CN101565427A - 头孢地尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢地尼的制备方法,采用7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸在有机碱作用下与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯低温反应,经萃取,调节pH,制备头孢地尼中间体式,再除去头孢地尼中间体的酯基保护基,得到头孢地尼。本发明通过全过程低温反应的工艺,在提高了反应收率的同时还减少了因高温反应产生的杂质;产品的水解和结晶过程很容易控制;采用醇类、酮类或酯类溶剂,使反应溶剂容易回收套用,降低了生产成本,减少了三废排放,从而减轻对环境的污染,适于大规模生产。

Description

头孢地尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢地尼的制备方法,属于化学制药行业的头孢地尼合成技术领域。
头孢地尼的结构如下:
Figure A20091009938000041
式I
背景技术
头孢地尼(Cefdinir)是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种抗生素,本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗茵活性,并对大部分β-内酰胺酶稳定,所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏感。用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿系、皮肤软组织及妇科感染等,它具有广谱抗菌作用从而取得了良好的临床效果。
目前在头孢地尼的制备方法主要如下:
路线一:是由坂根和夫等由不同种类的活性中间体1与化合物2进行缩合反应,再脱去保护基生成头孢地尼3。该法中制备活泼酯的方法产率较好,生成物稳定性较好,进行缩合反应时反应温和,但是成本较高,不宜大量制备。
Figure A20091009938000051
路线二:是坂根和夫和Lee G.S.等以头孢母核2为起始原料进行酰化反应形成化合物4,用Nitrosoting试剂制备化合物5,化合物5与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼3。该方法反应条件要求严格,收率略低于活泼酯法。
不论采用上述哪种制备方法,都会存在以下问题:一是合成收率低,所用试剂多且昂贵,因此会带来成本和环境污染等问题;二是在水解时温度较高,对后面产品的收率及成品质量有一定影响。
发明内容
针对上述现有头孢地尼制备方法所存在的缺陷,本发明目的是寻找一条能提高收率和产品质量,降低生产成本,操作简便,适合工业生产的头孢地尼的合成方法。为了实现上述目的,本发明在WO2005/121154A1专利的基础上采用如下方案实施。
一种头孢地尼的制备方法,包括以下步骤:
a、头孢地尼中间体的制备:在溶剂和水存在下,7-AVCA在有机碱作用下与头孢地尼活性甲酯低温反应至7-AVCA残留合格,以酸调节ph回收溶剂;加萃取剂直接萃取,得到产品水层和含副产物巯基苯并噻唑的油层,水层再加入活性炭脱色,过滤,滤液再次活性炭脱色后,以酸调节pH值析出头孢地尼中间体。中间体放入水中备用。
b、头孢地尼的制备:将配好的强碱溶液缓慢滴入步骤a制备的水液中,液相控制反应终点完成后,用酸调pH值至4.0-6.0,再用活性炭脱色后,再用酸调pH值至2.5,冷却、过滤得到头孢地尼。
本发明涉及的化学反应式如下:
Figure A20091009938000061
式II                式I
本发明的进一步设置如下:
本发明关键头孢地尼中间体(式II)由7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(以下简称:7-AVCA),在有机碱作用下与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(以下简称头孢地尼活性甲酯)低温反应,经回收、萃取,调节pH获得。
所述的7-AVCA∶水∶溶剂按体积比为1∶1∶1~1∶30∶60,所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯的任意一种或几种。
所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种。
所述低温反应的温度为-10℃~30℃。
所述反应时间为12~24小时。
所述的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯等任意一种。
脱保护基在碱性条件下进行,在强碱溶液如氢氧化钠/水或氢氧化钾/水下进行水解,水解温度-10℃~10℃,反应时间5~30分钟。
所述的调节pH所用的酸选自稀硫酸、稀盐酸的任意一种。
本发明的有益效果:
1、本发明采用采用酮、醇或酯等代替原有的四氢呋喃或氯代甲烷,反应溶剂容易回收套用,降低了生产成本,减少了对环境的污染。
2、本发明由于采用低温水解,反应收率由高温水解的88%提高到了95%;同时避免了高温产生杂质,对于产品的结晶及成品质量都有了很大的提高。
本发明方法获得的头孢地尼的纯度大于99%,检测大于97%。用于水解的温和条件可防止产物降解和聚合。
下面以具体实施例方式描述优选的实施方案,以说明本发明方法。然而,这些实施例并不构成本发明范围的限制。对本领域技术人员而言,在本发明的构思下对这些实施例进行的各种组合和替换,应包含在本发明的保护范围内。
具体实施方式
实施例一:
a、在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、100ml水、200ml甲醇,-10℃滴加三正丁胺/甲醇混合液20克/50ml,滴加毕,-10℃保温反应24小时,取样做HPLC至7-AVCA残留至合格,用稀盐酸调节ph=5,减压回收大部分甲醇;加水100ml和200ml乙酸乙酯,搅拌30分钟,静置30分钟。分出水层,油层再加入50ml水,搅拌30分钟,静置30分钟。油层回收溶剂得到副产物巯基苯并噻唑。合并水层加入5g活性炭,25℃下脱色1小时,过滤,滤液25℃用稀盐酸调节PH=3.0,降温到5℃搅拌1小时,过滤得到头孢地尼中间体。
b、将上步头孢地尼中间体加入200ml水,在-10度下滴加氢氧化钠/水溶液12g/100ml,-10度下水解30分钟,用稀盐酸调PH值至5.0,搅拌30分钟,再用活性炭5克,保持25度下,脱色1小时,过滤,升温至30度,滴加稀盐酸调PH值至2.5,保温30分钟,降温至0度,搅拌3小时,静置1小时,过滤,滤饼用100ml水漂洗,烘干得到18克头孢地尼,质量符合中国药典质量标准。
实施例二:
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、100ml水、200ml丙酮,-5℃滴加三正丁胺/丙酮混合液20克/50ml,滴加毕,-5℃保温反应24小时,取样做HPLC至7-AVCA残留至合格,后处理步骤同实施例一。
实施例三:
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、100ml水、200ml乙醇,0℃滴加三乙胺/乙醇混合液20克/50ml,滴加毕,-5℃保温反应24小时,取样做HPLC至7-AVCA残留至合格,后处理步骤同实施例一。
实施例四:
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、150ml水、300ml乙酸乙酯,25℃滴加三正丁胺/乙酸乙酯混合液20克/50ml,滴加毕,25℃保温反应24小时,取样做HPLC至7-AVCA残留至合格,可直接加入100ml和200ml乙酸乙酯,进行萃取,后处理步骤同实施例一。
实施例五:
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、150ml水、300ml乙酸丁酯,25℃滴加三乙胺/乙酸丁酯混合液20克/50ml,滴加毕,25℃保温反应24小时,取样做HPLC至7-AVCA残留至合格,可直接加入100ml和200ml乙酸丁酯,进行萃取,后处理步骤同实施例一。
实施例七:
头孢地尼中间体制备同实施例一的步骤a,制备的头孢地尼中间体加入200ml水,在10度下滴加氢氧化钾/水溶液17g/100ml,10度下水解5分钟,用稀盐酸调PH值至5.0,搅拌30分钟,再用活性炭5克,保持25度下,脱色1小时,过滤,升温至30度,滴加稀盐酸调PH值至2.5,保温30分钟,降温至0度,搅拌3小时,静置1小时,过滤,滤饼用100ml水漂洗,烘干得到18克头孢地尼,质量符合中国药典质量标准。

Claims (10)

1、一种头孢地尼的制备方法,包括以下步骤:
a、头孢地尼中间体的制备:在溶剂和水存在下,7-AVCA在有机碱作用下与头孢地尼活性甲酯低温反应至7-AVCA残留合格,以酸调节ph回收溶剂;加萃取剂直接萃取,得到产品水层和含副产物巯基苯并噻唑的油层,水层再加入活性炭脱色,过滤,滤液再次活性炭脱色后,以酸调节pH值析出头孢地尼中间体放入水中备用;
b、头孢地尼的制备:将配好的强碱溶液缓慢滴入步骤a制备的水液中,液相控制反应终点完成后,用酸调pH值至4.0-6.0,再用活性炭脱色后,再用酸调pH值至2.5,冷却、过滤得到头孢地尼。
2、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:所述的7-AVCA∶水∶溶剂按体积比为1∶1∶1~1∶30∶60。
3、如权利要求1或2所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤a所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯的任意一种或几种。
4、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤a所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种。
5、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤a所述低温反应的温度为-10℃~30℃。
6、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤a所述反应时间为12~24小时。
7、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤a所述的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯等任意一种。
8、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤b中强碱溶液为氢氧化钠/水或氢氧化钾/水。
9、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤b中反应温度-10℃~10℃,反应时间5~30分钟。
10、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法,其特征在于:步骤a和步骤b中所述的调节pH所用的酸选自稀硫酸、稀盐酸的任意一种。
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Patentee after: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 312400 Zhejiang city of Shengzhou province Shengzhou Avenue North, No. 1000 Zhejiang anglikang Pharmaceutical Co. Ltd.

Patentee before: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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Denomination of invention: Preparation method of Cefdinir

Effective date of registration: 20230601

Granted publication date: 20110427

Pledgee: Bank of Ningbo Co.,Ltd. Shaoxing Branch

Pledgor: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980042571