CN101565427A - 头孢地尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种头孢地尼的制备方法，采用7－氨基－3－乙烯基－8－氧代－5－硫杂－1－氮杂双环[4.2.0]辛－2－烯－2－羧酸在有机碱作用下与(Z)－2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S－2－苯并噻唑)酯低温反应，经萃取，调节pH，制备头孢地尼中间体式，再除去头孢地尼中间体的酯基保护基，得到头孢地尼。本发明通过全过程低温反应的工艺，在提高了反应收率的同时还减少了因高温反应产生的杂质；产品的水解和结晶过程很容易控制；采用醇类、酮类或酯类溶剂，使反应溶剂容易回收套用，降低了生产成本，减少了三废排放，从而减轻对环境的污染，适于大规模生产。

Description

头孢地尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢地尼的制备方法，属于化学制药行业的头孢地尼合成技术领域。
头孢地尼的结构如下：
Figure A20091009938000041
式I
背景技术
头孢地尼(Cefdinir)是日本滕泽药品工业株式会社生产的一种抗生素，本品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗茵活性，并对大部分β-内酰胺酶稳定，所以许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对本品敏感。用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿系、皮肤软组织及妇科感染等，它具有广谱抗菌作用从而取得了良好的临床效果。
目前在头孢地尼的制备方法主要如下：
路线一：是由坂根和夫等由不同种类的活性中间体1与化合物2进行缩合反应，再脱去保护基生成头孢地尼3。该法中制备活泼酯的方法产率较好，生成物稳定性较好，进行缩合反应时反应温和，但是成本较高，不宜大量制备。
Figure A20091009938000051
路线二：是坂根和夫和Lee G.S.等以头孢母核2为起始原料进行酰化反应形成化合物4，用Nitrosoting试剂制备化合物5，化合物5与硫脲反应生成噻唑环而形成头孢地尼3。该方法反应条件要求严格，收率略低于活泼酯法。
不论采用上述哪种制备方法，都会存在以下问题：一是合成收率低，所用试剂多且昂贵，因此会带来成本和环境污染等问题；二是在水解时温度较高，对后面产品的收率及成品质量有一定影响。
发明内容
针对上述现有头孢地尼制备方法所存在的缺陷，本发明目的是寻找一条能提高收率和产品质量，降低生产成本，操作简便，适合工业生产的头孢地尼的合成方法。为了实现上述目的，本发明在WO2005/121154A1专利的基础上采用如下方案实施。
一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：
a、头孢地尼中间体的制备：在溶剂和水存在下，7-AVCA在有机碱作用下与头孢地尼活性甲酯低温反应至7-AVCA残留合格，以酸调节ph回收溶剂；加萃取剂直接萃取，得到产品水层和含副产物巯基苯并噻唑的油层，水层再加入活性炭脱色，过滤，滤液再次活性炭脱色后，以酸调节pH值析出头孢地尼中间体。中间体放入水中备用。
b、头孢地尼的制备：将配好的强碱溶液缓慢滴入步骤a制备的水液中，液相控制反应终点完成后，用酸调pH值至4.0-6.0，再用活性炭脱色后，再用酸调pH值至2.5，冷却、过滤得到头孢地尼。
本发明涉及的化学反应式如下：
Figure A20091009938000061
式II                式I
本发明的进一步设置如下：
本发明关键头孢地尼中间体(式II)由7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(以下简称：7-AVCA)，在有机碱作用下与(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亚氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯(以下简称头孢地尼活性甲酯)低温反应，经回收、萃取，调节pH获得。
所述的7-AVCA∶水∶溶剂按体积比为1∶1∶1～1∶30∶60，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯的任意一种或几种。
所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种。
所述低温反应的温度为-10℃～30℃。
所述反应时间为12～24小时。
所述的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯等任意一种。
脱保护基在碱性条件下进行，在强碱溶液如氢氧化钠/水或氢氧化钾/水下进行水解，水解温度-10℃～10℃，反应时间5～30分钟。
所述的调节pH所用的酸选自稀硫酸、稀盐酸的任意一种。
本发明的有益效果：
1、本发明采用采用酮、醇或酯等代替原有的四氢呋喃或氯代甲烷，反应溶剂容易回收套用，降低了生产成本，减少了对环境的污染。
2、本发明由于采用低温水解，反应收率由高温水解的88％提高到了95％；同时避免了高温产生杂质，对于产品的结晶及成品质量都有了很大的提高。
本发明方法获得的头孢地尼的纯度大于99％，检测大于97％。用于水解的温和条件可防止产物降解和聚合。
下面以具体实施例方式描述优选的实施方案，以说明本发明方法。然而，这些实施例并不构成本发明范围的限制。对本领域技术人员而言，在本发明的构思下对这些实施例进行的各种组合和替换，应包含在本发明的保护范围内。
具体实施方式
实施例一：
a、在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、100ml水、200ml甲醇，-10℃滴加三正丁胺/甲醇混合液20克/50ml，滴加毕，-10℃保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，用稀盐酸调节ph＝5，减压回收大部分甲醇；加水100ml和200ml乙酸乙酯，搅拌30分钟，静置30分钟。分出水层，油层再加入50ml水，搅拌30分钟，静置30分钟。油层回收溶剂得到副产物巯基苯并噻唑。合并水层加入5g活性炭，25℃下脱色1小时，过滤，滤液25℃用稀盐酸调节PH＝3.0，降温到5℃搅拌1小时，过滤得到头孢地尼中间体。
b、将上步头孢地尼中间体加入200ml水，在-10度下滴加氢氧化钠/水溶液12g/100ml，-10度下水解30分钟，用稀盐酸调PH值至5.0，搅拌30分钟，再用活性炭5克，保持25度下，脱色1小时，过滤，升温至30度，滴加稀盐酸调PH值至2.5，保温30分钟，降温至0度，搅拌3小时，静置1小时，过滤，滤饼用100ml水漂洗，烘干得到18克头孢地尼，质量符合中国药典质量标准。
实施例二：
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、100ml水、200ml丙酮，-5℃滴加三正丁胺/丙酮混合液20克/50ml，滴加毕，-5℃保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，后处理步骤同实施例一。
实施例三：
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、100ml水、200ml乙醇，0℃滴加三乙胺/乙醇混合液20克/50ml，滴加毕，-5℃保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，后处理步骤同实施例一。
实施例四：
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、150ml水、300ml乙酸乙酯，25℃滴加三正丁胺/乙酸乙酯混合液20克/50ml，滴加毕，25℃保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，可直接加入100ml和200ml乙酸乙酯，进行萃取，后处理步骤同实施例一。
实施例五：
在500ml三口烧瓶中投入20克7-AVCA、36克头孢地尼活性甲酯、150ml水、300ml乙酸丁酯，25℃滴加三乙胺/乙酸丁酯混合液20克/50ml，滴加毕，25℃保温反应24小时，取样做HPLC至7-AVCA残留至合格，可直接加入100ml和200ml乙酸丁酯，进行萃取，后处理步骤同实施例一。
实施例七：
头孢地尼中间体制备同实施例一的步骤a，制备的头孢地尼中间体加入200ml水，在10度下滴加氢氧化钾/水溶液17g/100ml，10度下水解5分钟，用稀盐酸调PH值至5.0，搅拌30分钟，再用活性炭5克，保持25度下，脱色1小时，过滤，升温至30度，滴加稀盐酸调PH值至2.5，保温30分钟，降温至0度，搅拌3小时，静置1小时，过滤，滤饼用100ml水漂洗，烘干得到18克头孢地尼，质量符合中国药典质量标准。

Claims (10)

1、一种头孢地尼的制备方法，包括以下步骤：
a、头孢地尼中间体的制备：在溶剂和水存在下，7-AVCA在有机碱作用下与头孢地尼活性甲酯低温反应至7-AVCA残留合格，以酸调节ph回收溶剂；加萃取剂直接萃取，得到产品水层和含副产物巯基苯并噻唑的油层，水层再加入活性炭脱色，过滤，滤液再次活性炭脱色后，以酸调节pH值析出头孢地尼中间体放入水中备用；
b、头孢地尼的制备：将配好的强碱溶液缓慢滴入步骤a制备的水液中，液相控制反应终点完成后，用酸调pH值至4.0-6.0，再用活性炭脱色后，再用酸调pH值至2.5，冷却、过滤得到头孢地尼。
2、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：所述的7-AVCA∶水∶溶剂按体积比为1∶1∶1～1∶30∶60。
3、如权利要求1或2所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤a所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯的任意一种或几种。
4、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤a所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶的任意一种。
5、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤a所述低温反应的温度为-10℃～30℃。
6、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤a所述反应时间为12～24小时。
7、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤a所述的萃取剂选自二氯甲烷、氯仿、醋酸乙酯、醋酸丁酯等任意一种。
8、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤b中强碱溶液为氢氧化钠/水或氢氧化钾/水。
9、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤b中反应温度-10℃～10℃，反应时间5～30分钟。
10、如权利要求1所述的一种头孢地尼的制备方法，其特征在于：步骤a和步骤b中所述的调节pH所用的酸选自稀硫酸、稀盐酸的任意一种。
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Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101817835A (zh) * 2010-05-10 2010-09-01 郝志艳 一种头孢地尼化合物及其新制法
CN102153566A (zh) * 2010-02-11 2011-08-17 深圳市立国药物研究有限公司 头孢地尼的制备方法
CN101798313B (zh) * 2010-02-22 2012-05-02 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢地尼的制备新方法
CN102617601A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种头孢地尼的制备方法
CN102617506A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种头孢地尼及其中间体的制备方法
CN103183687A (zh) * 2011-12-30 2013-07-03 山东天绿制药有限公司 一种相转移催化法制备头孢地尼的方法
CN103665001A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 成都医路康医学技术服务有限公司 抗菌药头孢地尼的制备方法
CN104193764A (zh) * 2014-08-11 2014-12-10 济南大学 一种头孢地尼中间体的制备方法
CN106279207A (zh) * 2016-08-15 2017-01-04 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的合成方法
CN106632135A (zh) * 2016-12-27 2017-05-10 广州白云山天心制药股份有限公司 一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法及其应用
CN106674151A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 广州白云山天心制药股份有限公司 一种噻唑乙酰基甘氨酸肟的制备方法及其应用
CN106967090A (zh) * 2017-04-19 2017-07-21 广州牌牌生物科技有限公司 一种头孢地尼杂质m的制备方法
CN107129508A (zh) * 2017-04-19 2017-09-05 广州牌牌生物科技有限公司 头孢地尼杂质混合物及其制备方法
CN108892677A (zh) * 2018-06-22 2018-11-27 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的粒度控制方法
CN110759874A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 广州牌牌生物科技有限公司 一种头孢地尼杂质a的制备方法
CN111072687A (zh) * 2020-03-03 2020-04-28 刘方涛 头孢地尼的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4544692B2 (ja) * 2000-04-13 2010-09-15 大塚化学株式会社 ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法
KR100451672B1 (ko) * 2001-06-05 2004-10-08 한미약품 주식회사 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법
WO2005121154A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cefdinir
WO2007053723A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cefdinir
ITMI20071628A1 (it) * 2007-08-06 2007-11-05 Acs Dobfar Spa Sintesi di 3-alchenilcefalosporine e nuovi intermedi utili ad esse correlati

Cited By (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102153566A (zh) * 2010-02-11 2011-08-17 深圳市立国药物研究有限公司 头孢地尼的制备方法
CN102153566B (zh) * 2010-02-11 2012-08-22 深圳市立国药物研究有限公司 头孢地尼的制备方法
CN101798313B (zh) * 2010-02-22 2012-05-02 浙江永宁药业股份有限公司 一种头孢地尼的制备新方法
CN101817835A (zh) * 2010-05-10 2010-09-01 郝志艳 一种头孢地尼化合物及其新制法
CN101817835B (zh) * 2010-05-10 2012-01-11 郝志艳 一种头孢地尼化合物及其新制法
CN102617601A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种头孢地尼的制备方法
CN102617506A (zh) * 2011-01-31 2012-08-01 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种头孢地尼及其中间体的制备方法
CN103183687A (zh) * 2011-12-30 2013-07-03 山东天绿制药有限公司 一种相转移催化法制备头孢地尼的方法
CN103665001A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 成都医路康医学技术服务有限公司 抗菌药头孢地尼的制备方法
CN104193764A (zh) * 2014-08-11 2014-12-10 济南大学 一种头孢地尼中间体的制备方法
CN106279207A (zh) * 2016-08-15 2017-01-04 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的合成方法
CN106632135A (zh) * 2016-12-27 2017-05-10 广州白云山天心制药股份有限公司 一种噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛缩二甲醚的制备方法及其应用
CN106674151A (zh) * 2016-12-27 2017-05-17 广州白云山天心制药股份有限公司 一种噻唑乙酰基甘氨酸肟的制备方法及其应用
CN106967090A (zh) * 2017-04-19 2017-07-21 广州牌牌生物科技有限公司 一种头孢地尼杂质m的制备方法
CN107129508A (zh) * 2017-04-19 2017-09-05 广州牌牌生物科技有限公司 头孢地尼杂质混合物及其制备方法
CN107129508B (zh) * 2017-04-19 2018-12-07 广州牌牌生物科技有限公司 头孢地尼杂质混合物及其制备方法
CN106967090B (zh) * 2017-04-19 2019-01-04 广州牌牌生物科技有限公司 一种头孢地尼杂质m的制备方法
CN108892677A (zh) * 2018-06-22 2018-11-27 苏州中联化学制药有限公司 一种头孢地尼的粒度控制方法
CN108892677B (zh) * 2018-06-22 2021-04-27 苏州盛达药业有限公司 一种头孢地尼的粒度控制方法
CN110759874A (zh) * 2019-10-30 2020-02-07 广州牌牌生物科技有限公司 一种头孢地尼杂质a的制备方法
CN111072687A (zh) * 2020-03-03 2020-04-28 刘方涛 头孢地尼的制备方法

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Address after: 312400 Zhejiang city of Shengzhou province Shengzhou Avenue North, No. 1000 Zhejiang anglikang Pharmaceutical Co. Ltd.

Patentee after: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 312400 Zhejiang city of Shengzhou province Shengzhou Avenue North, No. 1000 Zhejiang anglikang Pharmaceutical Co. Ltd.

Patentee before: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
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Denomination of invention: Preparation method of Cefdinir

Effective date of registration: 20230601

Granted publication date: 20110427

Pledgee: Bank of Ningbo Co.,Ltd. Shaoxing Branch

Pledgor: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980042571