patentee before: Hainan Benchuang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20101229 Termination date: 20170507 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |